Одним словом, это есть острая инфекционная форма, и притом такая, где причина, производящая желудочно-кишечный катар, составляет также причину изменений паренхиматозных органов — печени, селезенки и иногда почек». Вовлечение в патологический процесс почек наблюдается не только при тех заболеваниях, при которых главной мишенью является печень, но и при других общих инфекционных болезнях, при которых наряду с ведущими клиническими симптомами возможно развитие почечной недостаточности.
В основе патогенеза поражения почек при инфекционных болезнях лежат интоксикация и как следствие ее — расстройства гемодинамики, в первую очередь снижение или резкое падение артериального давления (коллапс, шок), нарушения микроциркуляции (особенно повышение сосудистой проницаемости и развитие сладж-феномена), а также водно-электролитные и другие обменные и гормональные сдвиги. При некоторых инфекционных болезнях, например, геморрагической лихорадке с почечным синдромом, поражение почек, равно как и других органов, связано с нарушением нервно-трофических функций.
Диагностика поражений почек при инфекционных болезнях основывается на клинических симптомах (боль в пояснице, олигоанурия, полиурия, дизурические явления, отеки), на изменениях в моче (протеинурия, эритроцитурия, лейкоцитурия, цилиндрурия и др.) В последние десятилетия существенную помощь в дифференциальной диагностике оказывают ультразвуковое исследование почек, аксиальная компьютерная томография, радиоизотопное и ангиографическое исследования и др.
Инфекционные болезни, при которых почки поражаются первично, единичны. Наиболее ярким примером первичного вирусного поражения почек может служить геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Близки к ней по тяжести поражения почек лептоспирозы, при которых локализация лептоспир в почках более постоянна, чем в печени. При некоторых формах вирусных гепатитов В и особенно Е почки поражаются опосредованно после первичной репликации вируса в гепатоцитах и вызываемых им поражений паренхимы печени с расстройством многих видов обмена (гепаторенальный синдром).
Отвергнуть одновременное вирусное поражение почек при гепатитах не представляется возможным В опытах анафилаксии с десенсибилизацией на морских свинках при исследовании гомогенатов ткани почек, умерших от токсической гепатодистрофии при вирусном гепатите, нам удалось показать наличие в них антигена, не содержащегося в почках погибших от случайной травмы (1964-1973). Вирусное поражение и печени, и почек с большей долей вероятности имеет место при желтой лихорадке.
При ГЛСПС, начинающейся остро, появляются лихорадка, боль в пояснице, жажда, рвота, быстро нарастает интоксикация. Морфологическим эквивалентом болезни, как писал Е.М. Тареев, является геморрагический межуточный нефрит с кровоизлияниями с некротическими изменениями канальцев Этим изменениям предшествует поражение различных отделов ЦНС и периферической нервной системы с кровоизлияниями в железах внутренней секреции, прежде всего в надпочечниках и передней доле гипофиза, реже в других эндокринных органах. Даже прикосновение к поясничной области вызывает боль.
В связи с отеком, гиперемией и увеличением размеров почек резкое поколачивание может привести к разрыву капсулы почки и смертельному внутреннему кровотечению(!). При ГЛСПС в начальной стадии развивается олигурия, вплоть до анурии с последующей полиурией на 2-й неделе болезни Печень слегка увеличена. В крови умеренный лейкоцитоз в начале болезни сменяется лейкопенией; тромбоцитопения, РОЭ увеличена. Умеренно повышена активность трансфераз. Высокие уровни мочевины и креатинина. В моче большое количество белка, цилиндры, эритроциты; лейкоциты в небольшом количестве. ГЛСПС регистрируется в любое время года (у дачников часто в начале летнего сезона, что обусловлено контактом с экскрементами полевых мышей) Ареал болезни очень широк (Дальний Восток, Урал, Средняя и Верхняя Волга, Самарская, Тверская, Ярославская области и другие регионы). В последнее десятилетие наблюдается учащение случаев заболеваний ГЛСПС в Подмосковье.
Болезнь имеет тяжелое и среднетяжелое течение. Заболевают дачники, грибники, охотники и рыболовы В начале заболевания больным ставят, как правило, ошибочные диагнозы гриппа или ОРВИ, иерсиниоза или лептоспироза.
источник
главу 16). Продолжают поступать все новые сведения о роли различных микроогра- низмов в возникновении ИМС, в частности Пи11 (см. главу 25). Однако в последние десятилетия произошла переоценка взглядов на роль инфекционного воздействия на развитие заболеваний многих органов, в том числе и почек. Это связано с тем, что в нашей жизни все большее патогенное влияние оказывают разнообразные вирусы. Связано ли это с успехами антибактериальной терапии или с изменениями экологической характеристики среды, ответить трудно. Но все большее количество фактов убеждает в том, что вирусы играют роль если не этиологическую, то в ряде случаев патогенетическую в развитии патологии ОМС.
Этиологическую и патогенетическую связь между вирусной инфекцией и болезнями почек часто трудно доказать. Основные критерии для доказательства такой связи — серологическая диагностика, идентификация вирусных антигенов в крови и выявление вирусных антигенов и специфических антител в гломерулярных структурах. Основные методы диагностики: вирусологический и молекулярный анализ патологических тканей с идентификацией вируса современными методами, такими как микродиссекция и полимеразная цепная реакция (ПЦР), т зкы гибридизация и ультраетруктуральиын анализ. Дополнительные клинические критерии — улучшение течения заболевания почек одновременно с избавлением от подозреваемого антигена или возврата ГП после реипфекции [Ве1^ю|о50 О.В. е! а1., 2002]. Развитие гломерулярных болезней может быть связано с различными механизмами воздействия вирусов.
Механизмы гломерулярных повреждений, индуцированных вирусной инфекцией:
Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), включающие:
вирусные антигены и антитела к ним [СЛаззоск 1991];
ундо генные антигены, модифицированные вирусным повреждением, и аутоантитела к ним [Кпшпе1 Р.Ь. е( а1., 1995].
1п хИи иммунооиосредованпые механизмы, включающие вирусные антигены, связанные с гломерулярными структурами [Соияег \У.С., 1985].
Экспрессия вирусных белков или измененных собственных белков в тканях, включая:
смерть клеток через некроз, или апоптоз, или дисфункцию клеток [Сопа1- (Н Р.С. ег. а1., 1998];
повышение синтеза матрикса и/’илп снижение его деградации;
освобождение цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул, ростовых факторов [$е^егег 8. е1 а1., 2000];
прямое цитопатогенное действие па гломерулярные клетки с пока не установленными механизмами,
Необходима идентификация типов антител, входящих в состав ИК, и антигенов, участвующих в образовании НК. Особенно актуальна эта проблема в настоящее время, когда все шире в клиническую практику входят методы афферентной терапии, иммуносорбции, эгиотропной терапии.
В настоящее время выделена уже большая группа вирусных антигенов из циркулирующих иммунных комплексов при заболеваниях почек (табл. 6.1).
Таблица 6.1
Вирусная инфекция, вызывающая гломерулярные болезни
[Йегер Л., 1990; Длин В.В. и др.* 2000]Опкорна-вирусы Пол и ома »ш рус
: Вирус тшуподефицш а человека Вирус кори Парвовирус В19 Коксаки В вирус
При вирусном поражении наблюдается прогредиентное течение ГП за счет отложений ИК, преимущественно в мезангии. Мезангиум представляет собой высокоспециализированную перикапиллярную ткань, Через поры клеток эндотелия мезангиум непосредственно связан с просветом капилляров, так как между капиллярным просветом и мезангиумом нет БМ. Наряду с собственными клетками мезангиума, которые находятся в экстрацеллюлярном матриксе, мезангиум обычно содержит небольшое число 1§-позитивных, иммунологически компетентных клеток и единичные моноциты (макрофаги). ИК влияют на активацию медиаторных систем, что имеет значение для возникновения вторичных воспалительных изменений и для прогноза ГН [Иегер Л., 1990].
НЕФРИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА В
Среди вирусных инфекций, которые влияют на развитие заболеваний почек, особое место принадлежит вирусу гепатита В. Несмотря на то что введение вакцинации сыграло положительную роль в снижении заболеваемости инфекцией вируса гепатита В и связанных с пей осложнений, распространенность этой инфекции среди населения остается высокой, особенно в группах риска.
Патогенез. Уточнение отдельных звеньев механизма формирования хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) и цирроза печени позволило сформулировать вирусно-иммуногенетическую концепцию [Блюгер А.Ф., 1977], впоследствии подтвержденную экспериментально и клинически. Согласно данной концепции., разрушение гепатоцитов вызывается не действием самого вируса, а иммунпой реакцией, происходящей на поверхности инфицированного гепато- цита. Реакция в этих случаях направлена как на антиген вируса, так и на печеночную клетку, которая превращается в клетку-мишень.
Диагностика. Установлено, что под влиянием различных факторов, например при введении иммуносупрессивных препаратов (ИСП), латентная инфекция может перейти в персистирутощую. В сыворотке крови при этом появляется НВс.А§ и анттт-НВс Т§М. ПВсА§ в сыворотке крови обычно не определяется, но антитела к нему являются важными маркерами, позволяющими клиницисту интерпретировать серологические профили НВ-вирусиой инфекции (табл. 6.2). Анти-ПВс 1§М персистирует 4-6 мес. после острого вирусного гепатита В (ОВГВ), сохраняется как маркер возвратной инфекции. Анти-НВс 1§С — маркер перенесенной инфекции или выздоровления, так же как и аити-НВз [ЕсЫ-
агск М.8., 1988].
Таблица в.2
Интерпретация серологических профилей НВ-вирусной инфекции
(по М. ЕсЬуагск, 1988)
I
: Выздоровление или субклинпческое | течение НВ-вирусной инфекции
В патогенезе системных поражений при НВ-вирусной инфекции ЦИК играют ведущую роль [Апросина З.Г., 1981],
Важные достижения в изучении вирусной природы поражения печени связаны с внепеченочными проявлениями, которые также напрямую ассоциируются с вирусной инфекцией и, таким образом, являются серьезным поводом для обсуждения общих закономерностей патогенеза вирусных поражений и противовирусного лечения. Внепеченочные проявления вирусной инфекции действительно могут быть признаком существующего поражения печени — хронического гепатита или цирроза печени, но могут выступать и в качестве самостоятельных заболеваний, ассоциированных с инфекцией вирусом гепатита (например, узелковый полиартериит, обусловленный НВ-вирусной инфекцией).
НВ-вирусная инфекция и гломерулонефрит. Ассоциация НВ-вирусной инфекции и мембранозной нефропатии (МП) впервые описана в 1971 г. Сот- Ьез и соавт. С тех пор было представлено много примеров, документирующих существование этой ассоциации, в первую очередь в странах с высокой эндемич- постью НВ-вирусной инфекции: Японии, Тайване, Китае, Гонконге, Корее, Нигерии, Зимбабве и др. На возможную этиологическую роль вируса гепатита В (В1″В) в развитии ГП указывает отмечаемая у части больных последовательность в развитии гепатита и ГН, а также нередко выявляемый, латентно протекающий гломерулит иа аутопсии и биопсии взрослых и детей с вирусным гепатитом В [ТакссЬ 1988]. При этом показано, что у больных, имевших маркеры ВГВ (НВ5Л& НВеА$). гистологически в биоптаге почки более характерным оказалось наличие двойного контура стенок капилляров, отложение 1^А и/или 1^0 в стенках капилляров клубочков, а 1^С — в стенках сосудов. Субэпителиальные депозиты обнаружены в исключительных, а субэпдотелиальные — в значительном числе случаев у больных, у которых был выявлен НВоАд как в сыворотке крови, так и в почечной ткани [Такес1а 5., 1988].
В ассоциации с инфекцией ВГВ описано несколько гистологических вариантов ГН: чаще встречающиеся варианты — МН у детей, мембранопролифера- гивный ГН (МбПГП) (в основном некриоглобулинемический, хотя возможен и криоглобулинемический) у взрослых и мезаигиопролиферативный гломерулонефрит (МзПГН), чаще при 1&А-нефропатии. Более редкие варианты — ГН с полулуниями, болезнь минимальных изменений и волчаночноподобный нефрит (напоминающий волчаночный нефрит V класса). Кроме того, в рамках инфекции ВГВ возможно развитие ТИН с почечно-канальцевым ацидозом и синдромом Фанкони. Не вызывает сомнения связь с инфекцией ВГВ узелкового полиартериита.
По данным Р.Д. Панферовой и соавт. (1983), у больных с заболеваниями печени мочевой синдром выявляется в 3,5 раза чаще, чем в популяции, и представлен в 15% случаев гематурией, а в 12.5% — протеинурией. Авторы считают, что основные причины гепатогенных нефропатий следующие: аутоиммунные поражения почек при хронических гепатитах и циррозах печени, прямое воздействие иа почки токсических печеночных метаболитов при недостаточной функции печени, снижение почечного кровотока вследствие либо действия ва- зоконстрикторных веществ, не инактивированных печенью, либо в связи с портальной гипертензией.
В подавляющем большинстве случаев ассоциации ГН с НВ-вирусной инфекцией отмечено бессимптомное или малоенмитомное течение гепатита, проявляющееся преимущественно в виде изолированного повышения активности трансаминаз или так называемого «здорового носительства». В то же время не исключена возможность выраженных проявлений на начальном этапе в виде появления желтушного синдрома с последующей гематурией и АГ. Однако гипербилирубипемия встречается довольно редко. По мнению Г)е1 УессЫо- В1апсо С. и соавт. (1983), такое невыраженное повреждение печени у больных с ГН, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией, можно объяснить только тем, что поражение почек и печени в данном случае определяются различными иммунными механизмами. Внепеченочпые поражения связывают с действием ИК, содержащих антигены ВГВ (НВзА§, НВсА& НВеА§), и индуцированными этими комплексами реакциями гпперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). При этом патологические процессы в других органах могут наблюдаться как самостоятельные заболевания, гак и в сочетании с различными вариантами поражения печени. С другой стороны, для ГН. ассоциированного с ПВ-вируе- ной инфекцией, более характерен смешанный мочевой синдром, а клинически заболевание чаще протекает как смешанная форма ГН [Длин В.В., 1993]. Большинство авторов отмечает преимущественное поражение мальчиков — от 3:1 до 9:1 [Аверьянова Н.И. и др., 1989; Г)е1 УсссЫо-В1апсо С. е!; аГ, 1983; 1лп С.-У, 1990; и др.].
Ведущее место в патогенезе ГН, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией, придают НВяА& НВсА^, НВеА§. НВ-ассоциированное поражение почек —
и.ммунокомплексньтй ГН (с формированием т $йи ИК), что подтверждается обнаружением с помощью моноклональных антител НВ$А& НВеА§. в гломерулярных депозитах в почке и определением аити-НВз в И К, элюированных из почки. НВзА§ и ИВсА§ выявляются преимущественно в мезангии, НВеА^ обычно присутствует в субзиителнальных депозитах. Роль НВ$А$ и НВеА§ в патогенезе ПВ-ассоциировашгого нефрита представляется очевидной, в то же время значение НВсА§ до конца не ясно. МН относят к НВеА^-антнИВе-иммунокомплекс- ной патологии, в составе субэпител иальнътх И К наряду с ПВеА^ выявляют также СЗ и 1^0 и/или 1§М. В отличие от идиопатической МН при ПВ-ассоци- ированной МН кроме субэпителиальных и иптрамембранозных депозитов при ЭМ обнаруживают и некоторое количество субэндотелиально и мезангиалыш расположенных ИК. У пациентов с МбПГН, преимущественно взрослых, при биопсии почки определяются изменения, сходные с идиопатическим МбПГН
типа с субэндотелиальными депозитами и умеренной клеточной пролиферацией: могут выявляться также и субэпителиальнъте и мезаигнальные депозиты подобно МбПГН 111 типа. При иммунофлюоресцентной микроскопии в составе ИК обнаруживают Т§М и 1^С, реже 1^А и СЗ, а также НВ$А§. Несмотря на то что большинство пациентов с НВ-ассопиированным МбПГН НВьА§-позитив- ные, отложение НВзА^ в клубочках выявляется пе всегда.
Иммунным комплексам придают основное патогенетическое значение и при НВ-ассоциированной 1§А-нефропатии. Получены также сведения о возможности репликации ВГВ в ткани почек, как в канальцах, так и в гломерулах.
Среди механизмов развития различных типов нефропатий определенную роль отводят молекулярным свойствам антигенов ВГВ. Предполагают, что ЛВеА^ из-за своей малой молекулярной массы может проникать в субшштелтт- альное пространство и вызывать развитие МН., в то же время НВзАд и НВсА§ благодаря большой молекулярной массе откладываются в мезангиальной и суб- эндотелиальной области и индуцируют развитие «пролиферативных» типов нефропатий. Однако л от вопрос требует дальнейшего изучения.
В реализации поражения почек при хронической НВ-вирусной инфекции имеет значение также нарушение клеточного иммунного ответа вследствие измененной функции инфицированных вирусом гепатита В лимфоцитов и моноцитов. Так. С.-У. Тли (1990) у детей с НВ-вирусной инфекцией и МТТ выявил низкую активность НВзА^-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, резко сниженную продукцию ИЛ-2 и у-иптерфероиа СШ+ Т-лимфоцитами с активностью Тх 1-го класса и более высокую секрецию ИЛ-10 лимфоцитами Тх 2-го класса.
N-5. \\гап$ и соавт. (2005) показали, что НВ-вируспая инфекция может играть важную роль в развитии и прогрессировании 1§А-нсфропатии. Авторы установили, что возможны два основных пути участия НВ-вирусной инфекции в патогенезе 1#А-нефропатии: 1) иммунокомплекснын за счет образования ЦИК НВА^-апти-НВ; 2) прямого инфицирования ВГВ с экспрессированном НВА§ иг Ши. Исследователи также не исключают и третий механизм — клеточный — за счет повреждения почечных клеток ВГВ иг $Ии.
Клинически и морфологически ГН, ассоциированный с НВ-вирусной инфекцией, не отличается от соответствующих клинических п морфологических вариантов ГН. В то же время многими исследователями отмечено, что для ГН. ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией, более характерным оказалась высокая частота обострений, чаще выявляется выраженная протеинурия, гематурия, у большей части больных определяется НС, начало заболевания пре-имущественно отмечается в дошкольном возрасте, чаще у мальчиков, типична склонность к более торпидпому течению, и у части больных отмечен плохой ответ на стероидные препараты и ИСП. Кроме того, у таких больных чаще отмечается гепатомегалия и обычно умеренные признаки активности гепатита, а также значительно чаще отмечаются признают репликации ВГВ.
По данным II.И. Аверьяновой и соавт. (1989), дети с ГН и НВ$-антигсне- мией имеют более благоприятный анамнез, ие отягощенную в плане патологии ночек наследственность, низкую степень перинатального риска, в анамнезе заболевания у них не прослеживается фактор, способствующий развитию ГН. Одновременно авторами отмечено, что несмотря на более высокую активность ГН менее выражены нарушения функции почек. В отличие от этого, К. Н и соавт. (1985) отметили раннее развитие почечной недостаточности у 8% детей с ГН, ассоциированным с НВ-вируспой инфекцией.
Клиническая картина ГН, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией, отличается у детей и взрослых. У детей часто доминирует НС в сочетании с микрогематурией, почечная недостаточность развивается редко; поражение печени клинически мало выражено. Основной путь передачи — от зараженных матерей
и сибсов. МН у детой течет достаточно доброкачественно, у 50% наблюдается спонтанная ремиссия в течение первых 6 мес. болезни, у 64% — к 4 годам и у 84% — к 10 годам, чаще с наступлением серокоивс.ргии в НВе-системе (НВеА^ в анти-НВе), однако у 15-20% этих больных ГН порепетирует или имеет прогрессирующее течение.
Лечение. Современное развитие вирусологии и фармакологии привело к разработке группы противовирусных химиопрепаратов, которые существенно отличаются по чувствительности к различным группам вирусов.
Основная цель противовирусного лечения НВ-вирусной инфекции:
Ингибиция вирусной репликации за счет непосредственного влияния или за счет стимуляции противовирусного ответа организма.
Уменьшение некроза гепатоцитов.
Предотвращение малигнизации генатоцитов.
С. Но\\;агН и соавт. (1988) установили три возможных типа ответа на лечение:
Транзиториый ответ, который заключался в ингибировании ВГВ-ре- ндикации. но не НВеА& НВзА§, и возврат маркеров репликации (ДНК, ДНК-полимераза) после окончания лечения.
Неполный ответ: в сыворотке крови исчезает ДНК и ДНК-иолимсраз- ная активность, наблюдается сероконверсия НВеА§ в апти-НВе и может исчезать (не всегда) или уменьшаться титр НВьА& Возврата маркеров вирусной репликации (ДНК, ДНК-полнмераза, НВеА§, анти-НВе Т§М) после окончания лечения не наблюдается. Часто в этот период наблюда-ется подъем алаииновой трансаминазьт (АЛТ).
Полный ответ: в сыворотке крови исчезает ДНК и ДНК-нолимеразная активность, наблюдается сероконверсия НВеА§ в анти-НВс и НВзА§ в аити-ИВз. Возврата маркеров вирусной репликации после окончания лечения не наблюдается. Часто в этот период наблюдается подъем АЛТ.
В настоящее время для уменьшения репликации ВГВ используют видара- бип, ламивудин, препараты интерферона (ИФН) [Ном’агс! С. ег а1., 1988].
Видарабин — ингибитор репликации ВГВ, но его клинический эффект ли-митирован токсичностью препарата и также нередко применяется в сочетании с интерфероном, Раидоминизнроваиное. контролируемое лечение видарабином в течение 10 дней выявило у 40% больных хроническим вирусным гепатитом В сероконвсрсию НВеА^ в анти-ПВе [ВаззепсНпе М. е! а1., 1981].
Видарабин монофос.фат также ингибирует репликацию ВГВ, меисс ток-сичен и может использоваться внутримышечно в дозе 10 мг/кг/сут 3 дня с последующим переводом па половинную дозу.
Ламивудин. Фармакологическое действие — противовирусное, ингибирующее обратную гранскринтазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и ВГВ. Обладает вирусостатическим эффектом в отношении ВИЧ-1 и ВГВ. Проникает в клетки, индуцированные вирусом, переходит в активную форму — ламивудин 5’-трифосфат, подавляет активность обратной транскршттазы. Ингибирует а-, (3- и у-ДНК-полимеразы. В литературе имеются данные об эффективном использовании ламивудина для лечения различных морфологических и клинических вариантов гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирус.ной инфекцией изолированно или в сочетании с патогенетической терапией. Так, КГ. Соппог и соавт. (2003) опттсали эффективное использование ламивудина изолированно у ребенка с НС, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией (морфологически — МН). После 2-месячной терапии ламивудином нротеииурня исчезла, сывороточный альбумин и уровень трансаминаз нормализовались, наблюдалась серокопверсия НВеД^ в анти-НВе. После 12-месячной терапии ламивудин был отменен. Дальнейшее наблюдение не выявило рецидива НС. Аналогичные случаи эффективного использования ламивудина при МН, ассоциированной с ПВ-вирусной инфекцией, описаны С, РШег и соавт. (2003) и II, 1^е(1те и со- авт. (2006). К ОеНе и соавт, (2006) описали эффективное лечение ламивудином в сочетании с патогенетической терапией ГН, ассоциированного с вирусным гепатитом В.
Для лечения ПВ-вируспой инфекции широко используются препараты интерферона, полученные и очищенные различными способами: человеческие природные — а-лепкоцитарный и лимфобластный, (3-фибробластный, гамма- иммуниый; рекомбинантные интерфероны: а, рт у. Значимость интерферона определяется прежде всего его неспецифичностыо. ИФН активно подавляет репродукцию большинства известных вирусов. Для НВ-вирусной инфекции используются естественные, а в последние годы преимущественно рекомбинантные ИФТТ-а и -[3 (1-й тип иитерферонов). Первым начали использовать естественный лейкоцитарный ИФН-а. Механизм эффективности ИФН-а полностью не ясен, однако отмечено его модулирующее действие на многие звенья иммунше- та. Рекомендуется применять интерфероны не менее 3-6 мес. Рекомбинантные интерфероны в последние годы используют значительно шире и доказана их эффективность при ХВГВ.
Адефовир (гапсера) также относится к ациклическим аналогам нуклеотидов, активным в отношении ВГВ. Препарат применяют прежде всего при лами- вудипрезистентных генотипах ВГВ.
Имеются сообщения о применении ИФН-а в терапии ГН, ассоциированного с НВ-вирус пой инфекцией, у взрослых. N. М12ияЫта и соавт. (1987) продемонстрировали хорошие результаты лечения 1 пациента при использовании рекомбинантного ИФН-а для лечения ГН, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией. В 1989 г. М. Тдзкег-Ме1шап и соавт. провели успешный 4-месяч- иый курс лечения рекомбинантным человеческим ИФН-а у небольшой группы больных ГП, ассоциированным с ХВГВ.
Показана высокая эффективность применения виферона, особенно в комбинации с ИСТ у детей с ГН, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией [Длин В.В., 1993].
На основании этих и других наблюдений можно заключить, что терапия ИФН-а больных ГН, ассоциированным с НВ-впруспой инфекцией, более успешна, если удается достичь исчезновения маркеров репликации ВГВ, хотя улучшение со стороны клинических проявлений поражения почек возможно у отдельных больных даже, без элиминации вируса из крови. Терапия эффективна чаще у больных МН как у детей, гак и у взрослых.
НВ-вирусная инфекция и трансплантация почек. Хронические поражения печени, обусловленные ВГВ-иифекцией, остаются значимой причиной заболеваемости и смертности после почечной трансплантации. Применение Г1СП способствует вирусной репликации и повышает частоту развития прогрессирующих хронических гепатитов» цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Хроническая НВ-вирусная инфекция неблагоприятно воздействует как иа иациента. так и на выживаемость трансплантата. В связи с этим рекомендуется проводить профилактику и лечение гепатита В у НВ-серопозитивньтх реципиентов. ИФН в связи с его иммуномодулирующим действием и возможностью отторжения почки не рекомендуется для использования у пациентов с трансплантированной почкой. Ламивудин показал свою эффективность при лечении вирусного гепатита В у реципиентов после трансплантации почки. Оптимально назначать ламивудин реципиентам с НВ-вирусной инфекцией немедленно после трансплантации почки для предотвращения вирусной репликации. Терапия ламгшудином у реципиентов с НВ-вирусной инфекцией улучшает прогноз и выживаемость трансплантата у инфицированных пациентов. Переносимость ламивудина после почечной трансплантации хорошая и ламивудин — препарат выбора для лечения и профилактики НВ-вирусиой инфекции. Резистентность к ламивудииу наблюдается лишь при наличии мутации в локусе У МВТ) полимеразного гена ВГВ. Новые пуклеозидные аналоги (адефовир, энтекавир) применяют в случае резистентности к ламивудииу, связанном с мутацией, у реципиентов с НВ-вирусной инфекцией [ОигНк М. е1: аГ. 2004].
Профилактика. Внутриутробное инфицирование — основная причина высокого уровня носительства ВГВ. Она же — основная причина неэффективности вакцинации новорожденных против гепатита В. Исследования показали эффективность применения специфических иммуноглобулинов для предупреждения внутриутробного заражения плода. Новорожденные от матерей-носителей должны быть вакцинированы при рождении, даже если они уже инфицирован 1)1 внутриутробно [21ш ()]гоп$ ег. а1.. 2002].
ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С И ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК
Вирусный гепатит С широко распространен в популяции и является причиной 20% случаев острого гепатита, 70% случаев хронического гепатита, 10% случаев терминального цирроза печени, 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% является причиной направления пациента на трансплантацию печени. Кроме того, у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (НСУ), с высокой частотой наблюдаются внепеченочньте поражения [Лопат кина Т.Н., 2000].
Патогенез. В патогенезе поражения органов при НСУ-инфекции обсуждаются прямой цитопатичсский эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обусловливающие повреждение печени и других органов и тканей: репликация вируса вне печени — в ‘тканях лимфоидного и иелимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммунокомпетептных клетках (лимфоцитах) приводит к нарушению их иммунологической функции,
В табл. 6.3 представлены современные данные по этнологической роли НСУ-инфекции при различных заболеваниях.
Таблица 6.3
Этиологическая роль НСУ-инфекции при различных заболеваниях (цит. по Игнатовой Т.М., 2006)
Смешанная криоглобул и нем ия — криоглобули мимический синдром, | н том число мепанпюкапнллярный гломерулонефрит ;
Уп ел ко к 1.1 й лолиартериит
В-клсточная неходжкинская лимфома
11ммуимая тромбоцнтопення
Синдром Шегрена
Сахарный диабет 2-го типа Аутопмму и ный тиреоидит
Поздняя кожная норфирия (спорадическая форма) Красный млоекпй лишай
НСУ вероятен как один из этиологических факторов, но требует дополнительных дока-зательств
Снттдрпм Черджа-Стросса Синдром Бехчета
Ги га г гто к л е го ч н ы I \ (в и соч н ы й) артер и и т Фиброанрук’ммий альвеолит Полимнозит, дерма гомиозпт Миокардит
Полиартрит, ревматоидный артрит Системная склеродермия. СКЕЯТ-синдром Системная красная волчанка Синдром Гийепа Барре Миастения
Роговичные яаны Мурена
Увент. остртлй пигментный эпителинт сетчатки
Внтилиго
Узловатая эр в гема
Мультиформная эр и гема Саркондоз
МоноЕСЛОиалъная иммуноглобулинопатия Макроглобул и немия Вальденстрема Множественнан миелома
! Аутоиммунная гемолитическая анемия
По современным представлениям смешанную криоглобулннемшо, особенно 11 типа с моноклональным компонентом — ^Мк-ревматоидиым фактором (РФ), рассматривают как частый и специфический маркер хронической НСУ- инфекции.
Персиетепция НСУ — главное условие проявления его лимфотроппого действия. Предполагают, что вирус в комплексе с сывороточными липопротеинами (или в сочетании с другими факторами, например вирусом Эпштейна-Барр) вызывает независимую от Т-лимфоцитов антигенную стимуляцию особой субпопуляции В-клеток СГ)5+ (или В1) в печени, костном мозге с выработкой этими клетками поликлонального 1§М РФ или моноклонального 1§Мк РФ, которые при определенных условиях соединяются в циркуляции или ш яки с апти-НСУ 1§С, образуя смешанные криоглобулины соответственно III и II типа. Существует, по-видимому генетическая предрасположенность к продукции криоглобулинов и моноклонального РФ улиц с полиморфизмом 51р1 УЬ гена иммуноглобулинов. Отложение преципитатов криоглобулинов, которые, как теперь стало ясно, содержат и НСУ, в сосудах малого переднего калибра может сопровождаться потреблением комплемента и развитием воспаления — иммупокомплексного васкулита, имеющего различные клинические эквиваленты — кожную пурпуру, триаду Мельтцера (слабость, пурпура, артралгии), нейропатию, синдромы Рейно, Шегрепа, ГН.
Диагностика. Для диагностики НСУ-инфскции используют иммунофер- мептньтй метод (Е1Л5А) и рекомбинантный иммуноблоттипг (ШВА) 1, 2, 3-го поколений, а также полимеразную цепную реакцию.
При хроническом гепатите С наблюдаются изменения ряда иммунологи-ческих показателей (у-глобулинов, 1§0, 1§М, комплемента, РФ), наиболее выраженные (особенно это касается РФ) у больных с криоглобулинемией.
Клинические проявления. Персистирование ПСУ дает широкий спектр клинико-морфологических вариантов: от стойких признаков активного заболевания и продолжающегося повреждения печени с развитием в дальнейшем клиники многосистемного страдания до состояния клинического выздоровления (от острой инфекции) с очень низким уровнем вирусной репликации и непрогрессирующим характером гистологических изменений.
Внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции. Первая группа представлена патологией, обусловленной реакциями ГЗТ, сочетающимися с ИК-реакциями: поражение суставов, скелетных мышц, миокардит, перикардит, поражение легких, панкреатит, гастрит, болезнь ТТТегрена, ТИН.
Вторая группа — патология преимущественно иммупокомплексного генеза. Она обусловлена, главным образом, васкулитами, развивающимися вследствие повреждающего действия ИК, содержащих антигены вируса и антитела к ним. В зависимости от диаметра вовлеченных в патологический процесс сосудов возникают различные поражения: синдром, подобный сывороточной болезни, кожиые васкулитьт, синдром Рейно, полинейропатия, поражение почек, узелковый полиартериит, смешанная крттоглобулинемия. Особое значение в развитии внепечепочиых поражений ИК генеза имеет смешанная криогловулинемия. Основным ее этиологическим фактором признана ПСУ-инфекция.
Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической НСУ-инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криогло- булинемия, МбПГТТ, поздняя кожпая порфирия, аутоиммунный тиреоидит. Предположительной считается связь НСУ-инфекции с идиопатической тром- боцитопенией, красным плоским лишаем, язвами роговицы Моогеп, синдромом Шегрена (лимфоцитарным сиалоаденитом) и В-клеточной лимфомой.
Из внепеченочнътх проявлений хронического гепатита С (ХГС) — — крио- глобулипемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем в течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени. В составе криопрсципитатов выявляют НСУ РНК и 1§С анти-НСУ к структурным п неструктурным белкам НСУ (соге, Е2/К51, N83, N84, N85), 1§М апти-НСУ к соге-белку; СЗ-фракцию комплемента. Концентрация НСУ РНК в криопреципитатах в Ю3-105раз выше, чем в сыворотке. НСУ РНК при криоглобулинемии выявляется также в костном мозге, моноиуклеарах периферической крови, кератиноцитах, эпителии протоков и ундотелиоцитах. Ряд больных с клиническими признаками криоглобули- пемии имеют минимальные гистологические признаки поражения печени. Роль НСУ-инфекции в развитии криоглобулинемии подтверждается исчезновением ее клинических проявлений в результате противовирусной терапии а ИФН [Лопаткина Т.Н., 2000].
Ь.8. Оа1гушр1е и соавт. (2007) при проведении популяционных исследований установили связь НС-вирусной инфекции с развитием почечной недо-статочности.
НСУ-инфекция и гломерулонефрит. Поражения почек в различных ва-риантах встречаются примерно у 30% больных хроническими вирусными гепатитами, но особое место среди них занимает ГН, тесно связанный с криоглобу- линемией в рамках НСУ-инфекции. Клинические признаки поражения почек в большинстве случаев возникают через месяцы и годы (в среднем через 48 мес.) после первых клинических симптомов криоглобулинемии — пурпуры, артрал- гий, нейропатии. Поражение почек с развитием ПС может быть единственным проявлением НСУ-ассоциированной смешанной криоглобулинемии.
Значение криоглобулинемии особенно демонстративно при поражении почек у больных с Н С У- и нф ек’ц ией — частота выявления маркеров НСУ при МН тт МКГН составляет 5,5 и 15% соответственно; особенно часто при инфекции НСУ и наличии криоглобулинемии наблюдается М611ГН [Мухин Н.А. и др., 2003].
В ассоциации с инфекцией НСУ описано несколько гистологических типов ГН: криоглобулинемический и некриоглобулинемический МбПГП, диффузный пролиферативно-экссудативный ГН, МН. Имеются отдельные наблюдения у лиц, инфицированных вирусом гепатита С, нефрита с минимальными изменениями, ФСГС, 1§Д-нефропатии и более редких типов (фибриллярного ГН, иммунотактоидного ГН), одиако причинная связь этих типов с НСУ-инфскцией не доказана.
СЬап§ СЬ-\У. и соавт. (2006) считают, что большинство НСУ-связаппых нефропатий — это МбПГП и МН, и реже ФСГС.
МбПГН выявляется в 2-27% случаев НСУ-инфекции, как правило, в рамках смешанной криоглобулинемии II типа.
Поражение почек с развитием нефротического синдрома может быть единственным проявлением НСУ-ассоциированной смешанной криоглобулинемии. В большинстве случаев не удалось выявить НСУ РНК и анти-НСУ в клубочках почек. Однако в последнее время
появились сообщения об обнаружении специфических НСУ-белков в клубочках, сосудах иитерстнция и канальцев у 66,7% больных МбПГН с криоглобули- немией, обусловленной НСУ-инфекцией. Обсуждается непосредственное патогенетическое значение НСУ-содержащих ИК в развитии ГН [Лопаткииа Т.Н.,
. Клинические признаки поражения почек: протеипурия нефротического или не нефротического уровня и микрогематурия.
Моноклональный компонент (1§Мк РФ) смешанной криоглобулинемии
титта, ассоциированный с НСУ-инфекппей, благодаря наличию в его анти- генсвязывающсй части \\А-кросс-идиогииа обладает способностью перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности с фибронектином мезангиального матрикса. Этим объясняют высокую частоту развития при сметанной криоглобулинемии II типа (в 3 раза по сравнению с криоглобулииемией
типа) М611ГН. К развитию МбПГН приводит формирование ш (в суб- эидотелиальиом пространстве и мезангии клубочков ночек) И К, состоящих из 1§М РФ, 1^0 (анти-НСУ) и антигенов НСУ.
В ранних исследованиях ГН, ассоциированного со смешанной криоглобу- лиисмисй, антигены НСУ в ткани почек не находили, в более поздних работах, с использованием более чувствительных моноклональных антител, структурные белки вируса (С22 и др.) были обнаружены в иммунных депозитах в клубочках и интерстиции [Занзоппо О. е1:а1„ 1997]. У больных с МбПГН без на-личия в сыворотке маркеров НСУ (идиопатичсская форма) белки вируса не обнаруживались и в почках.
Повреждению почек может способствовать дисбаланс между гуморальным и клеточным иммунитетом, возникающий в результате снижения под влиянием НСУ-инфекции продукции Тх 1-го типа цитокшшв, увеличения образования ИЛ-10 [ШЬоп К.А, 1997].
Изменения в ночках при криоглобулштемичееком МбПГН имеют некоторые особенности, позволяющие отличать его от идиопатического МбПГН I типа [ТУАписо С.. 1998]:
Внутрикаииллярные тромбы, состоящие из преципитатов криоглобулинов и имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур при ЭМ.
Гиперклсточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моноцитов в острую стадию заболевания может достигать 80 клеток в одном клубочке).
Выраженное удвоение и утолщение БМ клубочков почек (в большей степени за счет расположения но периферии моноцитов, чем в связи с интерпозицией мезангиального матрикса и мезангиальных клеток).
Васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитариой инфильтрацией стенки; васкулит может об-наруживаться и в отсутствие явного повреждения клубочков, сочетаясь с другими признаками системного васкулита; склеротические изменения чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно.
Морфологические критерии, указывающие на неблагоприятный прогноз криоглобулинемического ГН, наличие массивных внутрикапиллярных (вну- трппросветньтх) тромбов и острый васкулит почечных артерий.
Связь МбПГН с инфекцией НСУ и смешанной криоглобул пиемией подтверждается обнаружением в сыворотке крови и криопреципитатах маркеров НСУ (антитела к ПСУ и ПСУ-РНК), повышенного уровня криоглобулинов сыворотки крови более 100 мкг/мл.
Важное значение имеет определение антигенов НСУ-соге в клубочках почек с помощью моно- и поликлональных антител для более точною отграничения ГН. ассоциированного с НСУ, от других типов нефрита [Запзоппо П. еХа1., 1997].
Течение ассоциированного с НСУ криоглобулинемического нефрита чаще волнообразное — у 60% периоды обострения (усиление мочевого синдрома, возврат остронефритического синдрома, НС, совпадающих с обострением системною васкулита) сменяются периодами улучшения. В 10-15% возможна ремиссия, спонтанная и вызванная лечением, что позволяет некоторым исследователям считать криоглобулинемический МбПГН более доброкачественным, чем идиопатический МбПГН 1 типа.
По данным Д. Тагап^по и соавт. (1995), проанализировавших состояние 105 больных с поражением почек в рамках смешанной криоглобулинемии и НСУ-инфекции, у большинства отмечалось персистирование протеипурии без прогрессирования в ХПН многие годы или наблюдалось рецидивирующее те-чение. Потребность в гемодиализе возникла лишь у 15 больных в среднем через 131 мес. от начала. В течение первых 5 лет наблюдения умерло 42 больных, в основном от окстраренальных причин: сердечно-сосудистых осложнений, инфекций, обострений системного васкулита, печепочной недостаточности, опухолей. Десятилетняя вероятность жизни без гемодиализа составила 49%.
В определенном проценте случаев ИК, состоящие из НСУ-аптигепов и 1^С-антител к НСУ могут откладываться в клубочках почек ив отсутствие криоглобулинемии, приводя к развитию некриоглобулинемического МбПГН и МН. При ЭМ определяется субзпителиальное расположение иммунных депозитов, сглаживание и слияние ножек подоцитов. Обсуждается участие антител, направленных против антигенов эпителиальных клеток клубочков, предполагают роль печени в продукции аутоантител при НСУ-инфекции [Запзоппо П. еЫ., 1997].
При фибриллярном ГН, также описанном в ассоциации с НСУ-инфекцией, при световой микроскопии обнаруживают гнперклеточиость мезангпя и капилляров, часто с формированием экстракапилляриых полулуний. Фибриллярные образования в стенке капилляров диаметром 16-24 нм (в 2 раза больше, чем амилоидные фибриллы), негативные при окраске конго красным определяют принадлежность к фибриллярному ГН. Клинически зтот тип ГН протекает с протеинурией, гематурией, высоким АД и имеет плохой прогноз.
Иммунотактоидный ГН при НСУ-инфекции характеризуется наличием в клубочках почек микротубулярных фибрилл диаметром 32 50 нм. собранных в параллельные образования. Их природа неизвестна.
Оценено возможное влияние НСУ на развитие тубулоинтерстициальных изменений, которые в значительной степени определяют томны прогрессирования гломерулярных заболеваний почек.
Полученные данные отчетливо указывают на то, что наличие НСУ-инфек- ции приводит к ухудшению течения гломерулопатий в виде склонности к формированию более выраженного интерстициального фиброза, а также к менее выраженному антипротеинурическому эффекту терапии.
При анализе наличия и распределения М53-протеина НСУ в различных структурах нефрона больных нефритом оказалось, что местом преимущественной локализации ИЗЗ-протеина НСУ была цитоплазма клеток, в основном цитоплазма эпителиальных клеток канальцев, где белок выявлен в 100% случаев. Значительно реже вирусный белок обнаруживали в перинуклсарных пространствах (25-50% случаев).
При исследовании рецептора СГ)81 соответствующий продукт реакции пре-имущественно отмечали в стенке капилляров клубочка, микрососудах капсулы Шумлинского-Боумеиа и иптерстиция. Причем продукт реакции винтерсти- ции располагался неравномерно и был значительно более выражен, чем в гломерулярных сосудах. Эти наблюдения позволяют предполагать, что прямые или косвенные цитопатические эффекты НСУ в этой категории больных могут быть одним из механизмов повреждения почек и по крайне!! мере отчасти объ-яснять более выраженные клинртко-морфолоптчсские проявления гломеруло- патий [Дунаева Н.В., 2008].
В работе О.В. Чумаковой (1999) суммированы клинические особенности ГН у детей, ассоциированною с НСУ-инфекцисй:
« в 93% случаев клинически это смешанная форма ГН, а в 7% — нефротическая;
« типична более высокая протеинурия, гипопротеинемия, выраженная дис- протеннемия за счет значительного повышения у-глобулиновой фракции;
характерны изменения со стороны других органов и систем: кожные сыпи, суставной синдром, поражение сердца, энцефалопатии, поражение глаз;
« резистентность к стероидам у всех пациентов.
Лечение. Успех противовирусной терапии хронических заболеваний печени и почек зависит от ряда факторов, прежде всего от особенностей вируса и свойств хозяина, а также от переносимости противовирусных препаратов. Установлено, что эффективность лечения определяется генотипом вируса, его генетической вариабельностью и исходным уровнем виремни.
Современное представление о связи криоглобулипемичсского ГН и IТСУ- ипфекции изменило подход к лечению криоглобулинемического васкулита и его почечных осложнений; в настоящее время наиболее перспективной представляется этиотропная терапия. Результаты нескольких неконтролируемых и рандомизированных контролируемых исследований показали, что о’-ИФН по стандартной схеме (3 млн МЕ Зраза в неделю) больше влияет па течение кожного васкулита, элиминацию маркеров вируса гепатита С (НСУ-РНК ис-чезает у 30-60% больных), снижение уровня комплемента и в меньшей сте
пени — на признаки нефрита. Во всех исследованиях обращено внимание на кратковременность эффекта терапии а-ИФН по стандартной схеме, частоту рецидивов поело прекращения лечения в ближайшие 3-6 мес. В период лечения а-ИФН описаны случаи обострения существующего ГП и появления протеи- нурии и/или ухудшение функции ночек, вплоть до развития острой почечной недостаточности среди больных, пс имевших до начата терапии клинических проявлений нефрита [О’Агшсо (т., 1998]. К факторам неблагоприятного прогноза лечения а-ИФН относят: цирроз печени, длительность болезни, мужской пол, высокий уровень виремии к началу терапии, генотип 1Ъ (II) [Салгй С. с! а.
. Лучшие результаты при лечении криоглобулинемического васкулита и почечного процесса отмечены при применении более высоких доз а-ИФН (до 6-10 млн МЕ ежедневно) и большей продолжительности курсов (более года) или комбинированной терапии — а-ИФН и рибавирином. Монотерапия риба- вирином в дозе 1000-1200 мг/сут у больных со смешанной криоглобулинемией, ассоциированной с НСУ, привела в течение нескольких недель к уменьшению клинических проявлений смешанной криоглобулинемии, снижению уровня трансаминаз сыворотки крови, при этом НСУ-РНК не исчезла, хотя уменьшил-ся уровень вирусной нагрузки более чем у половины больных. Переносимость препарата в целом была хорошей (отмечен лишь дозозависимый умеренный гемолиз), однако через 3 мес. после прекращения терапии возник рецидив заболевания. Комбинированная терапия а-ИФН и рибавирином рассматривается в настоящее время как терапия выбора у больных со смешанной криоглобулинемией, ассоциированной с НСУ без и с поражением почек.
Лечение противовирусными препаратами показано больным криоглобу- линемическим (и пекриоглобулинемическим) нефритом, ассоциированным с НСУ, имеющим умеренных’: мочевой синдром с или без начальных проявлений почечной недостаточности, с невысоким индексом активности при морфологическом исследовании почек.
В острую стадию болезни при наличии у больного нефритического или НС с высоким морфологическим индексом активности, быстрым развитием почечной недостаточности сохраняет свое значение ИСТ. Лечение начинают с проведения ПА с удалением 3 л плазмы через день в течение 2 нед. в целях уменьшения массы криобелков, элиминации медиаторов воспаления и улучшения микроциркуляции. Предпочтение отдается ПА с двойной фильтрацией (Е)РРР) как наиболее эффективному в удалении и изменении свойств криоглобулинов. Одновременно проводят терапию ГКС — 0,75-1 г МП внутривенно 3 дня подряд, затем переходят на прием препарата внутрь в сочетании с циклофосфа- ном (ЦФ) в дозе 2-3 мг/кг в течение 3-4 мес. При достижении клинического улучшения, стабильном снижении креатинина сыворотки крови, протеинурии, эрнтроцитурии ИСТ отменяют и проводят противовирусную терапию в целях ирадикации НСУ.
По-видимому, уже сейчас представляется важным у всех больных с хро- шгческой НСУ-инфекцией проводить исследование на выявление криоглобулинемии. Персистированис смешанной криоглобулинемии II типа является фактором риска поражения ночек и его прогрессирования и обосновывает не-обходимость проведения противовирусной терапии еще до развития тяжелого поражения почете.
При ответе на лечение важную роль играет генотип вируса гепатита С. Ис-следования, проведенные в Ирландии в 2004 г., выявили распределение основных генотипов НСУ: 1Ъ — 33%, 31— 28% и 1а — 26%, аналогичное и в Англии [МсПои§а11 N.1. е! а1.. 2004]. Терапия ИФН-а оказалась эффективной у 65% больных (стали отрицательными ПЦР), а 31% оставался 11ЦР негативными через 12 мес. после завершения терапии. Гистологическое состояние печени, оцененное до лечения и после интерфероновой терапии, не выявило изменений некровоспалительного характера или стадии нарушения архитектуры печени.
При неблагоприятном течении инфекции (соответствующий генотип вируса, мутации) обычно требуется более продолжительное лечение (до 1 года и более) с использованием максимально переносимых доз препаратов. Так, при 1Ъ генотипе НСУ длительность лечения составляет не менее 12 мес.
Включение интерферонотерапии в комплекс лечения пациентов с. ГН, ас-социированным с НСУ, повышает эффективность терапии [Мога1ез ^М. еХ а1.,
. У больных с нефротическим уровнем протсинурии и/или прогрессирующим течением рекомендуется использовать ИСТ ритуксимабом или ЦФ. В период острой фазы применяют ПА и пульсы стероидов.
Возможно также применение сочетанной терапии рекомбинантным ИФН парентерально (роферон и др.) в комбинации с урсосаном (урсодезоксихолевая кислота, 10-12 мг/кг/сут) длительно до 6 12 мес.
Больным с активным криоглобулинемичсским нефритом рекомендуют в комбинации с интерферонотерапией применять ГКС, цитостатики. При ау-тоиммунном гепатите и поражении почек целесообразно назначение ММФ в дозе 0,5-2 г/сут перорально в зависимости от тяжести поражения и переносимости.
ГЕРПЕС ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Герпес-вирусы (от греч. кегре$ — ползучее поражение кожи) представляют собой семейство крупных ДНК-содержащих вирусов. Известно о существовании более 100 герпес-вирусов, объединенных в семейство НегреятпЛае, но только 8 из них обычно инфицируют людей.
Заболевания, вызываемые ВПГ 1-2-го типов, называются герпетической, или ВПГ-иифекцией, вызываемые прочими представителями семейства Нег- резптЯае — герпес-вируснътми. Выделяют три формы герпес-вирусной инфекции (ГВИ): активную, неактивную, реактивированную (табл. 6.4).
Рецидивировапию ГВИ способствуют факторы, снижающие иммунную защиту, такие как интеркуррентные инфекции, особенно пневмококковая, ультрафиолетовое облучение, гормональные изменения, связанные с менструацией, ИСП, илн болезни. Защита организма против ВПГ связана в первую очередь с клеточным иммунитетом — мононуклеарными клетками, которые участвуют в специфическом бластотенном ответе, и естественными киллерами (ЕК). Гуморальный иммунитет не дает защиты против рецидивов [Гс1§Ь 1.М., 1988].
Таблица 6.4
Формы герпес-вирусной инфекции
Б зависимости от развития инфекционного процесса выделяют первичную и рецидивирующую ГВИ. Первичная ГВИ часто встречается в детском возрасте (1-5 лет) и в 80 -90% случаев протекает субклинически и даже бессимптомно. Рецидивирующая ГВИ встречается намного чаще и в любом возрасте [Ье1^Ь 1.М., 1988]. По мнению Г. АигеИаи (1986), одним из факторов, обусловливающих иерсистенцию ВПГ, является существенное подавление продукции ИФН и уровней активности лимфокинов.
Роль вирусов из семейства Негретгпйае в поражении органов мочевой системы. Механизмы поражения почек герпес-вирусами:
повреждение различных структур почечной ткани, прежде всего тубулярного эпителия;
поражение иммунокомпегентных клеток;
иммунокомплексный процесс;
развитие аутоиммунного компонента.
Вирус простого герпеса. В литературе имеются немногочисленные сообщения, указывающие на возможную роль ВПГ в развитии ГН. Так, V. Топипо и соавт. (1987) сообщают о наблюдении 1§А-нефропатии, сочетавшейся с ре-цидивирующим тонзиллитом. При исследовании сыворотки крови больного обнаружили повышение титров антител к антигенам аденовируса, ВПГ, гриппа А и В, парагриппа 1, 2, 3. В мезангиуме клубочков почки выявили депозиты 1^А, А1 и в меньшем количестве — 1§М и СЗ, а также гранулярные депозиты антигенов аденовируса (4-й тин), ВПГ (1-й тип). Отложений других вирусных антигенов (парагриппа, ЦМВ, кегреа ю$1ег, кори, эпидемического паротита) при исследовании биоптата почки не выявлено. После тонзиллэктомии в эпителиальных клетках миндалин обнаружены гранулярные депозиты антигенов аденовируса и ВПГ. Авторы предполагают, что вгепезс 1§А-нефропатии могут играть роль многие виды антигенов, но в первую очередь вирусные и/или бактериальные, так как отмечается связь начала гематурии с развитием ОРВИ в 83%.
Ка^у и соавт. (1984) также выявили антигены и антитела ВПГ в почечной ткани и сыворотке крови у больных с 1дА-нефропатией. При этом появление гематурии и нротеииурии часто отмечалось после ОРВИ.
Частота выявления ВПГ в биологических жидкостях (кровь, слюна, моча) у детей с острым и хроническим ГП составляет 83 и 35% соответственно. В отличие от этого, частота выявления ЦМВ в биологических жидкостях (кровь,
слюна, моча) у детей с острым и хроническим ГН была значительно ниже и со- ставила 27% в обеих группах. У всех детей с затяжным течением острого ГН наблюдалась нерсис.тенция ВПГ 1-го типа, тогда как при циклическом течении ГН персистенция ВПГ 1-го типа выявлялась менее чем у трети детей [Горчакова Л.Н., 1999; Длин В.В., 2003].
Цитомегаловирусная инфекция. При генерализованной ЦМВ И специфические поражения выявляются в слюнных железах (85%), легких (60%), почках (56%), кишечнике (29%), печени (24%). Остальные органы поражаются реже. ЦМВ поражаются преимущественно клетки, участвующие в процессах реаб-сорбции (эпителий слюнных желез и проксимальных извитых канальцев почек), система альвеолярных фагоцитов и эпителия альвеол, а также эндотелий и субэндотелий микроциркуляторного русла различных органов [Самохин П.А., 1987].
Данные о связи ЦМВ И с поражением почек весьма немногочисленны и противоречивы и в основном касаются или генерализованной ЦМВИ, или ЦМВИ, возникающей после трансплантации почек и других органов. Имеются описания как тубулоинтсрстициалыгого нефрита [Р1аи 1.Ь. ег а1., 1985], так тт гломс- рулопатии [ШсЬагсЬоп \У.Р. еЪ а1., 1981], ассоциированной с ЦМВИ,
\У. КлсЬагбзоп и соавт, (1981) описывают ЦМВ-гломерулопатию как фокальное и сегментарное гломерулярное повреждение с расширением петель и локальной аккумуляцией монотштов. При этом васкулярная реакция определяется, если некроз имеет место в артериальной стенке с или без внутрисо- судистой коагуляции или если пролиферация интимы происходит с или без лимфомоноцитарной инфильтрации. В описаниях тубулоинтерстициальных повреждений указывается, что вокруг ЦМВ клетки формируется нсспецифиче- ская лимфомоноцитарная, часто гранулемоподобная, воспалительная реакция, вовлекающая и канальцы.
ЦМВИ может приводить к очаговому нефриту с гранулярными и мало распространенными отложениями 1§С, подобными тем, которые получены экспериментально при цитомсгаловирусном ГН у мышей [Шс.ЬагсЫп \У Р, еГа1., 1981]. Отмечается, что у больных с ЦМВИ постоянно обнаруживается феномен утолщения БМ с накоплением в них ШИК-позитивного материала, а также сегментарный и тотальный гломерулосклероз. Автор предполагает, что, возможно, эти явления связаны с отложением в клубочках ИК. Но клинических проявлений ГН при ЦМВИ, как правило, не наблюдается.
Характерная локализация ЦМВ в почках — нефротелий проксимальных канальцев, эндотелий капилляров почечных клубочков и эпителий их капсул. Степень очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы почек колеблется в широких пределах — от формирования узелковых инфильтратов до полного отсутствия ее. Следовательно, при неосложненной ЦМВИ с поражением почек можно говорить лишь об очаговом ИН, как правило, без клинических проявлений. В то же время имеются описания клинических проявлений ЦМВ-пефрита в виде микропротеинурми, микрогематурии, редко НС [Самохин П.А., 1987].
Таким образом, в литературе существуют весьма противоречивые данные о возможности развития гломерулярной патологии у больных с ЦМВИ, как латентной, так н активной. Но большинство авторот* указывают, что исключить вероятность участия цмв в патогенезе гломерулонатии в настоящее время не представляется возможным и необходимы дальнейшие исследования.
Эпштейна-Барр вирусная инфекция. Почечное вовлечение при ЭБВИ является редкостью, но возможно проявление ее в виде почечной манифестации от гематурии до развития острой почечной недостаточности [Гее Е.П. аГ,
. Антигены вируса Эпттттейна-Барр (ВЭБ) находили в ИК, локализованных в гломерулах [Нетер Л., 1990].
Вторичная МН, ассоциированная с системной ЭБВИ, малоизвестная почечная патология [Гее Е.Н. с^аК, 2008]. Авторы опттсьтвают случай МН, ассо- циттрованной с ЭБВИ, у 8-летней девочки, у которой ВЭБ был обнаружен как в биоптате миндалин, так и почек. Применение ГКО оказалось эффективным, СЕ. Агауа и соавт. (2006) описали два случая ПС (морфологически — МН) у детей с. острой и хронической ЭБВИ.
^].К. КапеШта и соавт. (1998) описал случай иммунокомплексного ГТТ и ТИН у девочки 7 лет с рецидивирующей ЭБВИ, подтвержденной серологически. Клинически заболевание проявлялось минимальной гематурией и про- теииурией. РНК ВЭБ обнаруживался в ядрах некоторых эпителиальных клеток канальцев и, вероятно, ассоциирован с развитием ТИП. Развитие иммупоком- илексного ГН авторы связывают с высоким титром антител против различных антигенов ВЭБ. Описан случат: фокального МзПГН с явлениями тубулоинтер- стициалъного поражения у 11-летней девочки. В биоптате в почечных канальцах вблизи сосудов были найдены клетки, геном-позитивные по ВЭБ [Капо К. еГ аГ, 2005].
По нашим данным, у детей с НС активная ГВИ (ВЭБ, ВПГ, ЦМВ) наблюдалась очень редко (в 3% случаев), тогда как в 2/?1 случаях ГВИ была в стадии реактивации. При этом у детей со СРНС по сравнению со СЧНС активная п реактивированная ГВИ выявлялись почти в 2 раза чаще (88,7 и 46,7% соот-ветственно). Однако структура реактивированной ГВИ достоверно не отличалась при СРНС и СЧНС — преобладала ЭБВИ и редко выявлялась ЦМВИ (табл. 6.5) Вирус-вттрусныс ассоциации определялись у 45% детей со СРНС и у 46% детей с ГЧНС (табл. 6.6). Установлено, что у 3/4 детей с МбПГН выявлялась микст-инфекция, что достоверно чаще по сравнению с ФСГС и МзПГН. Для последних характерна моноинфекция (табл. 6.7) [Лутошкин И.С,, 2005].
У 3/4 детей со СРНС в биоитатах почечной ткани обнаруживались антигены ВПГ-1, тогда как при СЧНС — это определялось только в единичных случаях. Антигены ВПГ-1 в почечной ткани в 1,5 раза чаще обнаруживались в клубочках, чем в пефротелии. В то же время антигены ЦМВ обнаруживались в почечной ткани вдвое реже, но также чаще в области гломерул [Длин В.В., 1993]. При всех морфологических вариантах ГН чаще в гломерулах определялся антиген ВЭБ.
Лечение. При лечении герпетической инфекции используют аналоги ну- клеозидов, соли фосфонмуравьиной кислоты, индукторы ИФН и иммуномодуляторы, ИФН, иммуиопрепараты и вакцины. Ниже представлена краткая характеристика препаратов, используемых для лечения ГВИ.
Таблица 6.5
Структура активной и реактивированной ГВИ у детей со СРНС и СЧНС Вирусы СРНС, % (л = 22) СЧНС, %(я = 15)
Вирус Эпштейна- Барр 67 71
Вирус прос того герпеса 1-го шпа ^ 24 25
Цитомегаловирус 9 4
Таблица 6.0
Вирус-вирусные ассоциации у детей со СРНС и СЧНС Вирусы СРНС, % (п = 10) СЧНС, % (и = 7)
ВПГ — ЦМВ 7,5 15
ВИГ + ВЭБ 35 57
ЦМВ + ВЭБ 7,5 14
ВПГ + ЦМВ — ВЭ13 50* 14
р
источник
Гепатит имеет непосредственное влияние на заболевания почек — в некоторых случаях способствует их возникновению и усугубляет течение. В то же время аномалии этих органов могут спровоцировать переход гепатита в хроническую фазу. Для лечения вирусов гепатита у пациентов с различными патологиями в почках применяют специфические препараты, которые могут одновременно улучшить их функцию и победить вирус.
ВАЖНО ЗНАТЬ! Даже «запущенная» печень или желчный пузырь лечатся дома, без операций и уколов. Просто прочитайте что сделала Ольга Кричевская читать далее.
Болезни почек и гепатит часто взаимосвязаны. Люди, которые страдают почечными недугами, инфицируются разными видами этого вируса в два раза чаще — это связано с повышением риска заражения через гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантацию и т. д. У пациентов с почечной недостаточностью (ПН) вирус чаще приобретает хроническую форму. В свою очередь, он плохо влияет на функцию почек, усугубляет течение сопутствующих заболеваний как в острой стадии, так и в перманентной.
Дополнительные риски несет трансплантация донорской почки. После этой процедуры хронические вирусные гепатиты активизируются из-за применения иммунодепрессантов (препаратов, подавляющих иммунитет, направленных на защиту от иммунной системы организма пересаженного органа). Это приводит к тому, что снижается сопротивляемость организма вирусам, которые сами по себе провоцируют ухудшения функций трансплантата и даже его отторжение.
Благодаря противовирусной терапии, даже при тяжелых сопутствующих болезнях возможно замедлить или даже полностью остановить гепатит при помощи современных методов лечении. В нынешней медицине используются:
- препараты группы «Интерферона альфа»;
- аналоги «Нуклеозидов».
Действие препарата “Рибавирина” и интерферона направлено на усиление иммунитета и активизацию роботы всего организма.
Эффективность этих средств с каждым годом увеличивается благодаря изучению их свойств и комбинированию с другими препаратами («Рибавирином» — применяется при лечении хронического гепатита С). Это подтверждается во время проведения клинических исследований и экспериментов. Терапия проводится даже когда вирус находится в активной фазе, при возникновении осложнений и неблагоприятном прогнозе влияния на заболевания почек. Перед назначением противовирусного лечения людям с болезнями почек назначают общее обследование, которое состоит из вирусологических и биохимических анализов, а также биопсии почек и печени. Действие этих лекарств направлено на усиление иммунитета и активизацию противовирусного ответа самого организма. Поэтому применять терапию желательно при лечении гемодиализом и до проведения трансплантации.
Лечение длится от полугода до года (зависит от течения и тяжести болезни), часто имеет довольно серьезные побочные действия, обязательно сопровождается систематическим контролем лабораторных показателей (в почках в том числе) и регулярным наблюдением у лечащего врача. После завершения лечения пациенту необходимо периодически проверять анализы крови и проводить общеоздоровительную терапию, даже несмотря на отсутствие вируса в крови.
Для лечения гепатитов используют различные препараты, которые имеют как негативное, так и позитивное воздействие на почечный недуг разной этиологии. Ингибиты полимеразы — класс препараторов, используемых для противовирусной терапии. Их длительное применение приводит к нарушению почечной функции. В частности, прием «Интерферона альфа» и его аналогов провоцирует такие проблемы: мембранопролиферативный гломерулонефрит, быстро прогрессирующую ПН, которая сопровождается гломерулярным синдромом (протеинурия, гематурия). В этом случае данный препарат отменяют.
Положительную динамику при лечении вируса, без существенного негативного воздействия на функционирование почек, показывает комбинированная терапия на основе противовирусных препаратов:
- «Ламивудин»;
- «Адефовир»;
- «Энтекавир»;
- «Тенофовир».
Позитивные результаты в улучшении почечной функции показывает комбинация препарата “Тенофовира” и “Телбивудина”.
Позитивные результаты показывает применение «Телбивудина» (самостоятельно или вместе с иммуносупрессивной терапией) при лечении людей с нефритом. Иногда «Телбивудин» совмещают с «Тенофовиром» — эти средства позволяют не только бороться с вирусом, но и дают возможность улучшить почечную функцию. Кроме того, они сохраняют свое положительное влияние даже при длительном применении.
ОБРАЩАЕМ ВНИМАНИЕ! Не затягивайте пробемы с печенью или желчным пузырем до рака, лучше перестраховаться, а для этого понадобится. узнать решение проблемы >>
Длительное пребывание вируса в организме человека способствует появлению таких болезней:
- гломерулонефрит, как проявление вируса или осложнение от интерферонотерапии;
- системный васкулит;
- узелковый полиартериит (категория системных некротизирующих васкулитов);
- мембранозная нефропатия;
- нефрит.
На фоне прогрессирующего гепатита может возникнуть цирроз печени — одна из основных причин опасных болезней почек — гепаторенального синдрома и острого канальцевого некроза. Заболевания почек, сопровождаемые вирусом, при несвоевременной или неадекватной терапии могут стать причиной острой или хронической ПН.
Судя по тому, что вы сейчас читаете эти строки — победа в борьбе с заболеваниями печени пока не на вашей стороне.
И вы уже думали о хирургическом вмешательстве? Оно и понятно, ведь печень — очень важный орган, а его правильное функционирование — залог здоровья и хорошего самочувствия. Тошнота и рвота, желтоватый или сероватый оттенок кожи, горечь во рту, потемнение цвета мочи и диарея. Все эти симптомы знакомы вам не понаслышке.
Но возможно правильнее лечить не следствие, а причину? Рекомендуем прочитать историю Ольги Кричевской, как она вылечила печень и очистила желчный пузырь. Читать статью >>
источник