Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему: Эффективность специфической иммунопрофилактики гепатита B у больных Онкогематологического профиля
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.
2.1 Ретроспективный анализ историй болезней.
2.2 Клиническая характеристика больных.
2.2.1 Группы исследования — онкогематологические больные, прошедшие вакцинацию против гепатита В в двух дозовых режимах.
2.2.2 Группа контроля — онкогематологические больные не вакцинированные против гепатита В.
2.3 Характеристика вакцины гепатита В.
ГЛАВА III. Характеристика инфицированности вирусом гепатита В больных с заболеваниями системы крови.
ГЛАВА IV. Иммунологическая и эпидемиологическая эффективность специфической иммунопрофилактики гепатита В у онкогематологических больных.
4.1 Характеристика концентрации специфических антител у больных онкогематологического профиля, вакцинированных против ГВ, в зависимости от применяемой дозы вакцины.
4.2 Характеристика концентрации специфических антител у онкогематологических больных, вакцинированных против ГВ, в зависимости от основного заболевания.
4.3 Иммунологическая эффективность вакцинации против ГВ онкогематологических больных в зависимости возраста.
4.4 Эпидемиологическая эффективность вакцинопрофилактики
ГВ у онкогематологических больных.
ГЛАВА V. Влияние инфицирования вирусом гепатита В и вакцинации против ГВ на продолжительность жизни онкогематологических больных
Гепатит В (ГВ) представляет трудную глобальную проблему, все еще далекую от решения. Согласно данным ВОЗ в разных странах мира вирусами гепатитов инфицированы или переболели в прошлом до 2 миллиардов человек. Ежегодно в мире регистрируется около 50 млн. больных только острым течением данного заболевания. В России отмечено сокращение показателей заболеваемости острым ГВ за последние несколько лет (2000 г. -42,4 °/оооо, 2005 г. — 8,6 °/00оо, 2006 г. — 6,9 °/00оо), однако, заболеваемость по сравнению со странами Европы, по-прежнему, остается на высоком уровне. Вместе с тем сохраняется большой массив больных хроническим ГВ и носителей вируса, являющихся основными источниками ГВ (их в стране около 5 млн. человек) (И.В.Шахгильдян, 2005).
Возбудитель ГВ отличается исключительно высокой инфекциозностью, для заражения человека необходим достаточно малый объем инфицированной крови (0,1-0,5 мкл) или другой биологической жидкости. Кроме того, данный вирус обладает высокой устойчивостью в условиях окружающей среды, что способствует его распространению в условиях лечебных учреждений и бытовой среды (А.Д. Амосов, 2001). Заражение вирусом гепатита В (ВГВ) возможно только от людей больных
ГВ, носителей вируса, в том числе со скрытым, неманифестным течением » инфекции (F.B. Hollinger, 1995). Основными путями передачи ВГВ в настоящее время является половой и парентеральный.
Пациенты с онкогематологическими заболеваниями относятся к категории особого риска инфицирования ВГВ. Проведение агрессивной ПХТ сопровождается применением заместительной терапии препаратами крови и повышением риска инфицирования ВГВ. Неблагоприятный исход заболевания в настоящее время связан не столько с невозможностью преодолеть опухолевый процесс, сколько с риском инфицирования ВГВ, приводящей к развитию хронического гепатита, циррозу печени и летальному исходу.
Частота распространения маркеров инфицированности ВГВ среди больных с заболеваниями системы крови варьирует в широких пределах и, по данным разных авторов, составляет от 3,9 до 97% (В.К. Ткачев, 1997, Е.В.Жуковская, 1996, Т.С. Константинова, 1996, Н.Н. Кузнецова, 1995, И.Н.Побединская, 1983, В.К. Пригожина, 1977, И.Н. Рудинская’ 1977, J.Lopez-Jimenez, 1995, A. Kumar, 1992, R.H. Rubin, 1998). Столь значимая разница в результатах может быть связана с местом и временем проведения исследования, спектром выявляемых маркеров, используемыми для этого методами (ИФА, ПЦР), объемом обследованных и главное, качеством тестирования крови в разных странах (Н.Н. Кузнецова, 1995).
В большинстве случаев присоединение ГВ заставляет прерывать терапию гематологического заболевания вследствие угрозы развития-печеночной недостаточности. В результате вынужденных перерывов и нарушений, протоколов лечения существенно возрастает частота рецидивов онкогематологических заболеваний, (F.X. Bosch, 1995).
Таким образом, изучение и анализ уровня инфицированности. ВГВ пациентов с заболеваниями системы крови является актуальным. До сих пор нет четких и доказанных рекомендаций по срокам лечения, дозовым режимам и критериями эффективности противовирусной терапии у данной группы, больных. Единственным возможным способом снижения риска инфицирования ВГВ при проведении заместительной терапии у онкогематологических больных является специфическая иммунопрофилактика.
Однако, онкогематологические больные, получающие ПХТ, находятся в состоянии выраженной иммунодепрессии, в связи- с чем, иммунологическая и эпидемиологическая эффективность вакцинации против ГВ данной категории пациентов является предметом научного и практического изучения, а обобщенные данные по данному вопросу отсутствуют в доступной зарубежной и отечественной научной литературе.
В связи с вышеизложенным, целью исследования являлась оценка эффективности специфической иммунопрофилактики гепатита В у больных онкогематологического профиля при использовании отечественной вакцины.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1. Изучить частоту выявления маркеров инфицирования вирусом гепатита В у больных онкогематологического профиля.
2. Оценить иммунологическую эффективность и реактогенные свойства отечественной бесконсервантной вакцины против вируса гепатита В при ее применении для иммунизации больных онкогематологического профиля по экстренной схеме (0-7-21 день) с различной антигенной нагрузкой.
3. Определить влияние онкогематологического заболевания и возраста на выработку поствакцинального иммунитета у больных онкогематологического профиля.
4. Определить безопасность и влияние отечественной вакцины на течение основного заболевания при вакцинации пациентов с гемобластозами.
5. Изучить эпидемиологическую эффективность специфической иммунопрофилактики гепатита В у больных онкогематологического профиля.
Установлена высокая частота (9,9%) инфицирования вирусом гепатита В больных онкогематологического профиля, свидетельствующая о значительном эпидемиологическом риске заражения данной категории пациентов в результате проводимой им в ходе терапии основного заболевания массивной гемотрансфузионной терапии.
Выявлены высокий показатель сероконверсии и отсутствие значимого влияния антигенной нагрузки на уровень напряженности поствакцинального ответа при иммунизации больных онкогематологического профиля отечественной вакциной гепатита В по экстренной схеме (0-7-21 день).
Определено отсутствие достоверного значимого влияния нозологической формы, гемобластозов на уровень сероконверсии и формирование напряженности специфического поствакцинального иммунитета.
Доказана целесообразность применения вакцины против гепатита В у онкогематологических больных по экстренной схеме вакцинации (0-7-21 день) в период-развернутых проявлений’основного заболевания и во время проведения интенсивной ПХТ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Доказана принципиальная возможность и практическая необходимость профилактики ГВ путем формирования специфического иммунитета против ГВ у больных с гемобластозами в активной фазе заболевания на фоне проведения интенсивной химиотерапии.
Определены высокая иммунологическая и эпидемиологическая эффективность, низкая реактогенность использования бесконсервантной отечественной вакцины против ГВ при иммунизации онкогематологических больных по экстренной схеме (0-7-21 день) в стандартной дозе (20 мкг).
Установлено, что применение вакцины позволяет значительно уменьшить риск заболевания ГВ, продолжить ПХТ в полном объеме. Специфическая иммунопрофилактика ГВ у онкогематологических больных по экстренной схеме (0-7-21 день) позволяет эффективно предотвратить заболеваемость ГВ и рекомендуется для использования в протоколах ведения гематологических больных.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. ГВ остается частым осложнением терапии заболеваний системы крови, связанным с проведением массивной гемотрансфузионной терапии.
2. Вакцинация против ГВ является высокоэффективным и безопасным методом профилактики ГВ и позволяет достичь 100% эпидемиологической защищенности пациентов.
3. Объем антигенной нагрузки (20 и 40 мкг) не оказывает значимого влияния на формируемый уровень напряженности поствакцинального ответа при иммунизации больных онкогематологического профиля отечественной вакциной против ВГВ «Комбиотех Лтд» по экстренной схеме (0-7-21 день).
4. Вакцинация против ГВ не оказывает отрицательного влияния на течение основного заболевания и продолжительность, жизни онкогематологических больных.
Разработанные на основании проведенного исследования рекомендации по профилактике ГВ у пациентов с онкогематологическими заболеваниями применяются в гематологических отделениях Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко.
Материалы диссертации широко используются в преподавательской деятельности кафедр общей и военной эпидемиологии и военной (военно-морской) гигиены Государственного института усовершенствования военных врачей Минобороны России, общей и военной эпидемиологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.
Основные материалы диссертации доложены на 7-й Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2007 г.), Всеармейской научно-практической конференции «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь» (Москва, 2007 г.).
В завершённом виде диссертация была апробирована, обсуждена и рекомендована к защите на заседании Ученого совета Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н.Бурденко 25 марта 2008 г.
По материалам исследования опубликовано 5 печатных работ, в т.ч. 3 -в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 рисунками и 7 таблицами. Библиография включает 193 источника, из которых 67 отечественных и 126 зарубежных авторов.
источник
Проблема широкого распространения вирусных гепатитов В и С, их склонности к хронизации с развитием инвалидизирующих и порой фатальных осложнений. Особенности лечебной тактики по отношению к детям с онкогематологическими заболеваниями и вирусом гепатита В.
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
Вирусные гепатиты В и С у детей с онкогематологической патологией
Климнюк Г.И., Шайда Е.В., Агафонкина И.Н.
Широкое распространение вирусных гепатитов В и С, их склонность к хронизации с развитием инвалидизирующих и порой фатальных осложнений (цирроз, гепатокарцинома) составляют глобальную проблему человечества. Особую опасность эти инфекции представляют у иммуноскомпрометированных пациентов. В частности, на фоне он — когематологической патологии активная инфекция, вызванная вирусами гепатита В (ВГВ) или С (ВГС), может не только оказывать повреждающее действие на печень, но также быть причиной приостановки или даже отмены жизненно важной химиотерапии [16].
Опухолевый процесс и проведение лучевой и химиотерапии приводят к снижению иммунного контроля и активации латентной инфекции. Большинство наблюдений посвящено активации ВГВ-инфекции, однако на фоне широкого использования моноклональных антител в онкогематологической практике также появились сообщения о реактивации ВГС-инфекции [15, 32]. В исследованиях, включавших взрослых пациентов с онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ), реактивация ВГВ-инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии отмечена почти у 50 % больных [31]. Состояние этой проблемы в детском возрасте освещено лишь в единичных публикациях [17, 19].
Помимо реактивации, в периоде лечения онкогематологических пациентов может также происходить заражение с развитием острой ВГВ — или ВГС-инфекции. Среди факторов заражения значительную роль играют инвазивные манипуляции и переливания препаратов крови [19, 22]. Было показано, что риск инфицирования больных вирусами гепатитов при ОГЗ прямо пропорционален числу единиц получаемой крови и ее препаратов [17, 18].
Пациенты с ОГЗ вследствие повышенного риска инфицирования и реактивации подлежат обследованию на вирусные гепатиты В и С. Ведущие современные руководства рекомендуют проводить обследование на ВГВ до начала химиотерапии и в дальнейшем по показаниям проводить контрольные определения [15, 23]. Ведущая роль в диагностике вирусных гепатитов на сегодняшний день принадлежит молекулярным методам диагностики, в частности полимеразной цепной реакции (ПЦР). Показатели количественной ПЦР (вирусная нагрузка) используются не только для уточнения инфицированности, но и для определения показаний к назначению противовирусных средств и оценки эффективности проводимой терапии.
Большинство современных тестов для количественного определения ДНК HBV, основанного на ПЦР в реальном времени, имеют широкий линейный диапазон измерений — от 5 до 200 МЕ/мл. При использовании тест-систем с низкой чувствительностью отрицательный результат ошибочно свидетельствует об отсутствии инфекции.
Современные тесты ПЦР позволяют выявлять сверхмалые концентрации вируса (до 5-10 IU/ml), что дает возможность избежать многих диагностических ошибок, своевременно начать лечение, предупредить или отсрочить развитие инвалидизирующих или фатальных осложнений [12].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила международный стандарт для унификации описания концентраций ДНК HBV: данный показатель в сыворотке следует выражать в МЕ/мл, чтобы обеспечить возможность сравнения результатов. У одного пациента необходимо использовать один метод исследования для оценки эффективности ПВТ.
Лечебная тактика по отношению к детям с ОГЗ и ВГВ современными руководствами описывается достаточно однозначно. В период химиотерапии и не менее 12 месяцев после ее окончания рекомендуется использовать нуклеозидные/нуклеотидные аналоги [15, 23]. При коротких курсах возможно использование ламивудина, а при более длительной терапии — препараты с более высоким генетическим барьером резистентности (энтекавир, тенофовир). Относительно гепатита С у больных с ОГЗ на сегодняшний день нет специальных рекомендаций по ведению [20, 25]. Единственная схема лечения, рекомендуемая сейчас в педиатрической практике, базируется на комбинации интерферона-альфа с рибавирином.
Показатели эффективности терапии у пациентов с ОГЗ обычно ниже, чем в основной популяции [8]. При ВГВ у детей без ОГЗ устойчивый вирусологический ответ (УВО) получен у 40-80 % детей [1, 2, 21]. У детей с ВГВ на фоне ОГЗ УВО при моноинтерферонотерапии был получен у 17,1 %, при ВГС — ни у одного ребенка [9]. S. Ansari и соавт. (2006) при лечении ВГС препаратами интерферона у детей с ОГЗ получили УВО в 26 % случаев, А.Р. Рейзис (2002) — в 24,5 % случаев. При комбинированной терапии (интерферон + рибавирин) ВГС у детей без ОГЗ в стадии ремиссии УВО был получен в 38 % случаев при 1-м генотипе и в 82 % — при 2-м и 3-м генотипе [13], у детей с ОГЗ в стадии ремиссии УВО получен в 67 % случаев [8, 11, 13].
В клинике кафедры детских инфекционных болезней НМУ им.А. А. Богомольца под наблюдением находилось 108 детей с ВГ, страдающих различными онкологическими заболеваниями (ОЗ) и прошедших курс рентгенотерапии (РТ) и полихимиотерапии (ПХТ), а также 46 детей с ОЗ, получивших только оперативное лечение заболевания.
Терапия ВГ не назначалась в случаях наличия у пациентов лейкопении ( 9 /л), анемии (гемоглобин 9 /л) или декомпенсированного заболевания печени. Также исключались пациенты с умеренной или тяжелой депрессией, психическими заболеваниями, судорогами, почечной недостаточностью, аутоиммунным гепатитом.
Перед началом терапии ВГ все дети находились в стадии комплексной ремиссии по онкологическому заболеванию. Длительность ремиссии была от 6 месяцев до 3 лет. Данные о нозологии онкологических заболеваний детей с ВГ представлены в табл.1.
Дети находились в возрасте от 3 до 15 лет. Среди них была 71 девочка и 82 мальчика. У 109 пациентов (70,8 %) диагностирован ВГВ, у 44 — ВГС (29,2 %). Дети с ВГС имели следующие генотипы вируса: 1а — 11 детей (25 %), 1в — 13 детей (29,5 %), 3а — 20 (45,5 %) детей. Из этих детей 31 ребенок с ВГВ и 13 детей с ВГС прошли только оперативное лечение ОЗ без применения ПХТ и РТ.
При ВГВ 90 детей получали препараты рекомбинантного интерферона-альфа 2а и 2в в комбинации с ламивудином и 19 детей — монотерапию ламивудином. Доза альфа-интерферона при ВГВ составляла 5-6 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю, ламивудина — 3 мг/кг массы тела 1 раз в день, но не более 100 мг в сутки. Курс терапии длился 6-12 месяцев.
При ВГС 14 детей получали монотерапию препаратами рекомбинантного интерферона-альфа 2а и 2в в дозе 3 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю, 30 детей — комбинированную терапию альфа-интерфероном и препаратами рибавирина в дозе 15 мг/кг массы тела в день в 2 приема. Курс терапии составлял 6-12 месяцев.
Эффективность противовирусной терапии ВГ В и С у детей с ОЗ представлена в табл.2-4.
Как видно из табл.2, лечение ВГВ у детей с ОЗ только ламивудином было неэффективным. Ни в одном случае не удалось достичь УВО.
Монотерапия интерфероном ВГС у детей с ОЗ оказалась также неэффективной. Ни в одном случае при всех генотипах вируса не удалось получить УВО. По сравнению с 1-м более эффективной является терапия 3-го генотипа, что совпадает с данными, полученными при лечении ХГС у детей без ОЗ [8]. Однако полученные результаты требуют дальнейшего изучения в связи с недостаточным количеством больных, входящих в группы наблюдения.
Нами была проанализирована эффективность противовирусной терапии ВГ у детей с ОЗ в зависимости от сроков ее начала после окончания курса ПХТ и РТ. В литературе есть данные о том, что у детей с ВГС без ОЗ наибольший эффект противовирусной терапии имеет место при длительности заболевания не более 3 лет [7]. Данные собственных исследований представлены в табл.5.
Из табл.5 следует, что существует прямая корреляционная зависимость между эффективностью противовирусной терапии ВГС у детей с ОЗ и сроками окончания ПХТ и РТ, что, по-видимому, связано с восстановлением морфофункционального состояния печени и ликвидацией иммуносупрессии.
В работе была изучена сравнительная эффективность противовирусной терапии ВГ у детей с ОЗ, получивших только оперативное лечение заболевания, и детей, прошедших комбинированную терапию с применением ПХТ и РТ (табл.6,7).
Из табл.6 и 7 видно, что применение ПХТ и РТ существенно влияет на эффективность лечения ВГ у детей с ОЗ. Частота УВО в группах сравнения достоверно была выше — в 4,3 раза при ВГВ и в 4,1 раза при ВГС у детей с ОЗ, не получавших иммуносупрес — сивную терапию.
Из литературы известно, что повышенный уровень АЛТ перед началом противовирусной терапии хронического вирусного гепатита (ХВГ) является предиктором эффективности терапии (10 AASLD Practice Guidline). Нами было изучено влияние этого показателя на эффективность терапии ХВГ у детей с ОЗ. Дети, получавшие монотерапию хронического гепатита В (ХГВ) ламивудином, не вошли в данное исследование. Данные представлены в табл.8.
Из табл.8 видно, что превышение уровня АЛТ в 1,5 раза и более — нормальный показатель перед началом противовирусной терапии ВГ — является предиктором ее эффективности. Так, если УВО у детей с исходным уровнем АЛТ меньше 1,5 нормы был достигнут у 8,3 % от получавших ПХТ и РТ, то у детей, получавших ПХТ и РТ, с уровнем АЛТ более 1,5 нормы он был достигнут в 28,6 % случаев, а у детей с ОЗ и повышенным уровнем АЛТ, не получавших ПХТ и РТ, — в 47,7 % случаев.
Кроме эффективности терапии ВГ у детей с ОЗ нами была изучена ее безопасность. В табл.9 представлены побочные эффекты интерферонотерапии ВГ у детей с ОЗ.
онкогематологическая патология вирус гепатит
На ламивудин у 5,3 % детей были зарегистрированы аллергические реакции в виде высыпаний на коже.
Частота побочных эффектов при проведении противовирусной терапии ВГ у детей с ОЗ не превышала таковую при лечении ВГ у детей без ОЗ, а их выраженность была легкой и средней степени тяжести и не требовала отмены лечения.
Эффективность комбинированной терапии ВГС у детей с ОЗ, вызванного 3-м генотипом вируса, превосходит терапию ВГС, вызванного 1-м генотипом вируса.
Оптимальное время начала противовирусной терапии ВГ у детей с ОЗ — не менее 36 месяцев после окончания ПХТ и РТ.
Повышение уровня АЛТ в 1,5 раза от нормы и более является предиктором эффективности терапии ВГ у детей с ОЗ.
источник
Частота распространения маркеров инфицированности вирусом гепатита В среди больных онкологическими гематологическими заболеваниями варьирует в широких пределах — от 3,9 до 97 %. Такая значительная разница может быть связана с местом и временем проведения исследования, спектром выявляемых маркеров и используемыми для этого методами (ИФА, ПЦР), а также размерами выборки и, главное, уровнем тестирования донорской крови в данной стране.
Более широко маркеры вирусного гепатита В выявлялись в первой половине 80-х годов, до введения в большинстве развитых стран тестирования донорской крови на наличие HBsAg высокочувствительными методами. В последующие годы инфицированность гепатитом В в этих странах встречалась редко. По данным S. Dibenedetto и соавт., P. Monteleone и соавт., обследовавших 90 детей с онкогематологическими заболеваниями на наличие HBsAg через 2—3 года после окончания полихимиотерапии и 45 детей на наличие HBsAg, анти-НВс и анти-HBs, эти маркеры не были обнаружены ни у одного ребенка.
Тем не менее в некоторых регионах инфицированность пациентов с онкологическими заболеваниями вирусом гепатита В и в настоящее время остается достаточно высокой. Так, в Турции в 1996 г. было проведено обследование пациентов детских онкологических стационаров. Согласно данным, полученным при использовании иммуноферментного анализа (ИФА), инфицированность этого контингента вирусом гепатита В составила 20 %. В Индии, по сведениям, опубликованным в 1998 г., 43,1 % обследованных больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) оказались инфицированными вирусами гепатитов, из них у 50 % был выявлен гепатит В.
По материалам, представленным в мировой литературе в 1997—1998 гг., частота обнаружения гепатита В у детей с онкологическими гематологическими заболеваниями (ОГЗ) колеблется от 36,8 до 47,4 %. В последние годы этот показатель существенно снизился. Так, по данным 2003 г., в Турции HBsAg обнаружен у 11,6 % детей с онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ). В то же время ретроспективный анализ результатов обследования 558 детей, перенесших онкологическое гематологическое заболевание (ОГЗ), в Польше выявил инфицированность вирусом гепатита В, равную 62,2 %, что сведетельствует о том, что проблема эта продолжает оставаться остроактуальной.
В России (Вятка) Н. Н. Кузнецова и соавт. при выборочном тестировании в ИФА сыворотки крови 47 детей с онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ) HBsAg обнаружили у 29,8 %. У взрослых пациентов в нашей стране в 1997 г. гепатит В встречался с частотой 7,8—11,2 %.
Данные об инфицированности вирусом гепатита С также скудны и разноречивы. Распространенность антител к вирусу гепатита С (анти-HCV) по данным ИФА среди детей с онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ) составляет, согласно сообщениям зарубежных исследователей, от 8,9 до 43 %. Наиболее высокие показатели распространенности инфекции, вызванной вирусом гепатита С у детей с ОЛЛ, получены при параллельном проведении ИФА и полимеразной цепной реакции (ПЦР) — 43 %. В другом исследовании, в котором участвовали дети с онкогематологическими заболеваниями из клиник Ноттингема и Шеффилда (Великобритания), также при параллельном применении этих двух методов инфицированность вирусным гепатитом С составила только 1 %.
Пристальное внимание к распространенности вирусных гепатитов у детей обусловлено эффективностью лечения онкогематологических заболеваний, что в последние годы привело к выживанию (длительная ремиссия и выздоровление) 60—75 % ранее обреченных детей. В 1997—1998 гг. частота инфицированности вирусом гепатита С стала предметом особого внимания клиницистов. Цифры достаточно неутешительны: в Польше — 38,7 % в 1997 г. и 54,3 % в 2001 г., в Японии — 31,4 %. Эти данные получены при использовании ПЦР. В России при тестировании только антиHCV в ИФА у взрослых пациентов показатели не превышали 12,2-19,4 %.
Для выяснения истинных размеров инфицированности вирусами гепатитов В и С в нашей стране нами проведено сплошное обследование (скрининг) детей, находившихся в отделении онкогематологии Республиканской детской клинической больницы г. Москвы, куда поступают дети с онкогематологическими заболеваниями со всей России. Наиболее распространенной патологией были ОЛЛ (69,2 %) и В-клеточная лимфома (14,7 %).
Исследовались все известные маркеры инфицированности вирусами гепатитов В и С в ИФА, а также ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С в ПЦР. Полученные данные свидетельствуют об очень высокой инфицированности, составляющей в целом 74,9 % детей: 27,3 % — гепатит В, 34,3 % — гепатит С и 13,3 % — сочетанная (В+С) инфекция, т. е. отмечается преимущественно гепатит С, частота которого с учетом смешанного инфицирования достигает 47,6 %.
В последнее время в литературе широко обсуждаются данные о вероятной этиологической роли инфекции, вызванной вирусом гепатита С, в возникновении неходжкинских лимфом. В частности, С. Mazzaro и соавт., обследовав 199 пациентов с лимфомами и 153 пациента с иными онкологическими заболеваниями в трех клиниках Италии, обнаружили инфицированность вирусом гепатита С у 28 % больных с лимфомами, тогда как при иных злокачественных заболеваниях этот показатель составил 3,1 %. Распространенность этой инфекции особенно высока среди пациентов с низкодифференцированными лимфомами (38,4 % по сравнению с 15,2 % при высокодифференцированных лимфомах).
Предполагают, что в основе этого явления лежит длительная стимуляция вирусом гепатита С определенной популяции В-лимфоцитов. Эта стимуляция способствует накоплению мутации протоонкогенов и фактора, подавляющего опухолевый рост. В работе, посвященной выявлению инфицированности мононуклеаров крови вирусом гепатита С, подчеркивается, что это явление особенно характерно для иммуннокомпрометированных пациентов. Авторы делают вывод, что со временем персистирование инфицированных иммунных клеток может приводить к определенным поломкам нормальных иммунологических механизмов и развитию В-клеточных лимфом, при этом выделение вируса гепатита С у пациентов с неход-жкинскими лимфомами может не сопровождаться поражением печени.
Интересные данные приводят L. Zhang и соавт. по результатам проспективного обследования детей, перенесших онкологическое гематологическое заболевание. Оказалось, что инфицированность этих детей вирусом гепатита С прямо зависела от числа гемотрансфузий: она возрастала с 3,7 % после одной гемотрансфузий до 72,7 % после 10. Клинико-лабораторных проявлений гепатита авторы у детей не наблюдали. Они делают вывод об особой, повышенной чувствительности пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями к вирусу гепатита С.
Таким образом, становятся очевидными острота и масштабность проблемы вирусных гепатитов у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями (ОГЗ) как в нашей стране, так и во всем мире. Отправной точкой решения этой проблемы является их диагностика.
источник
Частым осложнением химиотерапии пациентов с онкогематологическими заболеваниями является нарушение функции печени. Основными причинами, как правило, являются вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус и вирус простого герпеса. Вирусы гепатитов В и С могут вызывать тяжелые нарушения функции печени, в т. ч. молниеносный гепатит, реактивацию или нарастание репликации вируса. Вирусные гепатиты и их осложнения оказывают негативное влияние на течение основной патологии у онкогематологических больных, снижают эффективность противоопухолевой терапии, ухудшают прогноз, качество жизни и выживаемость, представляют угрозу здоровью выздоровевших пациентов из-за риска формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Своевременные диагностика и лечение вирусных гепатитов крайне необходимы для сведения к минимуму смертности от этих заболеваний.
Вирусный гепатит (ВГ) – одна из основных причин дисфункции печени пациентов
с гематологическими злокачественными заболеваниями (ГЗЗ), получающих химио- (ХТ), иммунотерапию или подвергшихся трансплантации костного мозга (ТКМ).
Факторы, определяющие частоту и особенности течения ВГ у пациентов с ГЗЗ:
• высокая частота парентеральных вмешательств;
• повышенная гемотрансфузионная нагрузка;
• глубокая иммуносупрессия, связанная с проводимой противоопухолевой терапией;
• токсическое (медикаментозное) поражение печени в процессе поли-ХТ;
• при применении других лекарств, используемых в сопроводительной терапии.
У подвергшихся ТКМ пациентов с ВГ нарушения клеточного иммунитета наблюдаются в первые 3–6 месяцев, что может приводить к реактивации вируса, молниеносной печеночной недостаточности, смертности в связи с развитием цирроза печени, декомпенсации, рака печени. Поскольку для пациентов с инфекцией вируса гепатита В (HBV) и вируса гепатита С (HСV) доступно эффективное противовирусное лечение, рутинный скрининг и специальные исследования могут улучшать выживаемость данного контингента больных.
Возбудитель – HBV, относится к семейству гепаднавирусов, ДНК-содержащих вирусов.
HBV инфицированы около 2 млрд человек в мире, около 350 млн имеют хронический ВГВ. Ежегодно первично заражаются 50 млн человек, а 600 тыс. умирают от острой или хронической формы ВГВ.
Около 25 % взрослых людей, хронически инфицированных HBV в детстве, позднее умирают от рака или цирроза печени. З аболеваемость ВГВ снизилась благодаря эффективной вакцинации в течение последних 20 лет. Тем не менее HBV по-прежнему остается ведущей причиной хронического гепатита, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной недостаточности. Хронизация ВГВ составляет 5–10 % [1, 2, 6].
В патогенезе ВГВ выделяют репликативную и интегративную формы течения инфекции. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита – одна из причин, обусловливающих развитие персистирующих форм гепатита и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. При инфекции HBV поражение печени связано с иммунопатологическими процессами. HBV вызывает активацию В- и Т-клеточного звеньев иммунитета; Т-киллеры взаимодействуют с антигенами HBV и антигенами главного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхности гепатоцитов, вызывают повреждение клеток. Определенную роль играют аутоиммунные реакции на собственные компоненты гепатоцитов, когда происходит поражение не только зараженных, но и интактных печеночных клеток. Повреждающее действие циркулирующих иммунных комплексов, содержащих HBsAg и антитела к нему, обусловливает внепеченочные поражения, такие как гломерулонефрит, узелковый периартериит, сиалоаденит и др.
Вирусная реактивация во время ХТ, иммунотерапии ритуксимабом или после ТКМ составляет общую проблему для гематологов и гепатологов. Реактивация HBV может помешать дальнейшему продолжению программной поли-ХТ, ведет к прогрессивному повреждению печени, в т. ч. молниеносному гепатиту [7, 9–12, 14, 15, 17]. Выявлено несколько факторов риска реактивации HBV, таких как мужской пол, молодой возраст, повышенный уровень АЛТ до начала ХТ, вирусная нагрузка выше 3 × 105 к опий/мл до начала ХТ, использование антрациклинов, кортикостероидов и моноклональных антител (ритуксимаб, алемтузумаб и др.), продолжительность химиоиммунотерапии [15, 16, 18–21].
Вирусная нагрузка является одним из факторов, определяющих прогноз хронического ВГВ, коррелирует с риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, в т. ч. среди НВе-негативных пациентов с постоянно нормальной активностью АЛТ.
Спектр клинических проявлений ВГВ варьируется от малосимптомных форм заболевания до развития более серьезных нарушений и потенциально смертельного гепатита. Даже у пациентов с признаками антивирусного иммунитета (с наличием HBcAb и HBsAb, отсутствием HBsAg) возможно развитие феномена “обратной сероконверсии”, когда HBsAb исчезают и вновь появляются HBsAg; вероятно, это связано с сохранением репликации HBV в печени [8, 11, 12].
Реактивация вируса проявляется наличием ДНК HBV в сыворотке крови, повышением активности печеночных ферментов. Клинически это выражается возникновением гепатита во время или после ХТ опухолей или ТКМ, сопровождается обнаружением репликации HBV от низкого до высокого уровня (10-кратное увеличение) у пациентов с хроническим или перенесенным ВГВ. Механизм включает два этапа, как описано Xunrong и соавт. [14]. “Первая, или начальная, стадия” характеризуется резким увеличением репликации ДНК HBV, уровня HBeAg в сыворотке крови, а также активной инфекции гепатоцитов. Этот этап наступает, когда пациент начинает получать иммуносупрессивную терапию, и связан, вероятно, с подавлением иммунных механизмов, которые служат контролем репликации вируса. После отмены цитостатиков наступает “второй этап”, связанный с восстановлением иммунной функции Т-клеток и уничтожением инфицированных гепатоцитов [14]. Эта фаза иммунной реконституции
характеризуется клиникой гепатита с транзиторным повышением активности АЛТ, возможны желтуха, развитие конституциональных симптомов, печеночной недостаточности. Существует две основные группы пациентов, у которых может произойти реактивация вирусного гепатита.
Реактивация HBV – довольно распространенное событие среди больных HBsAg, получающих ХТ или после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [22, 23, 25-27, 29]. Сроки реактивации у пациентов варьируются, но наиболее часто это происходит в течение первых нескольких месяцев у HBsAg-позитивных пациентов (по сравнению с гораздо более поздним периодом у анти-HBs-позитивных) [18]. В некоторых случаях реактивация HBV-инфекции разрешается полностью, в других – приводит к молниеносной печеночной недостаточности. К счастью, при использовании аналогов нуклеозидов в этой группе пациентов частота реактивации HBV значительно уменьшается [30–32].
Эта группа больных обычно достигает эрадикации вируса после заражения HBV и считается неуязвимой. Частота реактивации в этой группе составляет от 3 до 50 %. Позднее начало (1–2
года) реактивации вирусов в этой группе больных, вероятно, связано с иммуносупрессией, вызванной снижением уровня иммуноглобулинов после ТКМ.
В связи с более широким использованием анти-В-клеточной терапии наблюдаются ранние сроки реактивации HBV у HBsAb-позитивных пациентов. У некоторых пациентов могут определяться HBcAb, но остаются негативными HBsAg и HBsAb. Onozawa и соавт. ретроспективно изучили данные 14
HBsAb-позитивных реципиентов ГСК. Отмечено прогрессивное снижение титра HBsAb с обратной сероконверсией в 7 случаях после исчезновения антител к поверхностному антигену [35]. В другом исследовании показано, что риск реактивации достигает 50 % от обратной сероконверсии у алло-реципиентов ГСК, хотя реактивация у них была отсроченной [18].
Обратная сероконверсия у пациентов с предшествующей HBV-инфекцией после трансплантации костного мозга, вероятно, может прогнозироваться благодаря тщательному мониторингу титра HBsAb. В целом реактивация вируса у больных с естественным иммунитетом, не получающих профилактическую терапию, может произойти и сопровождаться различной выраженностью симптоматики: от клинически незначимого до фатального гепатита [36–40].
В связи с высокими заболеваемостью и смертностью, ассоциированными с реактивацией HBV-инфекции у пациентов, подвергшихся ХТ и/или ТКМ, необходимы эффективные терапевтические схемы, уменьшающие число случаев реактивации гепатита и его осложнений.
Широкое признание в качестве средств профилактики реактивации HBV получили аналоги нуклеозидов [42–44, 46].
В ряде исследований пациентов с ВГВ, получавших профилактику ламивудином, было отмечено уменьшение числа случаев реактивации HBV-инфекции, а также имело место улучшение выживаемости, свободной от гепатита [16]. Эти данные подтверждают концепцию об эффективности профилактики реактивации HBV-инфекции ламивудином, что позволяет избегать задержек или преждевременного прекращения ХТ пациентов, получавших цитотоксические препараты. Оптимальная продолжительность терапии аналогами нуклеозидов однозначно не определена. Однако в большинстве исследований длительность лечения составляла по крайней мере 4–8 недель после завершения ХТ. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендует терапию аналогами нуклеозидов в течение 6 месяцев после прекращения ХТ [33]. Целесообразность такого лечения подтверждена в рандомизированном проспективном исследовании, в котором для пациентов, получавших длительный курс терапии ламивудином, снизился риск реактивации гепатита [49].
Фактором, ограничивающим применение ламивудина, является высокий уровень формирования резистентности к терапии, в результате чего происходит активация репликации вируса (до 24 %
через год терапии и 60 % через 3 года) и препарат отменяется [50, 51].
Другие аналоги нуклеозидов – адефовир, энтекавир, телбивудин и тенофовир – также применяются в качестве лечения хронического ВГВ. Комбинированная терапия ламивудином и адефовиром обеспечивала высокую эффективность контроля вирусной репликации и имела благоприятный
профиль безопасности, что позволило проводить долгосрочную противоопухолевую терапию [53]. Адефовир в монотерапии успешно используется ламивудин-резистентными пациентами после аллогенной трансплантации стволовых клеток [54]. Получены данные, что при применении с целью предупреждения реактивации HBV адефовир или энтекавир по эффективности не уступает ламивудину или даже превосходит его по противовирусной активности, имея при этом более низкие показатели резистентности – менее 5 % в год [55, 56].
Таким образом, всем пациентам, подвергающимся ХТ, иммунотерапии ритуксимабом и ТКМ, необходимо проведение обследования на HBV-инфекцию до начала иммуносупрессивной терапии. Любой HBsAg-положительный пациент должен получать профилактику аналогами нуклеозидов на протяжении всего периода ХТ и в течение по крайней мере 6 месяцев после ее завершения. Базовые уровни ДНК HBV также должны быть приняты во внимание при выборе длительности терапии в качестве профилактики реактивации инфекции. Пациентам с уровнем ДНК HBV 2000 МЕ/мл) следует продолжать профилактическую противовирусную терапию до достижения ими поставленных целей лечения как иммунокомпетентным пациентам в соответствии с рекомендациями AASLD. Выбор антивирусной терапии зависит от ожидаемой продолжительности ХТ. Ламивудин или телбивудин может быть использован, если ожидаемая продолжительность лечения составляет менее 12 месяцев, адефовир или энтекавир предпочтительнее, если предполагается более длительная терапия. Применения интерферона при этом следует избегать из-за воздействия на костный мозг. Рассматривается возможность проведения HBV-вакцинации всех HBsAg-негативных пациентов, которым предполагается проведение трансплантации ГСК.
HСV является одноцепочечной РНК и принадлежит к семейству Flaviviridae.
К 2007 г. число носителей HСV в мире составляло более 180 млн человек. Ежегодно регистрируют 3–4 млн новых случаев ВГС. Острая инфекция, вызванная HCV, примерно в 80 % случаев принимает хроническое течение.
HСV генетически неоднороден. Выделяют шесть основных генотипов вируса, которые подразделяются на субтипы. В настоящее время описано более 90 субтипов ВГС. Последние делятся на изоляты, среди которых различают квазивиды, возникающие в результате мутаций в ходе репликации вируса в
организме человека. Для целей клинической практики выделяют следующие ритории России преобладают генотипы 1b и 3а. Генотипы различаются по иммуногенности, поэтому от их вида зависят
течение болезни, эффективность лечения и исход. При генотипе 1b наблюдаются тяжелое течение болезни и худшие результаты лечения. Гетерогенность антигенных структур HCV определяет трудности разработки профилактических вакцин.
Прямому цитопатическому действию HCV на гепатоциты отводится незначительная роль, главным образом – при первичной инфекции. Основные поражения органов и тканей при ВГС обусловлены иммунологическими реакциями.
Высокая частота хронизации ВГС объясняется, вероятно, отсутствием достаточного иммунного ответа, т. е. образования специфических антител, что является следствием большим числом сбоев транскрипции РНК HCV. У инфицированных лиц происходят постоянные быстрые мутации HCV, что и не позволяет реализоваться адекватному иммунитету.
Диагностика ВГС у пациентов с ГЗЗ имеет ряд особенностей. Некоторые авторы указывают на возможность отсроченного образования антител к HCV у иммунокомпрометированных больных, что делает недостаточным использование только иммуноферментного анализа для выявления гепатита у
этого контингента пациентов. Это обусловлено иммуносупресией в результате опухолевого процесса и ХТ, приведшей к нарушению процессов антителообразования. Ведущую роль в диагностике ВГС играет обнаружение вирусной РНК в крови и тканях методом полимеразной цепной реакции. По данным проспективных европейских исследований, положительная РНК HCV у реципиентов костного мозга определяется примерно в 6 % случаев [58].
На настоящей момент не вполне ясно влияние HCV-инфекции на результаты ХТ и исход ТКМ. К наиболее распространенным причинам нарушения функции печени после ТКМ относятся синдром синусоидальной обструкции (ССО), ранее известный как венооклюзионная болезнь, реакция “трансплантат против хозяина” (РТПХ), токсичность препаратов и ВГ. HCV-инфекция – третья по значимости (после РТПХ и других инфекций) причина поздней смертности в этой группе пациентов [59].
ВГС является одним из факторов риска развития ССО. Частота ССО среди пациентов, инфицированных HCV до пересадки, составила 14 % по сравнению с 8 % у лиц без ВГС [65]. Для больных с ССО обычно характерна клиническая триада: желтуха, асцит и гепатомегалия.
Хроническое воспаление печени HCV-инфицированных пациентов может приводить к изменениям эндотелиальной клеточной мембраны печеночных синусоидов и гепатоцитов, что стимулирует образование микротромбов, тем самым провоцируя ССО [66]. Маркером ССО и эндотелиального повреждения при этом синдроме является ингибитор активатора плазминогена [67].
Проведение противовирусной терапии пациентов с HCV-инфекцией, получавших ХТ или перенесших ТКМ по поводу ГЗЗ, с целью предотвращения прогрессирования ВГС может рассматриваться при условии восстановления иммунитета и функции костного мозга, завершения приема иммуносупрессивных препаратов и отсутствия признаков РТПХ.
Комбинированная терапия пегилированным интерфероном (ПЕГ-ИФН) и рибавирином является утвержденным стандартом терапии хронического ВГС. В настоящее время терапия ПЕГ-ИФН в течение 48 недель рекомендована пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, и до 24 недель – больным с генотипами 2 и 3.
После ТКМ противовирусную терапию по поводу ВГС получали немногие пациенты. В недавнем французском исследовании терапия ПЕГ-ИФН и рибавирином привела к устойчивому вирусологическому ответу (отсутствие РНК HCV в течение 6 месяцев без лечения) 20 % таких больных по сравнению с 10 % в группе, получавшей монотерапию ИФН [68]. Одной из основных проблем при применении ИФН в посттрансплантационном периоде является повышенная частота возникновения
побочных явлений, особенно таких, как подавление функции костного мозга и цитопения.
Таким образом, необходимо стратифицировать лечение рассматриваемой группы больных, тщательно взвешивая соотношение “польза–риск”. Биопсия печени имеет решающее значение для определения стадии ВГС, поскольку для этих пациентов существует риск прогрессирования заболевания. Если у
реципиента, инфицированного HCV, имеет место выраженный фиброз или цирроз печени, ХТ или ТКМ являются менее безопасными методами лечения в связи с повышенным риском ССО, полиорганной недостаточности и смерти. Поэтому проведение биопсии печени следует рассматривать для всех пациентов с известной HCV-инфекцией до ТКМ.
1. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733–45. Lavanchi D. Hepatitis B virus
epidemiology, disease burden, treatment and current and emerging prevention and control measures.
J Virol Hepat 2004;11:97–107.
2. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what
we know in 2005. Hepatology 2006;43:S173–81.
3. Blackberg J, Kidd-Ljunggren K. Occult hepatitis B virus after acute self-limited infection persisting
for 30 years without sequence variation. J Hepatol 2000;33:992–97.
4. Firpi RJ, Martin P. Update on hepatitis B treatment. Med Gen Med 2002;4:9.
5. de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis
B. 13–4 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol
2003;39(Suppl 1):S3–25.
6. Kitano K, Kobayashi H, Hanamura M, et al. Fulminant hepatitis after allogenic bone marrow transplantation caused by reactivation of hepatitis B virus with gene mutations in the core promotor
region. Eur J Haematol 2006;77:255–58.
7. Lubel JS, Testro AG, Angus PW. Hepatitis B virus reactivation following immunosuppressive therapy:
guidelines for prevention and management. Intern Med J 2007;37:705–12.
8. Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al. Kinetics and risk of de novo hepatitis B infection in HBsAgnegative
patients undergoing cytotoxic chemotherapy.Gastroenterology 2006;131:59–68.
9. Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation
in patients with haematological malignancies Br J Haematol 2007;136:699–712.
10. Nagington J. Reactivation of hepatitis B after transplantation operations. Lancet 1977;
1(8011):558–60.
11. Nordbo SA, Skaug K, Holter E, Waage A, Brinch L. Reactivation of hepatitis B virus infection in an
anti-HBc and anti-HBs positive patient after allogeneic bone marrow transplantation. Eur J Haematol
2000;65:86–7.
12. Steinberg JL, Yeo W, Zhong S, et al. Hepatitis B virus reactivation in patients undergoing cytotoxic
chemotherapy for solid tumours: precore/core mutations may play an important role. J Med Virol
2000;60:249–55.
13. Xunrong L, Yan AW, Liang R, Lau GK. Hepatitis B virus (HBV) reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy–pathogenesis and management. Rev Med Virol 2001;11:287–99.
14. Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing
cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med
Virol 2000;62:299–307.
15. Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during
anticancer therapy. Hepatology 2006;43:209–20.
16. Zekri AR, Mohamed WS, Samra MA, et al. Risk factors for cytomegalovirus, hepatitis B and C virus
reactivation after bone marrow transplantation. Transpl Immunol 2004;13:305–11.
17. Knoll A, Boehm S, Hahn J, Holler E, Jilg W. Reactivation of resolved hepatitis B virus infection
after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004;33:925–29.
18. Kumagai K, Takagi T, Nakamura S, et al. Hepatitis B virus carriers in the treatment of malignant lymphoma: an epidemiological study in Japan. Ann Oncol 1997;8(Suppl 1):107–9.
19. Lok AS, Liang RH, Chiu EK, et al. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving
cytotoxic therapy. Report of a prospective study. Gastroenterology 1991;100:182–88.
20. Zhong S, Yeo W, Schroder S, et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load is an important risk
factor for HBV reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Viral Hepat
2004;11:55–9.
21. Hui CK, Lie A, Au WY et al. A long-term followup study on hepatitis B surface antigen-positive
patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2005;106:464–69.
22. Maguire CM, Crawford DH, Hourigan LF, et al. Case report: lamivudine therapy for submassive
hepatic necrosis due to reactivation of hepatitis B following chemotherapy. J Gastroenterol Hepatol
1999;14:801–3.
23. Markovic S, Drozina G, Vovk M, Fidler-Jenko M. Reactivation of hepatitis B but not hepatitis C in
patients with malignant lymphoma and immunosuppressive therapy. A prospective study in
305 patients. Hepatogastroenterology 1999; 46:2925–30.
24. Silvestri F, Sperotto A, Ermacora A, et al. Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation
during autologous stem cell transplantation. A case report. Haematologica 2000;85:327–29.
25. Ustun C, Koc H, Karayalcin S, et al. Hepatitis B virus infection in allogeneic bone marrow transplantation.
Bone Marrow Transplant 1997;20:289–96.
26. Wong GC, Tan P, Goh YT, et al. Exacerbation ofhepatitis in hepatitis B carriers following chemotherapy
for haematological malignancies. Ann Acad Med Singapore 1996;25:500–03.
27. Yagci M, Sucak GT, Haznedar R. Fludarabine and risk of hepatitis B virus reactivation in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol 2000;64:233–34.
28. Yeo W, Steinberg JL, Tam JS, et al. Lamivudine in the treatment of hepatitis B virus reactivation
during cytotoxic chemotherapy. J Med Virol 1999;59:263–69.
29. Lau GK, He ML, Fong DY, et al. Preemptive use of lamivudine reduces hepatitis B exacerbation
after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hepatology 2002;36:702–09.
30. Martyak LA, Taqavi E, Saab S. Lamivudine prophylaxis is effective in reducing hepatitis B reactivation
and reactivation-related mortality in chemotherapy patients: a meta-analysis. Liver Int 2008;
28(1):28–38.
31. Yeo W, Chan PK, Ho WM, et al. Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in
hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy. J Clin Oncol
2004;22:927–34.
32. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–39.
33. Leung NW, Tam JS, Lau GT, et al. Hepatitis B virus DNA in peripheral blood leukocytes. A comparison
between hepatocellular carcinoma and other hepatitis B virus-related chronic liver diseases. Cancer
1994;73:1143–48.
34. Onozawa M, Hashino S, Izumiyama K, et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface
antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
in patients with previous hepatitis B virus infection. ransplantation 2005;79:616–19.
35. Senecal D, Pichon E, Dubois F, et al. Acute hepatitis B after autologous stem cell transplantation in a
man previously infected by hepatitis B virus. Bone Marrow Transplant 1999;24:1243–44.
36. Dreger P, Rautenberg P, Kneba M, Schmitz N. Hepatitis B viremia in a patient with documented
previous HBV immunity after autologous transplantation of highly purified PBSC. Bone Marrow
Transplant 2000;26:114–16.
37. Iwai K, Tashima M, Itoh M, et al. Fulminant hepatitis B following bone marrow transplantation in an
HBsAg-negative, HBsAb-positive recipient; reactivation of dormant virus during the immunosuppressive
period. Bone Marrow Transplant 2000; 25:105–8.
38. Dhedin N, Douvin C, Kuentz M, et al. Reverse seroconversion of hepatitis B after allogeneic bone
marrow transplantation: a retrospective study of 37 Transplantation 1998;66:616–19.
39. Sekine R, Taketazu F, Kuroki M, et al. Fatal hepatic failure caused by chemotherapy-induced reactivation
of hepatitis B virus in a patient with hematologic malignancy. Int J Hematol 2000;71:256–58.
40. McIvor C, Morton J, Bryant A, et al. Fatal reactivation of precore mutant hepatitis B virus associated
with fibrosing cholestatic hepatitis after bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1994; 121:274–75.
41. Dai MS, Wu PF, Shyu RY, Lu JJ, Chao TY. Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients
undergoing cytotoxic chemotherapy and the role of preemptive lamivudine administration. Liver Int 2004;24:540–46.
42. Idilman R. Lamivudine prophylaxis in HBV carriers with haemato-oncological malignancies who
receive chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2005;55:828–31.
43. Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al. A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients
receiving transarterial chemo-lipiodolization. Hepatology 2006;43:233–40.
44. Lau GK, Yiu HH, Fong DY, et al. Early is superior to deferred preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patients undergoing chemotherapy. Gastroenterology 2003;125:1742–49.
45. Li YH, He YF, Jiang WQ, et al. Lamivudine prophylaxis reduces the incidence and severity of hepatitis in
hepatitis B virus carriers who receive chemotherapy for lymphoma. Cancer 2006;106:1320–25.
46. Yeo W, Ho WM, Hui P, et al. Use of lamivudine to prevent hepatitis B virus reactivation during chemotherapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2004;88:209–15.
47. Saab S, Dong MH, Joseph TA, Tong MJ. Hepatitis B prophylaxis in patients undergoing chemotherapy
for lymphoma: a decision analysis model. Hepatology 2007;46:1049–56.
48. Hsiao LT, Chiou TJ, Liu JH, et al. Extended lamivudine therapy against hepatitis B virus infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:84–94.
49. Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with
chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology 2000;119:172–80.
50. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic
hepatitis B. Gastroenterology 2003;125:1714–22.
51. Perez-Roldan F, Gonzalez-Carro P, Villafanez-Garcia MC. Adefovir dipivoxil for chemotherapy-induced
activation of hepatitis B virus infection. N Engl J Med 2005;352:310–11.
52. Cortelezzi A, Vigano M, Zilioli VR, et al. Adefovir added to lamivudine for hepatitis B recurrent infection
in refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia on prolonged therapy with Campath-1H. J Clin Virol 2006;35:467–69.
53. Fouillard L, Serfaty L, Gozlan J. Adefovir therapy for lamivudine escape and hepatitis B virus reactivation
after reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;37:625–26.
54. Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, et al. A doseranging study of the efficacy and tolerability of entecavir
in Lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients. Gastroenterology 2005;129:1198–209.
55. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for
HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2673–81.
56. Davis GL. Chronic hepatitis C and liver transplantation. Rev Gastroenterol Disord 2004;4:7–17.
57. Locasciulli A, Testa M, Valsecchi MG, et al. The role of hepatitis C and B virus infections as risk
factors for severe liver complications following allogeneic BMT: a prospective study by the Infectious
Disease Working Party of the European Blood and Marrow Transplantation Group. Transplantation
1999;68:1486–91.
58. Peffault de Latour R, Levy V, Asselah T, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after bone marrow transplantation. Blood 2004; 103:1618–24.
59. Ivantes CA, Amarante H, Ioshii SO, Pasquini R. Hepatitis C virus in long-term bone marrow transplant survivors. Bone Marrow Transplant 2004;33:1181–85.
60. Strasser S, Myerson D, Spurgeon CL, et al. Hepatitis C virus infection and bone marrow transplantation:
a cohort study with 10-year follow-up. Hepatology 1999;29:1893–99.
61. Strasser SI, Sullivan KM, Myerson D, et al. Cirrhosis of the liver in long-term marrow transplant survivors.
Blood 1999;93:3259–66.
62. Zuckerman E, Zuckerman T, Douer D, Qian D, Levine AM. Liver dysfunction in patients infected with hepatitis C virus undergoing chemotherapy for hematologic malignancies. Cancer 1998;83:1224–30.
63. Ribas A, Gale RP. Should people with hepatitis C virus infection receive a bone marrow transplant? Bone
Marrow Transplant 1997;19:97–9.
64. Frickhofen N, Wiesneth M, Jainta C, et al. Hepatitis C virus infection is a risk factor for liver failure from
veno-occlusive disease after bone marrow transplantation. Blood 1994;83:1998–2004.
65. Gigliotti AR, Fioredda F, Giacchino R. Hepatitis B and C infection in children undergoing chemotherapy
or bone marrow transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:184–92.
66. Ho VT, Revta C, Richardson PG. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: update on defibrotide and other current investigational therapies. Bone Marrow Transplant
2008 Feb;41:229–37.
67. Peffault de Latour R, Levy V, Asselah T, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus in allogeneic bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2005;36:709–13.
источник
Данильченко Владимир Васильевич – руководитель научно-организационного отдела, доктор медицинских наук, профессор.
Кайтанджан Елена Иосифовна – ведущий научный сотрудник лаборатории бактериологии, кандидат биологических наук.
Бурылев Виталий Владимирович – старший научный сотрудник лаборатории бактериологии, кандидат биологических наук.
Чечеткин Александр Викторович – директор, доктор медицинских наук, профессор.
1. Гепатит В. Информационный бюллетень ВОЗ, апрель 2017. – Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/ru/. Ссылка активна на 30.08.2017г.
2. Бессмельцев, С.С. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров. – СПб.: Издательство «KN», 1997. – 178 с.
3. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома: руководство для врачей / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров. – М.: МК, 2016. – 504 с.
4. Бессмельцев, С.С. Анемии при опухолевых заболеваниях системы крови : руководство для врачей / С.С. Бессмельцев, Н.А. Романенко. – М.: СИМК, 2017. – 228 с.
5. Бессмельцев, С.С. Особенности течения множественной миеломы у пожилых пациентов / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров // Вестн. гематол. – 2006. – Т. 2, №2. – С. 5–10.
6. Поддубная, И.В. Инфекции у больных гемобластозами / И.В. Поддубная, В.Б. Ларионова, Л.Г. Бабичева // Инфекции в онкологии / под ред. М.И. Давыдова, H.В. Дмитриевой. – М.: Практическая медицина, 2009. – С. 114–123.
7. Бубнова, Л.Н. Частота встречаемости маркеров гепатита В и С у доноров и пациентов ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России в 2001–2015 гг. / Л.Н. Бубнова [и др.] // Трансфузиология. – 2016. – Т. 17, №2, Приложение 1. – С. 9–10.
8. Исаков, В.А. Герпесвирусные инфекции: руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. – СПб.: СпецЛит, 2013. – 670 c.
9. Корниенко, М.Н. Выявление маркеров оппортунистических инфекций и вирусных гепатитов у онкогематологических пациентов / М.Н. Корниенко [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2015. – Т. 20, №6. – С. 33–38.
10. Чечеткин, А.В. Предупреждение передачи вирусов гепатитов В и С при переливании донорской крови и ее компонентов / А.В. Чечеткин [и др.] // Журнал инфектологии. – 2016. – Т. 8, № 2, Приложение. – С. 102.
11. Тарасенко, О.А. Опыт использования метода ПЦР для выявления возбудителей вирусных гепатитов В и С у серонегативных доноров / О.А. Тарасенко [и др.] // Справочник заведующего КДЛ. – 2011. – Т. 3. – С. 3–8.
12. Stramer SL, Glynn SA, Kleinman SH, et al. Detection of HIV and HCV infections among antibody-negative blood donors by nucleic acid amplification testing. N.Engl.Med.2004 Aug; 351 (8): 760-8.
13. Vermeulen M, Coleman C, Walker E, et al. Transmission of occult HBV infection by ID-NAT screened blood. Vox Sang. 2014; 107 (Suppl. 1): 146-7.
14. Белякова, В.В. Совершенствование лабораторного тестирования для обеспечения вирусной безопасности аллогенных гемокомпонентов: автореф. дис. … канд. биол. наук / В.В. Белякова. – М., 2015. – 24 с.
15. O’Brien SF, Fearon MA, Yi QL, et al. Hepatitis B virus DNA-positive, hepatitis B surface antigen-negative blood donations intercepted by anti-hepatitis B core antigen testing: the Canadian Blood Services experience. Transfusion.2007 Oct; 47 (10): 1809-15.
16. Туполева, Т.А. Снижение частоты выявления инфекционных маркеров у доноров: совершенствование диагностики или селекция? / Т.А. Туполева [и др.] // Вестник гематологии. – 2016. – Т. XII, № 4. – С. 56–57.
17. Туполева, Т.А. Лабораторные инструменты обеспечения вирусной безопасности компонентов донорской крови /Т.А. Туполева [и др.]// Молекулярная диагностика 2017 : сб. трудов. Т. 2. – М.: 2017. – С. 271–272.
18. Эсауленко, Е.В. Клинико-лабораторная характеристика оккультного гепатита В / Е.В. Эсауленко [и др.] // Журнал инфектологии. – 2016. – Т. 8, № 1. – С. 66–72.
19. Габдрахманов, И.А. Скрытая («оккультная») HBVинфекция (клинический случай) / И.А. Габдрахманов [и др.] // Журнал инфектологии. – 2017. – Т. 9, № 1. – С. 107–109.
20. Schmeltzer P, Sherman K. Occult hepatitis B – clinical implications and treatment decisions. Dig. Dis. Sci.2010 Dec; 55 (12): 3328-35.
21. Семененко, Т.А. Эпидемиологическая оценка распространенности «скрытых» форм и HBsAg-мутантов вируса гепатита Ву гематологических больных / Т.А. Семененко [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. – 2012. – Т. 67. – С. 9–14.
22. Feeney SA, McCaughey С, Watt AP, et al. Reactivation of occult hepatitis B virus infection following cytotoxic lymphoma therapy in an anti-HBc negative patient. J. Med.Virol. 2013 Apr; 85 (4): 597-601.
23. Westhoff TH, Jochimsen F, Schmittel A, et al. Fatal hepatitis B virus reactivation by an escape mutant following rituximab therapy. Blood. 2003 Sep; 102 (5): 1930.
24. Castillo I, Rodriguez-Inigo E, Lopez-Alcorocho JM, et al. Comparative study on the clinical and virological characteristics among patients with single occult hepatitis В virus (HBV), single occult hepatitis С virus (HCV) and occult HBV and HCV dual infection. J. Med. Virol. 2007; 79 (3): 236-41.
25. Останкова, Ю.В. Выявление оккультного гепатита В при низкой вирусной нагрузке в периферической крови HBsAg-негативных доноров крови / Ю.В. Останкова, А.В. Семенов // Материалы XI съезда Всероссийского науч.практ. Общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов «Обеспечение эпидемиологического благополучия: вызовы и решения». – СПб.: ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, 2017. – С. 310.
26. Dervite I, Hober D, Morel PN. Acute hepatitis B in a patient with antibodies to hepatitis B surface antigen who was receiving rituximab. Engl. J. Med. 2001 Jan; 344 (1): 68-9.
27. Vento S, Cainelli F, Longhi M. Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after immunosuppressive therapy: an unresolved issue. Lancet Oncol. 2002 Jun; 3 (6): 333-40.
28. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S, et al. Effect of single-agent rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J. Clin. Oncol.2005 Feb; 23 (4): 705-11.
29. Tsutsumi Y, Tanaka J, Kawamura T, et al. Possible efficacy of lamivudine treatment to prevent hepatitis B virus reactivation due to rituximab therapy in a patient with nonHodgkin’s lymphoma. Ann. Hematol. 2004 Jan; 83 (1): 58-60.
30. Qawasmi M, Samuh M, Glebe D, et al. Age-dependent decrease of anti-HBs titers and effect of booster doses using 2 different vaccines in Palestinian children vaccinated in early childhood. Hum. Vaccin. Immunother. 2015; 11 (7): 1717-24.
31. Крымский, М.А. Соответствие вакцины против гепатита В типу вируса, превалирующего на территории Российской Федерации / М.А. Крымский [и др.] // Биофарм. Журнал. – 2010. – Т. 2, № 5. – С. 8–15.
32. Семененко, Т.А. Серологический и молекулярнобиологический анализ результатов вакцинации против гепатита В медицинского персонала / Т.А. Семененко [и др.] // КМАХ. – 2015. – Т. 17, № 1. – С. 73–78.
33. Ледин, Е.В. Эффективность специфической иммунопрофилактики гепатита В у больных онкогематологического профиля: автореф. дис. … канд. мед.наук / Е.В. Ледин. – М., 2008. – 23 с.
34. Arrowood JR, Hayney MS. Immunization recommendations for adults with cancer. Ann Pharmacother.2002; 36 (7-8): 1219-29.
35. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / под рук. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. – М, 2016. – 419 с.
Для цитирования: Чеботкевич В.Н., Бессмельцев С.С., Данильченко В.В., Кайтанджан Е.И., Бурылев В.В., Киселева Е.Е., Чечеткин А.В. ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Журнал инфектологии. 2017;9(4):24-30. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2017-9-4-24-30
For citation: Chebotkevich V.N., Bessmeltsev S.S., Danilchenko V.V., Kajtandzhan E.I., Burylev V.V., Kiseleva E.E., Chechetkin A.V. VIRAL HEPATITIS B IN PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES (ОVERVIEW). Journal Infectology. 2017;9(4):24-30. (In Russ.) https://doi.org/10.22625/2072-6732-2017-9-4-24-30
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
источник