Внепеченочные поражения при вирусном гепатите с

Вирус гепатита С поражает главным образом печень. Однако существует ещё много других состояний, которые ассоциируются с гепатитом С.

Внепечёночные проявления гепатита С – это болезни или нарушения в других органах, сопутствующие гепатиту С. Эти проявления могут наблюдаться на коже, в глазах, суставах; поражать иммунную и нервную системы, а также почки. Некоторые из этих проявлений, например криоглобулинемия, являются достаточно распространёнными и хорошо описанными, тогда как другие встречаются редко, или их связь с гепатитом С пока не доказана.

Результаты крупномасштабного исследования с участием медицинских работников, страдающих гепатитом С, показали, что 74% больных испытывали те или иные формы внепечёночных проявлений. Наиболее часто наблюдались артралгии (боли в суставах) -74%; парестезия (нечувствительность или покалывание) — 17%; миалгии (боли в мышцах) – 15%; прурит (нестерпимый зуд) — 15%; синдром Сикка (сухость слизистых рта и глаз) – 11%.

Совсем не обязательно искать у себя симптомы всех возможных внепеченочных проявлений вируса гепатита С. Однако, если у Вас возникли подозрения, обсудите Ваши симптомы с врачом для уточнения дополнительной информации по заболеванию. Возможно потребуется провести дополнительные обследования для более точной диагностики.

При хронических вирусных гепатитах специфические симптомы заболевания отсутствуют в 71% случаев. Основными возможными симптомами являются

• немотивированная слабость,
• снижение работоспособности,
• нарушение сна,
• эмоциональная лабильность,
• нарушение аппетита,
• похудение,
• ощущение горечи во рту,
• тяжесть в правом подреберье,
• лихорадка неясной этиологии,
• перемежающаяся желтуха,
• гепатоспленомегалия.

Однако, вирусные гепатиты не ограничиваются поражением печени, а представляют собой системное заболевание, протекающее с развитием разных внепеченочных проявлений, которые нередко выходят на первый план в клинической картине болезни.

Патогенез внепеченочных проявлений и системных осложнений при вирусных гепатитах связывают с репликацией вирусов вне гепатоцитов, например, в почках, поджелудочной и слюнных железах, образованием циркулирующих иммунных комплексов, активацией биологических веществ (цитокинов и других) с последующим повреждающим действием.

Если хронические гепатиты дебютируют с внепеченочных проявлений, особенно после безжелтушных и субклинических форм острой инфекции, правильная и своевременная диагностика причины внепеченочных проявлений затруднительна.

Поэтому больным с необъяснимыми ревматическими симптомами, патологией почек, суставов, цитопениями и другими необходимо рекомендовать скрининг сывороточных маркеров HBV и HCV и уровня трансаминаз.

Болезнь Бехсета представляет собой язвенное поражение глаз, рта, половых органов, но может затрагивать любой орган. Болезнь заключается в коагуляции и разрушении артерий и вен.

Преждевременное поседение может быть связано с ВГС, однако не считается распространённым среди больных гепатитом С.

Церебральный васкулит это расстройство характеризуется воспалением и гибелью клеток артерий мозга. Причина этого нарушения неизвестна, но полагают, что оно является результатом дисфункции иммунной системы.

Криоглобулинемия является одним из самых распространённых нарушений, связанных с гепатитом С. Оно выражается в накоплении в крови специфических белков, называемых криоглобулинами. Криоглобулины выпадают в осадок при понижении температуры и растворяются при повышении температуры. Они могут накапливаться в малых и средних кровеносных сосудах, вызывая затруднение в них тока крови. Это, в свою очередь, приводит к целому ряду проблем.

Существует анализ крови, позволяющий обнаружить криоглобулинемию. При проведении этого анализа очень важно строго поддерживать температуру взятого образца крови. Хотя маркеры криоглобулинемии часто обнаруживаются в крови инфицированных гепатитом С, у большинства больных это нарушение протекает бессимптомно.

Симптомы же, если они имеются, могут быть от легких до очень тяжёлых. Криоглобулинемия может проявляться в виде красных или багровых пятен на коже, болях в суставах и общем недомогании. Заболевание поражает кожу, почки, нервы и суставы. Нарушения, которые обычно связаны с криоглобулинемией, включают васкулиты (воспаления кровеносных сосудов), периферическую невропатию, болезнь Рейно (кисти рук становятся очень чувствительны к понижению температуры и приобретают белую, красную или синюю окраску), не-Ходжкинскую лимфому (комплекс заболеваний).

Лечение криоглобулинемии заключается в лечении основного заболевания (гепатит С), назначении специальных лекарств, подавляющих иммунную систему, и проведении плазмофореза (кровь фильтруется экстракорпорально и возвращается в организм).

Диабет это неспособность организма усваивать сахар. У больных гепатитом С развивается диабет 2-го типа. Это медленно развивающееся заболевание. Прямой связи между гепатитом С и диабетом 2-го типа не доказано, однако, этот тип диабета встречается чаще у больных гепатитом, чем у обычного населения.

Фибромиалгия болезнь, характеризующаяся различными болями, ригидностью, чувствительностью мягких тканей, общей усталостью и нарушениями сна. Боль в мускулах и связках является наиболее распространённым симптомом фибромиалгии. Не обнаружено непосредственной связи фибромиалгии с гепатитом С, однако, она наблюдается чаще у инфицированных, чем у обычного населения.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМ) это заболевание, при котором происходит увеличение и уплотнение какого-то участка сердца. С гепатитом С это нарушение связывали крайне редко.

Плоский лишай это кожное заболевание, проявляющееся в небольших приподнятых бугорках, появляющихся обычно на поверхности флексоров (мышц, соединяющих две кости, позволяющая сгибать сустав), а также на руках, туловище, гениталиях, ногтях и коже головы.

Cимптомы включают: шелушение, зуд, выпадение волос, повреждения кожи, сыпь и боль. Плоский лишай, обусловленный гепатитом С, вызван размножением вируса в эпителиальных (кожных) тканях. Лечение заключается в лечении основного заболевания (ВГС), однако, применение только противовирусных лекарств при лечении плоского лишая не всегда эффективно. Для уменьшения симптомов применяют кортизоновые кремы и мази, а также инъекции кортизона.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МГ) является заболеванием, затрагивающим почки. Часто (не всегда) он ассоциируется с криоглобулинемией. Симптомы включают слабость, отёки ног и высокое артериальное давление. Лечение заключается в лечении основного заболевания (ВГС). Однако, в случае тяжёлого поражения почек, следует прекратить лечение рибавирином.

Мембранозная нефропатия – это болезнь почек, связанная с гепатитом С, но не имеющая отношения к криоглобулинемии. Считается, что циркулирующие в крови антитела и частицы вируса гепатита С оседают в почках, вызывая их повреждение. Лечится интерфероном с рибавирином. В случае тяжёлого поражения почек, следует прекратить лечение рибавирином.

Язва роговицы Мурена связана с гепатитом С, вызывает боль, воспаление, слезоточивость и потерю зрения.

Множественная миелома – это форма ракового заболевания клеток плазмы в костном мозге, проявляющаяся в избыточном росте клеток плазмы, что мешает производству красных и белых кровяных клеток и тромбоцитов. Это состояние приводит к анемии, инфекциям и кровотечениям.

Не-Ходжкинская лимфома (НХЛ) – представляет собой форму рака, поражающего лимфатические ткани. НХЛ может быть медленно прогрессирующей (низкой степени) и быстро прогрессирующей (высокой степени). НХЛ вообще встречается редко, но чаще у людей, инфицированных гепатитом С, чем у обычного населения.

Периферическая невропатия (ПН)характеризуется онемением, жжением, покалыванием, зудом, которые обычно затрагивают кисти рук и стопы, однако могут ощущаться и в других частях тела. Пациентам с ПН, вызванной вирусом гепатита С, следует пройти тест на криоглобулинемию. Лечение заключается в лечении основного заболевания. Кроме того, следует избегать лекарственных препаратов, усиливающих симптомы невропатии. Пациенты должны прекратить употребление алкоголя или значительно сократить его потребление.

Гепатическая порфирия (порфирия кутанеа тарда) (ПКТ) – повреждение кожи, вызванное пониженной активностью некоторого фермента, что приводит к чрезмерной выработке и накоплению уропорфириногена в крови и моче пациентов. Считается, что гепатит С является причиной этого расстройства. Среди других причин, вызывающих это заболевание, можно отметить наследственный гемохроматоз (накопление железа в печени), злоупотребление алкоголем и эстроген.

Порфирия проявляется в виде волдырей в местах, подверженных воздействию солнечного света: на кистях, предплечьях, на шее и лице. ПКТ может вызвать обесцвечивание кожи и выпадение волос (алопецию). Лечение может включать кровопускание, диету с низким содержанием железа; рекомендуют сокращение приёма алкоголя, использование солнцезащитных препаратов и сокращение или исключение воздействия эстрогенов.

Прурит – это один из наиболее распространённых симптомов у больных гепатитом С (15%). Как правило, он встречается у больных в последней стадии заболевания печени. Прурит – это нестерпимый зуд, локализованный в какой-то части тела, например, на кистях рук или ступнях, однако, может захватывать и всё тело. Прурит может быть связан с высоким уровнем билирубина, аутоиммунными нарушениями или сухостью кожи; кроме того, прурит может являться побочным эффектом при применении определённых лекарств. Для лечения рекомендуется применение увлажняющих лосьонов, овсяные ванны или лосьоны на основе вытяжек овса, антигистамины, кремы и лосьоны с кортизоном, а также препараты, содержащие опиаты.

Синдром Рейно – это расстройство, вызывающее спазмы кровеносных сосудов ушей, носа, пальцев рук и ног.

Псевдоревматологические заболевания, такие, например, как ВГС — артрит, представляют собой воспалительные процессы, охватывающий суставы. Этот артрит отличается от ревматоидного артрита (РА) тем, что он, как правило, не вызывает деформацию суставов, характерную для больных РА. Больным ВГС — артритом не помогает лечение противовоспалительными препаратами. Лечение заключается в лечении основного заболевания (ВГС) интерфероном и рибавирином.

Сиаладенит – воспалительное заболевание, характеризующееся сухостью во рту и глазах, вызванное гепатитной инфекцией. Сиаладенит разрушает слюнные железы.

Синдром Шенгрена (или Сьегрена) (СС) – это аутоиммунное заболевание, поражающее глаза и рот. Хотя СС не связан напрямую с гепатитом С, он чаще встречается у людей с гепатитом, чем у обычного населения.

Спайдер Неви – характеризуется появлением на коже небольших красных точек с радиально расходящимися линиями, напоминающими паутину. Спайдер Неви может появляться на всех частях тела, но в основном поражает лицо и туловище.

Системная красная волчанка (СКВ) – является аутоиммунным заболеванием. Точная причина СКВ неизвестна, однако считается, что иммунная система ошибочно принимает собственные белки крови за чужеродные и разрушает их. Симптомы различаются от пациента к пациенту и могут появляться эпизодически приступами или вспышками. Заболевание обычно атакует один орган, но со временем может захватывать и другие. СКВ крайне опасна и может привести к смертельному исходу.

Заболевания щитовидной железы могут быть вызваны многими факторами, включая гипертироидизм (щитовидная железа вырабатывает слишком много тироидного гормона) и гипотироидизм (слишком мало тироидного гормона). Прямой связи между гепатитом С и заболеваниями щитовидки (обычно, гипотироидизм) не установлено, однако они чаще наблюдаются у больных гепатитом С, чем у обычного населения. Лечение гепатита С может спровоцировать заболевание щитовидки, однако функция щитовидной железы возвращается к норме в 95% случаев после окончания лечения.

Васкулит – воспаление кровеносных и лимфатических сосудов, вызванное криоглобулинами – антиглобулинами, которые при понижении температуры осаждаются, а при повышении растворяются. Васкулит связан с криоглобулинемией, вызванной гепатитом С (см. раздел Криоглобулинемия в начале статьи). Симптомы включают розовую сыпь (изменение цвета кожи, вызванное кровотечением сосудов), мелкую красную сыпь, вызванную небольшими кровотечениями. Обычно эти симптомы проявляются в нижних конечностях. Другие симптомы включают лихорадку, зудящие рубцы, мышечную боль, увеличение лимфатических узлов, а также периферическую невропатию. Лечение заключается в лечении основного заболевания (ВГС) интерфероном и рибавирином. Иногда васкулит может поражать и другие органы: почки, печень, сердце, центральную нервную систему, однако это встречается редко. Биопсия кожи показывает воспаление малых кровеносных сосудов.

Витилиго – состояние, при котором развивается потеря пигментации обычно вокруг рта, глаз, носа, локтей, коленей и запястий.

Помимо перечисленных заболеваний, ученые изучают некоторые другие заболевания, в развитии которых подозревается вирус гепатита С.

источник

HCV-инфекция относится к индикаторам социального и медицинского благополучия общества [7]. Вирусом гепатита С инфицировано около 3% (180 000 000 человек) населения Земли [39], что по масштабу в 5 раз превосходит расспространенность ВИЧ [40].

Гепатит С относится к инфекциям с неконтролируемыми путями передачи и распространяется среди людей почти исключительно путем абиогенной («кровяной») трансмиссии. Заражение HCV в 50-80% случаев ведет к персистенции вируса и развитию хронического гепатита, а также цирроза (20-30%) и гепатоцеллюлярной карциномы (1-4%) [22]. На долю HCV приходится около 40% всех случаев хронического гепатита. В большинстве это молодые люди в возрасте 15-29 лет [7].

Концепция системных поражений при хроническом вирусном гепатите С впервые была сформулирована Апросиной З.Г. [1]. Дальнейшие исследования [12, 25] показали, что при прогрессировании заболевания нередко развиваются внепеченочные осложнения, которые могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний. Частота их, по результатам исследований больших групп больных, составляет в странах Европы 40-74% [12] и в Северной Америке — 38% [25], что превышает частоту внепеченочных осложнений при вирусном гепатите B (10-20%) [19, 24, 32].

Развитие внепеченочных осложнений происходит не у всех пациентов и определяется комплексом из трех факторов:

1. Длительная персистенция вируса (6-20 лет), что, как полагают, может быть связана с его высокой изменчивостью. Одной из ее возможных причин является высокая изменчивость последнего, так как генетический материал HCV представлен молекулой РНК, для которой в клетке не существует систем репарации [4, 22].

2. Стимуляция CD5 + В-лимфоцитов. Вирус связывается с В-лимфоцитами с помощью гликопротеина Е2 (входит в состав липидной оболочки HCV), который взаимодействует с СD81-рецепторами на поверхности В-лимфоцитов [26, 41]. CD81 экспрессируется практически на всех ядерных клетках и образует различные комплексы со многими поверхностными молекулами, такими как CD19, CD21, HLA-DR на В-лимфоцитах и с CD4, CD8 и СD82 на Т-лимфоцитах. На B-лимфоцитах CD81, как и другие члены этого суперсемейства рецепторов, является необходимым компонентом специфической сети, учавствующей в межклеточной сигнализации, антигенной презентации и клеточной адгезии [33]. Связывание HCV с CD81 на B-лимфоцитах в составе комплекса CD81/CD19/CD21, что понижает активационный порог, что вызывает клональную пролиферацию и продукцию различных аутоантител [37]. Направленная стимуляция В-клеток к клональной пролиферации и продукции аутоантител описана для вируса Epstein Barr [30], который активирует В-клетки, связываясь с CD21. Не исключено, что и HCV проводит активационный сигнал через тот же комплекс [9].

У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при определенных средовых факторах может привести к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [9, 16, 42].

3. Прямое цитопатическое действие на другие органы и ткани. Доказана возможность репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения (эпителий слизистой оболочки рта и слюнных желез) [14, 20, 38].

Сообразно доказанности этиологической роли HCV в развитии многообразных ассоциированных осложнений [2, 10, 12, 25, 31, 36] они разделены на 3 группы [4]:

1. Заболевания, при которых доказана роль HCV как основного этиологического фактора (смешанная криоглобулинемия).

2. Заболевания, при которых НСV является одним из этиологических факторов (узелковый полиартериит, В-клеточная неходжкинская лимфома, иммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай и др.).

3. Заболевания, при которых роль НСV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств (гигантоклеточный височный артериит, фиброзирующий альвеолит, полимиозит, миокардит, дерматомиозит
и др.).

Смешанная криоглобулинемия характеризуется наличием специфических иммуноглобулинов, которые обратимо осаждаются (преципитируют) в сосудах при температуре ниже 37°С, образуя криопреципитаты [23]. Криоглобулинемия классифицируется по компонентам криопреципитата (рис. 1): I тип — в состав криопреципитата входят моноклональные иммуноглобулины только одного класса (наиболее часто — моноклональные IgM, редко — IgG и еще реже — IgA); II и III типы — криоглобулины состоят из иммуноглобулинов разных классов (II — поликлонального IgG и моноклонального IgM, III — поликлонального IgG и моноклонального IgM). При этом поликлональный IgG в обоих типах является антигеном, а IgM — антителом против Fc-фрагмента IgG [6].

Криоглобулинемию II и III типа обозначают как смешанную криоглобулинемию. Основную роль в ее развитии играет вирус гепатита С [5]. У большинства больных смешанной криоглобулинемией выявляется маркер репликации вируса гепатита — HCV РНК в сыворотке крови (70-86%) и в криопреципитатах (93-99%), причем концентрация HCV РНК в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит таковую в сыворотке [8]. При других заболеваниях смешанная криоглобулинемия встречается значительно реже, например при ревматических болезнях — 6,4% [5].

Рис. 1. Классификация криоглобулинов по J.Brouet [11] и состав криопреципитата

Факторами, способствующими образованию криопреципитатов являются: охлаждение, повышенное гидростатическое давление, а также стаз крови [35]. Криопреципитаты формируются in situ через фиксацию HCV на эндотелии с присоединением циркулирующих иммуноглобулинов. Развитие иммунного воспаления происходит в результате активации комплемента и привлечения лейкоцитов [6]. Клинически это проявляется различными формами поражения микрососудов (геморрагическая пурпура, синдром Рейно, периферическая полиневропатия, гломерулонефрит, легочный васкулит и т.д.).

Геморрагическая пурпура (67- 99%) — воспалительные пятна, до 5 мм в диаметре, (описать как в коже), локализующаяся преимущественно на коже нижних конечностях и нижней половины живота, с тенденцией к изъязвлению. Такие же кожные элементы могут появляться на других легко охлаждаемых участках тела: нос, уши. Отмечаются и другие кожные изменения — ретикулярное ливедо, уртикарная сыпь [6].

Летучие артралгии (40-56%) — мигрирующие суставные боли, провоцируемые переохлаждением, при отсутствии рентгенологических изменений в структуре сустава даже после повторных атак [6]. Наблюдается преимущественное поражение суставов кистей и стоп.

Синдром Рейно (25-50%) — проявляется приступообразными спазмами в периферийных частях тела — чаще всего кистей рук [6].

Периферинеская полиневропатия (20-56%) — симметричное, сенсорной, сенсорно-моторной. Проявляется парестезиями, онемением и двигательными нарушениями нижних конечностях и/или множественных мононевритов [6]. Механизм невропатии при смешанной криоглобулинемии связывают с развитием эпиневрального васкулита (поражение vasa nervorum) и нарушением микроциркуляции из-за интраваскулярного отложения криоглобуинов, что ведет к ишемии, дегенерации аксонов и демиелинизации. Отмечается корреляция между клиническими проявлениями и степенью поражения vasa nervorum. Некротизирующий васкулит ассоциируется с наиболее тяжелыми формами полинейропатии. При смешанной криоглобулинемии могут встречаться и другие поражения нервной системы в виде энцефалопатию или зрительную невропатию, однако среди неврологических симптомов криоглобулинемия ведущее место занимает периферическая невропатия.

Криоглобулинемический гломерулонефрит (20-30%) — характеризует поздние стадии заболевания, морфологически — мезангиокапиллярный гломерулонефрит. В 50% случаев проявляется умеренно выраженная протеинурия, 25% — тяжелый острый нефритический синдром и 25% — нефротический синдром. Для всех вариантов характерна тяжелая артериальная гипертензия [15]. Исход: ХПН в 30 % случаев [6].

Также могут наблюдаться легочные васкулиты (0,7-12%). Считается, что нет органа или системы, которые не могли бы быть вовлечены в патологический процесс при смешанной криоглобулинемии.

Осложнения с участием HCV в качестве одного из этиологических факторов — насчитывается около десятка заболеваний в развитии которых принимает участие HCV.

Узелковый полиартериит (12%) — показано, что HCV-инфекция выявляется у 5-12% больных узелковым полиартериитом и является одним из этиологических факторов этого васкулита, основную роль в этиологии которого, как известно, играет HBV [13, 34]. Узелковый полиартериит — второй по частоте системный васкулит, встречающийся при HCV-инфекции. Нередко наблюдается сочетание узелкового полиартериита и криоглобулинемическим васкулитом [4].

В-клеточная неходжкинская лимфома (13%) — обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой (в среднем около 13%) превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [4, 17, 18, 38]. Считают, что риск развития В-клеточной лимфомы у больных смешанной криоглобулинемией составляет до 10% [25].

Иммунная тромбоцитопения — наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге [4, 28, 29]. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют также развитие тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α и положительный эффект терапии кортикостероидами [4].

Синдром Шегрена — высокая частота заболевания при HCV инфекции связана с доказанным тропизмом вируса к слюнным железам [4, 25, 36, 38].

Развитие внепеченочных осложнений влияет на тактику лечения и эффективность противовирусной терапии HCV-инфекции. Оно преследует две цели: 1) элиминацию вируса, что достигается с помощью этиотропного лечения; 2) подавление продукции аутоантител, образования и отложения в сосудах иммунных комплексов, а также уменьшение воспалительной реакции с помощью иммуносупрессивной терапии, плазмафереза. Современная противовирусная терапия интерфероном-γ, обладающая иммуностимулирующими эффектами, способна вызвать усугубление внепеченочных осложнений. С другой стороны, патогенетическая терапия, эффективная при активных формах васкулитов и аутоиммунных синдромах, способствует репликации вируса. С учетом разнонаправленности действия обоих видов терапии в отношении вирусной инфекции одновременное их назначение оказывается малоэффективным [21, 31]. Трудности лечения обосновывают тактику возможно более раннего лечения гепатита, еще до развития внепеченочных осложнений. Бессимптомную криоглобулинемию у больных хроническим гепатитом С следует рассматривать как предвестник тяжелых внепеченочных поражений [3].

источник

HCV-инфекция представляется в настоящее время одной из актуальных проблем общественного здравоохранения в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения. Вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а хроническая HCV-инфекция ответственна за развитие 70% случаев хронического гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% является причиной направления пациента на трансплантацию печени.

Отличительной особенностью вируса гепатита С является его значительная изменчивость с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов, обладающих значительными возможностями адаптации и способностью избегать иммунную систему хозяина.

В патогенезе поражения органов при HCV-инфекции обсуждаются прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обуславливающие повреждение печени и других органов и тканей: репликация вируса вне печени — в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммуно-компетентных клетках (лимфоцитах) приводит к нарушению их иммунологической функции.

Для диагностики HCV-инфекции используются иммуноферментный метод (ELISA) и рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA) 1, 2, 3-го поколений, а также полимеразная цепная реакция — PCR.

Основным методом диагностики хронического гепатита С является морфологическое исследование печени, позволяющее уточнить стадию (наличие цирроза) и активность процесса, не всегда коррелирующую с уровнем трансаминаз и гаммаглобулинов сыворотки крови. Применение методов молекулярной биологии, исследование HCV РНК в ткани печени и других органов позволяют приблизиться к пониманию патогенеза острой и хронической HCV-инфекции.

Персистирование HCV дает широкий спектр клинико-морфологических вариантов: от стойких признаков активного заболевания и продолжающегося повреждения печени с развитием в дальнейшем клиники многосистемного страдания до состояния клинического выздоровления (от острой инфекции) с очень низким уровнем вирусной репликации и непрогрессирующим характером гистологических изменений.

Особенности течения хронического гепатита С определяются, наряду с уровнем виремии, генотипом вируса, дополнительными факторами, повреждающими печень: наличием двойной, тройной вирусной инфекции (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотреблением алкоголем, приемом ряда лекарств, вызывающих повреждение печени. Особый интерес представляют варианты хронического гепатита С с нормальным уровнем аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз в сыворотке крови. При данной форме гепатита не выявляется корреляция с уровнем виремии и генотипом HCV, в гистологической картине преобладают минимальная или умеренная активность процесса, дискутабельным остается вопрос о лечении подобных вариантов поражения печени.

У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные проявления (табл.), нередко выходящие на первый план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания.

Таблица. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции (1)

* — часто обусловлены смешанной криоглобулинемией (1). Более подробно см. «Вирусные гепатиты», 1997, N1, стр.12-16

Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криоглобулинемия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, язвами роговицы Mooren, синдромом Шегрена (лимфоцитарным сиалоаденитом) и В-клеточной лимфомой. В отношении других внепеченочных проявлений нет доказательств их тесной взаимосвязи с HCV-инфекцией, однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят, по-видимому, дополнить представленный перечень.

Из внепеченочных проявлений ХГС смешанная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем в течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени. В зависимости от диагностических методов криоглобулинемия выявляется у 42-96% больных. У 10-42% больных имеются клинические проявления криоглобулинемии: слабость, артралгии, пурпура, периферическая полинейропатия, синдром Рейно, артериальная гипертония, поражение почек. В составе криопреципитатов выявляют HCV РНК и lgG anti-HCV к структурным и неструктурным белкам HCV (core, E2/NS1, NS3, NS4, NS5), lgM anti-HCV к core-белку; С3-фракцию комплемента. Концентрация HCV РНК в криопреципитатах в 103-105 раз выше, чем в сыворотке. HCV РНК при криоглобулинемии выявляется также в костном мозге, мононуклеарах периферической крови, кератиноцитах, эпителии протоков и эндотелиоцитах. Ряд больных с клиническими признаками криоглобулинемии имеют минимальные гистологические признаки поражения печени. Роль HCV-инфекции в развитии криоглобулинемии подтверждается исчезновением клинических проявлений криоглобулинемии в результате противовирусной терапии интерфероном альфа.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит выявляется в 2-27% случаев HCV-инфекции, как правило, в рамках смешанной криоглобулинемии II типа. Поражение почек с развитием нефротического синдрома может быть единственным проявлением HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии в отсутствие артралгии, кожной пурпуры, полинейропатии. В большинстве случаев не удалось выявить HCV РНК и anti-HCV в клубочках почек, однако в последнее время появились сообщения об обнаружении специфических HCV-белков в клубочках, сосудах интерстиция и канальцев у 66,7% больных мембранопролиферативным гломерулонефритом с криоглобулинемией, обусловленной HCV-инфекцией. Обсуждается непосредственное патогенетическое значение HCV-содержащих иммунных комплексов в развитии гломерулонефрита.

Крайне интригующими оказались сообщения о высокой частоте (35%) обнаружения HCV-инфекции при неходжкинской В-клеточной лимфоме и еще более частом ее обнаружении (90%) при лимфоме в сочетании со смешанной криоглобулинемией (в группе 80 больных).

Идиопатическая тромбоцитопения, возможно, обусловлена HCV-инфекцией в большей части случаев, чем считалось ранее.

Эндокринные нарушения включают различные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев ХГС, — гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, обнаружение антител к тиреоглобулину в высоком титре. Появились сообщения о частом (до 50%) выявлении сахарного диабета при циррозе печени, обусловленном HCV.

Сиалоаденит встречается у 14-57% больных ХГС, однако в большинстве случаев типичная картина синдрома Шегрена (клинические, гистологические признаки, серологические маркеры) отсутствует.

Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХГС, из них кожный некротизирующий васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с HCV-инфекцией. Несмотря на то, что HCV РНК выявляется в коже и кератиноцитах, в патогенезе некротизирующего васкулита рассматривается больше роль криоглобулинемии, чем репликации вируса в стенке сосудов.

Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции разнообразны и в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Мышечная слабость, миопатический синдром, миалгии, единичные наблюдения миастении упоминаются в связи с ХГС. В дебюте ОВГС описан синдром Гийена-Барре, но чаще хроническая HCV-инфекция сочетается с периферической полинейропатией в рамках криоглобулинемии.

Системность поражения, наблюдаемая при HCV-инфекции, отражает генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что затрудняет своевременную диагностику и лечение хронического гепатита.

источник

Внепеченочные проявления при вирусных гепатитах В и С.

2. Внепеченочные проявления гепатита В………………………………….4

2.2. Хронический гломерулонефрит…………………………………. 5

2.6. Апластическая анемия……………………………………………. 7

3. Внепеченочные проявления гепатита С………………………………….7

3.1. Смешанная криоглобулинемия……………………………………10

3.2. Сухой кератоконъюнктивит……………………………………….11

3.3. Лимфопролиферативные заболевания……………………………11

3.6. Неврологические нарушения……………………………………..13

3.9. Поражение щитовидной железы………………………………. 15

3.10. Иммунная тромоцитопения………………………………………16

3.12. Поздняя кожная порфирия………………………………………. 18

3.13. Красный плоский лишай…………………………………………..18

3.14. Сахарный диабет 2 типа…………………………………………. 18

3.15. Нейромышечные проявления……………………………………..19

6. Список использованной литературы……………………………………23

Актуальность.

Болезни печени в настоящее время невозможно рассматривать изолированно, в отрыве от патологии других органов и систем. Сегодня в гепатологии понятие “трудный” больной во многом связано с внепеченочными проявлениями (изолированными или сочетанными) – суставным синдромом, многообразными кожными изменениями, цитопениями, нефритом. Очень часто системные внепеченочные проявления не только маскируют поражение печени, но и во многом определяют прогноз заболевания.

Системные проявления наблюдаются при острых и хронических заболеваниях печени различной этиологии (вирусной, аутоиммунной, токсической, наследственной), но наиболее часто – при инфекции вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV). На основании клинико-морфологического обследования выделяют две группы механизмов развития внепеченочных поражений при инфицировании HBV и HCV:

Первая группа включает в себя патологию, вызванную преимущественно реакциями гиперчувствительности замедленного типа: поражение суставов, скелетных мышц, сердца (миокардит, перикардит), легких (фиброзирующий альвеолит, гранулематоз), синдром Шегрена.

Вторая группа – патология преимущественно иммунокомплексного генеза, главным образом, обусловленная васкулитами, которые развиваются из-за повреждающего действия иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним.

В последние годы большое значение в развитии системных проявлений хронической HBV и HCV-инфекции придают также внепеченочной репликации вирусов гепатита и их прямому или опосредованному цитопатическому действию.

Внепеченочные проявления гепатита В.

Установление факта внепеченочной репликации HBV способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции. Имеются сообщения о репликации HBV в мононуклеарных клетках крови, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, в тканях нелимфоидного происхождения – половых железах, щитовидной железе, почках, надпочечниках, поджелудочной железе и др. По данным литературы, внепеченочные поражения при хронической HBV-инфекции наблюдаются в 25 – 35% случаев.

Узелковый полиартериит.

Одно из наиболее тяжелых по течению и прогнозу внепеченочных проявлений HBV-инфекции представляет собой узелковый полиартериит (УП) – системный некротизирующий васкулит с преимущественным вовлечением артерий среднего и мелкого калибра, с образованием аневризм и вторичным поражением органов и систем.

Показано, что более чем 30-50% случаев УП обусловлены HBV инфекцией, при этом обнаруживают фибриноидный некроз стенок артерий (мелкого и среднего калибра), отложения HВsAg, комплексов HвeAg/anti-Hвe в стенках пораженных сосудов.

HBV-индуцированный УП может развиваться на фоне желтушной и безжелтушной форм острого и хронического гепатита. Однако описаны больные без явных признаков вовлечения печени в патологический процесс. В большинстве случаев, когда установлено время инфицирования HBV, симптомы УП появляются уже менее чем через 6 месяцев после заражения.

Для УП, сочетающегося с HBV инфекцией, по сравнению с HвsAg-отрицательным УП характерен более тяжелый прогноз, в клинической картине чаще наблюдаются злокачественная гипертония, инфаркты почек и орхиэпидидимит. У трети больных вирус-ассоциированным УП в момент установления диагноза выявляется морфологическая картина хронического гепатита умеренной или высокой степени активности. После спонтанной или медикаментозно-индуцированной сероконверсии е-антигена часто наблюдается ремиссия заболевания.

Поражение суставов.

Поражение суставов представляет собой одно из наиболее частых внепеченочных проявлений HBV-инфекции и наблюдается как при остром (в 20-35% случаев), так и хроническом (в 30% случаев) гепатите В. Артралгии или артриты, возникающие в продромальном периоде ОВГ, обычно исчезают при появлении желтухи.

Суставной синдром характеризуется внезапным началом, протекает либо по типу симметричного поражения, захватывающего все новые суставы, либо носит мигрирующий характер с преимущественным вовлечением мелких суставов кистей и коленных суставов. Отмечаются утренняя скованность и боли; обычно, эти симптомы наблюдаются в течение 1-3 недель. При остром гепатите клинические проявления со стороны суставов исчезают самостоятельно, без их деформации.

У больных хроническим гепатитом В артралгии и/или артриты могут наблюдаться постоянно или возникать через длительные промежутки времени, но при этом поражение суставов носит, как правило, доброкачественный и не прогрессирующий характер, с отсутствием эрозивно-деструктивных изменений. Тем не менее, известны случаи сочетания хронического гепатита В с типичными признаками ревматоидного артрита.

Поражение кожи.

Поражения кожи, наблюдаемые при остром и хроническом гепатите B, весьма вариабельны и включают макулярные, папуловезикулярные высыпания, крапивницу, петехии, пурпуру, узловатую эритему и др. При биопсии, в участках кожи обнаруживают периваскулярные скопления лимфоцитарных и плазматических клеток с фокальным некрозом (лейкоцитокластический васкулит). При иммунофлюоресцентном исследовании в сосудистой стенке выявляют иммунные комплексы, содержащие IgM, C3, фибрин и антигены вируса (HвsAg, HвeAg).

Болезнь Джанотти.

Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия.

В литературе описаны тяжелые случаи апластической анемии в ранней фазе ОГВ. Однако, результаты недавних исследований показали, что ассоциированная с гепатитом апластическая анемия развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.

Смешанная криоглобулинемия.

К настоящему времени получены клинико-эпидемиологические и молекулярно-биологические доказательства роли HCV в качестве основного этиологического фактора (более 80% случаев) смешанной криоглобулинемии (СКГ), при этом у больных хроническим гепатитом С она выявляется почти в 40-50% случаев. У 5-10% больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией развиваются клинические проявления криоглобулинемического васкулита (поражения кожи, суставов, нервной системы, почек и др.).

HCV-индуцированная СКГ характеризуется широким спектром клинико-лабораторных проявлений, которые выявляются с различной частотой. Наиболее часто у больных наблюдается сочетание прогрессирующей общей слабости, кожной пурпуры и артрита или артралгий (триада Мельцера), очень часто в процесс вовлекаются почки, поражение которых и определяет, в целом, прогноз заболевания.

Сухой кератоконъюнктивит.

В настоящее время этиологическая роль HCV в развитии синдрома Шегрена (сухой кератоконъюктивит), который представляет собой аутоиммунное поражение экзокринных (в первую очередь слюнных и слезных) желез, убедительно продемонстрирована в целом ряде эпидемиологических (более высокая, чем в популяции частота обнаружения синдрома среди инфицированных HCV) и клинико-морфологических (тропизм HCV к слюнным железам) исследований.

Поражение почек.

Почки при HCV-ассоциированной СКГ вовлекаются в 35-60% случаев. Наиболее часто встречающийся тип гломерулонефрита – мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН). HCV РНК выявляется в сыворотке у 81% больных МКГН с СКГ против 25% случаев некриоглобулинемического МКГН. В почечной паренхиме экспрессируются рецепторы CD81 и SR-B1, позволяющие связаться вирусу гепатита С с поверхностью клетки и проникать внутрь посредством эндоцитоза. Поражение почек встречается в дебюте заболевания у 20% больных ХГС с криоглобулинемией. Среди больных ХГС с поражением почек в 25% случаев развивается протеинурия нефротического уровня (>3 г/сут), отеки, гипертензия и гипокомплементемия. В 30% случаев вовлечение почек начинается с остронефритического синдрома и ОПН (олигурическая в 5% случаев). В 55% случаев отмечается только легкая гематурия, протеинурия и начальные стадии почечной недостаточности. При биопсии почки выявляются иммунокомплексные депозиты IgG, IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ) и С3 в капиллярной сети. Наиболее характерной гистологической картиной при световой микроскопии являются капиллярные тромбы, состоящие из преципитированных криоглобулинов.

Реже HCV вызывает фокальный сегментарный гломерулярный склероз, мембранозный или пролиферативный гломерулонефрит. Картина HCV-ассоциированного некриоглобулинемического МКГН не имеет существенных отличий по клиническим и морфологическим признакам от таковой при идиопатическом МКГН.

Клиническое течение болезни в 30% случаев медленное и функция почек остается сохранной многие годы. В 20% случаев болезнь характеризуется рецидивирующими эпизодами остронефритического синдрома. Менее чем в 15% случаев больным требуется диализ в связи с терминальной уремией.

Поражение легких.

Описано вовлечение сосудов легких (легочный васкулит) в рамках СКГ, проявляющееся легочными инфильтратами, альвеолярными кровотечениями. Имеется ряд наблюдений фиброзирующего альвеолита у больных ХГС, в том числе с морфологическим подтверждением и обнаружением HCV РНК в ткани легкого.

В некоторых регионах мира (Италия, Япония) частота выявления HCV инфекции среди больных фиброзирующим альвеолитом составила 13-14%, что значительно превысило частоту в соответствующих популяциях. Эти данные, а также результаты исследований бронхоальвеолярной жидкости у больных ХГС, выявляющих повышенное содержание лимфоцитов и эозинофилов, позволили обсуждать триггерную роль HCV в развитии альвеолита. В то же время в Англии частота HCV-инфекции у больных фиброзирующим альвеолитом оказалась невысокой (1,6%) и роль HCV в его патогенезе ставится под сомнение.

По данным клиники им. Е.М.Тареева частота поражения легких была выше у больных без СКГ (11,3%), чем с КГ (6,3%). В группе пациентов без КГ поражение легких характеризовалось развитием фиброзирующего альвеолита, у больных с КГ наблюдалась картина легочного васкулита.

Неврологические нарушения.

Нейропатия, связанная с СКГ отмечается у 7-90% больных ХГС, является в основном сенсорной и характеризуется онемением, жжением, покалыванием, ползаньем “мурашек”, зудом, чаще всего на руках и ногах, но могут проявляться на других участках тела. Неврологические поражения также были описаны у больных ХГС без СКГ. В основном, это мононейропатия, а также поражение периферической нервной системы, ассоциированное с узелковым полиартериитом, которое обычно представлено асимметричной полинейропатией с ведущими моторными нарушениями.

Поражение сердца.

Поражение миокарда, ассоциированное с HCV-инфекцией, может быть обусловлено:

· прямым (вирусным) воздействием на миокард;

· непрямым (иммунологическим) механизмом поражения и апоптозом клеток, обусловленным внутренними и внешними сигналами.

Имеются данные о прямом повреждающем действии на миокард core-белка вируса. Иммуноопосредованный путь повреждения миокарда осуществляется при участии В-клеток, Т-клеток и макрофагов.

Обнаружение (+) и (-)-цепей HCV РНК в ткани миокарда у больных миокардитом, дилатационной миокардиопатией и (+)-цепи HCV РНК в миокарде больных гипертрофической кардиомиопатией, сочетающихся с HCV-инфекцией, позволяют обсуждать возможность репликации HCV в ткани миокарда. Обсуждается также роль реакций клеточного иммунитета на тканевые антигены вируса и индуцированные им аутоантигены, роль иммунных комплексов в патогенезе поражения миокарда. Кроме того, не исключается роль цитокинов (продуцируемых активированными вирусом иммуноцитами), которые через механизм повышения продукции оксида азота вызывают отрицательный инотропизм и повреждение сердечной мышцы.

Васкулит – воспаление кровеносных и лимфатических сосудов, вызванное криоглобулинами – антиглобулинами, которые при понижении температуры осаждаются, а при повышении растворяются. Васкулит связан с криоглобулинемией, вызванной гепатитом С.

Симптомы включают розовую сыпь (изменение цвета кожи, вызванное кровотечением сосудов), мелкую красную сыпь, вызванную небольшими кровотечениями. Обычно эти симптомы проявляются в нижних конечностях. Другие симптомы включают лихорадку, зудящие рубцы, мышечную боль, увеличение лимфатических узлов, а также периферическую невропатию.

Лечение заключается в лечении основного заболевания (ВГС) интерфероном и рибавирином. Иногда васкулит может поражать и другие органы: почки, печень, сердце, центральную нервную систему, однако это встречается редко. Биопсия кожи показывает воспаление малых кровеносных сосудов.

Иммунная тромбоцитопения

Тромбоцитопения — наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции и имеющее различные (иммунные и неиммунные) механизмы развития. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют: обнаружение антитромбоцитарных антител, наблюдения развития тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α, эффективность терапии кортикостероида. Представляют интерес данные об эффективности микофенолата мофетила в лечении тяжелой аутоиммунной тромбоцитопении, развившейся на фоне терапии ИФН-α и резистентной к лечению кортикостероидами.

Показано, что у больных с HCV-ассоциированной иммунной тромбоцитопенией наблюдается менее тяжелое, чем при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, течение и более частая (свыше чем у 50% больных) резистентность к терапии кортикостероидами, что может свидетельствовать о значительной роли механизма ингибирования продукции тромбоцитов в костном мозге.

Описывались наблюдения ХГ С с эффективностью ПВТ в отношении тромбоцитопении, резистентной к предшествующей кортикостероидной терапии. Наблюдающаяся при HCV-инфекции иммунная тромбоцитопения требует тщательной оценки (в первую очередь, исключения аутоиммунного механизма) и избирательного подхода к лечению. Данные литературы свидетельствуют о возможности положительного эффекта ПВТ в отношении тромбоцитопении при применении ее в качестве терапии выбора, а не только в случаях резистентности к кортикостероидам.

Синдром Шегрена

Этиологическая роль HCV в поражении экзокринных (в первую очередь слюнных) желез и развитии синдрома Шегрена в настоящее время не вызывает сомнений на основании высокой частоты их поражения при HCV-инфекции, доказанного тропизма HCV к слюнным железам. Влияние ПВТ на течение HCV-ассоциированного синдрома Шегрена не изучено. Имеются единичные наблюдения развития или обострения синдрома Шегрена в связи с терапией ИФН-α. а также уменьшения проявлений синдрома Шегрена в результате успешной комбинированной ПВТ.

Поздняя кожная порфирия

В основе спорадической формы поздней кожной порфирии (ПКП) лежит снижение активности печеночного фермента уропорфириногендекарбоксилазы.

Частота HCV-инфекции составляет среди больных ПКП от 8% до 91% (в среднем около 50%). HCV, наряду с инфекцией HBV, синдромом перегрузки железом, этаноловым фактором, приемом эстрогенов, рассматривается в качестве одного из основных этиологических факторов этого заболевания, патогенез которого изучен недостаточно.

Красный плоский лишай.

Красный плоский лишай — заболевание кожи и слизистых оболочек (преимущественно полости рта) с иммуноопосредованным механизмом повреждения кератиноцитов. Более частое развитие этого заболевания (в среднем в 2 раза чаще, чем в популяции) среди больных ХГ С, обнаружение HCV RNA методом in situ гибридизации в эпителии слизистой оболочки больных красным плоским лишаем позволяет рассматривать HCV в качестве одного из этиологических факторов этого заболевания. Несмотря на единичные описания положительного эффекта ИФН-α в отношении проявлений красного плоского лишая, в большом числе исследований показано, что ИФН-α вызывает обострение или провоцирует развитие этого заболевания.

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа встречается у больных ХГ С в 2-3 раза чаще, чем при хронических заболеваниях печени другой этиологии и в общей популяции. ПВТ сопровождается улучшением толерантности к глюкозе, что связывают с увеличением клиренса инсулина печенью, снижением уровня свободных жирных кислот. Применение ПВТ безопасно при сахарном диабете 2 типа (в отсутствие его тяжелых осложнений), однако известно, что у генетически предрасположенных лиц ИФН-α вызывает обострение или провоцирует развитие сахарного диабета 1 типа.

Течение вирусного гепатита у значительной части больных осложняется развитием внепеченочных поражений. Подтверждение роли вирусов гепатита в развитии внепеченочных синдромов и заболеваний обусловило принципиально новые подходы в их лечении с применением противовирусных препаратов. С внедрением новых эффективных противовирусных препаратов эта терапия, по-видимому, будет играть решающую роль в лечении больных ХГ с внепеченочными поражениями. В терапии тяжелых форм васкулита, аутоиммунных синдромов сохранит свое значение комбинация противовирусных препаратов с совершенствующейся патогенетической терапией.

Список использованной литературы.

1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 2009г.- 190 с.

2. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Росс. мед. журнал.- 2001.- 2.- С. 13-18.

3. Серов, В.В., Апросина, З.Г. Хронический вирусный гепатит. — М.: Медицина, 2002. — 384 с.

4. Елисеев Ю.Ю. Инфекционные болезни. — М., 2008. — С. 440-446.

5. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. — М.: Медицина, 1987., с.76-82.

Внепеченочные проявления при вирусных гепатитах В и С.

2. Внепеченочные проявления гепатита В………………………………….4

2.2. Хронический гломерулонефрит…………………………………. 5

2.6. Апластическая анемия……………………………………………. 7

3. Внепеченочные проявления гепатита С………………………………….7

3.1. Смешанная криоглобулинемия……………………………………10

3.2. Сухой кератоконъюнктивит……………………………………….11

3.3. Лимфопролиферативные заболевания……………………………11

3.6. Неврологические нарушения……………………………………..13

3.9. Поражение щитовидной железы………………………………. 15

3.10. Иммунная тромоцитопения………………………………………16

3.12. Поздняя кожная порфирия………………………………………. 18

3.13. Красный плоский лишай…………………………………………..18

3.14. Сахарный диабет 2 типа…………………………………………. 18

3.15. Нейромышечные проявления……………………………………..19

6. Список использованной литературы……………………………………23

Актуальность.

Болезни печени в настоящее время невозможно рассматривать изолированно, в отрыве от патологии других органов и систем. Сегодня в гепатологии понятие “трудный” больной во многом связано с внепеченочными проявлениями (изолированными или сочетанными) – суставным синдромом, многообразными кожными изменениями, цитопениями, нефритом. Очень часто системные внепеченочные проявления не только маскируют поражение печени, но и во многом определяют прогноз заболевания.

Системные проявления наблюдаются при острых и хронических заболеваниях печени различной этиологии (вирусной, аутоиммунной, токсической, наследственной), но наиболее часто – при инфекции вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV). На основании клинико-морфологического обследования выделяют две группы механизмов развития внепеченочных поражений при инфицировании HBV и HCV:

Первая группа включает в себя патологию, вызванную преимущественно реакциями гиперчувствительности замедленного типа: поражение суставов, скелетных мышц, сердца (миокардит, перикардит), легких (фиброзирующий альвеолит, гранулематоз), синдром Шегрена.

Вторая группа – патология преимущественно иммунокомплексного генеза, главным образом, обусловленная васкулитами, которые развиваются из-за повреждающего действия иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним.

В последние годы большое значение в развитии системных проявлений хронической HBV и HCV-инфекции придают также внепеченочной репликации вирусов гепатита и их прямому или опосредованному цитопатическому действию.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.

источник

Автор: Т.А.Байкова, Т.Н.Лопаткина Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, МГУ им. М.В. Ломоносова

Изучение хронических вирусных поражений печени выявило широкий спектр внепеченочных проявлений хронического гепатита В (ХГВ), а впоследствии, при открытии вируса гепатита С, и хронического гепатита С (ХГС). В России ведущая роль в изучении системности поражения при вирусных заболеваниях печени принадлежит исследованиям, проведенным в клинике им. Е.М.Тареева: изучение хронического активного гепатита как системного заболевания (Апросина З.Г., 1974, 1981 гг.), внепеченочных поражений при ХГС (Игнатова Т.М., 2000 г., Русских А.В., 2004 г., Милованова С.Ю., 2005 г., Карпов С.Ю., 2005 г.); при ХГВ (Ильянкова А.А., 2001 г., Абдурахманов Д.Т., 2003 г., Ибрагимова М.М., 2004 г., Крель П.Е., 1995 г., Тэгай С.В., 2003 г., Русских А.В., 2004 г.), поражения системы крови (Гусейнова Л.А., 1981 г.), легких (Дроздова А.С., 1989 г.), почек (Потапова А.В., 1989 г., Косминкова Е.Н., 1992 г.), синдрома Шегрена (Лопаткина Т.Н., 1980 г., Чернецова О.В., 2004 г.), системных васкулитов при вирусных гепатитах (Семенкова Е.Н., 1994).

В развитии внепеченочных поражений основное значение имеют иммунные реакции, возникающие в ответ на репликацию вирусов гепатита В или С в печени, в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Предположения о наличии внепеченочных сайтов репликации вирусов гепатита В и С возникли в связи с наблюдением случаев быстро развивающегося острого гепатита у пациентов с вирусным циррозом печени после пересадки здоровой донорской печени. Инфицирование донорского органа у больных после ортотопической трансплантации печени объяснялось внепеченочной локализацией вирусов [1]. Помимо иммунных нарушений в возникновении системных поражений имеет значение прямое цитопатическое действие вирусов гепатита. Нередко внепеченочные поражения (ВПП) являются единственным проявлением вирусной инфекции и могут определять прогноз и тактику лечения заболевания.

Внепеченочные проявления гепатита встречаются у 10-20% больных хроническим гепатитом В и включают широкий спектр поражений различных органов и систем [2]. Поражения кожи, наблюдаемые при острых и хронических болезнях печени, обусловленных HBV, весьма вариабельны и включают макулярные, макулопапулярные, папуловезикулярные высыпания, рецидивирующую крапивницу, петехии, пурпуру, узловатую эритему, скарлатиноподобную сыпь, гангренозную пиодермию, витилиго, гиперпигментацию и изъязвления в области нижних конечностей, аллергический капиллярит, пурпуру Шенлейна-Геноха [3-7].

Смешанная криоглобулинемия (СКГ) встречается среди больных ХГВ в 3-17% случаев, может проявляться кожной пурпурой, артритами и/или артралгиями, поражением почек, синдромом Рейно [5, 6, 8, 9]. Поражение почек при ХГВ протекает в трех формах – хронический гломерулонефрит (ХГН), тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН), в рамках васкулита при узелковом полиартериите, ассоциированном с HBVинфекцией [10-16]. Частота поражения почек при ХГВ составляет 14%, в том числе ХГН – 12,6%, ТИН – 1,4% [11]. В клубочках выявляются депозиты различных антигенов HBV, включая HBsAg, HBeAg, HBcAg; у части больных в ткани почки была обнаружена HBV ДНК [13]. ИК могут активировать комплемент и вызывать поражение клубочков путем формирования мембраноатакующих комплексов и дальнейшего каскада реакций, таких как индукция протеаз, оксидативное повреждение и разрушение цитоскелета нефрона [14]. Узелковый полиартериит (УП) является системным васкулитом с поражением средних и мелких артерий. Циркулирующие ИК, содержащие вирусные белки, вовлекаются в патогенез УП, ассоциированного с HBV инфекцией [15]. По данным Е.Н. Семенковой, инфицирование вирусом гепатита В выявляется в 56,9% случаев УП. [16] Отмечено, что почти все случаи HBV-ассоциированного УП связаны с инфекцией вируса гепатита В дикого типа, характеризующейся HBe-антигенемией и высокой репликацией HBV. Предположительно повреждение почек происходят в результате отложения вирусных HBeAg-HBeAb ИК [15]. В целом, хроническая HBV-инфекция демонстрирует широкий спектр внепеченочных поражений, в генезе которых имеют значение как иммунокомплексные реакции, так и реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Рис.1. Пурпура на коже нижних конечностей у больного хроническим гепатитом С

Внепеченочные проявления гепатита В могут длительно маскировать поражение печени, являясь ведущими клиническими проявления гепатита болезни и нередко определяющими прогноз заболевания. Однако, с введением программ массовой вакцинации против вируса гепатита В инфицированность населения начала снижаться. А после открытия в 1989 году вируса гепатита С все большее значение стало придаваться изучению обширного спектра поражений при этой инфекции.

Согласно различным исследованиям, от 40 до 74% пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, могут иметь хотя бы одно внепеченочное проявление (ВПП) за время течения болезни [17, 18, 19]. Более того, ВПП могут являться первым признаком HCV инфекции в отсутствии у ряда больных признаков поражения печени. Основной особенностью ХГС является частое развитие внепеченочных поражений преимущественно иммунокомплексного генеза, в первую очередь обусловленных смешанной криоглобулинемией (СКГ), выявляемой у 19-56% больных [18, 20, 21]. Только небольшая группа больных ХГС с СКГ (менее 15%) имеет симптомное течение – криоглобулинемический синдром [21, 22].

Распространенность смешанной криоглобулинемии увеличивается с длительностью HCV-инфекции в организме и продолжительностью заболевания и чаще наблюдается у женщин на 2-м-3-м десятилетии болезни. В некоторых исследованиях показано, что длительность HCV инфекции у больных ХГС со СКГ почти в 2 раза выше, чем у пациентов без СКГ, у 40% больных со СКГ выявляют признаки цирроза печени [20]. В настоящее время установлено, что вирус гепатита С имеет высокий тропизм к мононуклеарам периферической крови, которые могут служить его резервуаром и местом репликации. Вирус гепатита С связывается с лигандом CD81 на поверхности В-лимфоцитов через Е2-белок, что приводит к активации этих лимфоцитов. На первом этапе продуцируются только поликлональные криоглобулины, затем доминирующий клон В-клеток начинает продуцировать моноклональные иммуноглобулины. Смешанная криоглобулинемия является причиной системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра с возможным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем [18, 23, 24]. Известно, что при ХГС васкулиты могут быть обусловлены не только СКГ, но и (со значительно меньшей частотой) – иммунными комплексами, не обладающими свойствами преципитировать на холоде, то есть не содержащими IgM РФ [18, 25, 26]. Поражение кожи чаще всего (95% случаев) представлено кожным васкулитом от пурпуры (лейкоцитокластический васкулит) и петехий на нижних конечностях (рис. 1) до выраженных некротических язв. Биопсия кожи в местах повреждений выявляет иммунокомплексный васкулит мелких сосудов с мононуклеарной инфильтрацией. HCV-антитела выявляются в кожных повреждениях в 40% случаев [19]. Пурпура у больных ХГС без СКГ характеризуется меньшей распространенностью и отсутствием язвенно-некротических изменений кожи по сравнению с больным со СКГ [27]. Синдром Рейно при ХГС часто является ранним клиническим проявлением КГ-синдрома, как правило, протекает без дигитальных некрозов. Однако, при высоком криокрите частота дигитальных некрозов увеличивается [10, 27]. Поражение мышц. Миалгии часто наблюдаются при ХГС, особенно в рамках КГ-синдрома в сочетании с артралгиями, кожным васкулитом.

Имеются сообщения сочетающегося с ХГС полимиозита, дерматомиозита [10, 18, 28]. Почки при HCV-ассоциированной СКГ вовлекаются в 35-60% случаев. Наиболее часто встречающийся тип гломерулонефрита – мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН). HCV РНК выявляется в сыворотке у 81% больных МКГН с СКГ против 25% случаев некриоглобулинемического МКГН. В почечной паренхиме экспрессируются рецепторы CD81 и SR-B1, позволяющие связаться вирусу гепатита С с поверхностью клетки и проникать внутрь посредством эндоцитоза [29]. Поражение почек встречается в дебюте заболевания у 20% больных ХГС с криоглобулинемией. Среди больных ХГС с поражением почек в 25% случаев развивается протеинурия нефротического уровня (>3 г/сут), отеки, гипертензия и гипокомплементемия. В 30% случаев вовлечение почек начинается с остронефритического синдрома и ОПН (олигурическая в 5% случаев). В 55% случаев отмечается только легкая гематурия, протеинурия и начальные стадии почечной недостаточности. При биопсии почки выявляются иммунокомплексные депозиты IgG, IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ) и С3 в капиллярной сети. Наиболее характерной гистологической картиной при световой микроскопии являются капиллярные тромбы, состоящие из преципитированных криоглобулинов. Реже HCV вызывает фокальный сегментарный гломерулярный склероз, мембранозный или пролиферативный гломерулонефрит [30]. Картина HCV-ассоциированного некриоглобулинемического МКГН не имеет существенных отличий по клиническим и морфологическим признакам от таковой при идиопатическом МКГН [31]. Клиническое течение болезни в 30% случаев медленное и функция почек остается сохранной многие годы. В 20% случаев болезнь характеризуется рецидивирующими эпизодами остронефритического синдрома. Менее чем в 15% случаев больным требуется диализ в связи с терминальной уремией [19, 30]. Нейропатия, связанная с СКГ отмечается у 7-90% больных ХГС, является в основном сенсорной и характеризуется онемением, жжением, покалыванием, ползаньем “мурашек”, зудом, чаще всего на руках и ногах, но могут проявляться на других участках тела. Неврологические поражения также были описаны у больных ХГС без СКГ. В основном, это мононейропатия, а также поражение периферической нервной системы, ассоциированное с узелковым полиартериитом, которое обычно представлено асимметричной полинейропатией с ведущими моторными нарушениями [19, 27]. Поражение легких. Описано вовлечение сосудов легких (легочный васкулит) в рамках СКГ, проявляющееся легочными инфильтратами, альвеолярными кровотечениями [18]. Имеется ряд наблюдений фиброзирующего альвеолита у больных ХГС, в том числе с морфологическим подтверждением и обнаружением HCV РНК в ткани легкого [28]. В некоторых регионах мира (Италия, Япония) частота выявления HCV инфекции среди больных фиброзирующим альвеолитом составила 13-14%, что значительно превысило частоту в соответствующих популяциях [32]. Эти данные, а также результаты исследований бронхоальвеолярной жидкости у больных ХГС, выявляющих повышенное содержание лимфоцитов и эозинофилов, позволили обсуждать триггерную роль HCV в развитии альвеолита [18]. В то же время в Англии частота HCV-инфекции у больных фиброзирующим альвеолитом оказалась невысокой (1,6%) и роль HCV в его патогенезе ставится под сомнение [33].

Рис. 2. Очаговая лимфоцитарная инфильтрация слюнной железы, характерная для синдрома Шегрена

По данным клиники им. Е.М.Тареева частота поражения легких была выше у больных без СКГ (11,3%), чем с КГ (6,3%). В группе пациентов без КГ поражение легких характеризовалось развитием фиброзирующего альвеолита, у больных с КГ наблюдалась картина легочного васкулита [27]. Поражение сердца. Имеются наблюдения миокардита хронического течения на фоне HCV-инфекции. Поражение миокарда, ассоциированное с HCV-инфекцией, может быть обусловлено: прямым (вирусным) воздействием на миокард; непрямым (иммунологическим) механизмом поражения и апоптозом клеток, обусловленным внутренними и внешними сигналами [34]. Имеются данные о прямом повреждающем действии на миокард core-белка вируса. Иммуноопосредованный путь повреждения миокарда осуществляется при участии В-клеток, Т-клеток и макрофагов. Обнаружение (+) и (-)-цепей HCV РНК в ткани миокарда у больных миокардитом, дилатационной миокардиопатией и (+)-цепи HCV РНК в миокарде больных гипертрофической кардиомиопатией, сочетающихся с HCV-инфекцией, позволяют обсуждать возможность репликации HCV в ткани миокарда. Обсуждается также роль реакций клеточного иммунитета на тканевые антигены вируса и индуцированные им аутоантигены, роль иммунных комплексов в патогенезе поражения миокарда. Кроме того, не исключается роль цитокинов (продуцируемых активированными вирусом иммуноцитами), которые через механизм повышения продукции оксида азота вызывают отрицательный инотропизм и повреждение сердечной мышцы [35].

Поражение суставов. Артралгии и/или артриты встречаются у 21-74% больных ХГС [19, 24]. Артриты при хронической HCV-инфекции могут рассматриваться как часть аутоиммунного процесса (например, в связи с криоглобулинемией) или как независимый процесс. Описано два вида поражения суставов: полиартрит мелких суставов, подобный ревматоидному артриту, который встречается очень редко и имеет мягкое течение; и неэрозивный олигоартрит с вовлечением средних и крупных суставов, часто интермиттирующего течения, как правило, связанный с криоглобулинемией. Ревматоидный фактор в сыворотке крови выявляется в 50-80% случаев. Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП) обнаруживаются менее, чем у 6% больных с HCV-ассоциированным артритом, что можно использовать для дифференциального диагноза ревматоидного артрита и поражения суставов в рамках HCV-инфекции [19]. Синдром Шегрена (СШ). У больных ХГС с высокой частотой (14-77%) выявляются морфологические признаки лимфоцитарного сиалоаденита и поражение слезных желез (у 26-50%).

Морфологические изменения малых слюнных желез характеризовались небольшой воспалительной инфильтрацией (рис. 2) и распространенным фиброзом ацинарной ткани [36, 37]. Клинически ксерофтальмия и ксеростомия имеют субклиническое течение у 73,8% больных, клинически очевидный СШ отмечается у больных ХГС с КГ [37]. Синдром Шегрена у больных является фактором риска развития злокачественной В-клеточной лимфомы, особенно при сочетании со СКГ [38]. Поражение щитовидной железы. Прямая связь между HCV-инфекцией и заболеванием щитовидной железы до конца не установлена, однако, поражение щитовидной железы (особенно гипотиреоз) чаще встречается среди больных ХГС, чем в общей популяции. У 13% больных, инфицированных HCV, выявляется гипотиреоз и у 25% обнаруживаются антитиреоидные антитела. В 30% случаев поражение щитовидной железы выявляется в ходе ПВТ. В связи с этим остается открытым вопрос, является ли нарушение функции щитовидной железы вирус-индуцированным или нежелательным эффектом противовирусной терапии. ПВТ, возможно, вызывает развитие нарушения функции щитовидной железы de novo или вызывает обострение уже существующего субклинического поражения щитовидной железы [39, 40].

HCV-инфекция и неходжкинская В-клеточная лимфома. В настоящее время доказана этиологическая роль HCV в развитии КГ II типа, представляющей собой доброкачественное лимфопролиферативное заболевание (ЛПЗ), в основе которого лежит клональная (IgMk) пролиферация В-лимфоцитов. Установлено, что у части больных ХГС доброкачественная лимфопролиферация трансформируется в злокачественную. 8-10% больных, имеющих СКГ II типа, формируют В-клеточную лимфому. Показана высокая частота HCV-инфекции и при моноклональной иммуноглобулинопатии, обусловленной пролиферацией других (не продуцирующих СКГ) клонов лимфоцитов, а также значительная (до 11%) частота обнаружения моноклональной иммуноглобулинопатии среди больных ХГС. Вирус гепатита С персистирует в иммунокомпетентных клетках кроветворной системы, но не способен к интеграции в геном клетки хозяина. Процесс лимфомогенеза (как и гепатоканцерогенеза) при HCV-инфекции рассматривается как длительный многостадийный процесс, в основе которого лежит патологическая пролиферация клеток, сочетающаяся с повреждением их генома. Патологическая пролиферация связывается со снижением порога активации В-лимфоцитов, обусловленной взаимодействием HCV со специфическими рецепторами В-клеток (CD81), а также подавлением апоптоза. В В-лимфоцитах при HCV-инфекции повышается экспрессия bcl-2 белка (вследствие t(14;18) транслокации), играющего важную роль в подавлении апоптоза. Показано также, что core-протеин HCV регулирует с-myc транскрипцию и что bcl-2 и c-myc взаимодействуют в лимфомогенезе. Гистологически наиболее распространены фолликулярная лимфома, В-клеточная хроническая лимфоцитарная лейкемия/лимфома из малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитарная лимфома и лимфома маргинальной зоны. Среди последних была описана особая ассоциация HCV-инфекции с MALT-лимфомой [18, 41, 42] Таким образом, при хроническом гепатите С многообразие внепеченочных проявлений инфекции обусловлено, в первую очередь, смешанной криоглобулинемией и характеризуется развитием у ряда больных криоглобулинемического синдрома с поражением кожи, суставов, мышц, почек и других органов и систем. Особенностью доброкачественной лимфопролиферации, свойственной ХГС, является возможность трансформации в злокачественную с развитием В-клеточной лимфомы.

Как и при ХГВ, внепеченочные проявления гепатита ХГС создают определенные трудности в дифференциальном диагнозе ХГС, определяя у части больных неблагоприятный прогноз криоглобулинемического васкулита, поражения почек, В-клеточной лимфомы. Особенности лечения хронических гепатитов В и С с системными проявления гепатита. Адекватный подход к лечению хронических вирусных гепатитов с внепеченочными проявлениями гепатита включает в себя две независимые, но тесно связанные цели. Первая – эрадикация вируса или снижение вирусной нагрузки с помощью этиотропной противовирусной терапии. Вторая – патогенетическое лечение аутоиммунных нарушений с использованием иммуносупрессивной терапии и/или плазмафереза с целью контроля образования иммунных комплексов. По мнению большинства исследователей, для лечения хронической HBV-инфекции оптимальна комбинированная терапия: использование препаратов, различающихся по механизму действия, – сочетание ИФН-? с аналогами нуклеоз(т)идов, сочетание нескольких аналогов нуклеоз(т)идов. Преимуществом интерферона-? является более низкая частота рецидивов после отмены препарата, а аналогов нуклеоз(т)идов – отсутствие нежелательных эффектов, в том числе иммуностимулирующего действия, что обусловливает его применение у больных с внепеченочными проявлениями гепатита и декомпенсированным циррозом печени. В ряде случаев при наличии миокардита, тубулоинтерстициального нефрита, полимиозита оправдано применение иммуносупрессивной терапии, несмотря на усиление репликации вируса гепатита В под влиянием стероидов [6,43-46]. Лечение ХГС со СКГ направлено на подавление вирусной репликации и угнетение В-клеточной пролиферации. Эрадикация HCV при противовирусной терапии приводит к исчезновению СКГ и регрессу клинических проявлений, но часть больных ХГС не отвечает на ПВТ, у ряда пациентов отмечаются выраженные нежелательные эффекты лечения. Применение кортикостероидов при хроническом вирусном гепатите с аутоиммунными нарушениями может приводить к увеличению вирусной нагрузки. В то же время, известно, что интерферонотерапия может вызывать ухудшение таких внепеченочных проявлений HCV-инфекции, как периферическая нейропатия, миокардит, тубуло-интерстициальный нефрит, полимиозит. Недавно было предложено использовать ритуксимаб (химерные моноклональные антитела к CD20) в качестве анти-В-клеточной терапии у больных ХГС с криоглобулинемией, не отвечающих на ПВТ [47, 48]. Его действие связано с быстрым, но обратимым, угнетением CD20+ В-клеток в периферической крови [49, 50]. Ряд исследований свидетельствуют об эффекте ритуксимаба у больных ХГС с периферической нейропатией и комбинации ритуксимаба и плазмафереза у больных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом [47, 51], а также эффективность ритуксимаба и ПВТ у больных ХГС с КГ-гломерулонефритом и сосудистой пурпурой [23, 52]. Таким образом, лечение больных хроническими вирусными гепатитами с внепеченочными проявления гепатита не разработано, представляет серьезные проблемы и нуждается в дальнейшем изучении и выработке тактики.

источник