Злокачественные формы вирусных гепатитов лечения

Злокачественная форма развивается почти исключительно на первом году жизни, при этом появляются качественно новые симптомы, не встречающиеся при других формах болезни, а именно:

 бурное начало заболевания с повышением температуры до 39-40 о С, симптомов интоксикации;

 короткий преджелтушный период (3-5 дней);

 выраженные нервно-психические расстройства, вплоть до развития комы; Основным и наиболее ранним признаком является психомоторное возбуждение (резкое беспокойство, беспричинный крик, вскрикивания), особенно в ночное время, по мере нарастания комы появляется сонливость, тремор рук, подбородка, тонико-клонические судороги, повышение, а затем снижение сухожильных рефлексов, нарушения сознания, развитие патологических рефлексов (хоботковый, симптом Бабинского, клонус стоп). У детей старшего возраста отмечается неустойчивость психики, раздражительность, инверсия сна, дезориентированность в пространстве и времени, приступы тоски, провалы памяти, «хлопающий тремор», нарушение почерка. Могут развиться острый психоз или делирий с бредом, галлюцинациями, двигательным возбуждением, судороги, потеря сознания.

 повторная рвота на протяжении всего периода заболевания, появляется самопроизвольно цвета “кофейной гущи”, у детей раннего возраста отмечаются частые срыгивания;

 геморрагический синдром; в его основе лежит резкое нарушение синтеза в печени факторов свертывания крови и токсическое поражение сосудов, развитие ДВС-синдрома. Отмечается рвота с примесью крови, мелена, носовые и десневые кровотечения, геморрагическая сыпь на коже, кровоизлияния в слизистые, маточные кровотечения, кровоточивость из мест инъекций, кровоизлияния во внутренние органы.

 печеночный запах изо рта; обусловлен накоплением метилмеркаптана и напоминает запах свежей сырой печени. Лучше всего улавливается при дыхании больного, но его могут иметь моча, рвотные массы, загрязненные пеленки.

 лихорадка обычно бывает в терминальном периоде (t до 40 0 С и выше), носит стойкий характер и не поддаётся воздействию жаропонижающих средств (возможно, из-за поражения центра терморегуляции в диэнцефальной области); иногда она появляется в момент острого сокращения печени, что позволяет думать о связи повышения температуры с распадом печеночной паренхимы.

 острое сокращение размеров печени — один из наиболее характерных симптомов злокачественной формы; важно обращать внимание на темп уменьшения размеров печени и ее консистенцию. На самых ранних этапах болезни печень еще увеличена, но по консистенции становится менее плотной, тестоватой. В дальнейшем начинается быстрое уменьшение органа, причем его темп отражает динамику распада печени. В случаях остро протекающей злокачественной формы печень уменьшается быстро, в течение 12-24 часов, но чаще в течение 2-3 суток. При подостром — постепенно, толчкообразно, каждое последующее уменьшение сопровождается увеличением интоксикации. При молниеносном течении болезни обнаружить этот процесс не удается, т.к. уже при поступлении размеры печени небольшие и она имеет тестоватую консистенцию. Уменьшение размеров печени обычно не отмечается в лучаях комы при хроническом гепатите или циррозе печени.

 выраженный болевой синдром; его можно отнести к ранним признакам. Старшие дети могут жаловаться на ноющие боли в правом подреберье или резкие, напоминающие приступы желчно-каменной болезни. О появлении болей у детей раннего возраста свидетельствуют резкое беспокойство и периодические вскрикивания, при попытке пальпировать печень возникает двигательное беспокойство и усиливается крик. Причинами болей является аутолитический распад печеночной паренхимы.

 быстрое нарастание желтухи; достигает максимума в коматозном периоде. При молниеносном течении болезни она может быть слабовыраженной или отсутствовать. Оценивая желтуху как показатель тяжести, надо подчеркнуть, что у детей 1-го года жизни содержание билирубина при злокачественных формах ниже, чем у детей старшего возраста при аналогичных формах болезни. Кроме того, у них плохо прокрашиваются кожные покровы, и есть несоответствие между определяемой визуально желтухой и содержанием билирубина в крови.

 имеются изменения сердечно-сосудистой системы, проявляются тахикардией, экстрасистолией, преждевременным появлением II тона вследствие ускоренного опорожнения сердца («стук дятла»).

 изменения дыхательной системы проявляются одышкой (токсическое шумное дыхание), в последующем дыхание по типу Куссмауля или Чейн-Стокса.

 изменения ЖКТ: метеоризм, парез кишечника, может развиться диарея.

 изменения со стороны почек: снижение диуреза уже на ранних стадиях болезни, вплоть до развития анурии, рост мочевины в крови (гепаторенальный синдром). У больных наблюдается гиперальдостеронизм, что ведет к задержке натрия и воды в организме с развитием отечно-асцетического синдрома, чаще при подостром течении злокачественной формы.

 изменения лабораторных данных: в общем анализе крови – лейкоцитоз с нейтрофилезом и палочкоядерным сдвигом влево, замедление СОЭ сменяется ускорением; снижается уровень АЛТ в крови, но нарастает количество билирубина (особенно заметен рост непрямой фракции), что обозначается как билирубин-ферментная диссоциация, снижается протромбиновый индекс (ниже 0,4), быстро исчезают НВsАg и НВеАg с появлением антител.

Прекома-I характеризуется резким беспокойством, вскрикиванием, нарушением сна. Сознание сохранено, активно реагирует на осмотр, узнает мать, фиксирует взгляд на игрушках, частые срыгивания, повторная рвота, метеоризм, румянец щек, тахикардия, увеличение температуры, быстро нарастает желтуха, тенденция к сокращению размеров печени. При остром течении – длительность 2-5 суток.

Прекома-II — психомоторное возбуждение сменяется адинамией, сонливостью, ребенок не фиксирует взгляд, периодически не узнаёт мать. Реакция зрачков на свет сохранена, брюшные рефлексы не вызываются, тремор конечностей, подергивания отдельных мышц, дрожание подбородка, у 1/3 – тонико-клонические судороги. Продолжительность при остром течении – 12 часов – 3 суток (в среднем – 1,5 суток), при подостром – 2-14 суток (в среднем – 8 суток).

^ Кома-I (сопор) характеризуется стойким отсутствием сознания, не реагирует на осмотр, зрачки сужены с вялой реакцией на свет, усиливается тремор, учащаются судороги. Еще сохраняется реакция на сильные раздражители, глотание не нарушено. Температура тела повышена. Постоянен геморрагический синдром, одышка, печеночный запах, вздутие живота, печень у края реберной дуги, мягкая, пастозность тканей, снижен диурез. Длительность 1-2 суток.

Кома-II — полное отсутствие реакции на любые раздражители, расширенные зрачки без реакции на свет, исчезновение корнеального рефлекса, дыхание Куссмауля или Чейн-Стокса, судороги, тахикардия, пульс слабый, недержание мочи и кала. Длительность при остром течении – от нескольких часов до суток (в среднем – 17 часов), при подостром – 24 часа. Не всегда удается отметить чёткий переход из одной стадии комы в другую.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Фульминантный гепатит — особая клиническая форма острого гепатита, возникающая в результате субмассивного или массивного некроза печени, вызванного этиологическим агентом, и характеризующаяся комплексом клинико-биохимических симптомов прогрессирующей печеночной недостаточности.

Злокачественная форма гепатита описывается под разными названиями: острый некроз печени, токсическая дистрофия печени, массивный или субмассивный некроз печени, гепатодистрофия, острая желтая атрофия печени и др. Все существующие названия нельзя считать вполне удачными, так как они либо отражают морфологические изменения (некроз печени), либо вообще не охватывают патогенетическую сущность изменений в печени (токсическая дистрофия печени). В зарубежной литературе для обозначения таких форм используется термин «фульминантный гепатит», то есть гепатит с молниеносным течением. Принципиально такая терминология не вызывает возражений, но термин «фульминантный», или «молниеносный», звучит слишком фатально, особенно если учесть, что в последние годы заболевание нередко заканчивается выздоровлением.

Не удовлетворяют клиницистов и такие термины, как «гепатодистрофия», «печеночная недостаточность», «портальная энцефалопатия», «печеночная энцефалопатия», «гепатаргия, «гепатонекроз» и др.

По мнению большинства клиницистов, например, вирусный гепатит, сопровождающийся массивным или субмассивным некрозом печени и прогрессирующей печеночной недостаточностью, правильнее называть злокачественным, учитывая тяжесть клинических проявлений и высокую летальность. Злокачественную форму нельзя отождествлять с тяжелой формой болезни. Это два качественно различных состояния — как по клиническим проявлениям (при злокачественной форме наблюдаются симптомы, отсутствующие при других формах гепатита), так и по морфологическим (массивный, иногда тотальный, некроз печени обнаруживается только при злокачественной форме). С другой стороны, злокачественную форму нельзя отождествлять с понятием «печеночная недостаточность» или «печеночная кома». Термин «злокачественная форма» служит для обозначения отдельной клинической формы вирусного гепатита, тогда как понятие «печеночная недостаточность» отражает нарушение функций печени. Принято различать печеночную недостаточность I, II, III степени, а также компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную формы злокачественного гепатита. В тех случаях, когда печеночная недостаточность сопровождается поражением ЦНС, принято говорить о печеночной коме. Следовательно, печеночная кома является крайне тяжелым проявлением печеночной недостаточности, ее конечной стадией.

Злокачественную форму нельзя трактовать как осложнение вирусного гепатита. Еще С. П. Боткин выдвинул положение о том, что острая желтая атрофия вполне укладывается в понятие «катаральная желтуха» в качестве наиболее тяжелой формы, единой с ней по этиологии и сущности. По современным представлениям, в каждом, даже легчайшем, случае вирусного гепатита гибнут печеночные клетки, то есть имеется «атрофия печени в миниатюре». С учетом этого злокачественную форму следует рассматривать как наиболее тяжелую форму вирусного гепатита.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Среди факторов, способных обусловить развитие фульминантного процесса в печени, выделяют прежде всего гепатотропные вирусы — возбудители гепатитов А, В, С, D и Е, при этом их доля в возникновении злокачественного гепатита составляет 60-70%.

В качестве причинных агентов фульминантного гепатита могут быть выделены герпетические вирусы 1, 2, 4, 5 и 6 типов.

Фульминантный гепатит может возникнуть при токсических поражениях печени вследствие отравления алкоголем, грибами, промышленными ядами, а также лекарственными средствами (антидепрессантами, противотуберкулезными препаратами, парацетамолом и др.). Некоторые болезни обмена» например болезнь Вильсона-Коновалова, стеатогепатит, в ряде случаев становятся причиной фульминантного гепатита. Следует отметить, что, по данным различных авторов, в 20-40% случаев этиология фульминатного гепатита остается неустановленной.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]

По степени выраженности и распространенности некроз печени при злокачественной форме гепатита может быть массивным или субмассивным. При массивном некрозе гибнет почти весь эпителий или сохраняется незначительная кайма клеток по периферии долек. При субмассивном некрозе разрушению подвергается большинство гепатоцитов. преимущественно в центре долек.

Некроз печени может возникать остро или подостро. При вирусных гепатитах он обычно наблюдается на высоте клинических проявлений, от 5-го до 14-то дня болезни. Реже массивный некроз печени развивается в начале заболевания, еще до появления желтухи (молниеносные формы), или в позднем периоде — на 3-4-й неделе от начала заболевания (подострые формы).

При патологоанатомическом исследовании выявляется острый некроз печени, уменьшение массы почти вдвое, отмечается морщинистая капсула дряблой консистенции; печень как бы расплывается на столе, ткань легко рвется. На разрезе определяются обширные участки охряно-желтого или темно-красного цвета за счет пропитывания ткани желчью и нарушения кровообращения (подчеркнутый мускат). При гистологическом исследовании обнаруживаются обширные поля опустошенной, спавшейся стромы с сохранением лишь небольшой каймы печеночного эпителия по периферии долек; регенеративные процессы отсутствуют или незначительны. Строма и ретикулоэндотелий обычно не подвергаются некрозу. Некротические изменения бывают настолько велики, что препарат напоминает картину полного трупного аутолиза печени.

Такая картина обычно наблюдается в случаях летального исхода на 6-8-й день болезни. При более позднем наступлении смерти печень также уменьшена в размерах и дряблая, но несколько более эластичной консистенции и на разрезе представляется пестрой за счет чередования множества мелких западающих красных и несколько выбухаюших желтых участков. При гистологическом исследовании определяются обширные поля различной степени распространенности дистрофических изменений в печеночной паренхиме с постепенной элиминацией клеточного детрита, вплоть до полного опустошения паренхимы.

При подостром некрозе печень обычно плотноватая, без существенного уменьшения массы органа. Микроскопически обнаруживается неоднородность морфологических изменений в различных ее участках, обусловленная постепенным вовлечением долек в некротический процесс: наряду с массивным и субмассивньш некрозом в одних дольках видна активная регенерация сохранившихся гепатоцитов с локализацией регенерирующих клеток преимущественно вокруг портальных тракт ов, с разрастанием соединительной ткани и нарушением архитектоники паренхимы. В зонах клеточной регенерации наблюдается своеобразное мелкокапельное ожирение гепатоцитов с увеличением их размеров и сохранением ядра в центре. Процессы в разных отделах печени протекают различно. В центральных, особенно пригилюсньтх, участках вблизи крупных сосудов развитие патологического процесса опережает изменения в периферических участках органа. Кроме того, левая доля печени поражается обычно больше правой. Если под острый некроз печени затягивается на длительный срок (5-6 мес и более), то развивается картина постнекротического цирроза печени.

При злокачественных формах гепатита дистрофические изменения обнаруживаются не только в печени, но и в почках, селезенке, мозге и других органах. У больных, умерших от печеночной комы, в почках обнаруживают различной степени выраженности жировую и белковую дистрофию, вплоть до распространенного некроза почечного эпителия; в селезенке — гиперемию, ретикулярную гиперплазию и миелоз пульпы: в мозге — тяжелые дистрофические изменения нервных клеток, стенок сосудов глии с преимущественной локализацией в коре, подкорково-стволовых отделах и мозжечке. В отдельных случаях при гистологическом исследовании мозга детей, умерших от печеночной комы, обнаруживаются клеточные периваскулярные инфильтраты вокруг базальных ганглиев, в мягкой мозговой оболочке и белом подкорковом веществе. Обычно наблюдаются циркуляторные нарушения, стазы, периваскулярный отек, тяжелые дистрофические изменения макроглии, приводящие к ее гибели, а также микроглии. В части случаев подострой дистрофии регистрируют пролиферативные изменения в макроглии. Морфологические изменения в мозгу принято связывать с токсическими воздействиями, развивающимися в связи с бурным распадом печеночной ткани.

Вопрос весьма сложный. Учитывая, что фульминантный гепатит развивается почти исключительно у детей раннего возраста, и особенно часто — у недоношенных в возрасте 2-6 мес., можно думать, что определяющими факторами становятся несовершенство иммунокомпетентных систем и особая чувствительность обменных процессов, проходящих в условиях недостаточно дифференцированной печеночной паренхимы

Приходится учитывать и то обстоятельство что в возрасте до 1 года отмечаются особенно бурный рост ребенка и увеличение массы печени, что, в свою очередь, предопределяет напряженность обменных процессов и, следовательно, их повышенную ранимость.

Фактором, неблагоприятно влияющим на течение вирусного гепатита, может быть также высокая инфекциозность возбудителя. Важно подчеркнуть, что у всех детей, умерших от массивного некроза печени, диагностированы гепатит В или гепатиты В и D; инфицирование у них происходило при внутривенном переливании плазмы или крови, иногда многократном, то есть инфицирование было массивным.

Парадоксальным на первый взгляд представляется отсутствие НВsАg в сыворотке крови у детей со злокачественной формой гепатита. Из 36 обследованных нами больных с массивным некрозом печени НВsАg был обнаружен у 9 детей. Причем антиген у этих больных определялся только впервые дни болезни; при последующих исследованиях в прекоматозном и коматозном периодах уже не определялся. Эти данные можно объяснить тотальным разрушением печеночной паренхимы, служащей морфологическим субстратом репликации вируса.

По-видимому, при фульминантном гепатите из-за слабого синтеза НВsАg в глубоко поврежденных гепатоцитах и недостаточного поступления его в кровь вместо избытка антигена (как это бывает при легких и среднетяжелых формах) имеется избыток соответствующих антител (анти-НВe;, анти-НВs и анти-НВV).

Таким образом проведенные нами исследования позволили углубить представления об иммунопатогенезе вирусных гепатитов. Они в известной степени позволили считать, что в развитии злокачественной формы заболевания играет роль гипериммунная атака на инфицированную печень. Имеются также основания расценивать действие вируса и его комплексов с антителами как определяющий фактор развития массивного некроза печени. В интимном механизме взаимодействия вируса с гепатоцитами ведущее значение имеют активированные процессы перекисного окисления липидов и действие лизосомальных гидролаз.

Предложенная нами гипотеза может служить основанием для построения патогенетической терапии тяжелых форм вирусного гепатита и стать отправной точкой и для дальнейшего углубленного изучения патогенеза заболевания.

Вопрос патогенеза злокачественных форм остается трудным и малоизученным. Прежде всего непросто ответить на вопрос, что лежит в основе лавинообразного неуправляемого распада печеночной паренхимы, какова в нем роль вирусов и факторов аутоиммунной агрессии, каковы движущие механизмы цитолиза и аутолиза.

Ответить на эти вопросы мы попытались на основе комплексного изучения персистенции гепатотропных вирусов, изучения перекисного окисления липидов, активности лизосомальных гидролаз, фиксации специфических антител и аутоантител на ткани печени.

В лзолятах HBV, полученных от больных с фульминантной формой гепатита В, достоверно чаше, чем у больных с доброкачественным вариантом болезни, обнаруживаются множественные и уникальные мутации в рrе-соrе и core регионах С-гена, а также в полимеразном гене. Кроме того, с большой частотой при фульминантном гепатите В в геноме HBV отмечается нарушение синтеза полноценной области рrе-82.

Имеются данные о преимущественном обнаружении у больных фульминантным гепатитом В мутантного штамма HBVe-минус.

В возникновении злокачественной формы при острых вирусных гепатитах, помимо мутантных штаммов возбудителей, большое значение придается микст-инфицированию. Например, коинфекция вирусами гепатитов В и D, а также суперинфекния вирусом гепатита D на хроническое носительство HBV или хронический гепатит В могут с большой частотой приводит к формированию фульминантных форм гепатита.

Как показали исследования, при коинфекции гепатитами В и D легкая форма заболевания была регистрирована у 14%, среднетяжелая — у 18, тяжелая — у 30, а злокачественная — у 52% больных.

Суперинфекпия гепатита D у хронических носителей НВ-вируса в фульминантной форме была установлена в 42% наблюдений.

По общему мнению гепатологов, фульминантный гепатит развивается преимущественно при гепатитах В и D, но имеются единичные сообщения о возникновении злокачественной формы и при гепатите С. Все же чаше при фульминантных гепатитах геном НCV обнаруживают одновременно с вирусом гепатита В.

Энтеральные гепатиты А и Е могут развиваться в фульминантной форме относительно редко.

С вирусом гепатита Е ассоциируется высокая частота фульминантного гепатита у беременных в эндемичных по гепатиту Е регионах, достигающая 20-40%.

Гепатит А в плане возможного развития злокачественной формы наиболее опасен для пожилых людей.

Механизм развития острого или подострого массивного или субмассивного некроза печени относится к числу наиболее сложных и наименее изученных в гепатологии. Большинство современных гепатологов возникновение массивного некроза печени связывают с цитолитическим синдромом, под которым принято понимать совокупность всех изменений в гепатоцитах, отражающих гистологические, биохимические и гуморальные нарушения в печени, возникающие в ответ на повреждение печеночных клеток агрессивными факторами (преимушественно гепатотропными вирусами).

В данной сатье сделана попытка представить патогенез некроза печени на основании изучения перекисного окисления липидов, роли лизосомальных протеиназ, иммунологи чес кого статуса и аутоиммунных процессов.

Известно, что первичным и наиболее ранним признаком различных повреждений клетки служат изменения в клеточных мембранах, а среди причин, вызывающих эти нарушения, на одном из первых мест стоит перекисное окисление липидов.

Перекисное окисление происходит в любой клетке и в различных мембранных структурах. Этот процесс носит цепной, свободнорадикальный характер при патологических состояниях. В физиологических условиях этого не происходит, так как существует целая система, регулирующая перекисное окисление. Стационарно низкий уровень эндогенного процесса в норме регулируется прежде всего тканевыми антиоксидантами (токоферол, глюкокортикоиды и др.), наличием глугатион-пероксидазы, разлагающей гидроперекиси липидов без образования свободных радикалов, строго упорядоченной структурой клетки. Однако при различных патологических состояниях, когда снижается сдерживающее влияние антиоксидантов или изменяется структурная организация клетки, перекисное окисление может резко ускоряться, приобретая «взрывной», опасный характер.

Для изучения перекисного окисления липидов был использован кинетический метод измерения хемилюминисценции сыворотки крови, то есть сверхслабого свечения, инициированного ионами двухвалентного железа. По мнению Ю.А Владимирова с соавт. (1969), такое свечение обусловлено рекомбинацией перекисных радикалов, поэтому его интенсивность характеризует скорость процесса перекисного окисления липидов. Активность последнего оценивалась и по количеству образовавшегося конечного продукта — малонового диальдегида (МДА). Липидный спектр сыворотки крови исследовали с помощью тонкослойной хроматографии на закрепленном геле в модификации Ю.А. Бырышкова с соавт (1966); Ю.Е. Вельтишева ссоавт. (1974). Эта методика позволяет идентифицировать фосфолипиды, свободный холестерин, моно-, ди- и триглицериды эфиры холестерина, а также НЭЖК. Простым сложением можно рассчитать уровень общего холестерина и общих липидов, а также вывести коэффициент этерификации холестерина.

Оказалось, что в остром периоде вирусного гепатита в сыворотке крови резко возрастает количество значительно повышенных показателей перекисного окисления липидов и усиливается сверхслабое свечение сыворотки крови. Степень выраженности выявленных нарушений прямо зависит от тяжести заболевания.

Высокие показатели перекисного окисления липидов отмечаются и во время развития гепатодистрофии, в периоде острого уменьшения размеров печени. При развитии печеночной комы эти показатели у некоторых больных обнаруживают тенденцию понижения. При этом в периоде глубокой печеночной комы интенсивность хемилюминесценции резко падала (в 3 раза по сравнению с таковой при прекоме), а содержание МДА после некоторого снижения вновь увеличивалось, приближаясь к величинам, отмеченным при тяжелых формах, вначале развития некроза печени. Эти сдвиги в терминальной фазе некроза печени связаны, по-видимому, с полным распадом и опустошением паренхимы этого органа. Процессы перекисного окисления липидов при вирусном гепатите усиливаются на фоне значительных изменений в липидном спектре сыворотки крови. В остром периоде при всех формах заболевания увеличивается содержание триглицеридов, фосфолипидов, НЭЖК, бета-липопротеидов, свободного холестерина при одновременном снижении коэффициента этерификации холестерина.

Степень выраженности этих нарушений, как и показатели перекисного окисления, находится в прямой зависимости от тяжести заболевания. Если при легкой форме содержание триглицеридов, фосфолипидов, моно- и диглиттеридов, свободного холестерина и общих липидов увеличивается на 44-62%, то при среднетяжелой и тяжелой формах — на 70-135% по сравнению с нормой. Еще более значительно увеличивается содержание ПЭЖК. При легкой форме их количество превышает нормальное в 2,8 раза., а при тяжелой форме — в 4,3 раза. Иная зависимость характеризует динамику эфиров холестерина; при легкой форме их содержание в пределах нормы, при тяжелой — ниже нормы на 40,2%. Уровень общего холестерина не коррелирует с тяжестью заболевания. При всех формах он увеличивается на 16-21% преимущественно за счет нарастания свободной фракции, чье содержание при легкой форме повышается в 1,6 раза, а при тяжелой форме — в 2,2 раза против нормы. Коэффициент этерификации холестерина падает тем больше, чем тяжелее форма болезни.

При развитии массивного некроза печени резко уменьшается содержание бета-липопротеидов, эфиров холестерина и триглицеридов с одновременным умеренным снижением других липидных фракций, кроме фосфолипидов и ПЭЖК, чье содержание с развитием печеночной комы еще больше увеличивается.

При сопоставлении показателей перекисного окисления липидов с липидным спектром сыворотки крови в динамике заболевания отмечается прямая коррелятивная зависимость между интенсивностью перекисного окисления липидов, с одной стороны, и содержанием НЭЖК, моно- и диглицеридов, фосфолипидов, триглицеридов — с другой, то сеть показатели этих липидных фракций тем выше, чем интенсивнее свечение сыворотки крови и выше содержание МДА.

К факторам, усиливающим процессы перекисного окисления липидов, многие авторы относят и явления гипоксии.

При гипоксии происходит частичное нарушение структуры мембран, накапливается восстановленное железо и создаются условия для повышения перекисного окисления липидов.

Исследования показали наличие гипоксии и у больных вирусным гепатитом. Характер гипоксии не является окончательно установленным. Предполагают развитие циркулярной гипоксии с местным расстройством кровообращения в печени и тканевой гипоксии в связи с палением активности окислительно-восстановительных процессов. М.В. Мельк установил прямую зависимость между степенью интоксикации и выраженностью гипоксии.

Явления гипоксии, накопление железа, ненасыщенных жирных кислот и выраженные изменения в спектре липидов создают необходимые условия для усиления перекисного окисления липидов при вирусном гепатите.

Не менее существенное значение в усилении перекисного окисления липидов могут иметь нарушения антиоксидантных систем — гасителей процесса. В физиологических условиях антиоксиданты уменьшают интенсивность перекисного окисления липидов. Некоторые исследователи связывают антиокислительные свойства с определенными веществами, например с токоферолом, стероидными гормонами. Другие считают, что антиокислительные свойства присущи сумме липидных компонентов, взаимное влияние которых ведет к изменению антиокислительных свойств.

Было показано, что вещества, богатые сульфгидрильными (SН) группами, могут купировать повреждающий эффект продуктов перекисного окисления липидов. Однако этот механизм нейтрализации токсичны перекисей не может возникать при вирусном гепатите, так как содержание сульфгидрильных групп при данном заболевании резко уменьшается. Особенно низкий уровень SН-групп в сыворотке крови наблюдается при массивном некрозе печени с летальным исходом. Следовательно, усиление перекисного окисления липидов и накопление токсичны перекисей, обусловливающих повреждение клеточных мембран при вирусном гепатите, связаны со снижением активности антиоксидантпых систем.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить значительные нарушения в липидном обмене при вирусном гепатите, сущность которых заключается в увеличении в сыворотке крови содержания НЭЖК, моно- ди- и триглицеридов и свободного холестерина, усилении процессов перекисного окисления липидов. Эти нарушения пропорциональны тяжести патологического процесса в печени. Можно полагать, что в результате проникновения вируса в эпителиальные клетки печени и его последующего взаимодействия с субстратами клетки возникают цепные радикальные реакции, выступающие в качестве инициаторов перекисного окисления липидов — важнейших компонентов клеточных мембран. Образующиеся при этом гидроксильные группы обусловливают появление «дыр» в гидрофобном барьере биологическом мембраны. В первую очередь увеличивается проницаемость мембран для ионов водорода, калия, натрия и кальция. Клетки теряют биологически активные вещества, в том числе ферменты. Падает биологический потенциал гепатоцита. Активируются лизосомальные протеиназы, что может стать заключительным этапом гибели печеночной паренхимы.

В лизосомах сосредоточено более 60 гидролитических ферментов (в том числе катепсины А, В, D, С), способных расщеплять биологически активные соединения всех основных классов и служить, таким образом, причиной гибели клетки. Однако сегодня доминирует представление о лизосомах как о «мешке», содержащем все необходимое для жизни клетки.

Внутриклеточный протеолиз играет важную роль в реакциях иммунитета, синтезе и распаде физиологически активных веществ. Показано, например, участие кислых гидролаз в образовании изоформ некоторых ферментов, а также гормональных веществ белковой природы (тироксин, инсулин и др.). Реакции, происходящие в лизосомах в физиологических условиях, можно охарактеризовать как ограниченный аутолиз, являющийся составной частью непрерывного процесса обновления клеток. Получено много данных о роли лизосом и лизосомальных ферментов в ускорении процессов слущивания и лизиса функционально непригодных клеток. Высвобождающийся при этом энергетический и пластический материал используется в построении новых клеточных структур. Таким образом, лизосомы «расчищают дорогу» для внутриклеточной регенерации, освобождая клетку от продуктов распада. Структурная обособленность кислых гидролаз внутри лизосом имеет большое биологическое значение, так как обеспечивает физиологическую защиту внутриклеточных белков от разрушающего действия собственных ферментов. Дополнительной защитой становится присутствие в клетке ингибиторов протеолиза. В настоящее время известны ингибиторы катепсинов В, С, D и других протеолитических ферментов.

Большую роль могут играть pH среды, концентрация ионов кальция и натрия. Лизосомальные гидролазы особенно легко активизируются при сдвиге pH в кислую сторону, так как в кислой среде не только активируются гидролазы, но это способствует и денатурации белковых субстратов, тем самым облегчается их расщепление ферментами лизосом. Особенно большое значение для активации лизосомальных гидролаз имеет состояние лизосомальных мембран. При повышенной проницаемости последних или в случае их разрыва особенно легко может осуществляться контактирование ферментов с субстратами. При этом кислые гидролазы могут диффундировать в цитоплазму и вызвать гидролитический распад клеток. Можно предполагать, что подобные условия создаются при вирусном гепатите, особенно в случаях, сопровождающихся массивным некрозом печени

Проведенные исследования позволили выявить весьма важные сдвиги в системе протеолитической и антипротеолитической активности сыворотки крови при вирусном гепатите у детей. Сущность этих сдвигов заключается в том, что в остром периоде заболевания отмечается закономерное увеличение активности кислой РНК-азы, лейцинаминопептидазы, катепсинов D, С и в меньшей степени — катепсина В. При этом активность их ингибитора — а2-макроглобулина — обнаруживает выраженную тенденцию снижения.

Отмеченные сдвиги больше выражены при тяжелых формах болезни, чем при легких. По мере уменьшения клинических проявлений болезни и восстановления функциональной способности печени активность лизосомальных ферментов снижается, активность же а2-макроглобулина повышается, приближаясь к нормальным величинам в периоде реконвалесценции, но только при легких формах заболевания.

Увеличение активности лизосомальных ферментов указывает на резкое повышение проницаемости мембран лизосом — «хранилищ» протеолитических ферментов. Создаются условия для разрушающего действия ферментов на пораженную вирусом паренхиму печени. Однако в случаях, протекающих без массивного некроза, разрушающее действие лизосомальных гидролаз ограничено сохраняющейся структурной организацией клетки и, по-видимому, отсутствием оптимальных условий окружающей среды (pH, концентрация К+, Са2+, Nа2+ и др.), а также сдерживающим влиянием ингибирующих систем.

При массивном и субмассивном некрозе вследствие глубоких дистрофических процессов в паренхиме печени особенно резко снижается синтез ингибитора лизосомальных протеиназ — а2-макроглобулина и отмечается сдвиг pH в кислую сторону, возникают оптимальные условия для активации и выхода кислых гидролаз из лизосомальных вакуолей. Завершающей фазой их действия может стать аутолиз печеночной паренхимы.

На ранних стадиях некробиоза в периоде «живая клетка»-«мертвая клетка» интенсификация аутолитичееких процессов происходит как за счет повышения «атакуемости» белков ферментами, так и в результате увеличения активности протеолитических ферментов. При более глубоком некробиозе (главным образом в периоде «мертвая клетка»-«некротизированная клетка») активность протеолитических ферментов снижается в связи с их собственным распадом, кроме того, резко уменьшается возможность воздействия на белки протеиназ, так как происходит коагуляция белков и могут образоваться стойкие, труднорастворимые соединения. Очевидно, что и при вирусном гепатите между процессами некробиоза, коагуляции и протеолиза существуют сложные взаимодействия. Некробиоз и протеолиз в клетках, по-видимому, развиваются одновременно, усиливая друг друга. При этом протеолитические ферменты, вероятно, могут изменять физико-химическое состояние клеточных структур, вызывая их дегенерацию, а это, в свою очередь, способствует усилению протеолиза. Создается замкнутый крут — гепатоцит становится «жертвой» своих собственных протеолитических систем.

Важные выводы вытекают из анализа результатов определения активности трипсиноподобных протеиназ крови,

При вирусном гепатите в остром периоде заболевания активность трипсиноподобных протеиназ ниже нормальной, а при тяжелой форме болезни она вообще не определяется. Снижение активности трипсиноподобных протеиназ можно объяснить особенно резким повышением содержания в сыворотке крови их ингибитора — а 1-антитрипсина, чья активность при легких формах превышает норму в 0,5-2 раза, а при тяжелых — в 2-3 раза.

По мере стихания клинических проявлений вирусного гепатита и нормализации функциональных проб печени активность ингибитора трипсиноподобных протеин аз уменьшается, в то время как активность сывороточных протеолитичесыгх ферментов увеличивается, приближаясь к норме. Полная нормализация трипсиноподобных протеиназ наступает к 15-20-му дню болезни, независимо от тяжести, а их ингибитора — на 25-30-й день болезни и только при легких формах.

У больных фульминантным гепатитом в прекоматозном и особенно коматозном периоде активность трипсиноподобных протеиназ начинает резко увеличиваться, в то время как активность ингибитора быстро падает.

Повышение активности а1-антитрипсина при благоприятном течении вирусного гепатита мы склонны расценивать как защитную реакцию, направленную на подавление активности трипсиноподобных протеиназ — трипсина, калликреина, плазмина и др. Это положение подтверждается низкими показателями активности сывороточных протеиназ при легких, среднетяжелых и тяжелых формах, не сопровождающихся некрозом печени.

Иная картина отмечается у больных с массивным некрозом печени, развитием печеночной комы и последующим летальным исходом. В этих случаях резкое падение активности ингибитора сопровождается не менее резким увеличением активности трипсиноподобных протеиназ крови создаются оптимальные условия для их патологического действия. Известно, что увеличение активности трипсиноподобных протеиназ ведет к усиленному образованию их предшественников — биологически активных веществ кининов (брадикинина, калидина), которые резко повышают проницаемость сосудистой стенки, понижают артериальное давление и диурез, вызывают болевой синдром, приступ удушья и сердцебиения. Есть все основания считать, что в патогенезе печеночной комы и особенно в генезе геморрагического синдрома при вирусном гепатите кинины, активированные протеолитическими ферментами крови, играют важную роль. Таким образом, в результате повышения проницаемости мембран лизосом в остром периоде вирусного гепатита в сыворотке крови резко увеличивается активность тканевых кислых протеиназ — РНК-азы. лейцин-аминопептидазы (ЛАП), катепсинов В и С При благоприятном течении вирусного гепатита разрушающее действие протеиназ ограничено сохраняющейся структурной организацией гепатоцитов, достаточной продукцией а 1-антитрипсина и а2-макроглобулина и, возможно, отсутствием оптимальных условии окружающей среды (pH, концентрация ионов и др.).

При злокачественной форме вследствие глубоких деструктивных процессов в паренхиме печени, нарушения организации субклеточных структур, резкого снижения содержания ингибиторов протеолиза создаются оптимальные условия для выхода кислых гидролаз из лизосомальных вакуолей и их разрушающего действия на белковые субстраты внутри гепатоцитов. Этому в известной степени способствуют сдвиг pH в кислую сторону, накопление ионов натрия и кальция в гепатоцитах. Завершающей фазой действия лизосомальных гидролаз у больных фульминантным гепатитом становится аутолиз печеночной паренхимы с распадом собственных белков на более простые вещества — аминокислоты и пептиды. Клинически это проявляется уменьшением размеров печени и массы печеночной паренхимы, бурным нарастанием симптомов интоксикации, развитием печеночной комы. Снижение активности лизосомальных ферментов до нуля вслед за острым сокращением размеров печени в периоде глубокой печеночной комы указывает на полное разрушение лизосомального аппарата гепатоцита с последующим прекращением его функциональной деятельности.

В этом видится основное патогенетическое значение лизосомальных гидролаз при вирусном гепатите, сопровождающемся массивным или субмассивным некрозом печени.

Клеточные иммунные реакции, как известно, имеют существенное значение в определении характера течения вирусного гепатита. Высказывается предположение, что в результате поражения вирусом печеночных клеток и перестройки последних на синтез вирусных белков возникают аутоиммунные реакции против печеночных клеток, при этом патологический процесс развивается как гиперчувствительность замедленного типа с преобладанием клеточных аутоиммунных реакций. Сущность последних заключается в том, что вследствие взаимодействия вируса и гепатоцитов на поверхности последних появляются вирусиндуцированные антигены; Т-клетки, узнающие эти новые детерминанты, разрушают инфицированные гепатоциты. Вирус освобождается из клеток и, в свою очередь, инфицирует другие гепатоциты. Следовательно, печеночные клетки освобождаются от вируса ценой собственной гибели. Помимо этого, в результате стимуляции Т-клеток поврежденными гепатоцитами происходит активация В-клеток, реагирующих на поверхностные антигены гепатоцитов, включая специфический для печени липопротеин. Происходит синтез антител к этому макролипопротеиду, считающемуся нормальным компонентом мембран интактных гепатоцитов. Эти антитела, достигая печени, связываются с поверхностью гепатоцитов. Поскольку наиболее вероятным механизмом, ведущим к некрозу, является связывание комплемента, то предполагается также активация К-клеток. Согласно этим представлениям, патологический процесс при тяжелых формах вирусного гепатита обусловлен не столько репликацией и цитотоксическим действием вируса, сколько реакцией иммунокомпетентных клеток на антигенные детерминанты.

Х.М. Векслер и соавт. исследовали цитотоксическую функцию лимфоцитов на модели регенерирующих гепатоцитов культивируемого эксплантата биопсированной ткани печени больных гепатитом В (1973). Проведенные исследования позволили выявить отчетливое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки печени у 55% больных острым вирусным гепатитом и у 67% больных с циррозом печени. Наряду с этим сыворотка крови, богатая НВsАg, и очищенный препарат НВsАg стимулировали пролиферацию клеток культур биопсийной ткани печени и желчных путей.

Основываясь на результатах этих исследований, гепатологи стали полагать важнейшим, если не решающим, фактором развития массивных некрозов печени активность и ммунокомпетентных клеток по отношению к иммуногенным антигенным детерминантам вируса. Следовательно, вирусный гепатит, в том числе его тяжелые формы, можно рассматривать как иммунологическое заболевание, обусловленное реакцией иммунокомпетентных клеток. Надо полагать, что у больных с массивным некрозом печени в гепатоцитах преобладают особо активные полноценные частицы вируса. Согласно данной точке зрения, основным механизмом развития некроза печени является иммунный цитолиз, вызывающий гибель массы печеночной паренхимы. Поскольку признаки сенсибилизации к специфическому для печени липопротеину обнаруживаются у большинства больных гепатитом, механизм сенсибилизации к антигену мембраны клеток печени стали считать основным аутоиммунным процессом, общим для всех разновидностей заболевания, и, скорее всего, он становится причиной длительного повреждения печени.

Однако, несмотря на эти данные, многие гепатологи проявляют сдержанность в интерпретации полученных результатов в отношении цитотоксичности. Дело в том, что феномен цитотоксичности лимфоцитов — универсально распространенный процесс и необязательно должен рассматриваться как ведущее звено в патогенезе болезни. Приходится учитывать и то обстоятельство, что у умерших пациентов с молниеносным течением массивного некроза печени на вскрытии и при морфологическом исследовании не удается обнаружить массивную лимфоцитарную инфильтрацию; в то же время выявляются сплошные поля некротизированного печеночного эпителия без явлений резорбции и лимфомоноцитарной агрессии.

Результаты исследования показали, что в остром периоде гепатита В в крови обнаруживается как поверхностный НВs-антиген, так и Е-антиген, относящийся к внутренней оболочке вируса. Циркуляция Е-антигена бывает непродолжительной (в течение первых 2 нед болезни), а позднее появляются антитела — анти-НВЕ. В целом компоненты е-системы, то есть НВeAg и анти-НВe, обнаруживались у 33,3% обследованных. Циркулирование НВsАg в крови оказалось более продолжительным (в среднем 31 сут); при этом титры НВsАg у больных со среднетяжелой формой были выше, чем у больных с легкой формой. Антитела к НВsАg не выявлялись. При злокачественном варианте гепатита у большинства обследованных на е-систему в самом начале заболевания отмечено появление в крови наряду с НВeAg и НВsАg, но по мере развития прекомы и комы антигены вируса в крови уже не обнаруживаются. На фоне циркуляции вирусных компонентов в динамике гепатита В наблюдаются изменения количественных соотношений субпопуляций лимфоцитов. Так, в первой и второй декадах болезни, то есть на высоте заболевания, уровень Е-РОК при всех формах болезни существенно снижается как в процентном, так ив абсолютном значении. В четвертой декаде при легкой и среднетяжелой формах количество Е-РОК увеличивается до нормального значения, при тяжелой форме заболевания содержание Е-РОК в этот период еще не нормализуется, составляя 47,5±6,2% (1354,9±175,3 кл/мм 3 ). Содержание В-клеток достоверно повышается в разгар гепатита лишь при легкой форме и колеблется в границах нормы при среднетяжелой и тяжелой формах. К периоду ранней реконвалесценции у больных с тяжелой формой содержание В-клеток нарастает до 525,4±98,9 кл/мм 3 против 383,9+33,2 кл/мм 3 в разгар болезни (р

Портал iLive не предоставляет медицинские консультации, диагностику или лечение.
Информация, опубликованная на портале, предназначена только для ознакомления и не должна использоваться без консультации со специалистом.
Внимательно ознакомьтесь с правилами и политикой сайта. Вы также можете связаться с нами!

Copyright © 2011 — 2019 iLive. Все права защищены.

источник