Коинфекция острого вирусного гепатита в

Гепатит D. Коинфекция и суперинфекция. Источники, механизм и пути передачи. Патогенез. Диагностика. Лечение.

(гепатит дельта, гепатит B с дельта-агентом) — вирусный гепатит с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBS Ag. Заболевание характеризуется тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом.

HDV — сферическая частица, это наименьший из известных вирусов животных. Он состоит из нуклеокапсида, построенного приблизительно из 70 субъединиц дельта-антигена (HDAg) и РНК HDV. Внешняя оболочка образована поверхностным антигеном HBV. Наружная оболочка HDV представлена HBS Ag.

HDV устойчив к высоким температурам, на него не действуют кислоты и УФ-излучение. Вирус можно инактивировать щёлочами и протеазами. Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.

Механизм передачи HDV-инфекции имеет большое сходство с передачей HBV- инфекции. Передача дельта-вируса осуществляется парентеральным путём, преимущественно с кровью.

Риск заражения дельта-инфекцией особенно велик для постоянных реципиентов донорской крови или её препаратов (то есть больных гемофилией); для лиц, подвергающихся частым парентеральным вмешательствам, а также для наркоманов, вводящих наркотики внутривенно; для лиц, имеющих контакт с кровью.

Заражение часто происходит в хирургических отделениях, центрах гемодиализа.

Возможна трансплацентарная передача HDV от беременной плоду, в основном у HBE-позитивных матерей, инфицированных HDV. Перинатальный путь передачи также довольно редок, но развитие ко-HBV-HDV-инфекции у новорождённых возможно.

Попав в организм носителя HBV, дельта-вирус находит благоприятные условия для своей репликации, так как сразу окружает себя оболочкой из HBS -антигена и затем проникает в гепатоциты благодаря наличию на их поверхности полимеризованного альбумина, имеющего сродство к HBS Ag, образующему внешнюю оболочку HDV

При инфицировании дельта-вирусом возможны два варианта дельта-инфекции: коинфекция и суперинфекция.

Первая возникает в том случае, если HDV попадает в организм здорового человека одновременно с HBV.

Суперинфекция развивается у ранее инфицированных вирусом B (у больных ВГB или носителей HBS Ag) при дополнительном заражении их дельта-вирусом.

Гепатит, который возникает в результате коинфекции, принято называть острым гепатитом смешанной этиологии HBV/HDV или ОГB с дельта-агентом,

подчеркивая этим участие обоих вирусов в патогенезе болезни. Продукция HDV происходит одновременно с HBV, но, вероятно, активная репликация дельта-вируса следует после наработки структурных компонентов HBV (HBS Ag), и продолжительность её лимитируется продолжительностью HBS -антигенемии. Гепатит смешанной этиологии заканчивается после элиминации из организма обоих вирусов.

При суперинфекции развивается острый вирусный гепатит дельта, который принято называть острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя ВГB.

В этом случае участие HBV в развитии повреждения печени минимально, а все возникающие патологические изменения и клинические проявления обусловлены именно действием дельта-вируса. В отличие от коинфекции, имеющей обычно острое самолимитирующее течение, суперинфекцию характеризует тяжёлое прогрессирующее течение вплоть до возникновения массивного некроза печени или быстро прогрессирующего развития цирроза. Связано это с тем, что при хронической HBV-инфекции (у носителей HBS Ag, больных ВГB) в печени постоянно образуется в больших количествах HBS Ag, и HDV находит очень благоприятные условия для репликации и осуществления своего повреждающего действия.

Инкубационный период составляет от 6 до 10 нед, характерно циклическое течение. Преджелтушный период начинается более остро, чем при ВГB, с ухудшения самочувствия, недомогания, слабости, утомляемости, головной боли. Одновременно отмечают диспепсические явления. Чаще, чем при ВГB, возникают мигрирующие боли в крупных суставах. Почти у половины больных появляются боли в правом подреберье, что не характерно для ВГB.

Другое отличие от ВГB — лихорадка, причём у 30% больных температура тела поднимается выше 38 °С. Продолжительность преджелтушного периода короче, чем при ВГB, и составляет в среднем около 5 дней.

Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают. На фоне желтухи сохраняются артралгии и субфебрилитет. Усиливаются слабость, утомляемость; чаще выявляют кожный зуд; сохраняются боли в правом подреберье, не связанные с приёмом пищи. Нередко отмечают уртикарные высыпания на коже. Наиболее продолжительные симптомы желтушного периода: слабость, снижение аппетита, боли в правом подреберье. У всех больных увеличивается печень на 1–3 см, край её эластичный, гладкий, чувствительный при пальпации. Чаще, чем при ВГB, увеличивается селезёнка. В сыворотке крови повышено содержание билирубина за счёт связанной фракции, активность трансфераз намного выше, чем при ОГB. Значительно повышается показатель тимоловой пробы, что несвойственно для ВГB; сулемовая проба остаётся нормальной. Гипербилирубинемия длится в среднем до 1,5 мес, гиперферментемия — до 2–3 мес. Заболевание нередко имеет двухволновое течение с клинико-ферментативным обострением, что можно объяснить присутствием в организме двух вирусов с различными биологическими свойствами. Предполагают, что первая волна — проявление HBV-инфекции, а вторая обусловлена дельта-инфекцией, так как к этому времени в организме уже достаточно молекул HBS -антигена, необходимого для репродукции HDV.

Болезнь заканчивается выздоровлением (примерно в 75% случаев) либо смертью — при фульминантной форме болезни. Развитие хронического гепатита наблюдают редко (1–5%).

Может протекать как манифестно, так и клинически латентно.

Инкубационный период длится 3–4 нед.

Преджелтушный период характеризует острое, иногда бурное начало. Продолжительность его не превышает 3–4 дней. В отличие от острого ВГB более чем у половины больных температура тела выше 38 °С, появляются артралгии и боли в правом подреберье, у отдельных больных отмечают уртикарную сыпь на коже. Через 2–3 дня моча становится тёмной, кал обесцвечивается, увеличиваются печень и селезёнка, появляется желтушность склер и кожи.

В желтушном периоде самочувствие больных ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, температура тела остаётся повышенной ещё 3–4 дня, не прекращаются боли в суставах, а боли в правом подреберье регистрируют чаще, чем до появления желтухи, и они носят постоянный характер.

При осмотре больных обращает на себя внимание значительное увеличение и плотность как печени, так и селезёнки. Более чем у 40% больных появляется отёчно-асцитический синдром. В сыворотке крови — гипербилирубинемия (сохраняется обычно более 2 мес), гиперферментемия (нередко с извращением коэффициента де Ритиса). Активность АЛТ и АСТ остаётся высокой дольше, чем при ВГB и гепатите смешанной этиологии, причём практически ни у одного пациента уровень активности ферментов не достигает нормы.

В отличие от других вирусных гепатитов при остром гепатите дельта у носителей HBS Ag существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется снижением показателя сулемовой пробы уже в первые 10 дней желтушного периода и повышением тимоловой пробы. Снижается количество альбуминов, повышается содержание γ-глобулиновой фракции. Развитие отёчно- асцитического синдрома при этом варианте HDV-инфекции связано как с понижением синтеза альбуминов, так и с качественным их изменением. У преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отёчно-асцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже. Выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне, а у других заболевание принимает прогредиентный характер: развиваются подострая дистрофия печени, печёночная энцефалопатия, и наступает летальный исход.

Выздоровление наступает крайне редко, исходы почти всегда неблагоприятны: либо летальный исход (при фульминантной форме или при тяжёлой форме с развитием подострой дистрофии печени), либо формирование хронического ВГD (примерно у 80%) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в цирроз печени.

Ещё один возможный вариант суперинфекции — заражение дельта-вирусом больных ХГB. Клинически это проявляется обострением до того благоприятно протекающего гепатита, появлением интоксикации, желтухи, гиперферментемии, а также прогрессией в цирроз печени.

Все больные острой дельта-вирусной инфекцией подлежат госпитализации. Патогенетическую терапию проводят, как и при ВГB. Вследствие прямого цитопатического действия HDV кортикостероиды противопоказаны.

источник

Определение. Вирусный гепатит дельта (Д) — антропонозная инфекционная болезнь, характеризующаяся преимущественным поражением печени и в большинстве случаев протекающая тяжелее, чем другие вирусные гепатиты.

Краткие исторические сведения

Возбудитель открыл М.Ризетто с сотрудниками (1977) в ядрах гепатоцитов во время необычно тяжелой вспышки сывороточного гепатита в Южной Европе.

Сначала агент посчитали одним из антигенных вариантов вируса ВГВ. Вскоре было доказано самостоятельное значение нового вируса и он получил название вируса D (дельта).

Возбудитель. Вирус гепатита Д (ВГД) — дефектный вирус, содержащий одно-спиральную РНК, которому для репликации необходимо помощь вируса ГВ. Вирус ГД не принадлежит ни к одному из известных семейств вирусов животных; по своим свойствам ВГД наиболее близок к вироидам и сателлитным вирусам растений. Вирусу ГД необходим вирус ГВ для синтеза оболочных белков, состоящих из НвsAg, который используется для инкапсуляции генома ВГД. Дельта-антиген является белком, устойчивым к воздействию нагревания, кислот, нуклеаз, гликолидаз, денатурация достигается обработкой щелочами и протеазами.

Современные особенности эпидемиологии.

Резервуаром и источником возбудителя инфекции являются больные острой или хронической формой ГД.

Кровь больного с острым ГД особенно заразна перед началом проявления клинических признаков болезни, то есть в конце инкубационного периода. После начала болезни вирусемия резко снижается, хотя заразны и больные с хроническим ГД.

Механизм и пути передачи ВГД схожи с таковыми при инфекции ГВ. Распространенность ГД-инфекции происходит естественным и искусственным путями, вирус передается с кровью и ее продуктами. Для заражения ГД требуется более высокая концентрация возбудителя по сравнению с ГВ, что и определяет меньшую интенсивность распространения ГД-инфекции.

При ГД более эффективен парентеральный путь передачи возбудителя инфекции (при применении наркотиков, через поврежденную кожу), менее эффективен половой путь передачи — через слизистую. Перинатальная передача ГД наблюдается редко. При ГД описаны семейные очаги инфекции. Интенсивность передачи возбудителя инфекции в семейных очагах зависит от концентрации вируса у источника инфекции, от социально-экономического и культурного уровня развития.

Естественная восприимчивость людей к вирусу ГД — всеобщая; особенно восприимчивы лица, больные вирусным ГВ или носители Нвs-антигена.

Основные эпидемиологические признаки те же, что и при вирусном ГВ. В целом, картина распространения ГД инфекции соответствует распространенности ГВ, однако, имеются несколько отличительных особенностей распространения ГД.

В странах низкой распространенности хронической ГВ-инфекции — распространенность ГД обычно низкая как среди бессимптомных носителей (меньше 10%), так и среди больных хроническими заболеваниями печени, связанными с хроническим ГВ (меньше 25%). ГД в этих странах возникает чаще всего среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики и больных гемофилией.

В странах с умеренным и высоким уровнем распространенности хронического ГВ — распространенность ГД значительно варьирует. В Южной Италии, в определенной части России, Румынии распространенность ГД очень высокая как среди бессимптомных носителей (больше 20%), так и среди больных с хроническими заболеваниями печени, связанными с ВГВ (больше 60%). В других странах — Северная Италия, Испания, Турция, Молдова, Египет распространенность ГД умеренная как среди бессимптомных носителей ВГВ (10-19%), так и среди больных с хроническими заболеваниями печени, связанных с ГВ (30-50%). Однако на большей части Юго-Восточной Азии и Китая, где распространенность хронического ГВ очень высокая, ГД наблюдается очень редко.

В некоторых южно-американских странах в бассейне реки Амазонки возникали периодические вспышки ГД на относительно изолированных территориях. Заболевания, связанные с ГД, при этих вспышках были очень тяжелыми, с быстрым прогрессированием в фульминантный гепатит и летальностью достигающей 10-20%. Причина такого атипичного течения ГД среди этого населения неясна.

Заражение ВГД происходит только парентеральным путем и лишь при наличии репродуцирующегося вируса ВГВ. Возбудитель

встраивается в геном вируса ВГВ, действуя на его синтез и усиливая репликацию последнего. Заболевание может проявляться в виде коинфекции при одновременном заражении вирусами ВГВ и ВГД и суперинфекции в тех случаях, когда вирус ВГД попадает в организм человека, ранее зараженного вирусом ВГВ (острое или хроническое течение ВГВ). Репликация вируса ВГД происходит в клетках печени. Патогенез повреждения гепатоцитов при этом заболевании до конца не расшифрован, однако существует мнение, что вирус обладает непосредственным цитопатическим действием на клетки печени.

Патоморфологически ВГД не имеет специфических признаков, отличающих его от ВГВ и характеризуется выраженной картиной некроза, которая преобладает над воспитательной реакцией. В гепатоцитах наблюдают массивный некроз и мелкокапельное ожирение. Взаимодействие вирусов ВГВ и ВГД утяжеляет патологический процесс и ведет к развитию острой печеночной недостаточности или хронизации.

Клинические особенности. Заражение дельта вирусом приводит к развитию острого заболевания (будь то коинфекция или суперинфекция), которое может закончится выздоровлением или развитием хронического гепатита.

Инкубационный период при ГД составляет 2-10 нед.

Основные клинические признаки ГД те же, что и ГВ, но с преобладанием тяжелых форм.

ГД может протекать как коинфекция с ГВ или как суперинфекция у больных хронической инфекцией ГВ. О суперинфекции вирусом ГД свидетельствуют повторный подъем уровня ферментов крови в остром периоде болезни, а также резкое ухудшение состояния больного хронической формой вирусного ГВ.

Лица с ГВ-ГД коинфекцией могут переносить более тяжело острое заболевание и более высок риск развития фульминантного гепатита (2-20%), чем больные, инфицированные только ВГВ, в то же время хроническая инфекция наблюдается реже у больных с ГВ-ГД коинфекцией.

Хронические носители ВГВ, у которых возникает суперинфекция ГД, обычно переносят и хронический ГД. Установлено, что у хронических носителей ВГВ с суперинфекцией ГД в 70-80% случаев наблюдается хроническое заболевание печени — цирроз, в то время как у больных хроническим ГВ — только в 15-30% случаев.

Лабораторная диагностика осуществляется путем обнаружения серологических маркеров вируса ГД, включая наличие антигена и антител к нему. Серологические маркеры инфекции ГД зависят от того, как был приобретен вирус — в виде коинфекции с ВГВ или суперинфекции у больных с хронической ГВ-инфекцией.

Следует подчеркнуть, что серологический профиль маркеров инфицирования ВГВ при коинфекции соответствует острой инфекции ГВ. До появления серологических маркеров ГД в инкубационном периоде удается обнаружить НвsAg, НвеAg, анти-НВс, ДНК-ВГВ. При коинфекции в большинстве случаев антитела к дельта-антигену класса IgM и IgG (анти-ВГД) обнаруживаются в течение заболевания. Однако в остром периоде только у 15% выявляются антитела класса IgM и IgG с периоде выздоровления. Тип анти-ВГД обычно снижается до практически неопределяемых уровней после выздоровления и не сохраняется серологических маркеров того, что человек был когда-либо инфицирован ВГД.

Антиген ВГД определяется только у 25% больных через 4-7 дней после появления желтухи в течение 1-2 последующих недель и обычно исчезает вместе с исчезновением НвsAg. Практически параллельно с дельта-антигеном удается зарегистрировать присутствие РНК-ВГД.

При суперинфекции у больных хроническим ГВ серологическая картина имеет следующие характерные особенности: титр НвsAg снижается к моменту появления антигена ВГД в сыворотке; антиген ВГД и РНК-ВГД продолжает определяться в сыворотке, так как обычно у большинства пациентов с суперинфекцией ГД развивается хроническая инфекция, в отличие от случаев коинфекции; определяются высокие титры антител как класса IgM, так и IgG анти-ВГД, которые сохраняются неопределенное время.

Серологические маркеры вируса ГД определяют методом иммуноферментного анализа, РКН-ВГД — методом полимеразной цепной реакции.

Эпидемиологический надзор аналогичен таковому при ГВ.

Профилактические мероприятия такие же, как при вирусном гепатите ГВ, поскольку ГД зависит в своей репликации от ВГВ, то коинфекция ГВ-ГД может быть предупреждена путем профилактики ГВ. Однако не существует средств предупреждения суперинфекции ГД у больных хронической инфекцией ГВ. Поэтому профилактика суперинфекции ГД сводится, в основном, к мероприятиям, направленным на просвещение лиц с хронической инфекцией ГВ, персонала медицинских учреждений, а также лиц, деятельность которых предусматривает уход за больными хронической формой ГВ, с целью воспитания навыков поведения, снижающих риск суперинфекции.

Мероприятия в эпидемическом очаге такие же, как при вирусном ГВ.

Диспансерное наблюдение за переболевшими такое же, как при вирусном ГВ.

источник

Гепатит D (гепатит дельта, гепатит B с дельта-агентом) — вирусный гепатит с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBSAg. Заболевание характеризуется тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом.

Коды по МКБ -10
В16.0. Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печёночной комой.
B16.1. Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печёночной комы.
B17.0. Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B.

В 1977 г. группой итальянских исследователей в гепатоцитах больных вирусным гепатитом B был обнаружен ранее неизвестный антиген. Предполагали, что это 4-й антиген вируса В (по аналогии с уже известными антигенами HBS, HBC, НВЕ), и в связи с этим он был назван 4-й буквой греческого алфавита — дельта. В последующем экспериментальное заражение шимпанзе сыворотками крови, содержащими дельта-антиген, доказало, что речь идёт о новом вирусе. По предложению ВОЗ возбудитель гепатита D получил название hepatitis delta virus — HDV.

Большинство исследователей не относят его ни к одной из известных таксономических категорий, считая его единственным представителем нового рода — Deltavirus. Особенности HDV связаны с тем, что в геноме дельта-частицы отсутствуют участки, кодирующие оболочечные белки вируса. Эта особенность HDV, наряду с невозможностью вызывать инфекцию без инфицирования другим вирусом (HBV), позволяла относить его также к группе вироидов или вирусоидов в первые годы изучения этого инфекционного агента.

HDV — сферическая частица диаметром около 36 нм (от 28 до 39 нм), это наименьший из известных вирусов животных. Он состоит из нуклеокапсида (18 нм), построенного приблизительно из 70 субъединиц дельта-антигена (HDAg) и РНК HDV. Внешняя оболочка образована поверхностным антигеном HBV. Наружная оболочка HDV представлена HBSAg.

Существует две разновидности HDAg с молекулярной массой 24 кДа (HDAg-S) и 27 кДа (HDAg-L) с выраженными функциональными различиями в жизнедеятельности вируса. В настоящее время считают, что малая форма — HDAg-S необходима для репликации HDV и увеличивает скорость репликации РНК HDV (трансактиватор вирусной репликации), а большая (HDAg-L) участвует в сборке вирусной частицы и уменьшает скорость репликации HDV. Кроме того, HDAg-L участвует во внутриклеточном перемещении вирусных белков. Дельта-антиген локализуется в ядрах инфицированных гепатоцитов, в ядрышках и/или нуклеоплазме. HDAg имеет выраженную РНК-связывающую активность. Специфичность этого связывания определяет отсутствие взаимодействия с другими вирусными и клеточными РНК. Геном HDV представлен однонитевой циклической молекулой РНК негативной полярности протяжённостью около 1700 нуклеотидов.

Взаимодействие HBV и HDV определяет не только формирование внешней оболочки HDV с помощью HBSAg, но и, возможно, другие механизмы, которые пока не до конца ясны. В настоящее время не вызывает сомнения способность HDV ингибировать репликацию HBV, приводя к уменьшению экспрессии HBEAg и HBSAg и угнетению ДНК-полимеразной активности в течение острой инфекции — коинфекции.

Известно три генотипа и несколько субтипов HDV. Генотип I распространён во всех регионах мира и в основном циркулирует в Европе, России, Северной Америке, Южнотихоокеанском регионе и на Ближнем Востоке. Генотип II распространён на о. Тайвань и Японских островах. Генотип III встречают в основном в Южной Америке и в Центральноафриканской Республике. Все генотипы HDV относят к одному серотипу.

HDV устойчив к высоким температурам, на него не действуют кислоты и УФ-излучение. Вирус можно инактивировать щёлочами и протеазами. Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.

Основной источник возбудителя HDV-инфекции — лица с хроническими формами HBV-инфекции, заражённые HDV.

Механизм передачи HDV-инфекции имеет большое сходство с передачей HBV-инфекции. Передача дельта-вируса осуществляется парентеральным путём, преимущественно с кровью. Риск заражения дельта-инфекцией особенно велик для постоянных реципиентов донорской крови или её препаратов (то есть больных гемофилией); для лиц, подвергающихся частым парентеральным вмешательствам, а также для наркоманов, вводящих наркотики внутривенно; для лиц, имеющих контакт с кровью. Заражение часто происходит в хирургических отделениях, центрах гемодиализа.

Возможна трансплацентарная передача HDV от беременной плоду, в основном у HBE-позитивных матерей, инфицированных HDV. Перинатальный путь передачи также довольно редок, но развитие ко-HBV-HDV-инфекции у новорождённых возможно.

Выявлено распространение HDV-инфекции в семьях, особенно среди детей, в большинстве случаев при отсутствии регистрируемых парентеральных вмешательств, что предполагает наличие естественного пути передачи дельта-инфекции.

Высокая частота распространения HDV-инфекции среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь (особенно среди мужчин-гомосексуалистов), даёт основание полагать, что возможен и половой путь заражения.

К дельта-инфекции восприимчивы больные острой или хронической формой гепатита B, особенно носители HBS-антигена. Перенесённая HDV-инфекция оставляет стойкий иммунитет.

Для репликации HDV необходимы структурные компоненты HBV (HBSAg), поэтому дельта-инфекция никогда не бывает самостоятельной и развивается только на фоне HBV-инфекции. Около 5% носителей HBS-антигена в мире (приблизительно 18 млн человек) инфицированы HDV.

Как правило, эндемичны по дельта-вирусной инфекции регионы с высоким распространением носительства HBSAg. Обязательная регистрация HDV-инфекции в России не предусмотрена. В европейской части России в 1999–2000 гг. анти-HDV обнаруживали у 1–5% носителей HBS-антигена, в восточной части РФ — примерно у 22% (более всего в Туве и Республике Саха).

Попав в организм носителя HBV, дельта-вирус находит благоприятные условия для своей репликации, так как сразу окружает себя оболочкой из HBS-антигена и затем проникает в гепатоциты благодаря наличию на их поверхности полимеризованного альбумина, имеющего сродство к HBSAg, образующему внешнюю оболочку HDV. Внепечёночная репродукция HDV не установлена.

Дельта-вирус оказывает как прямое цитопатическое действие, так и иммуно-опосредованное по аналогии с HBV. Одно из доказательств цитопатического действия — значительное преобладание некротических изменений над воспалительными, выявляемое при морфологическом исследовании ткани печени больных вирусным гепатитом D. В то же время получены данные об отсутствии цитопатического действия HDV при выраженных нарушениях иммунитета, что позволяет предполагать наличие иммунологически опосредованного механизма повреждения гепатоцитов.

При инфицировании дельта-вирусом возможны два варианта дельта-инфекции: коинфекция и суперинфекция. Первая возникает в том случае, если HDV попадает в организм здорового человека одновременно с HBV. Суперинфекция развивается у ранее инфицированных вирусом B (у больных гепатитом B или носителей HBSAg) при дополнительном заражении их дельта-вирусом.

Гепатит, который возникает в результате коинфекции, принято называть острым гепатитом смешанной этиологии HBV/HDV или острым гепатитом B с дельта-агентом, подчеркивая этим участие обоих вирусов в патогенезе болезни. Продукция HDV происходит одновременно с HBV, но, вероятно, активная репликация дельта-вируса следует после наработки структурных компонентов HBV (HBSAg), и продолжительность её лимитируется продолжительностью HBS-антигенемии. Гепатит смешанной этиологии заканчивается после элиминации из организма обоих вирусов. При суперинфекции развивается острый вирусный гепатит дельта, который принято называть острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя вирусного гепатита B.

В этом случае участие HBV в развитии повреждения печени минимально, а все возникающие патологические изменения и клинические проявления обусловлены именно действием дельта-вируса. В отличие от коинфекции, имеющей обычно острое самолимитирующее течение, суперинфекцию характеризует тяжёлое прогрессирующее течение вплоть до возникновения массивного некроза печени или быстро прогрессирующего развития цирроза. Связано это с тем, что при хронической HBV-инфекции (у носителей HBSAg, больных гепатитом B) в печени постоянно образуется в больших количествах HBSAg, и HDV находит очень благоприятные условия для репликации и осуществления своего повреждающего действия.

Каких-либо специфических патоморфологических признаков, присущих гепатиту дельта, большинство исследователей не обнаруживает. При коинфекции имеются изменения, сходные с таковыми при «чистом» остром гепатите B, но некротический процесс в гепатоцитах обычно более выражен. Для хронического гепатита D характерны значительные воспалительные и некротические изменения в дольках с выраженным перипортальным гепатитом, высокая активность процесса в печени (преобладает хронический активный гепатит умеренной и выраженной активности), быстрое нарушение архитектоники печени и возможность появления морфологических признаков цирроза печени на ранних сроках заболевания (от 2 до 5 лет).

Клинические проявления гепатита, развивающегося в результате коинфекции, чрезвычайно сходны с таковыми при остром гепатите B. Инкубационный период составляет от 6 до 10 недель, характерно циклическое течение.

Преджелтушный период начинается более остро, чем при гепатите B, с ухудшения самочувствия, недомогания, слабости, утомляемости, головной боли. Одновременно отмечают диспепсические явления: снижение аппетита вплоть до анорексии, тошноту, рвоту. Чаще, чем при гепатите B, возникают мигрирующие боли в крупных суставах. Почти у половины больных появляются боли в правом подреберье, что не характерно для гепатита B. Другое отличие от вирусного гепатита B — лихорадка, причём у 30% больных температура тела поднимается выше 38 °С. Продолжительность преджелтушного периода короче, чем при гепатите B, и составляет в среднем около 5 дней.

Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают. На фоне желтухи сохраняются артралгии (у 30%) и субфебрилитет. Усиливаются слабость, утомляемость; чаще выявляют кожный зуд; сохраняются боли в правом подреберье, не связанные с приёмом пищи. Нередко отмечают уртикарные высыпания на коже. Наиболее продолжительные симптомы желтушного периода: слабость, снижение аппетита, боли в правом подреберье. У всех больных увеличивается печень на 1–3 см, край её эластичный, гладкий, чувствительный при пальпации. Чаще, чем при гепатите B, увеличивается селезёнка. В сыворотке крови повышено содержание билирубина за счёт связанной фракции, активность трансфераз намного выше, чем при остром гепатите B. Значительно повышается показатель тимоловой пробы, что не свойственно для гепатита B; сулемовая проба остаётся нормальной. Гипербилирубинемия длится в среднем до 1,5 мес, гиперферментемия — до 2–3 мес.

Заболевание нередко имеет двухволновое течение с клинико-ферментативным обострением, что можно объяснить присутствием в организме двух вирусов с различными биологическими свойствами. Предполагают, что первая волна — проявление HBV-инфекции, а вторая обусловлена дельта-инфекцией, так как к этому времени в организме уже достаточно молекул HBS-антигена, необходимого для репродукции HDV. Однако некоторые исследователи объясняют наличие второго пика АЛТ активизацией репликации HBV после периода подавления его репликации дельта-вирусом. У 60% больных на 18–32-й день от начала желтухи на фоне начинающегося улучшения нарастают слабость, головокружение, боли в области печени; вновь увеличивается печень, повышается показатель тимоловой пробы и активность трансфераз. Часто активность АСТ выше активности АЛТ, коэффициент де Ритиса более 1. Возможно снижение сулемового теста и протромбинового индекса. У некоторых больных наблюдают только ферментативное обострение без каких-либо клинических проявлений. Заболевание чаще протекает в среднетяжёлой и тяжёлой форме; в 5–25% случаев развивается фульминантная (молниеносная) форма, заканчивающаяся летально. У взрослых 60–80% фульминантных форм HBSAg-позитивного гепатита обусловлены HDV-инфекцией. При благополучном течении гепатита смешанной этиологии длительность болезни составляет 1,5–3 мес. Болезнь заканчивается выздоровлением (примерно в 75% случаев) либо смертью — при фульминантной форме болезни. Развитие хронического гепатита наблюдают редко (1–5%). Исчезновение HBSAg свидетельствует и о выздоровлении от дельта-инфекции.

Данный вариант заболевания может протекать как манифестно, так и клинически латентно, однако у 60–70% больных всё-таки регистрируют или эпизод желтухи, или классическую картину желтушного варианта острого гепатита. Инкубационный период длится 3–4 недели. Преджелтушный период характеризует острое, иногда бурное начало. Продолжительность его не превышает 3–4 дней. В отличие от острого гепатита B более чем у половины больных температура тела выше 38 °С, появляются артралгии и боли в правом подреберье, у отдельных больных отмечают уртикарную сыпь на коже. Через 2–3 дня моча становится тёмной, кал обесцвечивается, увеличиваются печень и селезёнка, появляется желтушность склер и кожи.

В желтушном периоде самочувствие больных ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, температура тела остаётся повышенной ещё 3–4 дня, не прекращаются боли в суставах, а боли в правом подреберье регистрируют чаще, чем до появления желтухи, и они носят постоянный характер.

При осмотре больных обращает на себя внимание значительное увеличение и плотность как печени, так и селезёнки. Более чем у 40% больных появляется отёчно-асцитический синдром. В сыворотке крови — гипербилирубинемия (сохраняется обычно более 2 мес), гиперферментемия (нередко с извращением коэффициента де Ритиса). Активность АЛТ и АСТ остаётся высокой дольше, чем при гепатите B и гепатите смешанной этиологии, причём практически ни у одного пациента уровень активности ферментов не достигает нормы.

В отличие от других вирусных гепатитов при остром гепатите дельта у носителей HBSAg существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется снижением показателя сулемовой пробы уже в первые 10 дней желтушного периода и повышением тимоловой пробы. Снижается количество альбуминов, повышается содержание γ-глобулиновой фракции. Развитие отёчно-асцитического синдрома при этом варианте HDV-инфекции связано как с понижением синтеза альбуминов, так и с качественным их изменением. У преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отёчно-асцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже. Выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне, а у других заболевание при- нимает прогредиентный характер: развиваются подострая дистрофия печени, печёночная энцефалопатия, и наступает летальный исход.

Выздоровление наступает крайне редко, исходы почти всегда неблагоприятны: либо летальный исход (при фульминантной форме или при тяжёлой форме с развитием подострой дистрофии печени), либо формирование хронического гепатита D (примерно у 80%) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в цирроз печени.

Ещё один возможный вариант суперинфекции — заражение дельта-вирусом больных хроническим гепатитом B. Клинически это проявляется обострением до того благоприятно протекающего гепатита, появлением интоксикации, желтухи, гиперферментемии, а также прогрессией в цирроз печени.

Вирусный гепатит смешанной этиологии можно предположить при соответствующем эпидемиологическом анамнезе (переливание крови, внутривенное введение наркотиков и др., многократные парентеральные вмешательства и т.д.), более остром, чем при гепатите B, начале заболевания, лихорадке, непродолжительном преджелтушном периоде с болями в правом подреберье и суставах, двухволновом и более тяжёлом течении гепатита, выраженной гиперферментемии, повышении (нерезком) показателей тимоловой пробы.

Специфическая диагностика основана на выявлении маркёров активной репликации обоих вирусов: HBV, HDV.

Таблица Сывороточные маркёры HDV-инфекции

С первых дней появления желтухи в сыворотке крови обнаруживают HBSAg, анти-HBV IgM в высоком титре, HBE-антиген, HDAg и/или анти-дельта (анти-дельта IgM). Анти-дельта IgM вырабатываются уже в остром периоде и служат основным маркёром дельта-инфекции.

Их можно определить в течение 1–3 нед в высоком титре, затем они перестают выявляться, анти-дельта IgG выявляют уже через 1–3 нед от начала желтушного периода болезни. Однако приблизительно у 20% больных не удаётся выявить анти-дельта IgM, а выявление анти-HD IgG может задерживаться на 30–60 дней, и в этом случае дельта-инфекция не будет диагностирована, если не проверять анти-HD IgG в сыворотке крови повторно. Методом ПЦР РНК HDV в сыворотке крови определяют в течение 1–3 нед от начала желтушного периода.

В сыворотке крови пациентов с суперинфекцией в продромальном периоде и с первых дней желтушного периода выявляют HBSAg, HBCAg или анти-HBE, но анти-НВС IgM отсутствуют. Также выявляют анти-дельта IgM и немного позднее (через 1–2 нед) — анти-дельта IgG. РНК HDV обнаруживают в крови больных как в продромальном периоде, так и с первого дня желтушного периода, и затем постоянно тестируют кровь при развитии хронической инфекции изолированно или наряду с ДНК HBV. При развитии тяжёлого течения гепатита дельта нередко из крови исчезает HBSAg и ДНК HBV, но определяется РНК HDV. Этот феномен большинство исследователей трактуют как следствие подавления репликативной активности HBV дельта вирусом.

Предположение об остром ВГD должно возникнуть при очень коротком преджелтушном периоде, сочетании выраженной гепатоспленомегалии с болями в правом подреберье, отёчно-асцитическим синдромом, лихорадкой, гипербилирубинемией, гиперферментемией, низких значениях сулемовой пробы, повышении показателя тимоловой пробы и уровня γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови. Острый гепатит дельта следует предположить также при появлении желтухи у «здоровых» носителей HBSAg или при обострении ХГB. Таким образом, при острой дельта-вирусной инфекции необходимо проводить дифференциальную диагностику, прежде всего, с острым и обострением хронического ВГB.

Таблица Дифференциальная диагностика острого гепатита B, острого гепатита B с дельта-агентом (коинфекция), острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция) и гепатита А

Таблица Стандарт диагностики гепатита (стационарная помощь)План ведения больного желтушной формой острого вирусного гепатита B с дельта-агентом (коинфекция) и острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция)

Информация о больном: данные анамнеза: внутривенное введение психоактивных средств, парентеральные вмешательства за 1–6 мес до появления первых признаков болезни, острое или подострое начало болезни, наличие симптомов преджелтушного периода гепатита D (лихорадка, боли в животе, выраженная интоксикация), короткий продромальный период, появление желтухи, ухудшение состояния с появлением желтухи.

Биохимический анализ крови. Исследование крови на маркёры вирусных гепатитов:

— повышение активности АЛТ и АСТ (более 30–50 норм), увеличение связанной и свободной фракций билирубина, нормальные показатели протромбинового индекса. Обнаружение маркёров острой фазы HBV в сыворотке крови — HBSAg и анти-HBV IgM, обнаружение в крови анти-дельта IgM и/или анти- дельта IgG — диагноз: «острый вирусный гепатит B с дельта-агентом (коин- фекция), желтушная форма, средняя степень тяжести» (см. тактику лечения);

— повышение активности АЛТ и АСТ (более 30–50 норм), увеличение связан- ной и свободной фракций билирубина, нормальные показатели протромби- нового индекса. Отсутствие маркёров острой фазы HBV в сыворотке крови (анти-HBV IgM) при наличии положительного теста на HBSAg, обнаружение в крови анти-дельта IgM и/или анти-дельта IgG — диагноз: «острый ВГD у вирусоносителя ВГB (суперинфекция), желтушная форма, средняя степень тяжести» (см. тактику лечения).

Информация о больном: значительное ухудшение состояния с появлением желтухи (усиление тошноты, появление рвоты, нарастание слабости). Действия: контроль протромбинового индекса ежедневно, внеочередное биохимическое исследование крови

Информация о больном. Снижение протромбинового индекса до 60–50%, нарастание гипербилирубинемии, нарастание активности трансаминаз или резкое уменьшение их активности. Появление головокружения, уменьшение размеров печени, появление болезненности при пальпации печени, проявления геморрагического синдрома. Диагноз: «острый вирусный гепатит B с дельта-агентом (коинфекция), желтушная форма, тяжёлое течение» или «острый гепатит дельта у вирусоносителя ВГB (суперинфекция), желтушная форма, тяжёлое течение». Действия: интенсификация терапии.

Информация о больном. Дальнейшее ухудшение состояния больного, появление возбуждения или заторможенности, снижение протромбинового индекса (менее 50%), появление симптомов ОПЭ. Действия: перевод в отделение (палату) интенсивной терапии (см. тактику лечения); плазмаферез, дегидратационная терапия (уменьшение отёка мозга), купирование возбуждения, ИВЛ при необходимости.

Все больные острой дельта-вирусной инфекцией подлежат госпитализации.

Патогенетическую терапию проводят, как и при гепатите B, с учётом тяжести клинических проявлений.

Таблица Тактика ведения и патогенетическое лечение больного желтушной формой острого вирусного гепатита B с дельта-агентом (коинфекция) и острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция) в зависимости от тяжести течения заболевания

Вследствие прямого цитопатического действия HDV кортикостероиды противопоказаны.

Пациенты, перенёсшие ОГB с дельта-агентом (коинфекция), подлежат диспансерному наблюдению в течение 12 мес после выписки из стационара. Интервалы между осмотрами, лабораторными исследованиями, критерии снятия с учёта соответствуют таковым при моноинфекции ВГВ. Пациенты, перенёсшие острый ВГD на фоне вирусоносительства ВГB (суперинфекция) с персистирующей HBS-антигенемией, стойко определяемыми анти-HDV IgG, признаками развития хронического гепатита, остаются на учёте у врача без ограничения срока.

В стационаре у Вас была диагностирована смешанная инфекция двумя вируса- ми: HBV и HDV.

Вам необходимо знать, что исчезновение желтухи, удовлетворительные лабораторные показатели и хорошее самочувствие не служат показателями полного выздоровления, так как полное восстановление здоровья печени наступает в течение 6 мес. Для предупреждения обострения заболевания важно строго соблюдать врачебные рекомендации, относящиеся к последующему наблюдению и обследованию в условиях поликлиники, режиму дня, диете, а также к условиям труда.

Режим и диета такие же, как при остром гепатите В.

Обследование перенёсших гепатит B и D проводят через 1, 3 и 6 мес, а затем в зависимости от заключения диспансерного врача. Снятие с учёта при благоприятном исходе производят не ранее 12 мес после выписки из стационара.

Помните, что только наблюдение врача-инфекциониста и регулярное лабораторное исследование позволят установить факт Вашего выздоровления или перехода заболевания в хроническую форму. В случае назначения врачом противовирусного лечения Вы должны строго соблюдать режим введения препарата и регулярно приходить на лабораторный контроль показателей крови, так как это позволит максимально снизить вероятность побочного действия препарата и обеспечить контроль над инфекцией.

Явиться на лабораторное обследование нужно натощак в строго назначенный врачом день.

Ваше первое посещение КИЗ поликлиники назначает лечащий врач. Установленные контрольные сроки повторных врачебных осмотров в поликлинике или гепатологическом центре обязательны для всех, перенёсших вирусный гепатит B и D. При необходимости Вы можете обращаться в кабинет последующих наблюдений стационаров, или гепатологический центр, или КИЗ поликлиники также и помимо этих сроков.

Будьте внимательны к своему здоровью!
Строго соблюдайте режим и диету!
Являйтесь регулярно на врачебные осмотры!

При HDV-инфекции профилактические мероприятия те же, что и при HBV-инфекции. Вакцинация здоровых людей против гепатита B обеспечивает защиту и от дельта-вирусной инфекции.

Особенно тщательно от возможного присоединения дельта-вирусной инфекции следует оберегать носителей HBS-антигена и больных хроническим гепатитом B. Проводят разъяснительную работу, родственники больного и сам больной гепатитом B должны знать о путях заражения дельта-инфекцией и необходимости соблюдения мер безопасности.

источник

Вирусный гепатит В (сывороточный гепатит) – инфекционное заболевание печени, протекающее в различных клинических вариантах (от бессимптомного носительства до деструкции печеночной паренхимы). При гепатите В поражение клеток печени носит аутоиммунный характер. Достаточная для заражения концентрация вируса находится только в биологических жидкостях больного. Поэтому заражение гепатитом В может произойти парентерально при гемотрансфузии и проведении различных травматичных процедур (стоматологических манипуляций, татуировок, педикюра, пирсинга), а также половым путем. В диагностике гепатита В решающую роль играет выявление в крови HbsAg антигена и HbcIgM антител. Лечение вирусного гепатита В включает базисную противовирусную терапию, обязательное соблюдение диеты, дезинтоксикацию и симптоматическое лечение.

Вирусный гепатит В (сывороточный гепатит) – инфекционное заболевание печени, протекающее в различных клинических вариантах (от бессимптомного носительства до деструкции печеночной паренхимы). При гепатите В поражение клеток печени носит аутоиммунный характер.

Вирус гепатита В – ДНК-содержащий, относится к роду Orthohepadnavirus. У инфицированных лиц в крови обнаруживают вирусы трех типов, различающиеся по морфологическим признакам. Сферические и нитевидные формы вирусных частиц не обладают вирулентностью, инфекционные свойства проявляют частицы Дейна – двухслойные округлые полноструктурные вирусные формы. Их популяция в крови редко превышает 7 %. Частица вируса гепатита В обладает поверхностным антигеном HbsAg, и тремя внутренними антигенами: HBeAg, HBcAg и HbxAg.

Устойчивость вируса к условиям внешней среды весьма высока. В крови и ее препаратах вирус сохраняет жизнеспособность годами, может несколько месяцев существовать при комнатной температуре на белье, медицинских инструментах, предметах, загрязнённых кровью больного. Инактивация вируса осуществляется при обработке в автоклавах при нагревании до 120°С с течение 45 минут, либо в сухожаровом шкафу при 180 °С в течение 60 минут. Вирус погибает при воздействии химических дезинфицирующих средств: хлорамина, формалина, перекиси водорода.

Источником и резервуаром вирусного гепатита В являются больные люди, а также здоровые вирусоносители. Кровь зараженных гепатитом В людей становиться заразной намного раньше, чем отмечаются первые клинические проявления. В 5-10% случаев развивается хроническое бессимптомное носительство. Вирус гепатита В передается при контакте с различными биологическими жидкостями (кровь, сперма, моча, слюна, желчь, слезы, молоко). Основную эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и, в некоторой степени, слюна, поскольку обычно только в этих жидкостях концентрация вируса достаточна для заражения.

Передача инфекции происходит преимущественно парентерально: при гемотрансфузиях, медицинских процедурах с использованием нестерильного инструментария, при проведении лечебных манипуляций в стоматологии, а также при травматичных процессах: нанесении татуировки и пирсинга. Существует вероятность заражения в маникюрных салонах при проведении обрезного маникюра или педикюра. Контактный путь передачи реализуется при половых контактах и в быту при совместном пользовании предметов индивидуальной гигиены. Вирус внедряется в организм человека через микроповреждения кожных покровов и слизистых оболочек.

Вертикальный путь передачи реализуется интранатально, в ходе нормальной беременности плацентарный барьер для вируса не проходим, однако в случае разрыва плаценты возможна передача вируса до родов. Вероятность инфицирования плода многократно увеличивается при выявлении у беременной HbeAg помимо HbsAg. Люди обладают достаточно высокой восприимчивостью к инфекции. При трансфузионной передаче гепатит развивается в 50-90% случаев. Вероятность развития заболевания после инфицирования напрямую зависит от полученной дозы возбудителя и состояния общего иммунитета. После перенесения заболевания формируется продолжительный, вероятно пожизненный иммунитет.

Подавляющее большинство заболевающих гепатитом В – это лица в возрасте 15-30 лет. Среди умерших от этого заболевания доля наркоманов составляет 80 %. Лица, осуществляющие инъекции наркотических веществ, имеют наиболее большой риск заражения гепатитом В. Ввиду частого непосредственного соприкосновения с кровью, медицинские работники (хирурги и операционные сестры, лаборанты, стоматологи, сотрудники станций переливания крови и др.) также входят в группу риска по вирусному гепатиту В.

Инкубационный период вирусного гепатита В колеблется в довольно широких пределах, промежуток от момента заражения до развития клинической симптоматики может составлять от 30 до 180 дней. Оценить инкубационный период хронической формы гепатита В зачастую невозможно. Острый вирусный гепатит В начинается нередко аналогично вирусному гепатиту А, однако его преджелтушный период может протекать и артралгической форме, а также по астеновегетативному или диспепсическому варианту.

Диспепсический вариант течения характеризуется потерей аппетита (вплоть до анорексии), непрекращающейся тошнотой, эпизодами беспричинной рвоты. Для гриппоподобной формы клинического течения дожелтушного периода гепатита В характерно повышение температуры и общеинтоксикационная симптоматика, обычно без катаральных признаков, но с нередкими, преимущественно ночными и утренними, артралгиями (при этом визуально суставы не изменены). После движения в суставе боль обычно на некоторое время стихает.

В случае, если в этот период отмечается артралгия, сочетанная с высыпаниями по типу крапивницы, течение заболевания обещает быть более тяжелым. Чаще всего такая симптоматика сопровождается лихорадкой. В преджелтушной фазе может отмечаться выраженная слабость, сонливость, головокружение, кровоточивость десен и эпизоды носовых кровотечений (геморрагический синдром).

При появлении желтухи улучшения самочувствия не наблюдается, чаще общая симптоматика усугубляется: нарастает диспепсия, астения, появляется кожный зуд, усиливаются геморрагии (у женщин геморрагический синдром может способствовать раннему наступлению и интенсивности менструации). Артралгии и экзантема в желтушном периоде исчезают. Кожные покровы и слизистые оболочки имеют интенсивный охряной оттенок, отмечаются петехии и округлые кровоизлияния, моча темнеет, кал становится светлее вплоть до полного обесцвечивания. Печень больных увеличивается в размерах, край ее выступает из под реберной дуги, на ощупь – болезненная. Если при интенсивной иктеричности кожных покровов печень сохраняет нормальные размеры, это предвестник более тяжелого течения инфекции.

В половине и более случаев гепатомегалия сопровождается увеличением селезенки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (либо тахикардия при тяжело протекающем гепатите), умеренная гипотония. Общее состояние характеризуется апатией, слабостью, головокружениями, отмечается бессонница. Желтушный период может длиться месяц и более, после чего наступает период реконвалесценции: сначала исчезают диспепсические явления, затем происходит постепенный регресс желтушной симптоматики и нормализация уровня билирубина. Возвращение печени к нормальным размерам нередко занимает несколько месяцев.

В случае склонности к холестазу, гепатит может приобретать вялотекущий (торпидный) характер. При этом интоксикация слабовыраженная, устойчиво повышенный уровень билирубина и активности печеночных ферментов, кал ахоличный, моча темная, печень стойко увеличена, температура тела держится в субфебрильных пределах. В 5-10% случаев вирусный гепатит В протекает в хронической форме и способствует развитию вирусного цирроза печени.

Самым опасным осложнением вирусного гепатита В, характеризующимся высокой степенью летальности, является острая печеночная недостаточность (гепатаргия, печеночная кома). В случае массированной гибели гепатоцитов, значительных потерь функциональности печени, развивается тяжелый геморрагический синдром, сопровождающийся токсическим воздействием высвобожденных в результате цитолиза веществ на центральную нервную систему. Печеночная энцефалопатия развивается, проходя последовательно следующие стадии.

• Прекома I: состояние пациента резко ухудшается, усугубляется желтуха и диспепсия (тошнота, многократная рвота), проявляется геморрагическая симптоматика, у больных отмечается специфический печеночный запах изо рта (тошнотворно сладковатый). Ориентация в пространстве и времени нарушена, отмечается эмоциональная лабильность (апатия и вялость сменяется гипервозбуждением, эйфорией, повышена тревожность). Мышление замедлено, имеет место инверсия сна (ночью больные не могут заснуть, днем чувствуют непреодолимую сонливость). На этой стадии отмечаются нарушения мелкой моторики (промахивания при пальценосовой пробе, искажение почерка). В области печени больные могут отмечать боли, температура тела повышается, пульс нестабильный.
• Прекома II (угрожающая кома): прогрессируют нарушения сознания, нередко оно бывает спутано, отмечается полная дезориентация в пространстве и времени, кратковременные вспышки эйфории и агрессивности сменяются апатией, интоксикационный и геморрагический синдромы прогрессируют. На этой стадии развиваются признаки отечно-асцитического синдрома, печень становится меньше и скрывается под ребрами. Отмечают мелкий тремор конечностей, языка. Стадии прекомы могут продолжаться от нескольких часов до 1-2 суток. В дальнейшем усугубляется неврологическая симптоматика (могут отмечаться патологические рефлексы, менингеальные симптомы, нарушения дыхания по типу Куссмуля, Чейна-Стокса) и развивается собственно печеночная кома.
• Терминальная стадия – кома, характеризуется угнетением сознания (ступор, сопор) и в дальнейшем его полной потерей. Первоначально сохраняются рефлексы (роговичный, глотательный), больные могут реагировать на интенсивные раздражающие действия (болезненная пальпация, громкий звук), в дальнейшем рефлексы угнетаются, реакция на раздражители теряется (глубокая кома). Смерть больных наступает в результате развития острой сердечно-сосудистой недостаточности.

При тяжелом течении вирусного гепатита В (молниеносная кома), в особенности в случае сочетания его с гепатитом D и гепатитом C, печеночная кома часто развивается в ранние сроки и заканчивается летально в 90% случаев. Острая печеночная энцефалопатия в свою очередь способствует вторичному инфицированию с развитием сепсиса, а также угрожает развитием почечного синдрома. Интенсивный геморрагический синдром может стать причиной значительной кровопотери при внутренних кровотечениях. Хронический вирусный гепатит В развивается в цирроз печени.

Диагностика осуществляется путем выявления в крови пациентов специфических антигенов вируса в сыворотке крови, а также иммуноглобулинов к ним. С помощью ПЦР можно выделить ДНК вируса, что позволяет определиться в степени его активности. Решающее значение при постановке диагноза играет выявление поверхностного антигена HbsAg и антител HbcIgM. Серологическая диагностика производится с помощью ИФА и РИА.

Для определения функционального состояния печени в динамике заболевания производят регулярные лабораторные исследования: биохимический анализ крови и мочи, коагулограмму, УЗИ печени. Значительную роль имеет значение протромбинового индекса, падение которого до 40% и ниже говорит о критическом состоянии пациента. По отдельным показаниям может быть проведена биопсия печени.

Комплексная терапия вирусного гепатита В включает диетическое питание (назначается щадящая для печени диета №5 в вариациях в зависимости от фазы заболевания и тяжести течения), базисную противовирусную терапию, а также патогенетические и симптоматические средства. Острая фаза заболевания является показанием к стационарному лечению. Рекомендован постельный режим, обильное питье, категорический отказ от алкоголя. Базисная терапия подразумевает назначение интерферонов (наиболее эффективен альфа-интерферон) в сочетании с рибавирином. Курс лечения и дозировки рассчитываются индивидуально.

В качестве вспомогательной терапии применяются дезинтоксикационные растворы (при тяжелом течении проводят инфузии кристаллоидных растворов, декстрана, по показаниям назначаются кортикостероиды), средства для нормализации водно-солевого баланса, препараты калия, лактулозу. Для снятия спазмов желчевыводящей системы и сосудистой сети печени – дротаверин, эуфиллин. При развитии холестаза показаны препараты УДХК. В случае возникновения тяжелых осложнений (печеночной энцефалопатии) – интенсивная терапия.

Острый вирусный гепатит В редко приводит к летальному исходу (только в случаях тяжелого молниеносного течения), прогноз значительно ухудшается при сопутствующих хронических патологиях печени, при сочетанном поражении вирусами гепатита С и D. Смерть инфицированных гепатитом В чаще наступает спустя несколько десятков лет в результате хронического течения и развития цирроза и рака печени.

Общая профилактика вирусного гепатита В подразумевает комплекс санитарно-эпидемиологических мероприятий, направленных на снижение риска заражения при переливании крови, контроль за стерильностью медицинского инструментария, введение в массовую практику одноразовых игл, катетеров и т. п. Меры индивидуальной профилактики подразумевают пользование отдельными предметами личной гигиены (бритвы, зубные щетки), предупреждение травмирования кожных покровов, безопасный секс, отказ от наркотиков. Лицам, входящим в профессиональную группу риска, показано вакцинирование. Иммунитет после прививки против гепатита В сохраняется около 15 лет.

источник

Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (), которая допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была правильно указана.

Коинфекция вируса гепатита В (HBV) и гепатита С (HCV) не является редкостью в результате подобных путей заражения. Пациенты с коинфекцией представляют собой уникальную группу с разнообразными серологическими профилями. Комбинированный хронический гепатит В и С приводит к более тяжелым заболеваниям печени и повышенному риску гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того, коинфицированные пациенты представляют собой проблему лечения. Никаких стандартных рекомендаций для лечения вирусного гепатита из-за двойной инфекции HBV / HCV, и поэтому лечение должно быть индивидуализировано на основе переменных пациента, таких как серологические и вирусологические профили, предшествующего воздействия пациента на противовирусное лечение и наличия других парентерально передаваемых вирусов, таких как как вирус гепатита D и вирус иммунодефицита человека. Рассматривается естественная история и лечение пациентов с коинфекцией ВГВ и ВГС.

Гепатит В и вирусы гепатита С являются наиболее частыми причинами хронического заболевания печени во всем мире. Острая инфекция вирусом гепатита В (HBV) или вирусом гепатита С (HCV) может приводить к хронической инфекции, которая происходит с высокой частотой у младенцев, инфицированных HBV и большинства людей, инфицированных HCV. Хроническая инфекция HBV и / или HCV может прогрессировать до цирроза и осложняться гепатоцеллюлярной карциномой (HCC). Коинфекция с обоими вирусами может произойти из-за общих путей заражения. Пациенты с двойной ВГВ и HCV-инфекцией имеют более тяжелое заболевание печени и имеют повышенный риск развития HCC [1-4]. Коинфицированные пациенты представляют собой разнообразную группу с различными профилями вирусной репликации и иммунитета. Из-за их различного клинического течения и гетерогенности идентификация пациентов, которые являются кандидатами на терапию и выбор оптимальной антивирусной терапии, является проблемой для врачей. Здесь мы рассмотрим естественную историю коинфекции HBV / HCV, современное понимание взаимодействия между этими гепатотропными вирусами и ограниченную литературу по лечению коинфицированных пациентов.

Около 350 миллионов человек инфицированы HBV во всем мире [5], и, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, около 170 миллионов человек инфицированы HCV [6]. Точное число пациентов, инфицированных как HCV, так и HBV, неизвестно. Одно восточноевропейское исследование показало, что частота двойного заражения составляет 0,68% от случайного выбора здоровой популяции более 2200 особей [7]. У пациентов с хроническим гепатитом В оценки скорости коинфекции HCV варьируются от 9% до 30% в зависимости от географического региона [8]. В одном из итальянских исследований было установлено, что частота двойной инфекции увеличивается с возрастом и чаще встречается у пациентов старше 50 лет [9]. Эти цифры могут недооценивать истинное число пациентов с обоими вирусными инфекциями, потому что не проводилось крупномасштабных исследований, и существует хорошо описанное явление «серологически бесшумной» оккультной инфекции HBV (т.е. пациентов с отрицательным гепатитом B поверхностного антигена [HBsAg ], но обнаруживаемая сывороточная ДНК HBV) у пациентов с хроническим гепатитом С [10].

Лица с первым эпизодом острого гепатита должны быть скринированы на все вирусные причины, включая HBV и HCV. Некоторые пациенты могут быть одновременно заражены обоими вирусами и будут испытывать острый гепатит из-за обоих вирусов. Кроме того, сообщалось о суперинфекции HBV у пациентов с хроническим гепатитом C и суперинфекцией HCV у пациентов с хроническим гепатитом B [11-13]. Поэтому эпизоды острого гепатита у пациентов с известной хронической инфекцией HBV или HCV, особенно с постоянным рискованным поведением для инфицирования альтернативным вирусом, таким как потребители инъекционных наркотиков, должны вызывать подозрение и быстрый скрининг на суперинфекцию. Кроме того, как будет описано ниже, тихая или оккультная инфекция HBV у пациентов с хроническим гепатитом С может изменить клинический курс пациентов и ответ на терапию [14,15]. Однако это явление требует дальнейшего изучения его клинической значимости до того, как можно будет рекомендовать обычный скрининг пациентов с HCV для ДНК HBV.

Несколько исследований показали, что HBV и HCV взаимодействуют друг с другом и влияют на иммунные ответы. HCV-инфекция может подавлять репликацию HBV, о чем свидетельствуют исследования, в которых показано, что пациенты с хроническим гепатитом B, коинфицированные HCV, имеют более низкие уровни ДНК HBV, снижают активность ДНК-полимеразы HBV и уменьшают экспрессию HBsAg и антигена гепатита B в печени [ 16-18]. Кроме того, пациенты с хронической инфекцией HBV, которые становятся суперинфицированными с ВГС, могут проходить сероконверсию антигена гепатита В (HBeAg) и HBsAg к соответствующим антителам [19-21]. Sheen et al. [22] провели продольное последующее исследование большой серии пациентов с HBV-инфекцией и обнаружили, что ежегодная частота сероконверсии HBsAg составляла 2,08% у пациентов с коинфекцией по сравнению с 0,43% у пациентов с моноинфекцией HBV, и последующее исследование подтвердило эти результаты [23]. Предложено несколько механизмов реплицирующей интерференции HBV HCV. Ши и др. участвовал в ядре основного гепатита С в подавлении HBV [24]. В последующем исследовании было обнаружено, что основной белок гепатита С подавляет активность энхансера HBV, тем самым влияя на транскрипцию [25]. Этот ингибирующий эффект, как представляется, более выражен с генотипом 1 HCV как in vitro, так и in vivo [25,26].

Несколько авторов сообщили, что HBV может взаимно ингибировать репликацию HCV также [27,28]. В частности, показано, что репликация ДНК HBV коррелирует со снижением уровня РНК HCV у пациентов с коинфекцией [29]. В одном итальянском исследовании у пациентов с коинфекцией была скорость клиренса РНК ВГС 71% по сравнению с 14% с моноинфекцией HCV [26]. Репликация HBV у коинфицированных лиц может приводить к большему воспалению печени, о чем свидетельствуют исследования, в которых репликация HBV коррелировала с повышенными уровнями ALT, тогда как репликация HCV не была [28,30,31]. Кроме того, было продемонстрировано, что пациенты с коинфекцией имеют более низкие уровни как ДНК HBV, так и РНК HCV, чем соответствующие моноинфицированные контрольные группы, что указывает на то, что одновременное подавление обоих вирусов другим вирусом также может произойти. [32].

В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что оба вируса могут одновременно ингибировать друг друга; либо вирус может играть доминирующую роль; оба вируса обладают способностью индуцировать сероконверсию другого; хронология заражения играет определенную роль в определении доминирующего вируса; и HBV и HCV могут чередовать их доминирование [8]. Однако общий доминантный эффект представляет собой подавление HCV HBV [11,32,33].

Различные сценарии заражения были описаны с двойной инфекцией HBV и HCV, включая острый двойной вирусный гепатит, оккультную коинфекцию HBV хронического гепатита C и суперинфекцию одним вирусом у пациентов с ранее существовавшим хроническим гепатитом из-за альтернативного вируса. Кроме того, у пациентов с коинфекцией часто обнаруживается наличие как HBV, так и HCV-инфекции без четкой хронологии инфекции. В районах с высокими эндемическими показателями инфекции HBV из-за вертикальной передачи коинфекция обычно может быть обусловлена ​​суперинфекцией HCV. В других географических районах последовательность инфекций менее ясна. Острая коинфекция или суперинфекция одним вирусом может приводить к фульминантному гепатиту, хроническому гепатиту, циррозу и ГЦК (рис. 1).

Инфекционные сценарии и окно лечения для пациентов, коинфицированных вирусами гепатита В и гепатита С. HBV = вирус гепатита В, HCV = вирус гепатита С.

Сообщалось о нескольких исследованиях об одновременном остром гепатите с ВГВ и ВГС, но, по-видимому, HBV и HCV взаимодействуют при острых инфекциях, сходных с их взаимодействием при хронической инфекции. Одновременная коинфекция с помощью случайной иглы, которая приводила к острому гепатиту, была впервые описана Liaw в 1982 году [34]. Диагноз инфекции HBV был задержан на 6 недель, возможно, связанный с вмешательством HCV. Также была описана одновременная коинфекция, приводящая к острому после трансфузионного гепатита [35]. Mimms et al. [36]. изучали пациентов с одновременной острой инфекцией HBV и HCV по сравнению с пациентами с острым HBV и сообщали об уменьшенных уровнях ALT, замедленном появлении HBsAg и более короткой продолжительности поверхностной антигенмии гепатита B у пациентов с коинфекцией по сравнению с контролем, что указывало на подавление HCV HBV Мероприятия.

В нескольких сообщениях описана сущность оккультной или серологически бесшумной инфекции HBV, особенно в том, что касается результатов лечения [10,14]. Оккультная инфекция HBV относится к пациентам с низким уровнем циркулирующей ДНК HBV, но у которых отсутствуют как циркулирующие антигены, так и соответствующие им антитела (т.е. HBsAg, HBeAg, поверхностное антитело против гепатита B [anti-HBs] и антитело против гепатита B e [anti-HBe] ). Было показано, что у таких пациентов более выраженное заболевание печени [37]. Одно из исследований показало, что у 33% пациентов с хроническим гепатитом С и оккультной инфекцией HBV был цирроз, по сравнению с 19% пациентов с хронической инфекцией HCV без детектируемой ДНК HBV [38]. Оккультные HBV также могут быть связаны с большим количеством воспаления печени, большей гистологической активностью гепатита и более высокими уровнями ALT [14]. Влияние серологически бессимптомных инфекций на ответ на лечение будет рассмотрено ниже.

В районах с высокой распространенностью инфекции HBV, такой как азиатские страны, феномен суперинфекции HCV хорошо описан [11,13]. Суперинфекция с HCV может привести к подавлению репликации HBV, а также к прекращению каретки HBsAg [11]. Существует один случай острый суперинфекции HCV, приводящий к сероконверсии HBeAg, а также к разминированию HBsAg [20]. После суперинфекции и сероконверсии HBsAg инфекция HCV может сохраняться и приводить к продолжению хронического гепатита [19]. Помимо вирусного взаимодействия с ВГВ, суперинфекция ВГС может привести к более тяжелой болезни печени и повышенному риску возникновения молниеносного гепатита [39]. Уровень смертности суперинфекции HCV у пациентов с хроническим гепатитом B может достигать 10% [11].

Суперинфекция с ВГВ у пациентов с хроническим гепатитом С встречается реже. Liaw et al. сообщила о серии из 2 пациентов с хроническим гепатитом С с документированной суперинфекцией HBV (положительный IgM-анти-HBc) [12]. Один 82-летний пациент, который был положительным для ДНК HBV и РНК HCV при приеме, умер от молниеносной печеночной недостаточности. Второй пациент был положительным HBsAg, но отрицательный HBV-ДНК. Впоследствии она оправилась от острого гепатита с нормализацией АЛТ и сероконверсии HBsAg, а также с исчезновением антител против HCV, что указывает на возможную подавляющую роль HBV на HCV-инфекцию. Трудно сделать выводы из этого ограниченного доклада, но разумно предположить, что существует повышенный риск молниеносного гепатита с суперинфекцией ВГВ и что у тех, кто выздоравливает, существует риск хронической коинфекции. Зазор анти-HCV в этом случае предполагает, что суперинфекция может позволить HBV играть доминирующую роль в подавлении HCV.

В нескольких исследованиях была рассмотрена роль коинфекции с ВГВ и ВГС при молниеносном гепатите. Chu et al. [39] провели проспективное исследование пациентов с острым гепатитом С на Тайване. Одиннадцать пациентов имели молниеносный гепатит, и из них 23% имели хроническую инфекцию HBV, по сравнению с 2,9% у пациентов без молниеносного гепатита. Это соответствовало коэффициенту шансов (OR) для пациентов с хроническим HBV, развившим молниеносный гепатит с суперинфекцией HCV 10,2 (95% доверительный интервал 4,7-21,9, p 105 копий / мл. Пациенты могут иметь обнаруживаемый HBeAg, ассоциированный с вирусом дикого типа или HBeAg-отрицательный, от инфекции мутанта-предшественника или ядра-промотора. В настоящее время лицензированными препаратами для лечения хронического гепатита В в Соединенных Штатах являются интерферон альфа-2b, ламивудин, адефовир, энтекавир и пегинтерферон альфа-2а. Пациенты с фульминантным гепатитом и декомпенсированным циррозом не могут реагировать на противовирусные препараты и являются кандидатами на трансплантацию печени (таблица 1). Пациенты с хроническим гепатитом С с выявляемой РНК ВГС сыворотки являются кандидатами в течение от 24 до 48 недель антивирусной терапии на основе генотипа. В настоящее время стандартное лечение гепатита С представляет собой пегинтерферон альфа-2а или 2b плюс рибавирин. Как и при хроническом гепатите B, пациенты с декомпенсированным заболеванием печени или фульминантным гепатитом (редко с острым гепатитом C) являются кандидатами на трансплантацию печени (таблица 2).

Рекомендации AASLD по лечению хронического гепатита B

* ДНК HBV> 105. Сокращения: HBeAg: антиген гепатита B e; HBV: вирус гепатита B; ALT: аланинаминотрансфераза; ULN: верхний предел нормы; IFN-α: интерферон альфа; LAM: ламивудин; ADV: адефовир; ПЦР: полимеразная цепная реакция. Источник: Лок А.С., МакМахон Б.Ю. Хронический гепатит B: обновление рекомендаций. Гепатология, 2004, 39: 857-61.

Рекомендации AASLD для лечения хронического гепатита C

Сокращения: INR: международное нормированное соотношение; EVR: ранний вирусологический ответ; СВР: устойчивый вирусологический ответ. Источник: Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Диагностика, лечение и лечение гепатита С. Гепатология, 2004, 39: 1147-71.

В настоящее время нет установленного стандарта ухода за пациентами, коинфицированными HBV и HCV. В целом, те же критерии лечения следует применять к пациентам, которые инфицированы HBC / HCV, которые применяются к моноинфицированным пациентам (таблицы 1 и 2). Инициирование лечения, как и для ВГВ, так и для ВГС, рекомендуется для пациентов с активным хроническим гепатитом или циррозом перед декомпенсацией (рис. 1). Учитывая сложное взаимодействие HBV и HCV как друг с другом, так и с иммунной системой, необходимо проявлять осторожность, чтобы выбрать наиболее подходящий антивирусный режим на основе серологических маркеров и уровней виремии. Из-за своей активности в отношении обоих вирусов наиболее широко изучалась терапия интерфероном. Опубликованные данные о противовирусном лечении коинфекции ВГВ и ВГС рассматриваются в следующем обсуждении и суммированы в таблице 4.

Лекарственные испытания при гепатитах В и гепатитах С, коинфицированных пациентов

* 9 MU рука. Сокращения: # = количество пациентов; Ref = ссылка; SVR = устойчивый вирусологический ответ; SBR = устойчивый биохимический ответ; HCV = вирус гепатита С; HBV = вирус гепатита B; Anti-HCV = антитело к вирусу гепатита С; HBsAg = поверхностный антиген гепатита B; HBeAg = антиген гепатита B e; mo = месяц; wk = неделя; TIW = три раза в неделю; IFNα = интерферон альфа

Интерферон является иммуномодулирующим препаратом с противовирусными и антипролиферативными эффектами и хорошо изучен у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Интерферон альфа (IFNα) является одобренным лечением как для хронического гепатита B, так и для C. При надлежащем выборе пациентов с гепатитом C лечение интерфероном привело к устойчивому вирусологическому ответу (SVR), то есть к отрицательной РНК HCV через 6 месяцев после завершения лечения, примерно через 10 % пациентов с ВГС. Эти результаты улучшаются при использовании IFN с рибавирином (SVR до 43%), а также при использовании пегинтерферона и рибавирина (SVR до 56%) [45]. При хронической инфекции HBV IFN указывается для пациентов с хроническим гепатитом с повышенными уровнями ALT и HBV ДНК и имеет преимущества отсутствия сопротивления и долговременного ответа у тех, кто реагирует на терапию. В исследованиях пациентов с HBV интерферон эффективен примерно у 35% пациентов [50]. Недавно Пегинтерферон также продемонстрировал обещание в лечении гепатита В [51], а пегинтерферон альфа-2а был недавно лицензирован в Соединенных Штатах.

ИФН является наиболее изученным средством для лечения коинфицированных пациентов из-за богатого опыта с этим агентом при вирусном гепатите и его доказанной активности против обоих вирусов. Один из первых сообщений о успешном лечении ИФН коинфицированного пациента (приводящий к потере HBeAg и СВР инфекции HCV) был опубликован Burt et al. в 1993 году [52]. Впоследствии сообщалось о нескольких сериях случаев. В 1995 году Géhénot et al. [53] исследовал 16 пациентов с гистологически доказанным хроническим гепатитом с положительной анти-HCV, РНК HCV, HBsAg и анти-HBe (отрицательный отрицательный результат HBV), по сравнению с пациентами с хронической HCV-инфекцией. Лечение состояло из IFNα на 3 миллиона единиц (MU) три раза в неделю (TIW) в течение 6 месяцев. Аналогичная скорость устойчивого биохимического ответа (нормальный АЛТ через 6 месяцев после лечения, SBR) была достигнута у пациентов с коинфекцией по сравнению с контролем (19 против 21%). Два пациента, получавших ИФН, сероконвертировали до отрицательного HBsAg. Это исследование показало, что сопоставимые результаты могут быть получены с интерфероном у пациентов с коинфекцией, у которых нет доказательств репликации HBV. Последующее исследование Weltman et al. [3] из 8 пациентов с коинфекцией, получавших один и тот же режим (IFN alfa-2b 3 MU TIW в течение 6 месяцев), сообщали о сходных результатах, при этом 1 пациент испытывал SBR (12,5%). Пациент с SBR сероконвертировал через 6 месяцев до отрицательного / анти-HBs HBsAg. Индийское исследование 7 пациентов с диабетом (HBsAg, ДНК HBV, анти-HCV, РНК HCV) использовало более высокую дозу IFN alfa-2b (6 MU) в течение 6 месяцев [54]. После 6 месяцев наблюдения авторы сообщили, что 100% пациентов потеряли ДНК HBV, 100% пациентов с HBeAg-положительными потеряли HBeAg (3/3) и 29% потеряли РНК HCV (то есть SVR = 29%). Utili et al. [23] изучали когорту из 32 пациентов с коинфекцией HBV / HCV, 16 из которых получали лечение IFN (5 MU TIW в течение 12 месяцев). Они сообщают об общей степени УВО в 43,8% для инфекции HCV, и этот показатель был увеличен у пациентов, которые были отрицательными по HBeAg (66,7%). Потеря HBeAg наблюдалась у 2 из 13 пациентов (15,4%).

Villa et al. [55] провели более крупное проспективное рандомизированное исследование 30 пациентов с коинфекцией HBV / HCV (HBsAg-положительный, анти-HCV-положительный, положительный РНК HCV), в котором пациенты получали либо 6 или 9 MU IFN-α TIW в течение 6 месяцев , Это исследование показало, что более высокая доза IFN более эффективна в индуцировании клиренса РНК HCV (31,2% против 0%, p = 0,045) и ДНК HBV (100% против 0%), а также индуцирования SBR (37,5% против 0%, p = 0,019) по сравнению с более низкой дозой. Гистологические оценки были лучше у пациентов в группе с высокими дозами. Это было первое исследование, в котором предполагалось, что более высокие дозы ИФН могут указываться у пациентов с коинфекцией.

В нескольких исследованиях сообщалось о обнаруживаемой ДНК HBV у пациентов с хроническим гепатитом C, но с отрицательным HBsAg. Эта так называемая «серологически бесшумная» инфекция HBV или «неповрежденная коинфекция» коррелирует с нарушением реакции на лечение ИФН. Zignego et al. [10] сообщили о значительном ухудшении результатов у 14 хронически инфицированных пациентов с HCV с неадекватной коинфекцией HBV (анти-HCV-положительный, HBV-ДНК-положительный, HBsAg-отрицательный). Пациентов лечили IFN alfa-2a TIW в течение 12 месяцев. У четырех из 14 пациентов были нормальные уровни АЛТ в конце терапии (28%), но все они рецидивировали в течение 6 месяцев после лечения, и, следовательно, ни у кого не было УВО. Fukuda et al. [14] также обнаружили, что тихая инфекция HBV связана с более высокими уровнями АЛТ, большей гистологической активностью и низкой эффективностью лечения ИФН. Некоторые из них предположили, что нарушенный ответ на ИФН у таких пациентов может быть вызван HBV-опосредованной понижающей регуляцией экспрессии гена рецептора интерферопатического IFN [15].

Вспышка гепатита С была описана у пациента с коинфекцией, у которого был клиренс ДНК HBeAg / HBV в ответ на IFN [56]. По этой причине некоторые исследователи выразили обеспокоенность в связи с тем, что лечение ИФН коинфицированных пациентов несет риск тяжелой вспышки гепатита, если подавляющий эффект одного вируса удаляется, тем самым позволяя другому вирусу стать активным.

Хотя не было опубликованных исследований использования пегинтерферона (peg-IFN) у пациентов с коинфекцией, использование этого агента, скорее всего, заменит стандартный интерферон при лечении коинфекции HBV / HCV, поскольку сейчас пегинтерферон является стандартом ухода за лечением хронического гепатита С, и недавно был одобрен для лечения хронического гепатита В.

Несколько групп опубликовали исследования, посвященные лечению коинфицированных пациентов противовирусной комбинированной терапией с IFNα плюс рибавирин. Liu et al. [57] лечило 24 пациента с диабетом (положительный положительный / отрицательный HCV положительный результат HBsAg) с IFN alfa-2a (6 MU TIW в течение 12 недель, затем 3 MU TIW в течение 12 недель), одновременно с рибавирином 1200 мг в день в течение 24 недель. Семнадцать пациентов были положительными как для ДНК HBV, так и для РНК HCV. Результаты показали, что показатель УВО составляет 43% для клиренса РНК ВГС, по сравнению с 60% в аналогично обработанных моноинфицированных HCV-контролях. Шесть из 17 пациентов с обнаруживаемой ДНК HBV на исходном уровне имели исчезновение ДНК HBV в конце лечения, продолжающееся до 24 недель после лечения (35%). Сообщалось о ставке SBR в 43%. Эти результаты демонстрируют эффективность комбинированного ИФН и рибавирина у пациентов с коинфекцией со скоростью СВР и SBR, сопоставимыми с моноинфицированными HCV пациентами.

Hung et al. [58] лечили 36 пациентов с коинфекцией HBV / HCV (HBsAg-положительный / анти-HCV-позитивный / HCV-РНК-положительный) с комбинацией IFN alfa-2b (3 или 5 MU TIW) и рибавирином (800-1200 мг / день) в течение 24 недель. Это исследование показало, что показатель УВО составляет 69%, а показатель SBR — 56%. Потеря ДНК HBV была обнаружена у 2 из 18 пациентов с ДНК HBV, обнаруженной на исходном уровне (11%). Интересно, что 53% пациентов с отрицательной ДНК HBV на исходном уровне имели реактивацию ДНК HBV на 48 неделе наблюдения.

Chuang et al. [59] изучали комбинированную терапию с высокой дозой ИФН альфа-2b (6 МЗ 3 раза в неделю в течение 24 недель) и рибавирин (1000-1200 мг в день в течение 24 недель) у 42 пациентов с коинфекцией по сравнению с контрольной группой моноинфицированных пациентов с ВГС , Исследователи обнаружили сопоставимые показатели СВР в коинфекции HCV (69,0%) и моноинфицированных (67,2%) пациентах (ИФН наивно). Исчезновение ДНК HBV происходило у 5 из 16 (31%) пациентов с положительной ДНК HBV на исходном уровне. Вирусное взаимодействие было очевидным, поскольку у пациентов с коинфекцией, которые достигли СВР (сравнивали неответчиков HCV), с меньшей вероятностью достигали клиренса ДНК HBV (8,3% против 100%) и, более вероятно, имели реактивацию HBV (58,8% против 12,5% ) или HBV (44,8% против 8,3%). Из пациентов, которые очистили ДНК HBV, 4 из 5 были пациентами, которые не получали СВР с необнаруживаемой РНК HCV после комбинированной терапии. Тем не менее, высокий показатель УВО для инфекции HCV в этой популяции дает дополнительные доказательства того, что комбинированная терапия ИФН плюс рибавирином может быть эффективной у пациентов с коинфекцией, особенно у тех, у кого есть активная репликация HCV.

Как описано в вышеупомянутых исследованиях, успешное лечение хронической инфекции HCV может коррелировать с реактивацией HBV и сжиганием факелов. Yalcin et al. сообщил о серьезной вспышке гепатита В у пациента с коинфекцией HBV / HCV (отрицательный ответ ДНК HBV), проходящей лечение IFN и рибавирином [60]. Гепатит этого пациента улучшился после прекращения терапии, но после этого произошел рецидив инфекции HCV с быстрым прогрессированием цирроза. Клиницисты должны проявлять осторожность при лечении пациентов с коинфекцией комбинированной ИФН плюс рибавирин с учетом этого риска реактивации HBV.

Одно исследование ламивудиновой терапии в дополнение к ИФН для коинфицированных пациентов было опубликовано Marrone et al [61]. Восемь пациентов с ДГВ и HCV (HBeAg-положительный / HBV-ДНК-положительный / HCV-РНК-положительный) обрабатывали 5 MU IFN и ламивудином 100 мг / день в течение 12 месяцев, а ламивудин один в течение 6 месяцев. У трех пациентов был клиренс HBeAg, у 3 — клиренс ДНК HBV (37,5%), а уровни ALT после лечения были нормализованы у 4 из 8 (50%) пациентов. У четырех пациентов (50%) также наблюдался клиренс РНК HCV, который сохранялся в течение 12 месяцев после лечения (то есть HCV SVR = 50%). Это начальное исследование предполагает, что добавление ламивудина в ИФН может быть эффективным для пациентов с коинфекцией с хроническим гепатитом С и активной репликацией HBV. Дальнейшие исследования этой комбинированной терапии у более крупных групп пациентов должны быть выполнены для подтверждения этих результатов.

Не было опубликовано исследований относительно лечения коинфицированных пациентов с новыми агентами адефовира и энтекавира. Однако эти агенты могут быть полезными, особенно у пациентов с доминантным HBV заболеванием. Исследования должны проводиться с использованием этих агентов, прежде чем их можно будет рекомендовать для рутинного использования.

Объединенная сеть обмена органами (UNOS) сообщила, что 14 пациентов были пересажены для комбинированного гепатита B и C в Соединенных Штатах в 2004 году, а 434 пациента были пересажены для этого показания с 1988 года [62]. Имеются ограниченные данные о курсе после трансплантации таких пациентов. Одно небольшое исследование Хуанга и др. [63] сообщили о результатах 19 пациентов с коинфекцией (либо приобретенной, либо стойкой) после трансплантации. Это исследование показало, что выживаемость пациентов с моноинфекцией HBV была хуже, чем у пациентов с диабетом, что указывает на возможную полезную роль ВГС в популяции после трансплантации с ослабленным иммунитетом. Дальнейшие исследования необходимы для уточнения клинического течения и оптимального лечения пациентов с коинфекцией после трансплантации.

Вирус дельта Hepatitis (HDV) заражает только пациентов с ранее существовавшей инфекцией HBV. Тройные гепатротропные вирусные инфекции с HBV, HCV и HDV могут приводить к более тяжелым гепатитам и, следовательно, заставляют врача предлагать лечение [8]. Было опубликовано несколько исследований относительно лечения пациентов с тройной инфекцией вируса гепатита. Weltman et al. [3] изучали 7 пациентов с тройной инфекцией, которые получали ИФН-терапию. У одного пациента был зарегистрирован SBR, и 2 пациента были выведены из лечения из-за побочных эффектов. Лечение интерфероном является разумной рекомендацией, несмотря на нехватку данных для поддержки его использования. Дальнейшие исследования необходимы для таких пациентов для определения оптимальной терапии.

Тройная инфекция с ВГВ, ВГС и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) представляет собой сложный клинический сценарий из-за взаимодействия HBV и HCV и воздействия ВИЧ на иммунную систему. Кроме того, большинство пациентов с коинфекцией ВИЧ / HCV инфицированы генотипом 1 HCV, уменьшая их ответ на терапию интерфероном и тем самым делая лечение более сложным [64]. Кроме того, было показано, что коинфекция HCV / ВИЧ приводит к более тяжелым заболеваниям печени и повышенному риску смерти, связанной с заболеваниями печени [65]. Для таких пациентов не существует стандартного метода лечения, и лечение должно быть индивидуализировано и согласовано с специалистом по ВИЧ. Инфекция ВИЧ должна контролироваться до лечения вирусного гепатита [66]. Было проведено мало исследований по лечению пациентов с тройной инфекцией, поэтому алгоритмы лечения часто экстраполируются на результаты исследований пациентов с коинфекцией HBV / HIV или HCV / HIV. Только ИФН связан со скоростью УВО приблизительно 17% у пациентов с коинфекцией HCV / HIV, и эта скорость увеличивается до 25% с добавлением рибавирина [67]. Ламивудин использовался у пациентов с коинфекцией HBV / HIV, но связан с высокой скоростью резистентности [68]. Существует обещание использовать новые агенты, такие как адефовир, энтекавир, тенофовир и эмтрицитабин, но никакие исследования не подтвердили их полезность в этой популяции [66].

Тщательное серологическое и вирусологическое тестирование требуется у пациентов с диабетом до начала терапии. Оценка «доминирующего» вируса помогает в определении стратегии лечения. Следует проявлять осторожность при лечении коинфицированных лиц, поскольку обострения заболевания печени после начала терапии были описаны, вероятно, из-за потери подавления вируса от успешно обработанного доминантного вируса. Пациенты являются кандидатами на терапию, если они отвечают критериям включения для стандартных рекомендаций по лечению для моноинфекции HBV или HCV (таблицы 1 и 2). У пациентов с коинфекцией с доминирующим заболеванием HCV лечение IFN plus рибавирином хорошо изучено и доказало свою эффективность. У пациентов с доминирующим заболеванием HBV IFN с ламивудином или без него является разумным вариантом. Дальнейшие исследования других агентов для лечения ВГВ, таких как адефовир и энтекавир, необходимы, прежде чем эти средства могут быть рекомендованы по обычной методике, хотя они могут использоваться в каждом конкретном случае. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности пегинтерферона, а также тройной терапии ламивудином, IFN и рибавирином у пациентов с коинфекцией, хотя пегинтерферон обычно следует использовать вместо стандартного интерферона у пациентов с коинфекцией, учитывая его доказанную эффективность в HBV и HCV моноинфицированных пациентов. Направление в центр трансплантации указывается для пациентов с декомпенсированным циррозом, фульминантным гепатитом или ГЦК у соответствующих пациентов. У пациентов с тройными инфекциями HCV / HBV / HDV было опубликовано несколько исследований лечения, но IFN — разумное лечение. Пациенты с тройной инфекцией ВИЧ / ВГВ / ВГС должны поддерживать свою помощь с ВИЧ-специалистом.

Коинфекция HBV и HCV не является чем-то необычным, особенно в районах с высокой распространенностью гепатита B. Двойные инфекции представляют собой уникальные проблемы управления, учитывая сложное взаимодействие HBV и HCV, а также склонность к развитию более тяжелой болезни печени. Варианты лечения в основном включают ИФН с ламивудином или рибавирином или без него. Решения о лечении должны приниматься на основе определения «доминантного» вируса гепатита. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с коинфекцией, поскольку могут возникать вспышки необработанного вируса. Для лечения пациентов с коинфекцией не было установлено никакого стандартного метода лечения, и необходимы более ранние рандомизированные контролируемые исследования для уточнения оптимального лечения таких пациентов и роли новых противовирусных агентов.

источник