источник Телапревир (Иинсиво, Incivek) и Боцепревир (Виктрелис, Victrelis) – новые возможности противовирусного лечения
Стандартная противовирусная терапия препаратами интерферона и рибавирина за последние годы спасла жизнь огромному количеству пациентов с вирусным гепатитом С. Эффективность препаратов используемых при стандартном лечении позволила объявить вирусный гепатит излечимым заболеванием. Однако, далеко не все пациенты могут получить полное выздоровление. Результат зависит от давности заболевания, степени поражения печени на момент обращения к врачу-гепатологу, пола, возраста, генотипа интерлейкина 28В, генотипа вируса.
Наиболее проблемными группами для лечения являются пациенты с генотипом вируса 1, с циррозом печени, а также пациенты, не ответившие на терапию или после успешного лечения получившие рецидив.
Именно для таких пациентов продолжается поиск новых препаратов, дающих и этим категориям больных надежду на выздоровление.
Как результат огромной научной работы в течение 20 лет, на фармацевтическом рынке появились новые препараты прямого противовирусного действия, ингибиторы протеаз — Телапревир (ИНСИВО) И Виктрелис (БОЦЕПРЕВИР). Они разрешены в 76 странах мира, во многих странах включены в программу госзакупок.
Оба препарата зарегистрированы в России и их можно приобрести в специализированных аптеках.
В условиях клинических испытаний при рандомизированном отборе пациентов по полу и возрасту и с определёнными критериями включения и исключения из испытания получены многообещающие данные. В особенности это важно для достаточно тяжелых случаев уже сформированного цирроза, а также для пациентов, ранее не ответивших на стандартную терапию препаратами интерферона и рибавирина.
Исследования показали, что важным предиктором ответа на ПВТ является интерлейкин 28В. Генотип СС характеризуется более высокой частотой достижения УВО, чем СТ или тем более ТТ у ранее нелеченых пациентов с ХГС и генотипом 1. Лечение Телапревиром (ТП) позволило констатировать практически одинаково высокую частоту ответа на лечение независимо от варианта полиморфизма IL28В как у ранее не получавших терапию, так и с неэффективной терапией. Таким образом, Телапревир позволяет преодолеть генетический барьер, мешающий достижению эффекта у пациентов со стандартной ПВТ.
В 5 клинических исследованиях препарата Телапревир получена авиремии на 4-й недели терапии, что является сильнейшим предиктором достижения УВО (устойчивого вирусологического ответа) при всех схемах применения телапревира. При этом 57 % пациентов из них никак не реагировали на предшествующую терапию («неответчики), у 36 % был рецидив, у 7 % — вирусологический прорыв. Частота рецидивов была на 20 % ниже у пациентов, получавших телапревир. Отмечено, что в зависимости от ответа к 12-й неделе ПВТ можно сократить до 24 недель при сохранении одинаково высоких шансов на получение УВО. У пациентов с циррозом печени, ранее не получавших ПВТ, частота УВО составила 62-92 %.
Основными побочными эффектами лечения ТП были диарея, тошнота, слабость, сухость кожи. Появление сыпи отмечено в 46-63 %. Частота отмены лечения из-за этих побочных действий составила 3-11 %.
Использование ТП и иных ингибиторов протеаз может вызвать мутацию HCV с формированием резистентности к препарату. В таких случаях следует прекратить терапию и через несколько недель после отмены возможно проведение повторного лечения. Генетический анализ выявил возможность перекрестной резистентности, изменяющей чувствительность как к ТП, так и к боцепревиру.
Телапревир – оральный препарат, назначается пациентам с 1-м генотипом HCV по 750 мг три раза в день во время еды с достаточным количеством жира. Для впервые леченых пациентов и пациентов с предшествующим рецидивом болезни продолжительность приема ТП составляет 12 недель при условии, что уровень HCV-РНК становится неопределяемым с 4-ой недели и сохраняется таким до 12 недели. В таких случаях продолжительность терапии будет составлять еще 12 недель интерфероном и рибавирином. Общая продолжительность лечения – 24 недели.
Для пациентов с предшествующим частичным ответом или «неответчиков» продолжительность последующей после ТП терапии составляет 36 недель (интерферон и рибавирин). Общая продолжительность терапии – 48 недель.
У пациентов с циррозом печени независимо от результата предшествующей терапии продолжительность ПВТ после терапии ТП должна составлять 36 недель. Препарат не рекомендован с циррозом печени класса В и С по Child-Pough.
Клинические испытания Виктрелиса, в том числе в России, показали увеличение эффективности (получения УВО) в 1.7 раз у пациентов, не получавших ранее терапию стандартными препаратами (двойная терапия — ДТ), и в 3 раза у «не ответчиков».
В реальной практике вне испытаний, ожидаемые результаты увеличения эффективности лечения у всех групп составляет около 40-50 %, а при циррозе и фиброзе F3 – 55 %.
Рекомендована доза препарата 800 мг , принимается перорально 3 раза в день с едой. Прием препарата без еды может сопровождаться снижением его эффективности вследствие недостаточной его концентрации в крови.
Длительность терапии препаратом Виктрелис определяется в зависимости от вирусологического ответа через 8, 12 и 24 недели. Для всех пациентов с циррозом печени и пациентов с нулевым ответом на предшествующую терапию рекомендована длительность терапии 48 недель, из них первые 4 недели препаратами пегилированых интерферонов и рибавирина (двойная терапия) с последующей тройной терапией 44 недели в комбинации с Виктреликс.
Длительность тройной терапии у не леченых пациентов без цирроза после первых 4 недель двойной терапии в случае раннего ответа должна составлять не менее 24 недель.
В случае позднего ответа общая длительность терапии составляет 48 недель: после первых 4 недель двойной терапии, тройная терапия до 28 недель и затем продолжается двойная терапия с 28 по 48 неделю.
Тройная терапия должна быть прекращена, если содержание вируса в крови через 12 недель лечения составит >100 МЕ/мл, а также, если через 24 недели есть определяемый уровень HCV-РНК в крови.
Побочные действия препарата Виктрелис изучены в клиническом исследовании с участием 1500 пациентов. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были анемия, бронхит, поражение щитовидной железы (гипотериоз). Кроме того, наблюдали нарушение липидного обмена, расстройства сна, внимания, памяти. Реже были выражены кашель, отдышка, стоматит, мышечные спазмы, боли в костях, снижение массы тела.
Индивидуальная реакция пациента на тройную терапию может различаться.
Исходя из экономических реалий, Тройную терапию следует назначать в первую очередь пациентам с рецидивом после предшествующей терапии или пациентам с компенсированным циррозом, не получавшим ранее лечения.
ТЕЛАПРЕВИР И ВИКТРЕЛИС – первые зарегистрированные препараты прямого противовирусного действия. Нам только предстоит на собственном опыте с пациентами из реальной жизни, а не специально подобранными для клинических испытаний, всесторонне изучить их клиническую эффективность, оценить частоту развития побочных эффектов, выработать тактику их коррекции.
Много лет назад такие же проблемы стояли перед нами, когда мы начинали лечение пегилированными препаратами интерферона и рибавирином. Теперь понятно, что побочные действия не являются критичными и ими можно управлять.
Появление таких препаратов, как ТЕЛАПРЕВИР И ВИКТРЕЛИС, может существенно изменить ситуацию с противовирусным лечения, значительно сократив сроки лечения и повысив его эффективность. Значительно большее число пациентов сможет надеяться на полное выздоровление
- Полное обследование вируса гепатита С (генотип и вирусная нагрузка);
- Анализы на вирус гепатита В для того, чтобы сделать прививку, если позволят результаты анализов;
- Полное обследование печени: биохимические анализы, отражающие структурное и функциональное состояние печеночных клеток, УЗИ брюшной полости с допплерографией, оценка степени фиброза (Эластометрия, ФиброМакс, фибротест);
- Анализы для исключение противопоказаний для назначения терапии: клинический анализ крови, гормоны и УЗИ щитовидной железы, аутоиммунные антитела;
- Для пациентов старше 40 лет назначается обследование сердца, сосудов и дыхательной системы.
Обследование проводится в день обращения и занимает около 2-х часов. Ориентировочнпя стоимость обследования 25000 руб (может изменяться при наличии у Вас уже сделанных анализов либо при необходимости других анализов дополнительно к стандартному обследованию).
Запишитесь на бесплатную консультацию для назначения обследования.
источник
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибиторы протеазы, тройная терапия, телапревир, боцепревир, устойчивый вирусологический ответ
Еще 10 лет назад хронический гепатит C считался заболеванием, трудно поддающимся лечению. Благодаря внедрению новых схем терапии частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) значительно возросла. В частности, особую роль сыграл переход от монотерапии интерфероном-альфа к комбинированной терапии пегилированным интерфероном-альфа (ПЭГ-ИНФ-альфа) и рибавирином. Комбинация ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирина является стандартом противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с хроническим гепатитом C. Длительность терапии – 16–48 недель в зависимости от генотипа вируса. Эффективность в виде достижения УВО составляет в среднем 42–52% у пациентов с 1 генотипом вируса гепатита С (HCV) и 76–82% – у пациентов с 2 и 3 генотипами [1, 2]. К недостаткам ПВТ можно отнести недостаточную эффективность, особенно у пациентов с 1 генотипом, и длительный курс лечения (при 1 генотипе – 24–48 недель, при 2 и 3 генотипах – 16–24 недели).
В 2011 г. Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (United States Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) одобрили для клинического применения препараты прямого противовирусного действия – ингибиторы протеазы HCV – телапревир и боцепревир – для лечения хронического гепатита C у больных, инфицированных 1 генотипом HCV. Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали, что у таких пациентов тройная терапия достоверно более эффективна по сравнению со стандартной ПВТ. Кроме того, тройная терапия – единственная альтернатива для пациентов с неэффективной предшествующей ПВТ.
Тройная терапия сложна как для пациента, так и для лечащего врача. От стандартной ПВТ тройную терапию отличают повышение эффективности лечения, сокращение сроков ПВТ, набор благоприятных предикторов УВО (до сегодняшнего дня продолжает уточняться), строгие правила отмены, при нарушении которых возникает риск развития резистентности к ингибиторам протеазы, риск лекарственных взаимодействий, дополнительные нежелательные явления.
Главное преимущество тройной терапии – повышение эффективности и сокращение сроков ПВТ при использовании принципа «терапия по ответу». Результаты множества опубликованных РКИ демонстрируют увеличение частоты УВО в группах пациентов, не получавших ранее лечения. Кроме того, частота УВО возрастала при неэффективности предшествующей терапии [2–5]. Основываясь на результатах РКИ II и III фазы применения боцепревира или телапревира в схемах тройной терапии, можно судить о достоверном повышении УВО как минимум на 20–25% (табл. 1).
В ряде исследований выявлена зависимость УВО от полиморфизма гена IL28В и обозначен круг пациентов с заведомо низкой вероятностью достижения УВО. Так, среди представителей европеоидной расы частота УВО составила 69, 33 и 27% в группах генотипов СС, СТ, ТТ соответственно, среди пациентов негроидной расы – 48, 15 и 13%. При анализе показателей пациентов, не получавших ранее лечения, выявлено существенное увеличение частоты УВО при тройной терапии в группах «неблагоприятного» варианта полиморфизма гена IL28В. В исследовании III фазы SPRINT-2 частота достижения УВО составила 80, 71 и 59% в группах генотипов СС, СТ и ТТ, по результатам исследования ADVANCE – 90, 71 и 73% у пациентов с генотипами СС, СТ, ТТ соответственно. Эти данные позволяют рекомендовать тройную терапию пациентам, ранее не получавшим лечения, в зависимости от наличия «неблагоприятного» варианта полиморфизма гена IL28В (табл. 2).
Данные исследований ADVANCE и SPRINT-2 демонстрируют снижение эффективности стандартной терапии по мере прогрессирования фиброза. Так, согласно результатам SPRINT-2, частота достижения УВО при стандартной терапии составила 38% [6], по данным ADVANCE – 49% при 0–2-й степени фиброза и 36% – при 3-й и 4-й степени. В то же время эффективность тройной терапии была существенно выше: у пациентов с выраженным фиброзом частота УВО при использовании боцепревира достигла 52% (рис. 1), телапревира – 66% (рис. 2). Несмотря на различия в схемах применения, группы тройной терапии сопоставимы по эффективности. Частота достижения УВО достоверно выше по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших только ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирин.
Такая же закономерность прослеживается в группах с выраженным фиброзом у пациентов с неэффективной предшествующей ПВТ (нон-респондеры). Для обсуждения результатов исследований II и III фазы с применением препаратов боцепревир и телапревир нон-респондеров целесообразно разделить на три группы:
- первая – рецидив: неопределяемая HCV PHK по окончании стандартной терапии, но обнаружение HCV PHK в период наблюдения;
- вторая – частичный вирусологический ответ: при снижении виремии на 2 log10 и более в течение 12 недель терапии, но при этом неопределяемый уровень HCV PHK не достигнут;
- третья – нулевой ответ: при снижении HCV PHK менее 2 log10 к 12-й неделе терапии.
В исследовании RESPOND-2 (рис. 3) продемонстрировано влияние исходной стадии фиброза на достижение УВО при двойной терапии. В группе сравнения (при двойной терапии) частота достижения УВО составила 13–23% в зависимости от варианта вирусологического ответа, при тройной терапии – 68% [7].
При анализе результатов исследования REALIZE (телапревир применяли в комбинации с ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином) выявлена та же закономерность. Эффективность тройной терапии у больных с рецидивом при фиброзе 0–2-й, 3-й и 4-й степени составила 86, 85 и 84% соответственно. Меньшая эффективность отмечена в группах больных с частичным и нулевым ответом. Кроме того, при сравнении эффективности стандартной и тройной терапии установлена достоверная разница в частоте УВО у больных с частичным и нулевым ответом (рис. 4).
Важным теоретическим и практическим достижением стандартной терапии является обоснование принципа «терапии по ответу», что позволяет оптимизировать курс лечения, делая его более персонализированным и экономически выгодным. В РКИ II и III фазы тройной терапии также доказана возможность применения принципа «терапия по ответу», в результате чего у пациентов без цирроза печени появилась возможность не только увеличить частоту УВО, но и сократить курс лечения [8], что кроме всего прочего означает снижение и медикаментозной, и финансовой нагрузки на пациента.
В исследованиях PROVE-1
и PROVE-2 с применением телапревира продемонстрированы результаты в отношении достижения УВО в группах сокращенного курса на основе «терапии по ответу». Частота УВО в исследовании PROVE-1 достигла 67% в группе ПВТ в течение 48 недель и 61% в группе «терапии по ответу» в течение 24 недель (рис. 5). В исследовании PROVE-2 частота УВО составила 69 и 60% соответственно (рис. 6).
В исследовании III фазы SPRINT-2 показано, что эффективность «терапии по ответу» с боцепревиром при возможности сокращения курса лечения не уступала эффективности полного курса ПВТ. Результаты РКИ III фазы демонстрируют более высокую частоту УВО по сравнению со II фазой. Скорее всего это объясняется эффективной коррекцией нежелательных явлений [9, 10, 11].
Результаты РКИ позволили составить четкие алгоритмы ведения пациентов при тройной терапии в зависимости от категории больных, наличия цирроза, вирусологического ответа.
Для терапии боцепревиром обязательным условием является наличие вводной фазы (вводного периода). В связи с этим важно отметить несколько моментов.
Основная задача вводного периода – наметить группу пациентов, у которых стандартная ПВТ прогностически малоэффективна и которым требуется тройная терапия. Это позволит избежать необоснованных затрат на лечение и необязательной медикаментозной нагрузки в случае продолжения двойной терапии. Таким образом, можно говорить об использовании динамики снижения уровня HCV PHK после вводной фазы в качестве критерия прогнозирования достижения УВО и для решения вопроса о тактике дальнейшего лечения (рис. 7 и 8).
При изменении вирусной нагрузки менее чем на 2 log10 (а тем более – менее чем на 1 log10) можно говорить о низкой чувствительности пациента к ПЭГ-ИНФ-альфа, что дает основания для продолжения ПВТ только в виде тройной терапии.
Вводный период позволяет оценить переносимость стандартной терапии, темпы развития анемии, несколько снизить агрессивность развития последней. Так, по результатам РКИ [12] отсутствие вводной фазы можно считать предиктором и фактором риска развития тяжелой анемии, а также анемии, требующей проведения гемотрансфузии.
Результаты исследований RESPOND-2 и PROVE-2 продемонстрировали, что вводный период при отсутствии снижения виремии можно использовать как ранний предиктор развития мутантных штаммов HCV, резистентных к проводимой терапии. В этом случае своевременная отмена ПВТ позволит избежать развития лекарственной резистентности.
Перечислим схемы лечения с применением боцепревира в зависимости от категории пациентов.
Для пациентов, ранее не получавших лечения, по окончании 4 недель вводного периода дополнительно назначается боцепревир строго в сочетании со стандартной терапией ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином:
- при отсутствии HCV PHK на 8-й и 24-й неделе терапии ее длительность составляет 28 недель;
- при наличии HCV PHK на 8-й неделе терапии и отсутствии на 24-й неделе тройная терапия продолжается 32 недели с последующим применением стандартной терапии ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином в течение 12 недель.
Для нон-респондеров предусмотрен следующий алгоритм:
- при отсутствии HCV PHK после 8-й и 24-й недели для пациентов с рецидивом и частичным вирусологическим ответом продолжительность терапии составляет 32 недели;
- при наличии HCV PHK после 8 недель терапии и отсутствии после 24 недель тройная терапия продолжается 32 недели с последующим применением стандартной терапии ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином в течение 12 недель.
Для пациентов с циррозом печени длительность тройной терапии всегда составляет 48 недель (табл. 3).
РКИ с применением телапревира показали отсутствие достоверной разницы в достижении УВО у пациентов при наличии и отсутствии вводной фазы [13], что послужило поводом для одобрения телапревира к использованию в клинической практике без вводной фазы.
У пациентов, ранее не получавших лечения, телапревир назначается с первого дня терапии строго в сочетании со стандартной терапией ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином длительностью 12 недель:
- при отсутствии виремии, HCV PHK(-), после 4-й и 12-й недели длительность терапии составляет 24 недели;
- при обнаружении вируса, HCV РНК(+), после 4-й или 12-й недели – 48 недель.
Для нон-респондеров (рецидив, частичный вирусологический ответ, нулевой ответ), как и для пациентов с циррозом печени, возможен единственный вариант назначения тройной терапии с телапревиром – 12 недель, общая продолжительность ПВТ – 48 недель (табл. 4).
Важный момент: при проведении тройной терапии необходимо строго соблюдать правила отмены. Неэффективная тройная ПВТ с применением боцепревира должна быть вовремя остановлена, чтобы предотвратить формирование боцепревир-резистентных штаммов HCV. Если на 12-й неделе ПВТ (то есть на 8-й неделе тройной терапии) уровень HCV PHK составляет более 100 МЕ/мл или на 24-й неделе ПВТ (то есть на 20-й неделе тройной терапии) не достигнута авиремия, лечение должно быть остановлено.
Что касается телапревира, лечение должно быть прекращено, если уровень HCV PHK превышает 1000 МЕ/мл после 4-й и/или 12-й недели тройной терапии, и при определяемом количестве HCV PHK на 24-й неделе ПВТ (табл. 5) [14].
Эти правила основаны на данных доказательной медицины, полученных в ходе многоцентровых РКИ. Наличие HCV PHK в указанных выше титрах свидетельствует о неэффективной ПВТ, продолжение которой не обосновано ни клинически, ни экономически. Кроме того, продолжение терапии может стать причиной возникновения резистентных штаммов, что показано в РКИ II и III фазы в группах с рецидивом и отсутствием вирусологического ответа.
К особенностям тройной терапии можно отнести риск развития нежелательных явлений, не характерных для стандартной ПВТ. К сожалению, в РКИ тройная терапия показала множество нежелательных явлений, которые, вероятно, впоследствии станут ограничивать применение ингибиторов протеазы I поколения.
Исходя из изложенного можно сделать следующие выводы:
1. Новые препараты для лечения хронического гепатита C – ингибиторы сериновой протеазы (боцепревир, телапревир) послужили основой для создания схем тройной терапии. Эффективность лечения у пациентов с 1 генотипом HCV заметно возросла.
2. Применение принципа «терапия по ответу» максимально обеспечивает индивидуальный подход при проведении ПВТ, что позволяет сократить длительность лечения, снизить медикаментозную нагрузку и экономические расходы.
3. Максимальная эффективность лечения достигается при использовании дифференцированного подхода к выполнению всех режимов ПВТ в зависимости от исходных данных пациента, при наличии знаний и навыков по диагностике и коррекции нежелательных явлений и соблюдении правил отмены тройной терапии.
источник
Опубликовано в журнале:
«Врач», 2006, №7, С. 53-57
М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, Н. Н. Гуренкова, С. Н. Коваленко, А. А. Шульдяков, А. Л. Коваленко
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет
По данным Всемирной организации здравоохранения, более 1/3 населения мира инфицировано различными вирусами гепатитов, и сейчас 5% из них являются носителями этой инфекции [21]. Повышение эффективности лечения больных с HCV-инфекцией остается сложной и далекой от своего решения проблемой. Несмотря на накопленный опыт в лечении вирусных гепатитов, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования лекарственных препаратов и длительность их применения. Основная цель лечения больных состоит в элиминации HCV, нормализации цитолиза с предотвращением прогрессирования поражения печени [2, 3, 5].
На сегодняшний день «золотым стандартом» [9, 12, 17] лечения считается терапия с применением интерферона и рибавирина. По данным специалистов Кокрановской группы по изучению заболеваний печени, анализ 72 протоколов клинических исследований (9991 пациент) с применением «золотого стандарта» выявил гистологический и вирусологический ответ у 40% больных. При этом отмечалось, что пациенты с 1в генотипом с высокой «вирусной нагрузкой» и фиброзом печени на стандартную терапию практически не отвечают [9, 18, 20].
Применение в лечении ХВГС «золотого стандарта» сопровождается множеством нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникающих на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов [7, 9, 12].
В ряде стран мира с целью повышения эффективности лечения ХВГС рекомендовано применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином [1, 10].Однако значительные экономические затраты, связанные с лечением, высокая частота развития нежелательных побочных реакций от терапии снижают приверженность пациентов к лечению. В этой связи понятен интерес исследователей, направленный не только на повышение эффективности противовирусной терапии, но и на снижение частоты развития нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения [11,13, 15].
Другим направлением усовершенствования терапии больных ХВГС у больных, не отвечающих на стандартную терапию, является применение интерферона и рибавирина в комбинации с третьим препаратом, в частности с амантадином или иммуномодулятором. Применение «тройной терапии» у больных ХВГС (интерферон—рибавирин—амантадин) с lb генотипом обеспечивает ранний вирусологический ответ только в 12-34% случаев, с сохранением устойчивого вирусологического ответа у 10-15% больных [6, 16, 19].
Применение у больных, не ответивших на терапию интерфероном и рибавирином, дополнительного иммуномодулятора усиливает терапевтический эффект (снижение в 6-8 раз цитолиза и активности TNF) [14].
Целью настоящего исследования исследования явилась оценка эффективности комбинированной «тройной» терапии больных ХВГС, имеющих lb генотип, не ответивших ранее на стандартную терапию интерфероном (реафероном) и рибавирином в течение первых 12 недель.
Материалы и методы исследования
В ходе скрининга отобрано 78 больных с верифицированным диагнозом «хронического вирусного гепатита С» (в фазе репликации) с lb генотипом HCV. Перерыв от окончания ранее полученной стандартной терапии составлял от трех до шести месяцев. Пациенты были лицами мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет, их средний возраст составил 32,6 ± 11,5 года. Несмотря на то что у 15 пациентов длительность инфицирования HCV превышала 5 лет, признаков цирроза печени не было выявлено ни у одного из обследованных.
На момент обследования никто из пациентов активно не употреблял наркотические препараты, хотя в прошлом 8 человек употребляли наркотики в инъекционной форме. Признаков хронического алкоголизма не выявлено. Тяжелой сопутствующей патологии не отмечено, но у 11 больных выявлен хронический холецистопанкреатит, у 9 пациентов — хронический гастродуоденит и еще у 12 больных установлена дискинезия желчевыводящих путей.
Включение пациентов в исследование производилось после тщательного клинико-инструментального обследования (с обязательным обследованием функции щитовидной железы), в сыворотке крови которых не обнаруживались маркеры других вирусных гепатитов. У всех наблюдаемых больных качественным методом PCR определялась РНК HCV. Молекулярно-биологическое исследование подтвердило наличие у пациентов lb генотипа вируса, а стартовый уровень цитолиза (АлАт) превышал уровень нормы не более чем в 2-2,5 раза.
Больные рандомизированно (с применением «метода конвертов») разделены на 2 группы (по 39 человек): однородные по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и активности патологического процесса.
Больные 1 -й группы получали реаферон (в дозе 3 млн ME внутримышечно в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов верорибавирин (в дозе от 600 до 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор полиоксидоний (по 6 мг внутримышечно один раз в неделю в течение 48 недель). Больным 2-й группы также назначался реаферон (в дозе 3 млн ME внутримышечно в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов — верорибавирин (в дозе от 600 до 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор циклоферон (12,5% раствор по 4 мл внутримышечно на 1, 2, 4, 6, 8-й дни, а далее один раз в три дня, в один день с введением реаферона) в течение 48 недель.
Первичную оценку эффективности лечения с применением «тройных» схем у больных, ранее не ответивших на терапию, проводили через 12 недель лечения. При наличии у пациентов «биохимического» ответа на терапию — снижение показателей АлАт в два и более раз лечение по разработанным схемам продолжали до 48 недель. При отсутствии первичного биохимического ответа в первые три месяца терапии больного исключали из исследования.
В процессе лечения проводили ежемесячный мониторинг с определением характера изменения биохимических показателей и переносимости терапии, а к концу 3, 6, 9 и 12-го месяцев осуществляли вирусологический контроль методом качественной ПЦР.
Сравнительную эффективность терапии проводили спустя 72 недели (от начала лечения) при диспансерном наблюдении: оценивался вирусологический ответ (отсутствие HCV, определяемое методом PCR). Результаты полученных исследований представлены в таблицах 1-6.
Результаты и обсуждение
Клиническая симптоматика у наблюдаемых больных соответствовала течению заболевания (табл. 1), большинство больных активно предъявляли жалобы на немотивированную слабость, снижение аппетита), периодически возникающую тошноту (56 и 36% соответственно).
Таблица 1. Частота выявления основных клинических симптомов
| Клинические симптомы | Группы больных, получавшие: |
| реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39) |
| Абс.число | % | Абс.число | % |
| Головная боль | 7 | 17,9 | 8 | 20,5 |
| Головокружение | 5 | 12,8 | 3 | 7,6 |
| Слабость | 33 | 84,6 | 36 | 92,3 |
| Снижение аппетита | 27 | 6,9 | 30 | 76,9 |
| Тошнота | 22 | 71,7 | 17 | 43,6 |
| Рвота | 9 | 23,1 | 4 | 10,3 |
| Боли и тяжесть в правом подреберье | 31 | 79,5 | 36 | 92,3 |
| Зуд кожи | 14 | 35,8 | 18 | 46,2 |
| Гепатомегалия > 4 см | 29 | 74,4 | 34 | 87,1 |
| Горечь во рту | 8 | 20,5 | 5 | 12,8 |
Проведение трехмесячного курса лечения показало удовлетворительную переносимость «тройной терапии» у пациентов. При мониторинге нежелательных реакций ни у одного из больных не выявлено серьезных осложнений, которые могли бы послужить основанием для прекращения терапии.
У части больных наблюдалась головная боль и головокружение. Признаков геморрагического синдрома не было ни у одного больного. Вместе с тем у 12-16% больных выявлены внепеченочные проявления, в виде телеангиэктазий и сосудистых звездочек. У 15% больных проявления плоского лишая связывались с манифестацией хронического гепатита.
Стартовые значения АлАТ, у пациентов 1-й и 2-й группы, превышали нормальные значения в 2-2,5 раза, и составляли от 90 до 103 ед/л, а у АсАТ колебался в пределах нормы. Уровень билирубина не отличался от значений здоровых лиц. Гематологические показатели пациентов также не выходили за пределы нормальных значений.
Таблица 2. Стартовые биохимические показатели пациентов
| Показатели | Группы пациентов, получавшие: |
реаферон + рибавирин + полиоксидоний
(n=39) | реаферон + рибавирин + циклоферон
(n=39) |
| АлАТ (ед/л) | 102,3 ±1,1 | 94,5 ±3,7 |
| АсАт (ед/л) | 39,6±2,1 | 29,1 ±1,8 |
| Билирубин (мкмоль/л) | 23,8 ±4,1 | 22,7 ±3,6 |
| Щелочная фосфатаза | 77,8 ±3,4 | 65,8 ±4,2 |
Любопытные данные получены при изучении характера нежелательных явлений у больных. При стандартном наборе выявляемых побочных действий препаратов, заявленных в инструкции по их медицинскому применению, их выраженность и продолжительность были различны. Меньше всего нежелательных реакций на проводимую терапию (0,8 в пересчете на одного больного у пациентов, в схему лечения которых был включен циклоферон). Выраженность реакций была слабой (+), тогда как у больных второй группы их было 1,8 на одного больного, а выраженность реакций оценена как умеренная (++) и выраженная (+++).
Таблица 3. Характер нежелательных реакций у больных хроническим гепатитом С, получавших противовирусную терапию
| Клинические симптомы | Выявление побочных реакций (в %) в группах больных, получавших: |
| реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39) |
| Больных | % | Больных | % |
| Лихорадка | 22 | 56,4 | 15 | 38,5 |
| Головная боль | 14 | 20,2 | 12 | 30,1 |
| Боли в суставах | 14 | 20,2 | 5 | 12,8 |
| Депрессия | 8 | 20,5 | — | — |
| Бессоница | 6 | 125,4 | — | — |
| Кожный зуд | 3 | 7,7 | — | — |
| Сыпь | — | — | — | — |
| Боли в эпигастральной области | 4 | 10,3 | — | — |
| Снижение массы тела | 2 (-10 кг) | 5,1 | — | — |
Лихорадка, отмечавшаяся практически у всех пациентов в течение первых 2-3 дней, в последующем исчезала, больные хорошо переносили лечение, что не мешало пациентам вести привычный для них образ жизни. У больных, не имевших в схеме лечения препарат циклоферон, нежелательных реакций было больше (1,8 на одного больного), и характер их проявлений был иным (табл. 2). Так, часть пациентов жаловалась на нарушение сна, наличие кожного зуда, болей в суставах, немотивированной депрессии с элементами агрессивности. Все пациенты в начале терапии отмечали незначительное снижение массы тела, однако у лиц 1-й группы чаще, чем у пациентов, получавших циклоферон, наблюдалось значительное снижение массы тела (2 пациента за период лечения похудели на 10,0 кг, а их вес не восстановился к концу терапии).
Вместе с тем нежелательные реакции — это лишь субъективные ощущения дискомфорта, тем более что, применяя терапию в щадящем режиме, ни у одного пациента не выявили нарушений со стороны эндокринной системы, грубой неврологической симптоматики, а также существенных изменений в гемограмме.
Нами перед включением в протокол отобранных для терапии больных проведена первичная оценка параметров их качества жизни по тесту «SF-36», позволяющая выявить субъективное отношение пациента к проводимому медикаментозному лечению, его эффективности и степени переносимости (при возможных побочных эффектах от назначенной терапии) [6, 17]. Первичные результаты оценки качества жизни наблюдаемых больных не превышали 50-60 баллов. Динамику изменений субсфер качества жизни проводили у пациентов, включенных в лечение, после окончания терапии и спустя 6 месяцев. Пациенты 2-й группы, получавшие в комплексе «тройной терапии» циклоферон, уже на фоне терапии (3-й месяц наблюдения) отметили значительное улучшение своего самочувствия: «физическая активность» повысилась на 15,73 балла, «уменьшение роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности» на 18,93 балла, к 12-му месяцу лечения отмечали существенное улучшение (на 16,9 балла) своей «физической активности», тогда как больные из группы, в терапию которых включен полиоксидоний, существенных улучшений не отмечали. Результаты по оцениваемым тестам приблизились к 65-75 баллам, динамика улучшения по ощущению своего физического благополучия была отмечена при последнем тестировании, когда среднее повышение по шкалам составили 15-20%.
Более значимой разница была в группе больных, получавших циклоферон, по большинству шкал SF-36 отмечали максимальное улучшение своего самочувствия (значения субсфер приблизились к 90-100 баллам), что позволяет говорить о субъективной удовлетворенности результатами терапии.
Более существенным нам представлялась оценка биохимических и вирусологических показателей после окончания трехмесячной терапии: первичная биохимическая ремиссия в группе больных, получавших тройную терапию интерферон + рибавирин + полиоксидоний, получена у 11 (28,2%) больных из 39, а в группе пациентов, получавших интерферон + рибавирин + циклоферон, у 18 (46,2%) больных из 39.
ПЦР-анализ содержания РНК HCV в сыворотке крови показал отсутствие последнего только у одного пациента, получавшего дополнительно полиоксидоний, и у двух пациентов, получавших дополнительно инъекции циклоферона.
Таблица 4. Первичный биохимический и вирусологический ответ на терапию
| Клинические симптомы | Эффективность терапии в группах больных получавших: |
реаферон + рибавирин + полиоксидоний
(n=39) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39) |
| Абс. число | % | Абс. число | % |
| Снижение АлАТ в 2 и более раз | 11 | 28,2 | 18 | 46,1 |
| Отрицательная реакция в PCR | 1 | 2,3 | 2 | 4,6 |
Таким образом, после проведения трехмесячного курса «тройной» терапии больных ХВГС с генотипом lb у пациентов, раннее не ответивших на стандартную терапию, дальнейшее лечение в течение 36 недель продолжили в первой группе 11 пациентов, а во второй группе 18 пациентов.
К 48-й неделе лечения (табл. 5) вирусологический ответ (отрицательная реакция HCV) получен у 4 из 11 (36,4%) человек, продолживших лечение по схеме интерферон + рибавирин + полиоксидоний, и у 16 (88,9%) из 18 пациентов, получавших терапию по схеме интерферон + рибавирин + циклоферон.
Таблица 5. Эффективность «тройной» терапии больных, страдающих ХВГС
| Срок (в нед.) от начала терапии | Показатели эффективности терапии | Эффективность терапии в группах больных, получавших: |
| реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=11) | реаферон + рибавирин + циклоферон (n=18) |
| Абс. число | % | Абс. число | % |
| 24 | Нормализация уровня АлАТ | 11 | 100 | 18 | 100 |
| Отрицательная РНК HCV (в PCR) | 3 | 27,2 | 4 | 22,2 |
| 36 | Нормализация уровня АлАТ | 10 | 90,9 | 15 | 83,3 |
| Отрицательная РНК HCV (в PCR) | 3 | 27,2 | 15 | 83,3 |
| 48 | Нормализация уровня АлАТ | 9 | 81,8 | 16 | 88,8 |
| Отрицательная РНК HCV (в PCR) | 4 | 36,3 | 15 | 83,3 |
| 72 | Нормализация уровня АлАТ | 8 | 36,3 | 16 | 28,2 |
| Отрицательная РНК HCV (в PCR) | 3 | 27,2 | 12 | 66,6 |
Диспансерное наблюдение в течение 6 месяцев за больными, получавшими «тройную терапию», показало, что рецидив инфекции (положительная реакция HCV) наблюдался у 2 пациентов в первой группе и у трех пациентов во второй группе, составив соответственно 25 и 20%.
Эффективность «тройной терапии» с применением иммуномодуляторов у пациентов с lb генотипом, страдающих ХВГС, не ответивших ранее на стандартную терапию, представлена в табл. 5.
Таким образом, оптимальный терапевтический эффект при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С получен при использовании противовирусной терапии с использованием циклоферона, что нашло подтверждение в получении биохимического и вирусологического ответа у больных через 18 месяцев наблюдения (табл. 6). Результаты подтвердились получением биохимического ответа у 41,0 против 20,5% больных, а вирусологического ответа у 30,7 против 7,6% пациентов.
Таблица 6. Ответ на противовирусную терапию больных с хроническим гепатитом С
| Препараты | Ответ на тройную терапию ХВГС, % |
| Частичный по АлАТ через 3 месяца | Полный по ПЦР и АлАТ через 12
месяцев | Стойкий через 18 месяцев | Частичный по АлАТ через 18 месяцев |
| Реаферон, рибавирин, полиоксидоний (n=39) | 28,2 | 10,3 | 7,6 | 20,5 |
| Реаферон, рибавирин, циклоферон (n=39) | 46,1 | 38,4 | 30,7 | 41,0 |
- Включение циклоферона пациентам с генотипом 1 HCV, не ответившим ранее на стандартную терапию, позволило не только повысить противовирусный эффект, но и уменьшить частоту и выраженность побочных явлений.
- При включении к «золотому стандарту», дополнительно циклоферона получен клинический эффект, проявляющийся полным ответом (по PCR и АлАТ) у 38,4% больных, с сохранением устойчивого вирусологического ответа в течение 18 месяцев наблюдения у 30,7% больных, а биохимического ответа — у 41,0% пациентов, тогда как, у больных группы сравнения полный ответ выявлен у 10,3% с сохранением устойчивого вирусологического ответа у 7,6%, а биохимического — у 20,5% больных.
- Показано позитивное влияние проводимой терапии с применением циклоферона на показатели качества жизни, большинство шкал опросника качества жизни «SF-36» пациентами оценено максимально (колебания от 90 до 100 баллов), что позволяет говорить об удовлетворенности результатами терапии.
источник
Лечение гепатита С последние годы стремительно развивается – разрабатываются новые препараты и схемы терапии, проводятся клинические исследования. Принципиально важным шагом к излечиванию этого заболевания является тройная терапия с применением препаратов прямого противовирусного действия.
Лечение хронического гепатита С представляет собой сложный и длительный процесс. Применение инновационных подходов, с одной стороны, открывает новые перспективы в лечении, но с другой, требует от врачей-гепатологов определенных навыков и опыта. Использование тройной терапии с применением ингибиторов протеазы вируса гепатита С может быть сопряжено с развитием ряда нежелательных явлений, которые, в случае их появления, необходимо уметь контролировать и своевременно корректировать.
Поэтому 4-я международная конференция «Белые ночи гепатологии», которая состоялась в Санкт-Петербурге 7-8 июня под эгидой Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL), была посвящена Нежелательным явлениям противовирусной терапии.
В рамках симпозиума «Лечение пациента в эру препаратов прямого противовирусного действия: основные проблемы» ведущие мировые специалисты поделились собственным опытом назначения тройной терапии с использованием ингибиторов протеазы, контролируемые исследования которых проводились во многих странах мира.
Так, согласно результатам клинического исследования III фазы ADVANCE, тройная терапия значительно увеличивает процент достижения устойчивого вирусологического ответа у 79% пациентов, ранее не получавших лечения по сравнению с 46% больных в группе контроля. Отдельного внимания заслуживает применение тройной терапии у сложных категорий пациентов. Так, согласно результатам международного многоцентрового клинического исследования REALIZE, устойчивый ответ наблюдается у 84% пациентов с рецидивом, у 61% больных с частичным ответом и у 31% пациентов с нулевым ответом. При этом у 73% больных с мостовидным фиброзом и у 47% с циррозом печени наблюдалось полное исчезновение вируса гепатита С из организма, что дает шансы на выздоровление самой сложной категории пациентов, ранее не имевшей таковых.
«Важнейшим преимуществом тройной терапии для пациентов с первым генотипом вируса гепатита С в сравнении со стандартной схемой является то, что она увеличивает шансы таких пациентов на излечение. Раньше при использовании любой схемы лечения мы говорили лишь о 40% случаев излечения, сегодня при использовании противовирусной терапии эрадикация вируса происходит в 70% случаев. При этом, если мы учим пациентов и врачей, даем им всю необходимую информацию относительно того, как они должны поступать в тех или иных ситуациях, проявление побочных эффектов можно свести к минимуму», — комментирует профессор гепатологии Hôpital Beaujon, Университета Париж Дидро Тарик Асселах.
Отдельное выступление в рамках симпозиума было посвящено детальному рассмотрению такого вопроса, как коррекция одного из наиболее часто встречающихся на фоне тройной терапии нежелательного явления — анемии.
Согласно результатам международных рандомизированных исследований, прерывание лечения вследствие развития анемии на фоне приема телапревира было отмечено лишь в 3% случаев. В рамках данных исследований в качестве метода ее коррекции использовалось снижение дозы рибавирина. При этом как у пациентов, впервые получающих лечение, так и больных с предшествующей неудачей терапии, на фоне комбинированной терапии с телапревиром снижение дозы рибавирина наблюдалось чаще, чем в группе контроля. Однако, уменьшение дозы рибавирина, включая дозировку до ≤600 мг/день, не оказывало значимого эффекта на частоту достижения УВО у пациентов, получавших телапревир. Поэтому одним из основных методов коррекции анемии, возникающей на фоне приема ингибиторов протеазы вируса гепатита С, является снижение доз рибавирина.
Лечение хронического гепатита С, как правило, требует назначения дополнительных лекарственных средств с целью контрацепции, коррекции нежелательных явлений или терапии сопутствующих заболеваний. Своим опытом в области изучения межлекарственных взаимодействий препаратов для лечения ВИЧ инфекции и гепатита С с российскими коллегами поделился ведущий специалист международного уровня, профессор фармакологии Университета Ливерпуля Дэвид Бэк.
Большинство лекарственных препаратов подвергается биотрансформации путем окисления, восстановления и/или гидролиза под действием системы ферментов цитохрома P450. По сравнению с пегилированным интерфероном и рибавирином препараты прямого противовирусного действия обладают более высоким потенциалом к лекарственным взаимодействиям. Причем особую настороженность вызывает возможность снижения их противовирусной эффективности и повышения токсичности как самих ингибиторов протеазы, так и назначаемых с ними совместно лекарственных препаратов. Ингибиторы протеазы вируса гепатита С являются субстратами и обратимыми ингибиторами ферментов метаболизма системы цитохрома CYP3A4. При сочетанном применении их с другими лекарственными препаратами — субстратами CYP3A4 — возможно развитие лекарственных взаимодействий.
«При назначении тройной терапии для лечения хронического гепатита С очень важно учитывать риск развития лекарственных взаимодействий. Однако, они не являются значимым препятствием для проведения эффективной противовирусной терапии гепатита С. Это связано с фиксированной длительностью назначения телапревира в 12 недель, ограниченным списком препаратов, способных вступать во взаимодействия с ингибиторами протеазы, возможностью их замены на другие лекарственные схемы», — отметил Дэвид Бэк.
В США, странах Европы, в Японии новая схема тройной терапии включена в рекомендации и уже на протяжении года успешно применяется. В России ее внедрение станет возможным уже в этом году, после того, как будет получено одобрение регулятороных органов на медицинское применение препарата. Это позволит обрести надежду на выздоровление даже тем пациентам, лечение которых, раньше было неэффективным. Это значит, что уже в скором будущем гепатит С станет принципиально курабельным заболеванием.
источник
Понравилась статья? Поделись с друзьями!
30