Hla при вирусных гепатитах

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменени

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита [31, 26], кори [27], Эпштейн-Барр вируса [32], а также интерферона (ИФН) [14] как инициаторов начала АГ.

АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови [7]. Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов [2].

Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП.

Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ).

Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов [22]. Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA.

Клинические проявления АГ очень разнообразны [1, 3, 4]. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ).

Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии.

Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин.

Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных [4].

Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже [20].

Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) [30]. Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна [3].

В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993).

Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ [7, 13]. Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем [7, 10].

• Вариант АГ и ПБЦ

Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Однако при этом варианте наряду с характерными параметрами АГ нередко выявляются гистологические признаки холангита и АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий), что очень характерно для ПБЦ. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2 [6]. АМА выявляются у 20-27% больных АГ в разных титрах [19]. Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров, другие заболевания или одну из стадий ПБЦ. Если у больного повышена щелочная фосфатаза (ЩФ), IgM сыворотки крови и обнаружена АМА — вероятен диагноз ПБЦ. Трех-шестимесячный курс лечения стероидами помогает расшифровать преобладающую патологию — при реакции на лечение можно говорить о превалировании АГ.

• Вариант АГ и ПСХ

Установлено, что у 16% больных АГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60% больных). К тому же при таком сочетании — АГ и признаки ПСХ (наличие ЯК, поражение желчных протоков, слабый ответ на стероиды) — также обнаруживают фенотип HLA-B8, HLADR3, HLA DR4. Поэтому наличие кожного зуда у больных АГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза против нормы указывают на необходимость проведения холангиографии (ХГР) и вероятность развития варианта АГ и ПСХ. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АГ. Они редки, но когда появляются у больных АГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холагнита у 42% больных АГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14% больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Об этом необходимо помнить [24].

• Вариант АГ и ХВГ

АГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4% больных АГ выявляются антиHCV и еще у 4% — маркеры вируса гепатита В. Больные АГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Любопытно, что 11% больных ХВГ имеют SMA и 28% — ANA. У 62% выявляются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АГ — SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания [11].

Тем не менее пациенты с АГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС наоборот — в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляется стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС.

• Криптогенный ХГ

У 13% взрослых больных с признаками АГ не обнаруживаются аутоантитела, а все остальные признаки — иммунологические, биохимические и гистологические, а также возраст и пол соответствуют критериям постановки диагноза АГ. Что важно, эти больные также хорошо реагируют на лечение стероидами [8, 9]. Отмечено, что с течением времени при динамическом наблюдении у некоторых из них появляются соответствующие аутоантитела, характерные для АГ.

Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Целесообразность назначения ПР при АГ доказана в многочисленных исследованиях и обусловлена редкими самопроизвольными ремиссиями в течении болезни, высокой смертностью и ухудшением качества жизни [12, 18, 23, 28, 29]. При назначении ПР смертность удается снизить в течение пяти лет с 50 до 20%, а частоту индуцированных ремиссий довести до 80%. У большинства больных ремиссии появляются в течение первых двух лет терапии и почти у всех в последующие четыре года лечения.

Лечение ПР следует назначать всем больным АГ высокой степени активности с фиброзом и циррозом или без. У больных с умеренной степенью активности болезни назначение ПР часто определяется наличием жалоб и симптомов болезни. Больные без симптомов и с умеренной степенью активности процесса по гистологической картине не нуждаются в лечении, но должны тщательно и регулярно наблюдаться для своевременного выявления признаков прогрессирования болезни.

Как правило, начальная доза ПР составляет 20-30 мг/сутки с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров, некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР.

Однако было установлено, что у большей части больных в дальнейшем, даже спустя несколько лет после ремиссии, появляются признаки обострения и часто требуется большая доза для ее достижения [15].

Комбинация ПР с азатиоприном (АЗА) может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза ПР). Лучше давать 10 мг/сутки ПР с 50 мг/сутки АЗА, чем один ПР, но в большей дозе. Сам АЗА не способен индуцировать ремиссию, но его добавление к ПР поддерживает ее даже в дозе 1 мг/кг/сутки. При неэффективности лечения АЗА назначали 6-меркаптопурин с хорошим эффектом [25]. У 20% больных АГ не удается достигнуть ремиссии — чаще всего у пациентов с признаками ЦП, лиц молодого возраста, при длительном анамнезе болезни до начала терапии ПР и у больных с фенотипом HLA-B8, DR3 [28]. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов редкие, это в основном диспепсический синдром, сыпи, кушингоидизм, нарушение роста и развития у детей, сахарный диабет и остеопороз у женщин в менопаузе. АЗА может индуцировать миелосупрессию, возникновение катаракты, обладает онкогенным и, возможно, тератогенным эффектами.

Лечение вариантов АГ представляет определенные трудности. Основа терапии, препарат выбора для начала лечения — и здесь ПР. При сочетании АГ и ПБЦ назначают ПР в дозе 20 мг/сутки от трех до шести месяцев, а при отсутствии эффекта — урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) или ее коммерческие препараты (урсофальк, урсосан, урсодиол и др.) по 13-15 мг/сутки от трех до шести месяцев.

Тактика лечения больных с вариантом АГ и ПСХ та же, что и при АГ и ПБЦ. Больные АГ и ЯК отвечают на терапию ПР хуже, чем больные с одним АГ (не столь часты ремиссии, чаще и быстрее выявляют прогрессирование к ЦП). Эти пациенты, возможно, должны лечиться УДХК большими дозами (до 15-20 мг/кг/сутки), если признаки холестаза выражены.

При сочетании АГ и ХВГ назначают ПР 20 мг/сутки или 10 мг/сутки ПР и 50 мг/сутки АЗА на три–шесть месяцев, если превалируют признаки АГ. Рекомбинантный ИФН в дозе 3 млн. МЕ/сутки три раза в неделю до 6 месяцев назначают при выявлении признаков ХВГ и маркеров репликации вируса либо неэффективности стероидной терапии [21, 5]. Лечение таких больных представляет собой сложную задачу, так как ПР усиливает вирусную репликацию, а ИФН может усилить иммуноопосредованный печеночно-клеточный некроз, перевести ХВГ в АГ, который до этого мог быть в латентном состоянии, обострить течение болезни с развитием внепеченочных аутоиммунных проявлений, индуцировать выброс антител с неясным клиническим значением. Поэтому лечение состоит в правильном определении преобладания тех или иных клинических синдромов или признаков. В любом случае обострение болезни печени или внезапное появление признаков аутоиммунного заболевания у пациентов с признаками АГ, но с преобладанием вирусного поражения указывает на необходимость прерывания лечения ИФН.

Тактика лечения больных криптогенным ХГ состоит в назначении ПР 10-20 мг/сутки вместе с 50 мг/сутки АЗА до появления ремиссии или максимального эффекта.

1. Апросина З. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 1981. 248 с.
2. Логинов А. С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. С. 113-134.
3. Логинов А. С., Блок Е. Ю. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. С. 57-63.
4. Подымова С. Д. Болезни печени: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. С. 229-240.
5. Bellary S., Schiano T., Hartman G., Black M. Chronic hepatitis with combined features of autoimmune chronic hepatitis C: favorable response to prednisolone and azathioprine. Ann Intern. Med. 1995; 123: 32-4.
6. Berg P. A., Klein R. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis. Springer Semin Immunopathol. 1990; 12: 85-99.
7. Czaja A. J. Natural history, clinical features, and treatment of autoimmune hepatitis. Semin Level Dis. 1984; 4: 1-12.
8. Czaja A. J., Hay J. E., Rakela J. Clinical features and prognostic implications of severe corticosteroid-treated cryptogenic chronic active hepatitis. Mayo Clin Proc. 1990; 65: 23-30.
9. Czaja A. J., Carpenter H. A., Santrach P. J. et al. The nature and prognosis of severe cryptogenic chronic active hepatitis. Gastroenterology. 1993; 104: 1755-61.
10. Czaja A. J. Chronic active hepatitis: the challenge for a new nomenclature. Ann Intern Med. 1993; 119: 510-17.
11. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis and viral infection. Gastroenterol Clin North Am. 1994; 23: 547-66
12. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis: evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci. 1996; 40: 435-56.
13. Czaja A. J. The variant forms of autoimmune hepatitis. Ann Intern Med. 1996; 125: 588-98.
14. Garcia-Buey L., Garcia-Monzon C., Rodrigues S. et al. Latent autoimmune hepatitis triggered during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1995; 108: 1770-7.
15. Hegarty J. E., Nouri-Aria K. T. N., Portmann B. et al. Relapse following treatment withdrawal in patients with autoimmune chronic active hepatitis. Hepatolody. 1983; 3: 685-89
16. Homberg J-C., Abuaf N., Bernard O. et al. Chronic active hepatitis assosiated with anti-liver/kidney microsome antibody type 1: a second type of “autoimmune” hepatitis. Hepatology. 1987; 7: 1333-9.
17. Johnson Ph. J., McFarlane I. G. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993; 18: 998-1005.
18. Johnson Ph. J., McFarlane I. G., Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1995; 333: 958-63.
19. Kenny R. P., Czaja A. J., Ludwig J., Dickson E. R. Frequency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig Dis Sci. 1986; 31: 705-11
20. Krawitt E. L. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1996; 334: 897-903.
21. Magrin S., Graxy A., Fabiano C. et al. Hepatitis C viremia in chronic liver dicease: relationship to interferon — alpha or corticosteroid therapy. Hepatology. 1994; 19: 273-9.
22. Mans M. P., Buschenfelde K-H. M. Nature of autoantigens and autoantibodies hepatitis. Springer Semin Immunopathol. 1990; 12: 57-65.
23. Nouri-Aria K. T. N., Hegarty J. E., Alexander G. J. M. et al. Effect of corticosteroid on supressor-cell activity in “autoimmune” and viral chronic active hepatitis. N Engl J Med. 1982; 307: 1301-4.
24. Perdigoto R., Carpenter H. A., Czaja A. J. Frequency and significance of chronic ulcerative colitis in severe corticosteroid — treated autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1992; 14: 325-31.
25. Pratt D. S., Flavin D. P., Kaplan M. M. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology. 1996; 110: 271-74.
26. Rahaman S. M., Chira P., Koff R. S. Idiopatic autoimmune chronic hepatitis triggered by hepatitis A. Am J Gastroenterol. 1994; 89: 106-8.
27. Robertson D. A. F., Zhang S. L., Guy E. C., Wright R. Persistent measles virus genome in autoimmune chronic active hepatitis. Lancet. 1987; 2: 9-11.
28. Sanchez-Urdazpal L. S., Czaja A. J., van Hock B. et al. Prognostic features and role of liver transplantation in severe corticosteroid-treated autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology. 1992; 15: 215-21.
29. Stellon A. G., Keating J. J., Johnson Ph. J. et al. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology. 1988; 8: 781-4.
30. Steven M. M., Buckley I. D., Mackay J. R. Pregnancy in chronic active hepatitis. Quart J Med. 1979; 48: 519-31.
31. Vento S., Garofano T., Di Perri G. et al. Identification of hepatitis A virus as a trigger for autoimmune chronic active hepatitis type 1 in susceptible individuals. Lancet. 1991; 337: 1183-7.
32. Vento S., Guella L., Mirandola F. Et al. Epstein-Barr virus a trigger for autoimmune hepatitis in susceptible individuals. Lancet. 1995; 346: 608-9.
33. Waldenstrom J. Leber, Blutproteine und Nahrungseiweiss. Dt Sch Ges Verd Stoffw. 1950; 15: 113-21.

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему: ФЕНОТИП HLA И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Автореферат диссертации по медицине на тему ФЕНОТИП HLA И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

АХМИНЕЕВА АЗИЗА ХАЛИЛОВНА

ФЕНОТИП НЬА И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

14.00.05 — Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Левитан Болеслав Наумович

Научный консультант доктор медицинских наук, доцент

доктор медицинских наук, профессор Ягода Александр Валентинович доктор медицинских наук, доцент Астахин Александр Владимирович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится f/rf » 2008 года в часов на

заседании совета Д 208 005 01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу 414000, г Астрахань, ул Бакинская, 121

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Автореферат разослан « » 2008

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

кандидат медицинских наук, доцент Л В Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Мировая пандемия вирусов гепатита В и С остается злободневной реальностью современности Около одной трети населения во всем мире инфицируется вирусом гепатита В (HBV) и свыше 350 миллионов (5-6%) являются вирусоносителями Число лиц, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) в мире составляет от 170 до 500 миллионов человек [В Т Ивашкин, 2002, Е Minola, 2002, J Wiegand, 2004]

Особую актуальность приобретает проблема хронических вирусных гепатитов В, С и микстгепатитов «В+С», отличающихся сложностями ранней диагностики, терапии, разнообразием клинических проявлений и ранним формированием цирроза печени [П Я Григорьев, А В Яковенко, 2001, И И Садовникова, 2003]

Меры первичной профилактики и применение высокоэффективных вакцин позволили достигнуть определенных успехов в снижении распространения гепатотропных вирусов, но и в настоящее время маркеры HBV и HCV выявляются у 70-72% больных хроническим гепатитом (ХГ) и циррозом печени (ЦП) [С Н Соринсон, 2000, Б Н Левитан, А В Дедов, 2001, MR Hilleman, 2001, Н М Беляева, 2002]

В настоящее время доказано, что развитие ненаследственных заболеваний в большинстве своем зависит от генотипа человека Открытие одной из самых полиморфных генетических систем человека -системы тканевых антигенов и последующие иссчедования в этой области показали тесную связь продуктов HLA с заболеваниями и возможность их практического использования в качестве маркеров предрасположенности или резистентности к болезни [В В Яздовский, 1993,YuM Zaretskaya, 1999,DA Brewerton,2003]

Известно, что механизмы возникновения гепатотропной вирусной инфекции также находятся под генетическим контролем со стороны иммунной системы и кодируются определенными генами комплекса HLA Причем индивидуальный набор генов HLA может определять не только повышенный риск развития вирусного гепатита, но и вероятность хронизации заболевания, степень его активности, возможные осложнения и исход [ЛД Бондаренко, 2001, РТ Donaldson, 2002, N Garbi, 2003, Б Н Левитан, Е А Попов, 2004]

Благодаря своей важнейшей функции — обеспечению межклеточного взаимодействия, продукты HLA зачастую принимают непосредственное участие в реализации паюлогического процесса По-существу, молекулы HLA являются не только иммуногенетическими маркерами того или иного заболевания, но и выступают в роли опре-

деленного, а в ряде случаев доминирующего звена в патогенетических механизмах воспаления [А А Ярилин, 1999, А В Караулов, 1999, Р Т Donaldson, 2002, Р М Хаитов, ЛП Алексеев, 2006]

Внедрение в медицинскую практику новых методов типирования генов HLA с использованием полимеразой цепной реакции (ПЦР) открывает новые возможности в изучении проблемы «HLA и болезни» При этом в клинической гепатологии, особенно в отечественной, таких работ крайне мало, данные их весьма противоречивы и они не всегда учитывают явления популяционной рестрикции продуктов комплекса HLA [AT Тананов, 1984, ВВ. Яздовский, 1993, ЛД Бондаренко, 1999, Yu М Zaretskaya, 1999, Т А Даминов с соавт ,2001]

Одним из приоритетных направлений в современной медицине является внедрение методов краткосрочного и долговременного прогнозирования характера течения заболеваний и их исходов Существующие в настоящее время подходы позволяют с достаточной степенью достоверности устанавливать краткосрочный прогноз при ХВГ, но малопригодны для долговременного прогнозирования

В связи с этим представляется важным и перспективным изучение у больных ХВГ фенотипа HLA как стабильного в течение жизни им-муногенетического показателя с учетом результатов многолетнего проспективного наблюдения за пациентом, что может способствовать разработке и обоснованию сценариев долгосрочного прогноза течения заболевания

Таким образом, все вышеперечисленное делает весьма актуальным дальнейшее изучение клинико-диагностического значения системы тканевых антигенов HLA при ХВГ

Разработка методики краткосрочного и долговременного прогнозирования клинического течения хронических вирусных гепатитов на основе изучения продуктов системы HLA I и II класса

1 Изучить характер распределения продуктов HLA класса I у больных хроническими вирусными гепатитами и установить их связь с индивидуальным риском развития заболевания в популяции русских астраханской геногеографической зоны

2 Исследовать аллельный полиморфизм генов HLA класса II у больных хроническими вирусными гепатитами

3 Провести анализ особенностей клинического течения хронических вирусных гепатитов по результатам многолетнего (более 15 лет) проспективного наблюдения

4 Изучить антигенный полиморфизм HLA у больных хроническими вирусными гепатитами в зависимости от степени их активности

5 Установить возможные ассоциативные связи HLA-фенотипа больного с характером течения хронического вирусного гепатита

6 Оценить возможности метода HLA-типирования для разработки индивидуального прогностического сценария хронического вирусного гепатита

Основные положения, выносимые на защиту:

1 При хронических вирусных гепатитах имеются ассоциативные связи с продуктами HLA I класса, что является прямым доказательством непосредственного участия иммунной системы в формировании предрасположенности и резистентности к ХВГВ, ХВГС и ХВГ «В+С»

2 Предрасположенность и резистентность к развитию хронических вирусных гепатитов ассоциированы с присутствием в фенотипе определенных аллелей генов HLA II кта^са DRB1, DQA1 и DQB1

3 По данным многолетнего проспективного наблюдения характер клинического течения хронических вирусных гепатитов находится под иммуногенетическим контролем HLA-генов

4 Знание иммуногенетических маркеров хронических вирусных гепатитов В, С и «В+С» может быть использовано при определении кратковременного и долгосрочного прогноза их течения

Научная новизна исследования:

Получены новые данные о характере ассоциативных связей продуктов системы HLA с риском развития и особенностями течения ХВГ на примере русской популяции астраханской геногеографической зоны Подтвержден факт существования прямого иммуногенетического контроля со стороны иммунной системы за развитием хронического вирусного поражения печени Установлены маркеры высокого риска развития ХВГВ, ХВГС и ХВГ «В+С» из числа специфичностей HLA I класса локусов А, В и С и их гаплотипов

Впервые з отечественной практике с помощью метода поли-меразной цепной реакции установлены неизвестные ранее ассоциации генов HLA II класса DRB1, DQA1 и DQB1 с предрасположенностью и резистентностью к развитию ХВГС

По результатам длительного (более 15 лет) проспективного наблюдения впервые разработаны иммуногенетические основы для дол-

говременного индивидуального прогнозирования при ХВГ Определены возможности прогнозирования как высокого риска развития ХВГ, так и вариантов течения ХВГВ, ХВГС и ХВГ «В+С»

Практическая ценность исследования:

Результаты исследования позволяют расширить возможности диагностики и прогнозирования в клинической гастроэнтерологии Полученные данные могут быть использованы в профилактической медицине для формирования групп высокого риска развития ХВГВ, ХВГС и ХВГ «В+С» среди перенесших ОВГВ и ОВГС Результаты НЬА-типирования целесообразно использовать при проведении ранней диагностики и разработке сценариев долговременного прогноза возможных вариантов течения ХВГ

Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы (АМ ОКБ) г Астрахани Основные положения диссертационной работы используются в научно-педагогической деятельности кафедр факультетской терапии с эндокринологией, поликлинического дела и скорой медицинской помощи, инфекционных болезней АГМА

Апробация работы и публикации: Материалы, вошедшие в диссертационную работу, ее основные положения были представлены и обсуждены на Пленуме научного общества гастроэнтерологов России «Новые горизонты гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2004), 7 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гасгро-2005», на 4 и 6 конференциях гастроэнтерологов Южного федерального округа (Кисловодск, 2005, Ессентуки, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых» (Н Новгород, 2006), Научно-практической конференции с международным участием «Болезни печени в практике клинициста» (Харьков, 2007), 13 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва 2008), на итоговых научно-практических конференциях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (2004, 2005, 2006), на заседаниях Астраханского областного научного-общества гастроэнтерологов (2005,2006)

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр АГМА и врачей АМ ОКБ г Астрахани По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, читературно1 о обзора, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 213 работ Список литературы включает в себя 81 отечественный и 132 зарубежных первоисточника Работа иллюстрирована 24 таблицами, 5 рисунками и 10 клиническими примерами Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханской государственной медицинской академии.

Материалы и методы исследования:

Для решения вопроса о возможном влиянии генетических факторов, связанных с системой НЬА, на восприимчивость или резистентность к развитию хронических вирусных гепатитов, на тяжесть их течения и осложнения, возможные варианты прогрессировать и исход за период с 1986 по 2007 г г нами проведено исследование иммуноге-нетического статуса 188 человек в популяции русских астраханской геногеографической зоны, находившихся на обследовании и лечении в гастроэнтерологическом отделении Александро-Мариинской областной клинической больницы и Областной инфекционной клинической больницы г Астрахани с диагнозом хронического вирусного гепатита

Диагноз ХВГ устанавливался на основании клинической оценки жалоб, анамнеза, физикальных данных, комплекса общелабораторных, биохимических, иммунологических, инструментальных и морфологических исследований Маркеры НВУ и НСУ определялись иммуно-ферментным методом и у части больных методом ПЦР

У 157 больных ХВГ серологическим методом определялись антигены НЬА класса I локусов А, В и С Кроме того, методом ПЦР у 31 больного ХВГС проведено ДНК-типирование аллельных вариантов генов НЬА класса II локусов БЯ и ЭО

В качестве серологического контроля использовались результаты иммуногенетического исследования популяционного генофонда здорового населения Астраханской геногеографической зоны, проведенного ранее сотрудниками АГМА [Е А Попов, 1992] Контроль составили 200 здоровых доноров в популяции русских

Для сравнительного анализа результатов ДНК-типирования использовался контроль, предоставленный отделом иммуногенетики «Государственный научный центр — Институт иммунологии» Мин-

здравсоцразвития РФ Контрольную группу составили 300 здоровых доноров в популяции русских г Москвы

Серологическая идентификация антигенов HLA локусов А, В, С и DR осуществлялась путем исследования пимфоцитов периферической крови с помощью стандартного метода комплементзависимой цито-токсичности (Р Terasaki, 1978) Использовались коммерческие панели гистиочипирующих антилейкоцитарных сывороток Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (г Санкт-Петербург)

Молекулярное типирование аллельных вариантов генов DRB1, DQA1 и DQB1 осуществлялось с помощью метода ПЦР Выделение геномной ДНК из мононуклеарных клеток периферической крови проводили наборами реагентов фирмы «НПО ДНК-Технология» (Москва) по методу Higuchi (1989) с использованием протеиназы К

HLA-типирование 1енов DRB1, DQA1, DQB1 проводили наборами отечественных праймеров «НЬА-ДНК-ТЕХ» фирмы «НПО ДНК-Технология» с использованием метода PCR mSSP (ПЦР с сиквенс-специфическими праймерами модифицированная) в модификации ГНЦ «Институт иммунологии» МЗ РФ [Д Ю Трофимов, 1996]

Статистическая обработка результатов HLA-типирования проводилась по общепринятой в клинической иммуногенетике методике и включала изучение частоты регистрации отдельных специфичностей и их сочетаний (гаплотииов), определение показателей относительного риска — RR, этиологической фракции — EF (для RR>1), превентивной фракции — PF (для RR А1 и БС?В1 у 31 больного ХВГС

В анализируемой выборке определялись 14 групп аллелей гена БШИ Частота генов НЬА и основные показатели силы и направленности установленных ассоциаций представлены в таблице 5

Статистически значимое повышение уровня регистрации установлено для групп аллелей НЬА-Б1Ш1*01 (32,3%>18,7% ре 19,3%, р 24,0%, рс А1*0101 и отрицательной — с БС)А1*0102.

С помощью ДНК-типирования определялся характер распределения 12 аллельных вариантов гена 0(>В1 (таблица 7)

Частота регистрации спецнфичностен НЬА гена БС)В1 у больных ХВГС

Специфичность п= =300 п= =31 х2 1Ш ЕР РР

НЬА абс. АГ в % абс. АГ в •/« _ 1

БС)В1*0201 101 33,7 8 25,8 1,182 0,71

ВС>В1*0301 118 39,3 10 32,3 0,929 0,75

БОВ 1*0302 47 15,7 9 29,0 2,683 2,25 0,18 —

БСЗВ 1*0303 20 6,7 3 9,7 0,066 1,68

0дв1*0401/02 10 3,3 1 3,2 0,311 1,36

БдВ1*0501 61 20,3 13 41,9 6,360 2,84 0,27 _

БС^В 1*0502/04 39 13,0 5 16,1 0,044 1,37

БОВ 1*0503 13 4,3 0 — 2,783 0,34 —

одвиобо! 18 6,0 1 3,2 1,077 0,75

БС^В 1*0602-08 108 36,0 7 22,6 2,863 0,54 —

сдв!*х 64 21,3 5 16,1 0,831 0,76

Анализ аллельного полморфизма гена 0(>В1 показал достоверное повышение частоты НЬА-ОС>В 1*0501 (41,9%>20,3%, 111^2,84, ЕР= 0,27, рс В 1*0501

Суммируя результаты первого этапа проведенного иммуногенети-ческого анализа, можно заключить, что маркерами повышенного риска развития ХВГС являются специфичности HLA-DRB1*01, DRB1*04, DQA1*0101 hDQB1*0501 Резистентность к развитию ХВГС обусловлена наличием в фенотипе индивидуума группы аллелей HLA-DRB1*15 и специфичности HLA-DQA1*0102

На следующем эчапе исследования был проведен иммуногенети-ческий поиск возможной ассоциации между риском развития ХВГС и определенными трехлокусными гаплотипами генов HLA класса II

Сравнительный анализ частоты гаплотипов HLA между группой больных ХВГС и контролем показал следующие различия

Так, у больных зарегистрировано статистически значимое повышение частоты HLA-DRB1 *01/DQA1*0101/DQB 1*0501 (15,0%>0,95%, RR=13,68, EF=0,15, рс 0,13%, RR=8,09, EF=0,08, х2=5,849, р 1,67%, RR=5,88, EF=0,18, X2=4,126,p ОА1*0103ЛХ>В1«0601 РГ1В1’04/РОА|’0301/РС>В1’0302 I __

ХВГ высокой активности___

А28, В18, В40 А2/В18, А1/В40 А9/В40

Быстропрогресси-р>ющее течение ХВГ

А1/В8, А28/В8, А1/В35, В8/Су А28.В18,

Использование полученных результатов в медицине позволит повысить возможности клинициста при проведения краткосрочного и долговременного индивидуального прогноза характера течения ХВГ

1 Высокий риск развития хронического вирусного гепатита в популяции русских астраханской геногеографической зоны ассоциирован с антигенами HLA I класса HLA-A28, В18, В35, В40, Cw4 и гапло-типами HLA-A1/B18, А2/В40, АЗ/В18, А28/В18, А28/В35, B18/Cw4 Устойчивость к хронизации связана с антигенами HLA-B17, Cw6 и гаплотипами HLA-A2/B17, А9/В17, В13/Cw6

2 Специфичности HLA-A28 и В35 являются маркерами предрасположенности к развитию хронического вирусного гепатита в целом Сочетание этих антигенов с HLA-B18 и Cw4 маркирует высокий риск возникновения хронического вирусного гепатита В, а с HLA-A10, В40 и Cw3 — хронического вирусного гепатита С

Антиген HLA-Cw6 является предиктором развития хронического вирусного гепатита В, a HLA-A11 — микст-инфекции «В+С» Гомозиготное носительство аллелей HLA локуса В уменьшает вероятность хронизации острых вирусных гепатитов В и С

3 Маркерами высокого риска развития хронического вирусного гепатита С являются группы аллелей HLA-DRB1*01 и DRB1 *04, специфичности DQA1*0101 и DQB1*0501, а также трехлокусные гапло-типы HLA-DRB1 *01/DQA 1*0101/DQB 1*0501, DRB1*10/ DQA1*0101/ DQB1 *0501 и DRB1 *04/DQA 1 *0301/DQB 1 *0302

Резистентность к развитию хронического вирусного гепатита С обусловлена наличием в фенотипе группы аллелей HLA-DRB1*15, специфичности HLA-DQA1*0102, а также гаплотипов DRBP15/ DQA1*0102/ DQB 1*0602 и DRB1 *15/DQA1 *0103/ DQB1 *0601

4 По результатам многолетнего проспективного наблюдения установлены ассоциации между особенностями фенотипа HLA и характером течения ХВГ Высокоактивные формы хронического вирусного гепатита и его быстропрогрессирующее течение ассоциированы со специфичностями HLA-B8 и В35 и гаплотипами HLA-A1/B8, А28/В8, А1/В35, А10/В35, B8/Cw4 Умеренная активность хронического вирусного гепатита и его благоприятное течение маркируются антигенами HLA-A28, В18, В40 и гаплотипами HLA-A2/B18, А1/В40, А9/В40

5 Результаты исследования HLA-фенотипа больных хроническими вирусными гепатитами могут быть использованы в качестве дополнительного критерия при разработке краткосрочного и долговременного индивидуального прогноза характера течения заболевания

1 Включение в план лабораторного обследования больных хроническими вирусными гепатитами метода HLA-типирования позволяет значительно улучшить качество прогнозирования особенностей течения патологии печени у данной группы больных

2 Определение фенотипа HLA может быть использовано в качестве дополнительного критерия в профилактической медицине для формирования групп высокого риска развития хронического вирусного гепатита из числа лиц, перенесших острый вирусный гепатит В или С

3 Наличие в HLA-фенотипе пациента маркерных специфичностей высокого риска развития хронического вирусного гепатита HLA-A28, В18, В35, В40 и Cw4 является показанием для регулярного врачебного контроля и проведения мер первичной и вторичной профилактики

4 Анализ особенностей HLA-фенотипа больных хроническими вирусными гепатитами на ранних этапах заболевания предоставляет дополнительные возможности для оценки степени активности и определения вероятных вариантов прогрессирования заболевания с целью разработки индивидуального краткосрочного и долговременного прогноза патологического процесса

5 Изучение иммуногенетического статуса у больных хроническими вирусными гепатитами в перспективе может быть рекомендовано для разработки индивидуальных программ дифференцированной терапии (интерферонотерапия, иммуносупрессивная терапия) и прогнозирования ее эффективности

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Иммуногенетические аспекты хронического вирусного гепатита С / Попов Е А, Левитан Б Н , Ахминеева А.Х , Горовенко В Н // Материалы выездного пленума НОГР — Новосибирск, Москва, 2004. -С 170-171

2 Иммуногенетические особенности хронического вирусного гепатита С / Левитан Б Н , Попов Е А , Горовенко В Н , Ахминеева А.Х., Левитан Г Б // В сборнике Труды Астраханской Государственной медицинской академии Том 30 (LIV) -Астрахань, 2004 -С 112-119

3 .Иммуногенетические аспекты хронической HCV инфекции / Левитан Б Н, Попов Е А , Ахминеева А.Х., Горовенко В Н // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -2005 -N1-2 -С 75

4 Иммуногенетические аспекты хронических вирусных гепатитов / Левитан Б Н , Попов Е А , Дедов А В , Ахминеева А.Х.// Естественные науки-2005 -N10 -С 69-77.

5 Влияние фенотипа на клинические характеристики цирроза печени / Попов Е А , Ахминеева А.Х., Левитан Г Б Н В сборнике Труды Астраханской Государственной медицинской академии Том 31 (LV) -Астрахань, 2005, -С 117-121

6 Иммуногенетические маркеры хронических вирусных гепатитов / Левитан Б Н , Попов Е А , Ахминеева А.Х., Левитан Г Б // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион Естественные науки Спецвыпуск «Гастроэнтерология ЮГА России» -2005 -С 91-92

7 Варианты прогрессировать ЦП и HLA-фенотип / Левитан Б Н , Попов Е А., Колчина В П , Ахминеева А.Х., Левитан Г Б // Ремедиум Приволжье-Спецвыпуск гастроэнтерология.-2006 -С 104-106

8 Особенности фенотипа HLA при хронических вирусных гепатитах В у больных гемобластозами / Левитан Б Н , Попов Е А , Ахминеева А.Х., Рий А А , Овсянникова Е Г // В сборнике Труды Астраханской Государственной медицинской академии Том 33 (LVII) -Астрахань, 2006, -С 227-229

9 Антигенный спектр HLA при хроническом вирусном гепатите С / Левитан Б Н , Попов Е А , Ахминеева А.Х., Горовенко В Н , Ларина Н Н // Заболевания печени в пратике клинициста -2007 -С 149150

10 Особенности иммуногенетического статуса больных хроническими вирусными гепатитами / Ахминеева А.Х., Левитан Б Н, Попов Е А, Ларина Н Н // Астраханский медицинский журнал -2007 -N4 С11-17

11 Иммуногенетические аспекты цирроза печени вирусной этиологии / Левитан Б Н , Попов Е А , Ахминеева А.Х., Ларина Н Н , Левитан Г Б // Медицинский вестник Северного Кавказа -2007 N 2-С 23-26.

12 Фенотип HLA и особенности клинического течения хронических вирусных гепатитов / Ахминеева А.Х., Попов Е А, Левитан Б Н , Ларина Н Н // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии-2008.- Том 18(VIII) №1-приложение №31-С21

13 HLA гены при хронических вирусных гепатитах / Левитан Б Н , Попов Е А , Ахминеева А.Х., Левитан Г Б , Ларина Н Н , Медян-цева Л Г // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -2008 — Том 18(VIII) №1 -приложение №31 -С 32

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ХВГ — хронический вирусный гепатит

ХВГВ — хронический вирусный гепатит В

ХВГС — хронический вирусный гепатит С

ХДЗП — хронические диффузные заболевания печени

EF — этиологическая фракция

HLA — человеческий лейкоцитарный антиген

RR — относительный риск развития заболевания

источник

Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный ­гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

1. АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, ­SMA).
2. При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
3. АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

• провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными ­инфекциями;
• угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к ­аутоантигенам;
• нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его ­«правильность»;
• молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С [2,4];
• фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных ­средств.

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

• гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая ­анемия);
• гастроэнтерологического (воспалительные заболевания ­кишечника);
• ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная ­склеродермия);
• эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный ­диабет); и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Диагностика АИГ основывается на результатах клинического, серологического и иммунологического исследований и исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий ­холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой ­патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

1. Гипергаммаглобулинемия — один из наиболее доступных тестов. Показательно повышение уровня IgG при нормальном уровне IgA и IgM. Однако существуют трудности при работе с пациентами с исходно низким уровнем IgG, а также с пациентами (5–10 %) с нормальным уровнем IgG при АИГ. В целом этот тест считается полезным при мониторинге активности заболевания на фоне лечения [6].
2. Наличие аутоантител. При этом антитела типов ANA и SMA не являются специфическим признаком аутоиммунного гепатита, также как и антитела anti-LKM-1, встречающиеся у 1/3 детей и малой части взрослых, страдающих АИГ. Только антитела anti-SLA/LP специфичны для АИГ. Также у пациентов могут определяться антитела к двухцепочечной ­ДНК.
3. Гистологические изменения, оцениваются в комплексе с предыдущими показателями. Не существует строго патогномоничных признаков АИГ, но многие изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в разной степени Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Воспалительные инфильтраты способны «отсекать» и разрушать отдельные гепатоциты, проникая в паренхиму печени, — данное явление описано как ступенчатый (мелкоочаговый некроз), пограничный гепатит (interface hepatitis). Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием розеток и некрозом отдельных гепатоцитов — рис. 2. Для фульминантного течения часто характерны центролобулярные некрозы. Также могут наблюдаться мостовидные некрозы, соединяющие соседние перипортальные поля [2, 6].
4. Отсутствие маркеров вирусного ­гепатита.
5. Международной группой по исследованию АИГ разработана балльная система для оценки достоверности диагноза — табл. 1.

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

• повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-­глобулина;
• наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом ­исследовании;
• выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения ­печени.

Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано [1, 9].

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть ­следующими:

• Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 ­раза).
• Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не ­происходит.
• Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не ­происходит.
• Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных ­показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные ­показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

• отсутствие ответа на ­препарат;
• отсутствие комплаенса и приверженности ­терапии;
• непереносимость ­препаратов;
• наличие перекрестных ­синдромов;
• гепатоцеллюлярная ­карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и ­рвота.

Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая ­эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние ­стабильное.

По результатам лабораторных ­исследований:

• ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
• биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных ­значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах ­нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не ­выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — ­Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного ­гепатита.

Пациентке выставлен диагноз «аутоиммунный гепатит 1 типа, ассоциированный с узловатой эритемой», начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Счет по шкале IAIHG составлял 19 баллов до начала лечения, что характеризуется как «достоверный ­АИГ».

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных ­значений.

Адаптировано из Kavehmanesh Z. et al. Pediatric Autoimmune Hepatitis in a Patient Who Presented With Erythema Nodosum: A Case Report. Hepatitis monthly, 2012. V. 12. — N. 1. — P. 42–45.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза ­печени).

1. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
3. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
4. Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
5. Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. — P. 171–182.
7. Oliveira L. C. et al. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. — N. 4. — P. 189–193.
8. Agarwal, K. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and susceptibility to type 1 autoimmunehepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. — N. 1. — P. 49–53.
9. Manns M. P. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. — N. 6. — P. 2193–2213.
10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 665–671.
11. Strassburg C. P., Manns M. P. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 673–687.
12. Ohira H., Takahashi A. Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. — N. 2. — P. 131–138.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

источник