Клинические рекомендации easl по лечению вирусного гепатита в

Вирус гепатита С (HCV) является одной из основных причин хронических заболеваний печени. В текущий момент в мире насчитывается около 71 миллионов инфицированных людей. Медицинская помощь пациентам с заболеваниями печени, связанными HCV, значительно улучшилась за последнее время, благодаря более глубокому пониманию патофизиологии болезни и из-за изменений в диагностических процедурах и улучшения методов лечения и профилактики заражения. EASL (Европейская ассоциация по изучению печени) выпустила новые клинические рекомендации по лечению пациентов с острым и хроническим HCV.

Вирус гепатита С (HCV) является одной из основных причин хронических заболеваний печени в мире. При поражении этим виросом, поражение печени бывает крейне разнообразным: от минимальных гистологических изменений до обширного фиброза и цирроза, вплоть до развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В настоящий момент в мире насчитывается около 71 миллиона людей, инфицированных HCV.

Медицинская помощь пациентам с заболеваниями печени, связанными HCV, значительно улучшилась за последнее время, благодаря более глубокому пониманию патофизиологии болезни и из-за изменений в диагностических процедурах и улучшения методов лечения и профилактики заражения. Основной целью терапии HCV является лечение инфекции, то есть достижение устойчивого вирусологического ответа (SVR).

• отрицательная РНК HCV в течение 12 недель после курса лечения (SVR12)
• или отрицательная РНК HCV в течение 24 недель (SVR24) после завершения лечения.

Устойчивый вирусологический ответ (SVR) соответствует излечению инфекции HCV с очень низкой вероятностью последующего рецидива. SVR обычно ассоциируется с нормализацией ферментов печени и уменьшением или исчезновением участков некрола и фиброза печени у пациентов без цирроза. Пациенты с выраженным фиброзом (показатель METAIR F3) или циррозом (F4) могут иметь жизнеугрожающие осложнения. Тем не менее, фиброз печени может регрессировать, и риск осложнений, таких как печеночная недостаточность и портальная гипертензия, снижается.

Недавно проведённые исследования свидетельствуют о том, что риск смертности от ГЦК и цирроза печени значительно снижается, но не устраняется у пациентов с SVR по сравнению с нелеченными пациентами, а также с пациентами, не достигших устойчивого вирусологического ответа. Особенно риски повышены у тех пациентов, которые имеют дополнительные осложняющие факторы: употребление алкоголя, наличие гепатита В, ожирение и метаболический синдром.

Клинические рекомендации EASL по лечению гепатита С предназначены для оказания помощи врачам и другим медицинским работникам, а также пациентам и другим заинтересованным лицам в процессе принятия клинических решений. Эти рекомендации относятся к методам лечения, которые были одобрены Европейским агентством по лекарственным препаратам и другими национальными европейскими учреждениями на момент их публикации.

Рекомендации, в основном, основаны на данных из существующих публикаций и выступлений на международных совещаниях. Данные и рекомендации были оценены в соответствии с системой оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE). Сила рекомендаций отражает качество базовых доказательств. Качество доказательств в рекомендациях было разделено на один из трех уровней: высокий (A), умеренный (B) или низкий (C). Система GRADE предлагает две рекомендации: сильная (1) или слабая (2) (таблица 1).

Таким образом, в рекомендациях рассматривается качество доказательств: чем выше качество доказательств, тем более вероятна сильная рекомендация; тем больше изменчивость значений и предпочтений, или чем больше неопределенность, тем более вероятна более слабая рекомендация. Рекомендации были одобрены Правлением EASL.

Анти-HCV антитела обнаруживаются в сыворотке или плазме с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) у подавляющего большинства пациентов с HCV-инфекцией, но результаты ИФА могут быть отрицательными при раннем остром гепатите C и у пациентов с выраженными иммунодефицитными состояниями. Анти-HCV-антитела сохраняются в отсутствие РНК HCV, но могут снижаться и, наконец, исчезать у некоторых людей (например, после успешно проведённого лечения).

Диагностика острого и хронического гепатита C основана на обнаружении РНК HCV в сыворотке или плазме качественным или количественным молекулярным методом.

Цель лечения – полное удаление вируса и предупреждение заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-дегенеративные поражения, фиброз, цирроз, рак печени и тяжелые внепеченочные проявления.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – отсутствие вируса (определяемой РНК-HCV)через 12 и 24 недели после окончания лечения. Исследование необходимо проводить чувствительным методом молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее.

Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита в 99% случаев.

У пациентов с циррозом и выраженным фиброзом исследования РНК-HCV следует продолжать и после получения УВО.

Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.

Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:

эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),

фибромакс и фибротест (по показателям крови)

Наиболее информативным является совместное определение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.

Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).

Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.

Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса.
Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.
Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.

Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.

Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет.
Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.

Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак.
Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.

Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.

Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.

Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.

К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.

Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).

Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.

Софосбувир следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

Ледипасвир доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.

Симепревир следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.

Даклатасвир применяют по следующей схеме: 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.

Викейра Пак – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).

Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.

Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.

Выбор комбинаций лекарственных средств осуществляется врачом и зависит от генотипа и подтипа вируса, тяжести заболевания печени, результатов предшествующей терапии.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения препарата рибавирин у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, например, при содержании тромбоцитов менее 75х10^3/мкл.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

Для лечения пациентов с генотипом 2 существует только одна безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель.

Пациентов с циррозом, ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель.
Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир. Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.

Пациентам с HCV генотипа 3 с циррозом, получавшим или не получавшим ранее терапию, следует назначать эту схему лечения с добавлением рибавирина и длительностью курса 24 недели.

В процессе лечения необходимо контролировать эффективность и безопасность (побочные нежелательные эффекты).

Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.

РНК HCV следует определять до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также через 12 и 24 недели после окончания курса лечения.

Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.

Однако, во время терапии необходимо контролировать проявления токсичности других препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также проявления лекарственных взаимодействий. При лечении схемами, содержащими софосбувир, необходимо контролировать состояние почек.

Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.

Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (АЛТ выше нормы в 10 раз).

При выявлении у пациентов с HCV сопутствующего поражения печени в результате метаболического синдрома (неалкогольная жировая болезнь печени – стеатоз) необходимо провести дополнительное обследование на показатели обменных и гормональных нарушений, характерных для этого заболевания.

Рекомендуется для оценки степени поражения печени использовать исследование крови – Фибромакс, которое дает возможность оценить отдельно степень поражения печени вирусом и отдельно метаболическим синдромом.

Тактика лечения зависит от степени поражения печени в целом, и отдельно каждым повреждающим фактором. Лечение противовирусными препаратами может быть назначено сразу, а дальнейшее лечение метаболического синдрома после получения УВО.

Если степень поражения печени вирусом значительно меньше, чем метаболическим синдромом, возможно начинать противовирусную терапию после лечения метаболического синдрома.

В случаях наличия сопутствующих заболеваний печени необходимо ставить целью лечения не только получение УВО, но и сохранение и восстановление печени, пострадавшей от других патологических факторов.

источник

Лечение гепатита С в 2018 году подразумевает использование безынтерфероновых, не содержащих рибавирин, схем на основе препаратов прямого действия (ППД) у больных гепатитом С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по Чайлд-Пью), включая «наивных пациентов» (пациенты, которые никогда не лечились по поводу гепатита С) и пациентов, прошедших лечение (пациенты, которые ранее получали пегинтерферон-альфа и рибавирин, или пегинтерферон-альфа, рибавирин и софосбувир, или софосбувир и рибавирин). Преимуществом данных схем лечения является хорошая переносимость и высокая эффективность. Эти же схемы лечения гепатита С подходят и для больных с гепатитом С + ВИЧ, однако, перед лечением нужно обязательно изучить возможные взаимодействия с антиретровирусными препаратами. По возможности должны выбираться схемы, содержащие два препарата вместо тройных схем для минимизации риска побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Ниже приводится сокращенная версия Рекомендаций. Скачать полный текст Рекомендаций EASL по лечению гепатита C 2018 г на русском

Таблица 1. Какими препаратами лечить гепатит С в 2018 году?

софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир

паритапревир, усиленный ритонавиром + омбитасвир и дасабувир

* Тройная комбинированная терапия эффективна, но не целесообразна из-за эффективности двойных комбинированных режимов. a Лечение пациентов без цирроза или с компенсированным (Класс А Чайлд-Пью) циррозом. b Лечение — наивные и леченые больные без цирроза или с компенсированным циррозом (Класс А Чайлд-Пью) с уровнем РНК HCV ≤800 000 МЕ / мл (5,9 log₁₀ МЕ / мл). c Лечение — наивные и леченые пациенты без цирроза. d Лечение — наивные и леченые пациенты с компенсированным (класс А Чайлд-Пью) циррозом. e Лечение пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А Чайлд-Пью) с уровнем РНК HCV ≤800 000 МЕ / мл (5,9 log₁₀ МЕ / мл).

Таблица 2. Схемы лечения для пациентов с гепатитом С без цирроза

8 Недель (F0-F2) 12 Недель (F3)

8 Недель (F0-F2) 12 Недель (F3)

DSV — дасабувир; EBR — элбасвир; GLE — глекапревир; GZR — гразопревир; HCV RNA – вирусная нагрузка; OBV — омбитасвир; PIB — пибрентасвир; PTV — паритапревир; r — ритонавир; SOF — софосбувир; VEL — велпатасвир; VOX — воксилапревир.

Таблица 3. Схемы лечения для пациентов с гепатитом С с компенсированным циррозом (класс А Чайлд-Пью.

DSV — дасабувир; EBR — элбасвир; GLE — глекапревир; GZR — гразопревир; HCV RNA – вирусная нагрузка; OBV — омбитасвир; PIB — пибрентасвир; PTV — паритапревир; r — ритонавир; SOF — софосбувир; VEL — велпатасвир; VOX — воксилапревир.

В 2018 г доступны четыре схемы лечения для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1a (см. таблицы 1 — 3). Эти варианты считаются равноценными, и их порядок представления не указывает на какое-либо превосходство или предпочтение:

• Софосбувир / велпатасвир
• Глекапревир / пибрентасвир
• Софосбувир / ледипасвир
• Гразопревир / элбасвир

Лечение «наивных» и леченых ранее пациентов, инфицированных ВГС генотипом 1a, без цирроза или с компенсированным (класс А Чайлд-Пью) циррозом, комбинацией в фиксированных дозировках софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель.

«Наивных» и проходивших ранее терапию пациентов, инфицированных ВГС генотипом 1a, без цирроза печени следует лечить комбинацией глекапревир / пибрентасвир в фиксированной дозе в течение 8 недель.

«Наивных» и проходивших ранее терапию пациентов, инфицированных ВГС генотипом 1a, с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) следует лечить комбинацией глекапревир / пибрентасвир в фиксированной дозе в течение 12 недель.

Пациентов с генотипом 1a и компенсированным циррозом (класса А по Чайлд-Пью) или без него, не получавших предварительного лечения, необходимо лечить комбинацией фиксированной дозы софосбувира и ледипасвира в течение 12 недель.

Пациентов с генотипом 1a без цирроза, не получавших предварительного лечения, можно лечить комбинацией фиксированной дозы софосбувира и ледипасвира в течение 8 недель (у пациентов с исходным уровнем РНК ВГС 800000 МЕ/мл (5.9 log₁₀ МЕ/мл).

Пять вариантов лечения доступны в 2018 г. для пациентов, инфицированных ВГС генотипом 1b (таблицы 1-3). Эти варианты считаются эквивалентными, и их порядок представления не указывает на какое-либо превосходство или предпочтение:

• Софосбувир / велпатасвир
• Глекапревир / пибрентасвир
• Софосбувир / ледипасвир
• Гразопревир / элбасвир
• Омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир.

«Наивные» и леченые ранее пациенты, инфицированные генотипом 1b, без цирроза или с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени, должны принимать комбинацию софосбувира и велпатасвира в фиксированной дозировке течение 12 недель.

«Наивные» и леченые ранее пациенты, инфицированные генотипом 1b, без цирроза, должны принимать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в течение 8 недель в фиксированной дозировке.

«Наивные» и леченые ранее пациенты, инфицированные генотипом 1b с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени, должны принимать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в течение 12 недель в фиксированной дозировке.

«Наивные» и леченые ранее пациенты, инфицированные генотипом 1b, без цирроза или с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени, должны принимать комбинацию софосбувир и ледипасвир 12 недель.

«Наивные» пациенты, инфицированные генотипом 1b без цирроза, могут принимать комбинацию софосбувир и ледипасвир 8 недель.

«Наивные» и леченые ранее пациенты, инфицированные генотипом 1b, без цирроза или с компенсированным (Чайлд-Пью класса А) циррозом печени, должны принимать комбинацию гразопревир и элбасвир в фиксированной дозировке в течение 12 недель.

«Наивных» пациентов, инфицированных генотипом 1b, с фиброзом F0-F2 по шкале METAVIR можно лечить комбинацией гразопревир и элбасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

«Наивные» и леченые ранее пациенты, инфицированные генотипом 1b, без цирроза или с компенсированным (Чайлд-Пью класса А) циррозом печени, должны принимать комбинацию омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир в течение 12 недель.

«Наивных» пациентов, инфицированных генотипом 1b с фиброзом F0-F2 по шкале METAVIR можно лечить с помощью комбинации омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир в течение 8 недель.

Два первых столбца из вариантов лечения доступны для пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 (таблица 2, 3). Эти варианты считаются эквивалентными и их порядок представления не указывает на какое-либо превосходство или предпочтение:

• Софосбувир / велпатасвир.
• Глекапревир / пибрентасвир.

Пациентов, не проходивших лечение и ранее прошедших лечение с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью А) или без него необходимо лечить комбинацией фиксированной дозы софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель.

Пациенты, ранее не получавшие терапию и имеющие опыт лечения, инфицированные вирусом гепатита С 2-го генотипа без цирроза печени, должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

Пациенты, ранее не получавшие терапию и имеющие опыт лечения, инфицированные вирусом гепатита С 2-го генотипа с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

Три первых столбца из вариантов лечения доступны для пациентов, инфицированных ВГС генотипом 3 (таблицы 2-3). Эти варианты считаются эквивалентными, и их порядок не указывает на какое-либо превосходство или предпочтение:

• Софосбувир / велпатасвир
• Глекапревир / пибрентасвир
• Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир.

Пациенты, ранее не получавшие терапию и имеющие опыт лечения, инфицированные вирусом гепатита С 3-го генотипа без цирроза печени должны получать комбинацию софосбувир / велпатасвир в фиксированной дозировке в течение 12 недель.

Комбинация софосбувира и велпатасвира не рекомендуется пациентам, ранее не получавшим терапию и имеющим опыт лечения, инфицированным вирусом гепатита С 3-го генотипа с компенсированным (Чайлд-Пью класса А) циррозом печени, потому что при такой схеме были зарегистрированы комбинации с неоптимальными результатами.

Пациенты, ранее не получавшие терапию, инфицированные ВГС генотипом 3, с умеренным фиброзом (F0-F2 по METAVIR), должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

Пациенты, ранее не получавшие терапию, инфицированные ВГС генотипом 3, с выраженным фиброзом (F3 по METAVIR), но без цирроза, могут получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 8 недель.

Ранее леченые пациенты, инфицированные ВГС генотипом 3 без цирроза печени должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 12 недель.

Пациенты, ранее не получавшие терапию, инфицированные ВГС генотипом 3, с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени, должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 12 недель.

Ранее леченые пациенты, инфицированные ВГС генотипом 3 , с компенсированным (Чайлд-Пью А) циррозом печени должны получать комбинацию глекапревир и пибрентасвир в фиксированной дозировке в течение 16 недель.

«Наивные» и леченые ранее пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с компенсированным (класс A по Чайлд-Пью) циррозом печени, должны лечиться комбинацией софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в фиксированной дозировке в течение 12 недель.

источник

Здесь можно обсудить проблемы лечения Гепатита С по всей России и СНГ, можно обсудить и заказать новые препараты от гепатита с (софосбувир, даклатасвир, ледипасвир, велтапасвир и других)

Сообщение Parker » 08 авг 2017, 11:54

Клинические рекомендации EASLза 2017 год по лечению вируса гепатита В НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ

Европейская Ассоциацияпо Изучению Болезней Печени(EASL)

Общая информация
Вирус гепатита В (HBV) остается глобальной проблемой здравоохранения с изменяющейся эпидемиологией в силу различных факторов, включая мероприятия по вакцинации и миграцию. Настоящие Клинические Рекомендации представляют собой обновленные рекомендации для оптимального лечения HBV. Хроническую инфекцию гепатита В можно классифицировать по пяти фазам: (I) HBeAg-положительная хроническая инфекция, (II) HBeAg-положительный хронический гепатит, (III) HBeAg-отрицательная хроническая инфекция, (IV) HBeAg-отрицательный хронический гепатит и (V) HBsAg-отрицательная фаза. Все пациенты с вирусом хронического HBV находятся в зоне повышенного риска развития цирроза или Гепатоцеллюлярной Карциномы (HCC), в зависимости от инфицированного организма и особенностей вируса. Основной целью терапии является повышение продолжительности и качества жизни посредством предотвращения прогрессирования болезни и последующего развития Гепатоцеллюлярной Карциномы.
Индукция долгосрочного подавления репликации HBV представляет собой главную цель текущих стратегий лечения, в то время как исчезновение HBsAg является оптимальной конечной точкой. Типичный показатель для лечения ДНК HBV >2000 МЕ/мл, повышенный уровень аланинаминотрансферазы (ALT) и/или, по крайней мере, умеренные гистологические повреждения, в то время как все цирротические больные с обнаруживаемой ДНК HBV должны проходить лечение. Дополнительные показания включают предотвращение передачи от матери к ребенку у беременныхженщин с высокой виремией и профилактику реактивации HBV у пациентов, нуждающихся в иммуносупрессии или химиотерапии. Лечение по выбору — долгосрочное введение аналога мощного нуклеозида (t) с высоким порогом сопротивления, то есть энтекавир, тенофовир дизопроксил фурмат или тенофовир алафенамид. Лечение пегилированным интерфероном-альфа также может быть рассмотрено при легком или умеренном хроническом гепатите B. Комбинированные терапии обычно не рекомендуются. Все пациенты, должны наблюдаться в связи с риском прогрессирования болезни и развития Гепатоцеллюлярной Карциномы (HCC). Пациенты, прошедшие лечение, должны наблюдаться для определения реакции на лечение и соблюдения режима лечения. HCC остается главной проблемой для пациентов с хроническим гепатитом В. Некоторые подгруппы пациентов с инфекцией HBV требуют особого внимания. Обсуждаются будущие стратегии лечения для победы над болезнью и новые биомаркеры.

Введение
Вирусный гепатит В (HBV) остается важной проблемой всемирного здравоохранения с учетом значительного процента осложнений и смертности. С момента подготовки в 2011 году и публикациив 2012 году предыдущих Клинических Рекомендаций EASL появилась новая информация о патогенезе и лечении вируса HBV. Целью настоящей работы является обновление рекомендаций для оптимального лечения вируса HBV. С целью ограничения объема работы и, в частности, списка использованных источников, ссылки приводятся только на источники, опубликованные после 2012 года. Подразумевается, что читатели могут самостоятельно найти ссылки на ранее используемые источникив Клинических рекомендациях EASL по лечению вируса гепатита За 2012 год. Настоящие Клинические Рекомендации не в полной мере рассматривают профилактику заболевания, включая вакцинацию. Кроме того, несмотря на расширение наших знаний, все еще существуют области неопределенности, и поэтому врачи, пациенты и органы здравоохранения должны продолжать делать выбор на основании меняющейся информации.
Предпосылки
Эпидемиология и вопросы здравоохранения
Приблизительно 240 миллионов человек являются носителями поверхностного антигена HBV (HBsAg). Эндемичность, в зависимости от региона для пациентов с положительным HBsAg варьируется в значительном диапазоне от низкого ( 8%). В некоторых странах с высоким уровнем эндемии распространенность снижается в силу улучшения социально-экономических условий, программ всеобщей вакцинациии эффективного противовирусного лечения. Однако, естественное движение населения, имиграция, в настоящий момент, изменяют показатели распространенности в некоторых странах Европы с низким уровнем эндемии (например, Италия, ФРГ) по причине высокой распространенности HBsAg среди мигрантов и беженцев из-за пределов Европы, в сравнении с местным населением. Даже программы всеобщей вакцинации не позволили заметно снизить число заболе ваний HBV, в особенности в группах высокого риска. Число смертей от HBV связанных с циррозом печени и/или Гепатоцеллюлярной Карциномы (HCC) в период с 1999 по 2013 годы выросло на 33%, и в 2013 году составило >686,000 случаев во всем мире.

Вирусология и иммунопатогенез
Жизненный цикл вируса
Вирус человеческого HBV относится к Hepadnaviridae –семейству маленьких, оболочечных, главным образом гепатотропических, вирусов ДНК. В инфицированном организме вирус воспроизводится и собирается исключительно в гепатоцитах, а вирионы высвобождаются не цитопатически через клеточный секреторный канал. Вирусный геном демонстрирует чрезвычайно компактную организацию. Небольшая (3.2 т.н.), частично двух спиральная, релаксированная кольцевая (rc) ДНК имеет 4 открытых рамки считывания, кодирующих 7 белков: HBeAg (антиген HBVe, секретируемый димерный белок), HBcAg (основной антиген HBV, вирусный капсидный белок) HBVPol/ RT (полимераза, активность обратной транскриптазы), PreS1/PreS2/HBsAg (крупные, средние и малые поверхностные гликопротеины) и HBx (антиген HBV х, регулятор транскрипции, необходимый для инициирования инфекции). При попадании вируса в гепатоциты нуклеокапсид HBV переносится в ядро, чтобы высвободить геном rcДНК. В нуклеоплазме rcДНК превращается в ковалентно-непрерывную кольцевую ДНК (cccДНК), которая обертывается гистонами с образованием эписомальной хроматизированной структуры. Затем он служит в качестве шаблона транскрипции для всех вирусных транскриптов, которые переводятся в различные вирусные белки. Помимо кодирования капсидного белка и вирусной полимеразы, прегеномная РНК преобразуется обратно в новую rcДНК внутри вирусного капсида.ДНК, содержащие нуклеокапсиды в цитоплазме, либо рециркулируют в ядро для поддержания резервуара cccДНК, либо окутывается и секретируется через эндоплазматический ретикулум. Помимо полных инфекционных вирионов (диаметром 42 нм) инфицированные клетки производят большой избыток геномно- свободных, неинфекционных субвирусных сферических или нитевидных частиц размером 22 нм. Интеграция вирусного генома в геноме хозяина может происходить случайным образом; он не требуется для вирусной репликации, но является одним из важных механизмов, участвующих в трансформации гепатоцитов.
Генетическая изменчивость HBV
Недостаточная активность в области коррекции обратной транскриптазы приводит к частым мутациям вирусного генома. Это приводит к сосуществованию генетически различных вирусных видов у инфицированных лиц, также называемых вирусными квазивидами, которые развиваются в зависимости от давления со стороны среды хозяина. Считается, что взаимодействие между вирусом, гепатоцитом и иммунным ответом или противовирусным лечением приводит к появлению мутантов HBV, которые способны избегать иммунных реакций или противовирусных препаратов. Анализ расщепления нуклеозидов в геноме позволил идентифицировать девять генотипов (A-I) и несколько подгенотипов.
Иммунопатогенез
При острых разрешающих инфекциях ответ врожденной и адаптивной иммунной системы на HBV эффективен и своевременен. Клиренс вируса включает в себя индукцию устойчивой адаптивной Т-клеточной реакции, индуцирующей как цитолитически зависимый, так и независимый противовирусный эффект посредством экспрессии противовирусных цитокинов, а также индукцию В-клеток, производящих нейтрализующие антитела, предотвращающие распространение вируса. Обновление гепатоцитов, полученное в результате гибели инфицированных клеток, приводит к разложению ccc ДНК.

Когда острая инфекция становится хронической, происходит прогрессирующее нарушение функции Т-клеток, характерных для HBV. Хроническая инфекция HBV прогрессирует через отдельные фазы заболевания, которые тесно связаны с возрастом.Было замечено, что у детей и молодых людей с хронической инфекцией HBV иммунный профиль, который менее снижен, чем у пожилых пациентов, бросает вызов концепции иммунной толерантности. Несколько исследований показали, что HBV сохраняется при вирусной и глобальной T-клеточной дисфункции, опосредуемой множеством регуляторных механизмов, но без явных иммунных сигнатур на основе Т-клеток для клинических фенотипов (или клинической фазы инфекции). Недавние исследования в области генома недавно идентифицировали ген INTS10 при 8p21.3 как новый локус, способствующий восприимчивости к стойкой инфекции HBV среди китайских испытуемых и являющийся причинным для клиренса HBV путем активации IRF3, а затем экспрессии антивирусных интерферонов, тем самым подчеркивая роль врожденного иммунитета в клиренсе вируса.

Естественная динамика и новая номенклатура для хронических состояний
Хроническая инфекция HBV представляет собой динамический процесс, отражающий взаимодействие между репликацией HBV и иммунным ответом хозяина, и не все пациенты с хронической инфекцией HBV имеют хронический гепатит (CHB). Естественная динамика хронической инфекции HBV была схематически разделена на пять фаз с учетом наличия HBeAg, уровней ДНК HBV, аланинаминотрансферазы (ALT) и, в конечном счете, наличия или отсутствия воспаления печени (рис.1). Новая номенклатура основана на описании двух основных характеристик хронической инфекции: инфекция и гепатит.
Однако, несмотря на эту номенклатуру, у значительного числа пациентов разовое выявление маркеров репликации HBV, а также маркеров активности болезни не позволяет немедленно классифицировать одну из фаз. В большинстве случаев необходим последовательный мониторинг сывороточного уровня HBeAg, HBV и уровней ALT, но даже после полной оценки некоторые предметы попадают в неопределенную серую область, и лечение должно быть индивидуализировано. Фазы хронической инфекции HBV не обязательно являются последовательными:
Фаза I: HBeAg-положительная хроническая инфекция HBV, ранее называемая фазой «иммунной толерантности»; характеризующаяся наличием сывороточного HBeAg, очень высокий уровень ДНК HBV и ALT постоянно в нормальном диапазоне в соответствии с традиционными значениями точки разделения [верхняя граница нормы (ВГН) приблизительно 40 МЕ/л.]. В печени присутствует минимальное или вообще отсутствует некротическое воспаление или фиброз, но высокий уровень интеграции ДНК HBV и расширение клонального гепатоцита позволяет предположить, что гепатокарциногенез может начаться уже на этой ранней стадии инфекции. Эта фаза более частая и продолжительная у пациентов, инфицированных перинатально, и связана с сохраненной функцией Т-клеток, характерной для HBV, по крайней мере до достижения ранней зрелости. Частота спонтанной потери HBeAg на этом этапе очень мала. Эти пациенты очень заразны из-за высокого уровня ДНК HBV.
Фаза 2: HBeAg-положительный хронический гепатит B характеризуется наличием сывороточного HBeAg, высоким уровнем ДНК HBV и повышенным ALT. В печени наблюдается умеренное или тяжелое воспаление печени и ускоренное прогрессирование фиброза. Это может происходить после нескольких лет первой фазы и более часто и/или быстро достигается у субъектов, инфицированных во взрослом возрасте. Результат этой фазы является переменным. Большинство пациентов могут добиться сероконверсии HBeAg и подавления ДНК HBV и войти в фазу HBeAg-отрицательной инфекции. Другие пациенты могут не контролировать HBV и прогрессировать до HBeAg-отрицательной фазы CHB в течение многих лет.

Фаза 3: HBeAg-негативная хроническая инфекция HBV, ранее называемая фазой «пассивного носителя», характеризуется наличием сывороточных антител к HBeAg (анти-HBe), неопределяемым или низким ( 2000 МЕ/мл (обычно Фаза 4: HBeAg-отрицательный хронический гепатит B характеризуется отсутствием HBeAg сыворотки, как правило, с обнаруживаемым анти-HBe, а также постоянным или колеблющимся от умеренного до высокого уровня сывороточной ДНК HBV (часто ниже, чем у пациентов с положительным HBeAg), а также изменяющиеся или постоянно повышенные значения ALT. Гистология печени демонстрирует некровоспалимость и фиброз. Большинство из этих пациентов являются носителями вариантов HBV в предраковых и/или базальных в промоторных областях ядра, которые нарушают или ликвидируют экспрессию HBeAg. Эта фаза связана с низкими темпами спонтанной ремиссии.
Фаза 5: отрицательная HBsAg фаза характеризуется сывороткой отрицательной HBsAg и положительными антителами к HBcAg (анти-HBc), с или без выявляемых антител к HBsAg (анти-HBs). Эта фаза также известна как «скрытая инфекция HBV». В редких случаях отсутствие HBsAg может быть связано с чувствительностью анализа, используемого для обнаружения. Пациенты в этой фазе имеют нормальные значения ALT и обычно, но не всегда, необнаруживаемые ДНК HBV сыворотки. ДНК HBV (cccДНК) часто обнаруживается в печени. Уменьшение HBsAg до начала цирроза связано с минимальным риском цирроза, декомпенсации и HCC и улучшением выживаемости. Однако, если цирроз развился до потери HBsAg, у пациентов остается риск HCC, поэтому наблюдение за HCC должно продолжаться. Иммуносупрессия может приводить к реактивации HBV у таких пациентов.

Факторы, связанные с прогрессированием цирроза и HCC
Риск прогрессирования цирроза и HCC является переменным и зависит от иммунного ответа хозяина. Пятилетняя кумулятивная частота цирроза у пациентов, не получавших лечения от CHB колеблется в диапазоне от 8% до 20%, а среди пациентов с циррозом пятилетний кумулятивный риск декомпенсации печени составляет 20%. Годовой риск HCC у пациентов с циррозом составляет 2-5%.

HCC в настоящее время является главной проблемой для пациентов с диагностированным HBV и может развиваться даже у пациентов, которые получили эффективное лечение. Риск развития HCC выше у пациентов с одним или несколькими факторами, присущими организму-хозяину (цирроз, хроническое некровоспаление печени, пожилой возраст, мужской пол, африканское происхождение, злоупотребление алкоголем, хронические инфекции в сочетании с другими вирусами гепатита или вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], диабет или метаболический синдром, активное курение, положительный семейный анамнез) и/или свойствами HBV (высокая ДНК HBV и/или HBsAg, генотип HBVC>B, специфические мутации). Вышеуказанные факторы, по-видимому, влияют на прогрессирование цирроза у пациентов с HBV, не получивших лечения.
Недавно было разработано несколько показателей риска для прогнозирования HCC у пациентов с CHB. Большинство из них, такие как GAG-HCC, CU-HCC и REACH-B, были определены и подтверждены у азиатских пациентов,не получавших лечения от CHB, но они, похоже, не дают хорошей предсказуемости в большинстве исследований, включая пациентов, представителей европеоидной расы CHB. Недавно разработанный и проверенный новый показатель PAGE-B обеспечивает хорошую предсказуемость для HCC в течение первых 5 лет терапии энтекавиром или тенофовиром у белых, в основном европейских пациентов с CHB и может быть легко применен в клинической практике, поскольку он основывается на доступных показателях (тромбоциты, возраст, пол). Параметр PAGE-B, по-видимому, предсказывает развитие HCC даже у пациентов, не получавших лечения от CHB.
Первоначальная оценка пациента с хроническим HBV
Первоначальная оценка пациента с хронической инфекцией HBV должна включать полную историю, физическое обследование, оценку активности и тяжести заболевания печени и маркеров инфекции HBV (рис.1). Кроме того, всем ближайшим родственникам и сексуальным партнерам пациентов с хронической инфекцией HBV следует рекомендовать пройти тестирование на серологические маркеры HBV (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) и пройти вакцинацию, если результаты их анализов отрицательны для этих маркеров.

(1) Оценка тяжести заболевания печени важна для выявления пациентов для лечения и контроля HCC. Она основан на физическом осмотре и биохимических параметрах (аспартатаминотрансфераза [АСТ] и ALT, гамма-глутамилтранспептидаза [GGT], щелочная фосфатаза, билирубин и сывороточный альбумин и гамма-глобулины, полный анализ крови и протромбиновое время). Всем пациентам рекомендуется абдоминальное ультразвуковое исследование печени. Биопсия печени или неинвазивное исследование должны проводиться для определения активности заболевания в тех случаях, когда биохимические показатели и показатели HBV-маркеров дают не убедительные результаты. Из неинвазивных методов, которые включают измерения плотности печени и биомаркеров фиброза печени, наиболее изучена и, как представляется, обеспечивает более высокую диагностическую точность для выявления цирроза, транзиентная эластография. Диагностическая точность всех неинвазивных методов выше при исключении, нежели чем подтверждении выраженного фиброза или цирроза. Результаты транзиентной эластографии могут быть искажены в случае сильного воспаления, связанного с высокими уровнями ALT.
(2) Выявление HBeAg и анти-HBe важно для определения фазы хронической инфекции HBV.
(3) Измерение уровня сыворотки ДНК HBV имеет важное значение для диагностики, определения фазы заболевания, выбора лечения и последующего мониторинга пациентов.
(4) Определение количества сыворотки HBsAg может быть полезным, особенно при HBeAg-отрицательной хронической инфекции HBV и у пациентов, получающих интерферон-альфа (1FNa).
(5) Генотип HBV не обязателен для первоначальной оценки, хотя он может оказаться полезным для отбора пациентов, которые будут лечиться с помощью IFNa для прогнозирования информации о вероятности ответа на терапию IFNa и риске развития HCC.
(6) Сопутствующие заболевания, включая алкогольное, аутоиммунное, метаболическое заболевание печени со стеатозом или стеатогепатитом и другими причинами хронического заболевания печени, должны систематически исключаться, включая инфекции, ассоциированные с вирусом гепатита D (HDV), вирусом гепатита C (HCV) и ВИЧ.
(7) Необходимо провести тестирование на антитела против вируса гепатита А (анти-HAV), и пациентам с отрицательным анти-HAV следует рекомендовать вакцинацию против HAV. (например, 6 и 12 месяцев вместо 24 и 48/52 недель, соответственно).

РекомендацииЦели терапии
Основной целью лечения пациентов с хронической инфекцией HBV является повышение продолжительности и качества жизни путем предотвращения прогрессирования заболевания и, следовательно, развития HCC. Дополнительными целями противовирусной терапии являются предотвращение передачи инфекции от матери ребенку, реактивация гепатита В и профилактика и лечение внепеченочных проявлений, связанных с HBV. Вероятность достижения этих целей зависит от сроков лечения во время естественного протекания инфекции, а также от стадии заболевания и возраста пациентов, на момент начала лечения. Регресс фиброза и цирроза можно рассматривать как дополнительную цель лечения у пациентов с установленным развитым фиброзом или циррозом, хотя их влияние не было полностью определено в клинических выводах. Стратегии лечения, направленные на предотвращение развития HCC, могут несколько отличаться от тех, которые необходимы для предотвращения развития фиброза.
У пациентов с HCC, индуцированным HBV, целями нуклеозидно-аналоговой (NA) терапии, являются, во-первых, подавление репликации HBV, чтобы инициировать стабилизацию заболевания печени, вызванного HBV и предотвратить развитие заболевания, а во-вторых, снижение риска HCC после лечебной терапии HCC. Стабилизация HBV-индуцированного заболевания печени так же может рассматриваться, как предпосылка для безопасного и эффективного применения методов лечения HCC.

У пациентов с острым гепатитом B предотвращение риска острой или под острой печеночной недостаточности является основной целью лечения. Улучшение качества жизни путем сокращения продолжительности связанных с заболеванием симптомов, а также снижение риска хронического заболевания также можно рассматривать как цели лечения.
Итоги лечения
Рекомендации
• Достижение долгосрочной супрессии уровней ДНК HBV представляет собой основную цель всех имеющихся стратегий лечения (Уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Достижение снижения HBeAg с или без сероконверсии анти-HBe у пациентов с HBeAg-положительным CHB является значимым итогом, так как оно часто представляет собой частичный иммунный контроль хронической инфекции HBV (Уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации1).
• Биохимический ответ, определяемый, как нормализация ALT, следует рассматривать как дополнительный итог, который достигается у большинства пациентов с долговременным подавлением репликации HBV (Уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации1).
• Снижение HBsAg с сероконверсией анти-HBs или без нее является оптимальным итогом, поскольку оно указывает на глубокое подавление репликации HBV и экспрессии вирусного белка (Уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).

Уровень репликации HBV представляет собой самый сильный единичный прогностический биомаркер, связанный с прогрессированием заболевания и долгосрочным результатом хронической инфекции HBV. Было доказано, что ингибирование репликации вируса антивирусным лечением позволяет устранить хроническую спровоцированную HBV некровоспалительную активность и прогрессирующие фиброзные процессы в печени у подавляющего большинства пациентов, в свою очередь снижая риск HCC. Поэтому он является краеугольным камнем всех наших текущих терапевтических стремлений. Уровень подавления ДНК HBV, который должен быть получен для достижения этих преимуществ, не достаточно определен, но предполагается, что чем он ниже, тем лучше.
Вызванное лечением исчезновениеHBeAg и сероконверсия к анти-HBe характеризуют индукцию частичного иммунного контроля, часто приводящую к низкой репликативной фазе хронической инфекции HBV. Является ли это долговременной фазой, может быть подтверждено только после прекращения лечения. После прекращения лечения, может возникать серореверсия HBeAg, а также развитие HBeAg-отрицательного CHB (даже после лечения консолидацией NA), делая этот итог менее надежным.Следовательно, продолжение пероральной противовирусной терапии независимо от ответа HBeAg до исцезновенияHBsAg стало альтернативной стратегией.Подавление ДНК HBV до неопределяемых уровней обычно связано с нормализацией уровней ALT. Сохранение повышенных уровней ALT у пациентов с полным подавлением репликации вируса связано с более низкой вероятностью регрессии фиброза и может быть причиной прогрессирования гистологического заболевания. Наиболее вероятным объяснением этих выводов является наличие сопутствующего поражения печени, такого как алкогольный или безалкогольныйстеатоз печени. В то же время, кратковременные вспышки ALT могут указывать на некоторый уровень восстановления иммунитета и могут быть связаны с благоприятным исходом.
Исчезновение HBsAg рассматривается как оптимальный итог лечения, называемый «функциональным лечением», но его редко удается достичь с помощью нашего современного противовирусного арсенала. Спонтанная серореверсия HBsAg с реактивацией воспалительного процесса печени после исчезновения HBsAg встречается редко и может возникать у пациентов со значительным нарушением иммунной функции. Основным преимуществом исчезновения HBsAg является то, что оно позволяет безопасно прекратить противовирусную терапию.
Поскольку хроническая инфекция HBV не может быть полностью искоренена из-за стойкости cccDNA и интегрированной ДНК HBV, остается неясным, способствует ли исчезновение HBsAgпредотвращению долговременных осложнений хронической инфекции HBV, в большей степени, чем можно достичь путем только подавления репликации HBV ДНК. HCC по прежнему может развиваться даже после произвольного исчезновенияHBsAg (годовой показатель приблизительно 0,55%). Однако риск ниже, если исчезновение HBsAg достигнуто в юном возрасте и/или при отсутствии выраженного фиброза.

В группе азиатских пациентов, за которой велось наблюдение в течение 287 пациенто-лет после нуклеозидной аналоговой (NA) терапии, вызвавшей серологическое выведение HBsAg, было выявлено лишь два пациента с циррозом начального уровня, которые получили развитие HCC или умерли (0,7% годовой риск), что является значительно более низким показателем по сравнению с пациентами, подобранными по показателю предрасположенности, без серологического выведения HBsAg (HR 0,09, p Показания для лечения Рекомендации

• Все пациенты с HBeAg-положительным или отрицательным хроническим гепатитом B, определяемым ДНК HBV> 2000 МЕ/мл, ALT>ВГН и/или, по крайней мере, умеренным печеночным некровоспалением или фиброзом подлежат лечению (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с компенсированным или декомпенсированным циррозом нуждаются в лечении при любом детектируемом уровне ДНК HBV и независимо от уровней ALT (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с ДНК HBV>20 000 МЕ/мл и ALT>2xВГН должны начать лечение независимо от степени фиброза (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, определяемой стабильно нормальным уровнем ALT и высоким уровнем ДНК HBV, могут проходить лечение, если они старше 30 лет, независимо от тяжести гистологических повреждений печени (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).
• Пациенты с HBeAg-положительной или HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и семейным анамнезом HCC или цирроза и внепеченочных проявлений могут проходить лечение, даже если типовые показания к лечению не выполняются (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).

Показания к лечению обычно одинаковы как для HBeAg-положительных, так и для HBeAg-отрицательных CHB (рис.2). Они основываются, главным образом, на сочетании трех критериев:
• Уровни ДНК HBV в сыворотке крови
• Уровни ALT в сыворотке крови
• Серьезность заболевания печени

Лечение для пациентов без цирроза следует рассматривать в случае, когда их показатели уровня ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл, уровни ALT в сыворотке выше традиционного ВГН (

40 МЕ/л) и в зависимости от тяжести заболевания печени, которое традиционно оцениваются при помощи биопсии, показывающей по меньшей мере умеренное некровоспаление и/или, по крайней мере, умеренный фиброз. Пациенты с ДНК HBV>20 000 МЕ/мл и ALT>2xВГН могут начать лечение даже без проведения биопсии печени. Биопсия печени может предоставить дополнительную полезную информацию, но она обычно не изменяет решение для лечения. Неинвазивный метод оценки степени фиброза полезен и наиболее критичен, с точки зрения наблюдения, для подтверждения или исключения цирроза полезен у пациентов, которые начинают лечение без проведения биопсии печени.
У пациентов с ДНК HBV>2000 МЕ/мл и с наличием, по крайней мере, умеренного фиброза лечение может быть начато, даже если уровни ALT являются нормальными. У пациентов, которые не могут или не хотят проходить биопсию печени, неинвазивные маркеры фиброза могут также использоваться для принятия решений по показаниям к лечению.
Как более подробно описано в КР EASL-ALEH для «неинвазивных тестов для оценки тяжести и прогноза заболевания печени», пациенты с хронической инфекцией HBV либо с нормальным ALT, либо с плотностью печени >9кПа, либо с повышенным ALT, но ВГН ниже 5x и плотностью печени >12 кПа при достоверной переходной эластографии могут считаться имеющими тяжелый фиброз или цирроз. Эквивалентные срезы других эластографических или серологических методов оценки фиброза печени также могут быть использованы после подтверждения у пациентов с хронического гепатита В.
Показания к лечению могут также учитывать возраст пациентов, состояние здоровья, риск передачи HBV, семейный анамнез по HCC или циррозу и внепеченочные проявления (рис.2).

Наблюдение пациентов, неполучающих лечения
Рекомендации
• Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, моложе 30 лет и не выполняющие ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться по крайней мере каждые 3-6 месяцев (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и уровнем ДНК HBV в сыворотке Стратегии лечения
В настоящее время существует два основных варианта лечения пациентов с CHB: лечение с использованием нуклеозидно-аналоговой терапии NA или интерферона-альфа (IFNa), в настоящее время пегилированный (PegIFN) (таблица 2). NA терапия, одобренная в Европе для лечения HBV, включает ламивудин (LAM), адефовир dip-ivoxil (ADV), энтекавир (ETV), телбивудин (TBV), тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) и тенофовир алафенамид (TAF) и может быть отнесена к способам лечения, которые связаны с низким порогом устойчивости к HBV (LAM, ADV, TBV ) и к тем, которые имеют высокий порог устойчивости к HBV (ETV, TDF, TAF) (рис.3). Основным преимуществом лечения сильнодействующими NA с высоким порогом устойчивости (т.е. ETV, TDF, TAF) является его предсказуемая высокая долгосрочная антивирусная эффективность, приводящая ДНК HBV к необнаруживаемым уровням у подавляющего большинства пациентов, а также его благоприятные показатели безопасности (таблица 2). Эти препараты можно безопасно использовать любому пациенту, инфицированному HBV, и они представляют собой единственный вариант лечения для нескольких подгрупп пациентов, в том числе с декомпенсированным заболеванием печени, трансплантированной печенью, внепеченочными проявлениями, острым гепатитом B или тяжелым хроническим обострением HBV. NA также являются единственным вариантом для предотвращения реактивации HBV у пациентов с иммуносупрессией. Кроме того, предотвращение передачи HBV у пациентов с высокой виремией, которые не соответствуют типичным критериям начала лечения, указывает на другие показания, в которых должны использоваться только препараты NA. Обоснование подхода, основанного на применении PegIFN, заключается в том, чтобы обеспечить длительный иммунологический контроль с определенной продолжительностью лечения. Основными недостатками лечения PegIFN являются высокая изменчивость ответа и его неблагоприятные показатели безопасности, из-за чего значительное число пациентов не могут или не хотят получать такое лечение (таблица 2). Отбор пациентов в зависимости от активности болезни, генотипа HBV, стадии заболевания, а также уровней ДНК HBV, статусы HBsAg и HBeAg могут быть полезными индикаторами для прогнозирования вероятности индивидуального ответа. Ранние прогностические факторы лечения установлены и могут использоваться в качестве дополнительных инструментов (например, правил остановки) для индивидуализации стратегии лечения, что помогает прекратить прием PegIFN на ранней стадии у пациентов с низкой вероятностью долгосрочной реакции.
Теоретически комбинированное использование NA и PegIFN может обеспечить преимущества путем сочетания мощного противовирусного эффекта NA и иммунной модуляции IFN.[/b]

Однако доказательств преимуществ такого комбинированного подхода недостаточно, и по-прежнему остается множество нерешенных вопросов относительно отбора пациентов, сроков и продолжительности комбинированного лечения, которые возможно будут решены в будущих исследованиях.

Определение реакции
Реакции можно разделить на вирусологические, серологические, биохимические и гистологические. Все реакции могут быть оценены в несколько временных периодов во время и после терапии. Определение вирусологических реакций варьируются в зависимости от времени (во время или после терапии) и типа лечения.
Вирусологические реакции
(1) Нуклеозидно-аналоговая терапия (NA)
• Вирусологический ответ на терапию NA определяется как неопределяемая с помощью анализа чувствительной полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК HBV с пределом обнаружения 10 МЕ/мл. Первичное отсутствие реакции определяется снижением сывороточной ДНК HBV менее чем на 1log10 после 3 месяцев терапии. Частичная вирусологическая реакция определяется как снижение ДНК HBV более чем на 1 log10 МЕ мл, но обнаруживаемая ДНК HBV после по меньшей мере 12 месяцев терапии у соответствующих пациентов. Вирусологический прорыв определяется как подтвержденное повышение уровня ДНК HBV более 1 log10 МЕ/мл по сравнению с наименьшим значением уровня ДНК HBV; он может предшествовать биохимическому прорыву, характеризующемуся увеличением уровней ALT.
Сопротивление HBV препаратам NA характеризуется выбором вариантов HBV с аминокислотными заменами, которые придают пониженную восприимчивость к вводимым NA препаратам.
• У пациентов, прекративших NA терапию, устойчивую вирусологическу юреакцию можно определить, как уровень ДНК HBV в сыворотке Серологическими реакциями на HBeAg являются исчезновение HBeAg и сероконверсия HBeAg, то есть исчезновение HBeAg и развитие анти-HBe (только для пациентов с положительным HBeAg).
Серологическими реакциями на HBsAg являются исчезновение HBsAg и сероконверсия HBsAg, то есть исчезновение HBsAg и развитие анти-HB (для всех пациентов).
Биохимический ответ определяется как нормализация уровней ALT на основе традиционного значения верхней границы нормы (ВГН) (

40 МЕ/л). Поскольку активность ALT часто колеблется с течением времени, для подтверждения устойчивого биохимической реакции на лечение требуется минимальное послелечебное наблюдение с определением уровня ALT в течение не менее 1 года, не реже чем каждые 3 месяца. Следует отметить, что частоту биохимических реакций вне терапии иногда бывает трудно оценить, так как у некоторых пациентов с CHB в течение первого года после прекращения лечения до наступления долгосрочной биохимической ремиссии могут возникать временные повышения уровней ALT. В таких случаях для подтверждения устойчивой биохимической ремиссии вне терапии целесообразно будет обеспечить дополнительное пристальное наблюдение за уровнем ALT, в течение не менее 2 лет после повышения уровня ALT.
Гистологическая реакция определяется как уменьшение некровоспалительного процесса (на ≥2 пункта по показателю гистологической активности или по системе Ишака) без усугубления фиброза по сравнению с результатами гистологических исследований, проведенных до начала лечения.
NA терапия для «наивных» пациентов с CHB
Эффективность

• Долгосрочное применение сильнодействующих препаратов NA с высоким порогом устойчивости — это предпочтительный метод лечения, независимо от тяжести заболевания печени (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Предпочтительными группами являются ETV, TDF и TAF в качестве монотерапии (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• LAM, ADV и TBV не рекомендуются при лечении CHB (уровень доказательности I, степеньубедительностирекомендации 1).

Таблица 2. Основные концепции и характерные особенности существующих в настоящее время концепций лечения хронического гепатита В.

PegIFN, пегилированный интерферон альфа; ETV, энтекавир; TDF, тенофовира дезопроксил фумарат; TAF, тенофовира алафенамид; NA, аналоги нуклеозида/нуклеотида; рСКФ, расчетная скорость клубочковой фильтрации.
1 См. раздел ‘Стратегии лечения’.
2 Корректировка дозы у пациентов с рСКФ Наблюдение пациентов, получающих препараты ETV, TDF или TAF Рекомендации

• Все пациенты, получающие NA, должны наблюдаться с проведением периодической оценки, включая уровни ALT и ДНК HBV в сыворотке (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с риском почечной недостаточности, лечившиеся любым NA, и все пациенты, независимо от наличия риска почечного заболевания, получавшиеTDF, должны проходить периодическоеобследование почек, включая, по крайней мере, определение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и уровня сывороточного фосфата (уровень доказательности II-2, степеньубедительностирекомендации 1).
• Для пациентовс риском развития и/или с сопутствующим заболеванием почек или остиопатией, получающихTDF, необходимо рассмотретьвозможность перехода на ETV или TAF в зависимости от предыдущего воздействия LAM (уровень доказательности II-2/I, степеньубедительностирекомендации 1)

Все пациенты, которым требуется лечение с использованиемNA с высоким порогом резистентности (ETV, TDF, TAF), должны проходить периодическиеобследования. На базовом уровне должны выполняться полный анализ крови, исследованияпечени и почек (уровни рСКФ и сывороточного фосфата), определение уровня ДНК HBV в сыворотке, с помощью чувствительного ПЦР-анализа. Для пациентов с рСКФ Долгосрочные результаты в процессе NA терапии

Рекомендации
• Пациенты,получающие эффективную долгосрочную терапию NA должны оставаться под наблюдением для контроля HCC (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Контроль HCC является обязательным для всех пациентов с циррозом, а также пациентов со средним и высоким риском HCC в начале терапии NA (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

Было выявлено, что долгосрочная монотерапия ETV или TDF останавливает прогрессирование заболевания печени и может также приводить к значительному улучшению гистологического некровоспаления и фиброза, часто с регрессией установленного цирроза. Кроме того, осложнения ранее существовавшего декомпенсированного цирроза, особенно на ранней стадии декомпенсации, сокращаются или даже исчезают, а потребность в трансплантации печени резко снижается. HCC все еще может развиваться и остается главной проблемой для пациентов с CHB, получающих NA терапию. Длительная NA терапия, по-видимому, благоприятно влияет на заболеваемость HCC, когда учитываются данные выборочных или сопоставленных контролируемых исследований. Недавние данные свидетельствуют о том, что после первых 5 лет терапии ETV или TDF у пациентов с CHB, заболеваемость HCC снижается еще больше, причем снижение становится более очевидным у пациентов с циррозом на изначальном уровне. Кроме того, HCC, по-видимому, является единственным фактором, влияющим на долговременную выживаемость у пациентовс CHB, получающих лечение ETV или TDF, имевших или не имевших компенсированный цирроз. Поскольку NA терапия используются для большинства пациентов с CHB из-за ее благоприятного влияния на общий долгосрочный результат, основной клинической задачей является выявление пациентов с риском HCC, которым требуется тщательное наблюдение. В Азии оценки степени риска HCC, GAG-HCC, CU-HCC и REACH-B были подтверждены у азиатских пациентов с сахарным диабетом, однако лишь оценка риска PAGE-B, показала хорошую предсказуемость HCC у европеоидных пациентов с CHB, получавших лечение. Основываясь на показателях оценки риска HCC, пациентов можно разделить на группы с низким, средним и высоким риском развития HCC. Пациенты в группе низкого риска HCC не имеют или имеют незначительную вероятность развития HCC и, следовательно, возможно не требуют наблюденияза HCC.Несмотря на остающийся риск развития HCC, общая выживаемость улучшается у пациентов,получающих долгосрочное эффективное лечение с применением NA препаратов.

Исчезновение HBsAg в ходе долгосрочной терапии NA может произойти у меньшего числа пациентов с HBeAg-положительным CHB, (приблизительно 10-12% после 5-8 лет терапии), и редко встречается у пациентов с HBeAg-отрицательным CHB ( Досрочное завершение терапии NA
Рекомендации
• NA терапию следует прекратить после подтверждения исчезновения HBsAg, при наличии или отсутствии сероконверсии анти-HB (уровень доказательности II-2, степеньубедительностирекомендации1).
• NA терапию можно прекратить пациентам с HBeAg-положительным CHB не имеющим цирроза, которые достигают стабильной сероконверсии HBeAg и необнаруживаемого уровня ДНК HBV и которые завершают не менее чем 12-месячный курс консолидационной терапии. Требуется внимательное наблюдение за пациентом после NA терапии (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• Прекращение приема NA препаратов некоторыми пациентами с нецирротическим HBeAg-отрицательным CHB, которые достигли длительного (≥3 лет) вирусологического подавления при помощи NA, можно рассмотреть, если можно гарантировать тщательное наблюдение пациента после терапии NA (уровень доказательности 11-2, степень убедительности рекомендации

Поскольку терапия NA обычно не приводит к эрадикации HBV и редко приводит даже к исчезновению HBsAg, пациентам с CHB получающим NA терапию в большинстве случаев, назначается длительный терапевтическим режим. Широко распространенное правило остановки существует только для части пациентов с HBeAg-положительным CHB, которые могут прекратить NA, если они достигают сероконверсии HBeAg и неопределяемого уровня ДНК HBV, и завершили 6 или предпочтительно 12 месяцев последующей консолидационной терапии. Согласно существующим данным, сероконверсия HBeAg сохранится в большинстве случаев (приблизительно 90%), а вирусологическая ремиссия, определяемая как ДНК HBV Предотвращение возникновения резистентности основано на использовании NA с высоким порогом резистентности и максимального подавления вируса посредством терапии первой линии (рис.3).
Следует избегать сочетания препаратов NA с низким порогом резистентности, таких как LAM или TBV с ADV, поскольку это может привести к нежелательному подавлению вируса и появлению полирезистентных штаммов. Кроме того, следует избегать последовательных монотерапий с агентами с низким порогом устойчивости, поскольку существует высокий риск возникновения полирезистентных штаммов.
Контроль неэффективной терапии NA у пациентов с CHB остается важнейшим вопросом в странах, в которых ETV, TDF и TAF недоступны или целиком предназначены для«наивных» пациентов или пациентов, проходивших лечение. С другой стороны, в странах, где NA с высоким порогом резистентности использовались в течение многих лет, влияние неэффективного лечения стало минимальным. Неэффективность лечения может быть определена как отсутствие первичной реакции, частичная вирусологическая реакция и вирусологический прорыв (см. раздел «Определение реакции»).
Отсутствие первичной реакции.
У пациентов с отсутствием первичной реакции на любые NA важно проверить их приверженность лечению. Несоблюдение требований лечения в настоящее время является основной причиной отсутствия первичной реакции. У пациента, соблюдающего требования к лечению, сотсутствием первичной реакции, генотипирование штаммов HBV для выявления возможных мутаций резистентности может помочь в разработке эффективного методалечения. Отсутствие первичной реакции почти всегда наблюдается только в случаях с ADV из-за неоптимальной антивирусной активности, что должно стать поводом для немедленного перехода на TDF или ETV.
Частичная вирусологическая реакция.
Частичная вирусологическаяреакция может встречаться при использовании всех доступных NA. Всегда важно проверить соблюдение требований к лечению. Если пациенты получают NA с низким порогом резистентности (LAM, ADV, TBV), рекомендуется перейти на более мощный препарат без перекрестной резистентности. В большинстве случаев частичная вирусологическая реакция при использовании ETV или TDF связана с очень высокой вирусной нагрузкой до лечения, и является не признаком отсутствия эффективности, а скорее пределом возможностей противовирусного препарата. У таких пациентов с частичной вирусологической реакцией на 48-й неделе необходимо учитывать уровни ДНК HBV на 48 неделе и их кинетику. Пациенты со снижающимся уровнем ДНК HBV в сыворотке могут продолжать лечение тем же агентом, учитывая увеличение скорости вирусологической реакции с течением времени и очень низкий риск резистентности при долгосрочной монотерапии с обоими агентами. Можно предположить, что тоже самое относится к TAF.

Для пациентов с эффектом «плато» уровня ДНК HBV, и особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени,можно рассмотреть переход на другой препарат или комбинацию ETV + TDF/TAF (см. раздел «Долгосрочныерезультаты NA терапии»)
Вирусологический прорыв. Вирусологический прорыв у пациентов, соблюдающих требования к лечению, в основном связан с развитием резистентности к препаратам против HBV. Интенсивность вирусологического прорыва зависит от порога устойчивости NA. Лечение необходимо адаптировать, как только вирусный прорыв выявляется и подтверждается с разницей в один месяц, чтобы предотвратить дальнейшее увеличение вирусной нагрузки, последующее повышение ALT и прогрессирование заболевания печени, включая риск печеночной недостаточности.
Контроль резистентности к противовирусным препаратам
Несмотря на существование, резистентность к противовирусным препаратам стала контролируемой проблемой. Риск резистентности связан с высокими исходными уровнями ДНК HBV, медленным снижением ДНК HBV и предшествующим неоптимальным лечением с использованием NA. Резистентность должна выявляться с помощью мониторинга ДНК HBV, а идентификацию структуры резистентных мутаций, в идеале, следует использовать для адаптации стратегии лечения.
В случае резистентности следует назначить соответствующую спасательную терапию с наиболее эффективным противовирусным препаратом, который не обладает перекрестной резистентностью, чтобы свести к минимуму риск возникновения полирезистентных штаммов. В таблице 6 приведены данные о перекрестной резистентности для наиболее часто встречающихся вариантов резистентности. В таблице 7 приведены рекомендации по адаптации лечения. У пациентов с полирезистентностью тестирование генотипической резистентности должно проводиться в контрольной лаборатории. Сочетание TDF с ETV оценивалось в нескольких клинических исследованиях и, по-видимому, является безопасным вариантом в качестве спасательной терапии.
Монотерапия PegIFN для пациентов с CHB
Эффективность
Рекомендации
• PegIFN можно рассматривать как начальный вариант лечения для пациентов с легким или умеренным HBeAg-положительным или отрицательным CHB (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 2).
• Стандартная продолжительность PegIFN терапии составляет 48 недель (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Увеличение продолжительности терапии PegIFN дольше 48 недель может быть целесообразным для отдельных пациентов с HBeAg-отрицательным CHB (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 2).

Терапию PegIFN следует рассматривать только для пациентов с легким и умеренным CHB и, возможно, для отдельных пациентов с компенсированным циррозом, но без портальной гипертензии (таблица 2). У пациентов с HBeAg-положительным CHB коэффициент реакции через 6 месяцев после прохождения 12-месячной терапии PegIFN составляет 20-30% (таблица 3). Хотя у большинства пациентов реакция выражается в устранении HBeAg или в сероконверсии в течение первых 6 месяцев терапии, 6-месячный курс PegIFN и/или более низкая доза качественно уступают рекомендуемому 12-месячному курсу. Комбинированный результат, выражающийся в устранении HBeAg и уровне ДНК HBV Наблюдение пациентов, получающих PegIFN терапию Рекомендации
• Все пациенты с CHB, получавшие PegIFN, должны наблюдаться с выполнением периодических оценок, по крайней мере, полного количества крови, ALT, TSH, сыворотки ДНК HBV и уровней HBsAg (уровень доказательности I/II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациентыс HBeAg-положительным CHB, получавшие PegIFN, также должны наблюдаться с выполнением периодических оценок HBeAg и анти-HBe (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациентам с CHB с вирусологической реакцией после терапии PegIFN следует оставаться под длительным наблюдением из-за риска рецидива (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

Пациентам с HBeAg-положительным CHB следует проверяться через 3, 6 и 12 месяцев в процессе PegIFN терапии и через 6 и 12 месяцев после нее. Желаемый конечный результат лечения — это устойчивый уровень ДНК HBVв сыворотке 20 000 МЕ/мл для генотипа B и C или снижение уровня HBsAg для генотипа A и D на 12 неделе терапии PegIFN ассоциируются с очень низкой вероятностью последующей сероконверсии HBeAg и могут использоваться в качестве правил остановки терапии PegIFN (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• У пациентов сHBeAg-положительным CHB с генотипом A-D уровни HBsAg>20 000 МЕ/мл на 24-ой неделе терапии PegIFN ассоциируются с очень низкой вероятностью последующей сероконверсии HBeAg и могут использоваться в качестве правил остановки терапии PegIFN (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• У пациентов с HBeAg-отрицательным CHB с генотипом D комбинация не снижающихся уровней HBsAg и снижения уровней ДНК HBV в сыворотке крови 20 000 МЕ/мл для HBV генотипов B и C или снижение уровня HBsAg для HBV генотипов A и D ассоциируются с очень низкой вероятностью последующей сероконверсии HBeAg (Рис.4). На 24-ой неделе уровни HBsAg>20 000 МЕ/мл прогнозируют отсутствие реакции, независимо от генотипа (рис.4). Существенное снижение ДНК HBV на 12 неделе ассоциируется с 50% вероятностью сероконверсии HBeAg. Кроме того, уровни HBeAg и иммунологически индуцированные вспышки ALT с последующим снижением ДНК HBV связаны с более частой сероконверсией HBeAg. Тем не менее, клинически значимые предельные значения уровней ДНК HBV и HBeAg как инструментов для прогнозирования реакции на лечение не приводятся, они основаны на проверенных исследованиях с использованием достоверных результатов.
У пациентов сHBeAg-отрицательным CHB генотипа D комбинация недостаточного снижения уровней HBsAg и снижения ДНК HBV • Пациенты с устойчивыми реакциями на терапию PegIFN и высоким исходным риском развития HCC должны оставаться под наблюдением для контроля HCC, даже если они добиваются исчезновения HBsAg (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).

У большинства пациентов, которые добиваются устойчивой реакции после терапии IFN или PegIFN, такая реакция сохраняется при длительном наблюдении, по крайней мере, 5 лет. У пациентов с устойчивой реакцией нет прогрессирования заболевания печени, а изначальные гистологические повреждения печени уменьшаются. HCC все еще может развиваться после терапии PegIFN, даже у пациентов с устойчивой реакцией после лечения, особенно у пациентов с ранее существовавшим циррозом.

Преимущества терапии PegIFN при заболевании HCC, по-видимому, более выражены у азиатских пациентов и, возможно, они выше, чем у терапии NA. Кроме того, старые групповые исследования со стандартным IFN и систематические обзоры показывают, что частота HCC снижается в у пациентов получавших лечение IFN по сравнению с пациентами с CHB не получавшими лечения, причем такой эффект был более выраженным у азиатских пациентов и у пациентов с устойчивыми реакциямивне терапии и/или с компенсированным циррозом. Групповые исследования как в случае HBeAg-положительном, так и в HBeAg-отрицательном CHB показали, что курсы стандартной IFN терапии ведет к улучшению общих долгосрочных результатов, включая выживаемость пациентов с устойчивой реакцией на лечение. Данные о выживании для терапии PegIFN отсутствуют, но в случае получения устойчивых реакций вне лечения, ожидаются идентичные благоприятные результаты. Частота исчезновения HBsAg у пациентов с устойчивой реакцией постепенно повышается, приближаясь к 50% через 5 лет после окончания терапии.
Комбинированное лечение CHB
NA плюс NA Рекомендации
• Не рекомендуется использовать комбинированную терапию Denovo с двумя NA с высоким порогом резистентности (ETV, TDF, TAF) (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• При лечении пациентов с недостаточной супрессией репликации HBV, достигающих «плато» во время длительной терапии ETV или TDF/TAF, можно рассмотреть переход на другой препарат или комбинирование обоих препаратов (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).

Было проведено всего несколько исследований, в которых оценивалась роль комбинированной терапии denovo с мощными NA в лечении наивной хронической инфекции HBV. В большом проспективном многоцентровом исследовании пациенты с HBeAg-положительным и отрицательным CHB были случайным образом распределены дляполучения терапии ETV, либо ETV плюс TDF. Первичная цель (ДНК HBV 108 МЕ/мл), различия в том, что касается уровней ДНК HBV в процессе лечения и клинические/серологические конечные результаты, наблюдаемые в обеих стратегиях, недостаточно сильны, чтобы рекомендовать сочетание denovo для этой группы пациентов.
Оптимальное ведение пациентов с недостаточной супрессией репликации HBV при длительном лечении мощными NA (ETV, TDF или TAF) по-прежнему остается предметом споров. У большинства из этих пациентов наблюдается непрерывное снижение уровней ДНК HBV при продолжении приема того же самого агента.
В крупных проспективных долгосрочных исследованиях было показано, что данный подход является безопасным, эффективным и не связан с развитием резистентности к лекарственным препаратам. До сих пор нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что наличие минимальной остаточной виремии с уровнями ДНК HBV Переход к другому мощному NA (например, от ETV к TDF/TAF или наоборот) также может иногда приводить к улучшению реакции.
NA плюс PegIFN Рекомендации

• Denovo комбинация NA и PegIFN не рекомендуется (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• При лечении наивных пациентов с HBeAg-положительным краткосрочная предварительная терапия NA перед PegIFN не рекомендуется (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациентам с долгосрочной NA супрессией CHB добавление PegIFN или переход на PegIFN не рекомендуется (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).

Сочетание NA и PegIFN использовалось при лечении наивных пациентов и пациентов с NA супрессией CHB. Для лечения наивных пациентов нет убедительных доказательств того, что комбинация denovo PegIFN и NA превосходит терапию, основанную только на PegIFN или на NA.
Предыдущие исследования с LAM и/или ADV в сочетании с PegIFN не продемонстрировали преимущества комбинированной терапии. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании 72-недельные показатели исчезновения HBsAg были выше у пациентов с PegIFN и TDF, чем у пациентов, получавших только PegIFN или только TDF (9% против 3% против 0%), но общие показатели были низкими и в основном ограничивались пациентами генотипа А. Что касается лечения наивных пациентов, убедительные доказательства того, что краткосрочная предварительная терапия NA улучшает показатели продолжительной реакции на PegIFN также отсутствуют.

Рис. 4. Правила остановки для получающих PegIFN пациентов с HBeAg-положительным и –отрицательным на 12 и 24 неделях. Данные правила основаны на вирусном генотипе, уровнях HBsAg и HBV.

Многоцентровое исследование ARES продемонстрировало, что 24-недельный курс PegIFN, даваемый небольшой группе HBeAg-положительныхпациентов, которые получалиETV-терапию всего за 24 недели, может улучшить кинетику HBeAg, ДНКHBV и HBsAg по сравнению показателями при монотерапииETV, но группа монотерапииPegIFN отсутствовала.
У пациентов с CHB при длительной эффективной вирусологической ремиссии от терапииNA,PegIFN можно использовать как стратегию, на которую можно «переключиться» или которую можно «добавить». У пациентов сHBeAg-положительным CHB в двух недавних китайских исследованиях была проведена оценка эффективности и безопасности перехода на PegIFN для пациентов с долговременной эффективной терапией NA. После 48-недельного курса PegIFN 6-20% пациентов достигли исчезновенияHBsAg. Исходный уровень HBsAg Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом
Рекомендации
• Пациентам с декомпенсированным циррозом следует немедленно начать терапию NA с высоким порогом резистентности, независимо от уровня репликации HBV, а также оценить возможность трансплантации печени (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).
• PegIFNпротивопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).
• За пациентами следует внимательно наблюдатьна предмет переносимости препаратов и развития редких побочных эффектов, таких как лактоацидоз или дисфункция почек (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).

Пациентов с декомпенсированным циррозом следует направлять на трансплантацию печени и начать NA терапию как можно раньше, с целью достижения полного подавления вируса в кратчайшие сроки. ETV или TDF являются предпочтительными вариантами лечения, оба препарата оказались эффективными, и также в целом безопасными для пациентов с декомпенсированным заболеванием. Разрешенная доза ETV для пациентов с HBVдекомпенсированным циррозом составляет 1 мг (вместо 0,5 мг для пациентов с компенсированным заболеванием печени) один раз в сутки.

Менее мощные NA препараты не рекомендуются, поскольку они продемонстрировали более низкие результаты по сравнению с мощными. Несмотря на общий высокий профиль безопасности, остаются опасения, что развитие лактоацидоза у пациентов с декомпенсированным циррозом может быть классовым эффектом NA и тщательный мониторинг неблагоприятного развития событий особенно рекомендуется пациентам с показателем MELD>22 и нарушенной функцией почек. Все NAдолжны быть подобраны с учетомфункции почек. Из-за своегоположительного профиля безопасности TAF может быть также интересным вариантом лечения пациентов с декомпенсированным заболеванием, особенно пациентов с почечной дисфункцией. Тем не менее, исследования, касающиеся безопасности и эффективности TAF в этих группах пациентов, отсутствуют. PegIFN противопоказан пациентам с декомпенсированным заболеванием печени.
Основной целью NA терапии у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени является достижение клинической компенсации и предотвращение необходимости трансплантации печени. Существуют убедительные доказательства того, что противовирусная терапия значительно изменяет естественное течение декомпенсированного цирроза, улучшает функцию печени и повышает выживаемость. Мета-анализы продемонстрировали общую выживаемость без проведения трансплантацииу пациентов, проходивших терапию NA, более 80%. Примерно 35% пациентов, получавших лечение, могут быть исключены из списков на трансплантации печени, а улучшения показателя Child-Pugh ≥2 наблюдается, по меньшей мере, в 40-50% случаев.
У пациентов с ранним началом лечения были клинические результаты были лучше, чем у пациентов, задержавшихся с лечением. Высокие исходные показатели Child-Pugh или MELD являются индикатораминизкой выживаемости, что означает, что болезнь, возможно, прогрессировала выше точки невозврата.С другой стороны, улучшение показателейMELD или Child-Pugh на ранней стадии лечения является хорошим прогнозирующим показателем выживаемости без необходимости трансплантации.Неопределяемый уровень ДНК HBVможет быть достигнут более чем в 80% случаев после 1 года лечения, что свидетельствует о снижении риска развития HCC. Всем пациентам с декомпенсированным заболеванием рекомендуется лечение в течение всей жизни. Даже при эффективной NAтерапии риск развития HCC у этих пациентов высок, поэтому тщательный долгосрочный контроль за развитием HCC является обязательным.

Профилактика рецидивов HBV после трансплантации печени
Рекомендации
• Всех пациентовс заболеванием печени, связанным с HBV, находящихся в листе ожидания на трансплантацию, следует лечить с использованиемNA (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).
• Для профилактики рецидива HBV после трансплантации печени рекомендуется сочетание иммуноглобулина для серотерапии гепатита B (HBlG) и мощного NA (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с низким риском рецидива могут прекратить HBlG, но нуждаются в продолжении монопрофилактики с использованием мощногоNA (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 2).
• HBsAg-отрицательные пациенты, получающие печень от доноров со признаками прошлой инфекции HBV (анти-HBc-положительный), подвержены риску рецидива HBV и должны проходить противовирусную профилактику с использованиемNA (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

До появления NA терапии рецидивирующая инфекция HBV была серьезной проблемой при трансплантации печени. В этой связи все пациенты, для которых предполагается трансплантации печени, должны получать терапию NA с целью достижения необнаруживаемого уровня ДНК HBV. Терапия NA в сочетании с HBIG снижает риск трансплантационной инфекции до Лечение в специальных группах пациентов с инфекцией HBV
Пациенты с сопутствующей ВИЧ инфекцией
Рекомендации
• Все ВИЧ-положительные пациенты с co-инфекцией HBV должны начать антиретровирусную терапию (АРТ) независимо от количества клеток CD4 (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациентов с коинфекцией ВИЧ-HBV следует лечить с использованием схемы АРТ основанной на TDF или TAF (уровень доказательности 1 для TDF, II-1 для TAF, степени убедительности рекомендации 1).

Европейские и американские руководящие принципы по лечению ВИЧ-инфицированных рекомендуют начать АРТ у пациентов с со-инфекцией ВИЧ/HBV независимо от количества клеток CD4 из-за повышенного риска развития фиброза, цирроза и ГЦК. Все пациенты, с коинфекцией ВИЧ/HBV, должны проходить АРВТ, включая TDF или TAF, которые обладают противовирусной активностью против ВИЧ и HBV.
Остановки АРВТ включающей TDF или TAF следует избегать у пациентов с со-инфекцией ВИЧ/HBV из-за высокого риска вспышек тяжелого гепатита и декомпенсации с последующей реактивацией HBV. В процессе АРТ следует тщательно контролировать токсичность препарата (почечная функция, плотность костной ткани, печень). ETV представляет собой альтернативное лечение HBV без сильной активности против ВИЧ. В настоящее время данные об использовании TAF у пациентов с со-инфекцией ВИЧ/HBV ограничены. Из 72 пациентов с со-инфекцией ВИЧ/HBV со стабильным подавлением ВИЧ и ДНК HBV, при АРТ переход от TDF к TAF, поддерживал подавление ВИЧ и HBV у>90% пациентов с улучшением показателей рСКФ и плотности костной ткани.

Пациенты с циррозом печени и низким количеством CD4 нуждаются в тщательном наблюдении в первые месяцы после начала АРВТ, чтобы не пропустить синдром восстановления иммунитета и последующую декомпенсацию печени из-за всплесков печеночных ферментов. Поскольку TDF, TAFи, возможно, также монотерапия ETV могут вызывать резистентные мутаций ВИЧ, всем пациентам с HBsAg положительным следует пройти скринингн ВИЧ до того, как эти препараты будут использоваться для лечения HBV.

Пациенты с сопутствующей инфекцией HDV Рекомендации
• PegIFN в течение как минимум 48 недель является, на данный момент, предпочтительным лечением у пациентов с со-инфекцией HDV-HBV с компенсированным заболеванием печени (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Для пациентов с со-инфекцией HDV-HBV с продолжающейся репликацией ДНК HBV следует рассмотреть терапию NA (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Терапию PegIFNα, если она хорошо переносится, можно продолжать до 48-й недели, независимо от реакции на лечение (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).

В настоящее время PegIFNα является единственным доступным препаратом, который, как доказано, обладает некоторой противовирусной эффективностью против хронической инфекции HDV. Исследования, в которых применялся PegIFN, показали, что уровень вирусологического ответа на лечение составляет приблизительно 17-47%. Однако показатель отрицательности РНК HDV через 24 недели после прекращения лечения был довольно низким (примерно 25%) а поздние рецидивы репликации HDV после 24-ой недели, после прекращения терапии, наблюдались у более чем 50% пациентов, что оспаривало концепцию устойчивого вирусологического ответа на коинфекцию HDV-HBV. Таким образом, всем пациентам рекомендуется долгосрочный последующий мониторинг HDV-РНК до тех пор, пока в сыворотке присутствует HBsAg. Исчезновение HBsAg может достигаться при длительном наблюдении приблизительно у 10% пациентов, принимающих PegIFNα, и может использоваться в качестве признака излечения от инфекции HDV.
В нескольких исследованиях были предприняты попытки повысить эффективность за счет увеличения продолжительности лечения. Однако, очевидных доказательств, для подтверждения того, что такой подход имеет преимущества для большинства пациентов с хронической HDV-инфекцией недостаточно. Даже после 96 недель терапии PegIFNα, отдельно или в сочетании с TDF, 24-недельные пост терапевтические рецидивы наблюдались у 36-39% пациентов, получавших реакцию в процессе лечения.
Вероятность долгосрочного ответа на PegIFN может быть в некоторой степени оценена с помощью РНК HDV и кинетики HBsAg на 12 и 24 неделях. Однако, если лечение хорошо переносится, преждевременное прекращение PegIFNα на данном этапе не рекомендуется, так как отрицательные прогностические значения этих маркеров не очень сильны, и у пациентов с отсутствием реакции на ранней стадии, может возникать поздняя реакция. Кроме того, долгосрочные когортные исследования показывают, что терапию, основанную наIFNα, как таковую, можно применять в качестве независимого фактора, ассоциирующегося с меньшей вероятностью прогрессирования заболевания, а также для разработки клинических критериев конечного результата.

Ни NA препараты, ни рибавирин не оказывали значительного влияния на уровни РНК HDV у пациентов с HDV-инфекцией. Хотя HDV часто является преобладающим вирусом в этом сочетании инфекций, во время естественной динамики этой хронической со-инфекцией можно наблюдать значительную переменную активность HDV и HBV или обоих вирусов, включая чередование преобладания. NA лечение рекомендуется тем пациентам, у которых уровень ДНК HBV постоянно превышает 2000 МЕ/мл и может быть рассмотрен для блокирования остаточной репликации HBV у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени. Пациентам с декомпенсированным заболеванием печени не следует принимать PegIFN. Для таких пациентов необходимо рассмотреть возможность трансплантации печени. Для всех пациентов с декомпенсированным заболеванием, если ДНК HBV обнаруживается, следует рассмотреть терапию NA.

Пациенты с сопутствующей инфекцией HCV Рекомендации
• Лечение HCV противовирусными препаратами прямого действия (DAA) может вызвать реактивацию HBV. Пациенты, соблюдающие стандартные критерии лечения HBV, должны получать терапию NA (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).
• Для HBsAg-положительных пациентов, проходящих DAA терапию, следует рассмотреть возможность, сопутствующей профилактической терапии NA до 12-й недели после курса DAA, а также обеспечить тщательное наблюдение (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• HBsAg-отрицательные пациенты, положительные на анти-HBc, проходящие терапию DAA, должны наблюдаться и тестироваться на реактивацию HBV в случае повышения уровня ALT (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).

У пациентов с хронической инфекцией HBV со-инфекция HCV ускоряет прогрессирование заболевания печени и увеличивает риск развития HCC. Таким образом, все пациенты с HBV должны проходить проверку на вирус гепатита С, а также на другие гемоконтактные вирусы.
С появлением эффективной терапии DAA, применение антивирусной терапии для HCV быстро растет. Уровень длительного вирусологического ответа на HCV в HBV и у пациентов с со-инфекцией HCV, сравним с пациентами с моноинфекцией HCV. Существует потенциальный риск реактивации HBV во время терапии DAA или после клиренса HCV. Следует отметить, что большинство пациентов с со-инфекцией HCV/HBV и прогрессирующим заболеванием должно получать эффективную терапию NA. После серии отчетов о случаях заболевания, Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным веществам выпустила предупреждение о риске реактивации HBV у некоторых пациентов, получавших препараты DAA для лечения HCV. Было выявлено 24 случая реактивации HBV у пациентов с коинфекцией HCV/HBV, получавших DAA в течение 31 месяца с ноября 2013 года по июль 2016 года.
Более поздние данные подтверждают риск реактивации HBV, связанный с терапией DAA. В одной публикации из 103 пациентов, ранее имевших HBV (HBsAg-отрицательный, анти-HBc-положительный), проходивших терапию DAA, ни у кого не было отмечено реактивации. В другой публикации у 3 из 10 пациентов с HBsAg-положительным статусом наблюдалась выраженная реактивация с двумя значительными клиническими случаями. Из 327 пациентов, получавших терапию DAA, у 124 были засвидетельствованы анти-HBc, без каких-либо клинических или вирусологических осложнений.

Острый гепатит B Рекомендации

• Более 95% взрослых пациентов с острым гепатитом B не требуют специального лечения, поскольку они полностью излечиваются самопроизвольно (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Только для пациентов с тяжелым острым гепатитом В, характеризующимся коагулопатией или затяжным течением, необходимо предусмотреть NA терапию и возможность трансплантации печени (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

У пациентов с острым гепатитом B предотвращение риска острой или подострой печеночной недостаточности является основной целью лечения. Улучшение качества жизни путем сокращения симптомов, связанных с заболеванием, а также снижение риска хронических заболеваний также можно рассматривать как соответствующие цели лечения. Как отмечается в естественном ходе заболевания, острая инфекция HBV будет излечиваться клинически и вирусологически, включая сероконверсию анти-HB без применения антивирусной терапии более чем у 95% взрослых пациентов. Потенциально опасное для жизни заболевание представляет собой тяжелый или скоротечный острый гепатит B. Признаками тяжелого острого гепатита B являются коагулопатия (большинство исследований определяли ее как международный коэффициент нормализации [INR]>1,5) или затяжное течение (т. е. постоянное проявление симптомов или желтуха в течение>4 недель) или признаки острой печеночной недостаточности. Хотя рандомизированных контролируемых исследований было проведено недостаточно, результаты некоторого числа когортных исследований показывают, что ранняя антивирусная терапия с применением сильнодействующих NA может предотвратить прогрессирование острой печеночной недостаточности, а также необходимость трансплантации печени или смерть. Данный эффект, однако, не наблюдается, если антивирусная терапия начинается в конечной фазе тяжелого острого гепатита B у пациентов с уже выраженной острой печеночной недостаточностью и развитой печеночной энцефалопатией.
Данные подтверждают необходимость использования TDF, ETV или даже LAM. В одном одноцентровом ретроспективном анализе, проведенном в Гонконге, сообщается о более высокой краткосрочной смертности у пациентов с обострением хронического гепатита В (не с первичной инфекцией гепатита В) после лечения с использованием ETV по сравнению с предыдущими контрольными пациентами, которые принимали LAM. Однако, широкомасштабные исследования поддерживают мнение, что TDF, ETV или LAM можно безопасно использовать при остром тяжелом гепатите B. В принципе, TAFв данном случае также должен быть эффективным, но в настоящее время данные об использовании TAF при тяжелом остром гепатите B отсутствуют. Использование глюкокортикоидов при остром тяжелом гепатите B подтверждается более старыми исследованиями, но в большинстве случаев эти исследования не включали в себя современные противовирусные препараты. Лечение острой печеночной недостаточности и показания к трансплантации печени подробно обсуждаются в отдельных КР EASL. Терапия NA, назначенная на ранней стадии не увеличивает риск хронического состояния; на самом деле, данные многоцентрового когортного исследования даже указывали на снижение частоты хронических заболеваний, если NA терапия была начата в течение 8 недель после проявления острого гепатита B у пациентов, инфицированных генотипом А.

Лечение гепатита B у детей Детей
Рекомендации
• У детей заболевание обычно протекает умеренно, и большинство детей не соответствуют стандартным показаниям к лечению. Таким образом, лечение следует рассматривать с осторожностью (уровеньдоказательности II-3, степень убедительности рекомендации 1).
• Для детей или подростков, которые соответствуют критериям лечения, могут использоваться в совокупности ETV, TDF, TAF и PegIFN (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2)

У большинства детей хроническая инфекция HBV протекает бессимптомно, но риском значительных клинических осложнений на протяжении всей жизни не стоит пренебрегать. Благодаря рекомендации Всемирной организации здравоохранения о глобальной вакцинации против гепатита В, заболеваемость HBV у детей снизилась во всем мире. Вопросы, связанные с диагностикой фазы хронической инфекции HBV и показаниями к лечению, существуют также и в педиатрии, усугубляемые повышенными требованиями к безопасности, таким образом, экстраполяция стратегий лечения, предназначенных для взрослых может быть бесполезной. Показания к лечению следует тщательно оценивать, также, как и сопутствующие заболевания, такие как неалкогольная жировая болезнь печени. В целом, оправдан консервативный подход. В обзоре, подготовленном EASL совместно с Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPHAGN) содержится подробный отчет.

Традиционные IFNα, LAM, ADV, ETV и TDF оценивались на предмет безопасности и эффективности для детей, результаты были сопоставимы со взрослыми. В исследовании, включавшем подростков от 12 до 18 лет с HBeAg-положительным и отрицательным HBV, за 72 недели терапии с использованием TDF, по сравнению с плацебо, достигались значительно более высокие показатели вирусологического ответа (ДНК HBV Медицинские работники Рекомендации
• HBV-инфекция, сама по себе, не должна являться причиной отстранения инфицированных людей от практики, исследовательских работ, хирургии, стоматологии, фармакологии или других областей связанных с медициной (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).
• Медицинские работники, выполняющие работы, с ДНК HBV сывороткой >200 МЕ/мл, могут принимать NA для снижения риска передачи (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).

В соответствии с рекомендациями Центра по контролю заболеваний (ЦКЗ), HBV-инфекция, сама по себе, не должна являться причиной отстранения инфицированных людей от практики, исследовательских работ, хирургии, стоматологии, фармакологии или других областей, связанных с медициной. Тем не менее, травмы кожного покрова, получаемые медицинским персоналом во время определенных хирургических, акушерских и стоматологических процедур, обеспечивают потенциальный путь передачи HBV как пациентам, так и медицинским работникам Таким образом, для снижения риска заражения пациентов во время процедур, медицинским работникам может потребоваться противовирусная терапия, даже в том случае если они не соответствуют типичным показаниям для лечения. Требования для HBsAg-положительных медицинских работников в разных странах варьируются. Проспективных клинических испытаний, которые могли бы продемонстрировать эффективность антивирусного лечения для профилактики передачи вируса от медицинских работников не существует, но о передачах HBV от медицинских работников пациентам, если у медицинского работника уровень ДНК HBV в сыворотке крови ниже 200 МЕ/мл,не сообщалось. Таким образом, медицинские работники, в том числе хирурги, гинекологи и стоматологи, которые являются HBsAg-положительными с ДНК HBV>200 МЕ/мл, до возобновления работ, в которых присутствует риск передачи вируса, могут пройти терапию с применением мощных NA(т.е. ETV, TDF, TAF), чтобы снизить уровень ДНК HBV в идеале до неопределяемого или по меньшей мере до Леченеие гепатита B во время Беременности
Рекомендации

• Рекомендуется проводить скрининг на HBsAg в первом триместре беременности (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Женщинам детородного возраста без развитого фиброза, которые планируют беременность в ближайшем будущем, может быть разумным отложить терапию до рождения ребенка (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• Беременным женщинам с CHB и развитым фиброзом или циррозом рекомендуется терапия с применением TDF (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• У беременных женщин, уже проходящих лечение с использованием NA, TDF следует продолжить, а ETV или другой препарат NA следует заменить на TDF (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• У всех беременных женщин с высоким уровнем ДНК HBV (> 200 000 МЕ/мл) или уровнем HBsAg>4log10 МЕ/мл противовирусная профилактика с применением TDF должна начинаться на 24-28 неделе беременности и продолжаться до 12 недель после родов (Уровень доказательности 1, степень убедительности рекомендации 1).
• Грудное вскармливание не противопоказано HBsAg-положительным женщинам, не проходящим лечения или во время лечения или профилактики на основе TDF (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).
Планирование семьи всегда должно обсуждаться с женщинами детородного возраста до начала лечения HBV. Женщина должна быть проинформирована о характеристиках безопасности препаратов против HBV для возможной беременности.
PegIFNα противопоказан во время беременности. Достоверные и контролируемые исследования LAM, ADV и ETV для беременных женщин отсутствуют. Были проведены исследования репродукции у животных и у людей, получающих TDF и TBV,которые не выявили признаков вреда для плода от этих лекарств. Из двух указанных препаратов следует предпочесть TDF, поскольку он имеет лучший профиль резистентности и более обширный данные о безопасности для беременных женщин положительных на гепатит В.
Для женщин детородного возраста без развитого фиброза, которые планируют беременность в ближайшем будущем, может быть разумным отложить терапию до рождения ребенка. Для женщин детородного возраста с развитым фиброзом или циррозом, которые соглашаются на «запланированную беременность» в будущем, можно попробовать терапию PegIFN, поскольку она проводится в течение определенного срока. Следует отметить, что во время терапии PegIFNα необходима эффективная контрацепция. Если PegIFN терапия невозможна или неэффективна, необходимо инициировать лечение с применением TDF и продолжать его даже во время будущей беременности.
В случае незапланированной беременности женщин-пациентов во время лечения HBV, показания к лечению необходимо пересмотреть. Те же самые показания к лечению относятся к женщинам, у которых CHB диагностирован впервые во время беременности. Пациентам с выраженным фиброзом или циррозом следует продолжать лечение, но лечебным препаратом должен быть TDF.
Предупреждение перинатальной передачи HBV, которая, как считается, происходит главным образом при родах, и является основной причиной инфицирования HBV, основано на комбинации HBIG и вакцинации в течение 12 часов после рождения. Такая профилактика снижает показатели перинатальной передачи с >90% до 200 000 МЕ/мл) и/или уровнемHBsAg выше 4- 4.5 log10 МЕ/мл. Профилактическое лечение с применением NA может также быть полезной меройнекоторым женщинам с HBeAg-отрицательным с высоким уровнем виремии, но с нормальными уровнями ALT. Таких женщин необходимо проинформировать о том, что использование NA для снижения уровня виремии увеличивает эффективностьHBlG и вакцинации. Профилактическое лечение на основе LAM, TBV или TDF использовалась для этих целей в течение последнего триместра беременности. Из них TDF является предпочтительным препаратом благодаря его характеристикам, упомянутым ранее.
В рандомизированном исследовании беременных женщин с положительным HBsAg с высоким уровнем ДНК HBV (> 200 000 МЕ/ мл) показатель передачи вируса HBV от матери к ребенку на 28-й неделе после родов составлял 0% у пациентов, получавших TDF, по сравнению с 7% в контрольной группе, получавшей плацебо на один протокольный анализ, имеющий аналогичный профиль безопасности. В случае если терапия NA назначается в качестве профилактики, то есть только для предотвращения перинатальной передачи, ее продолжительность недостаточно хорошо определена (прекращение при родах или в течение первых 3 месяцев после родов). Потенциальным преимуществом остановки при родах является не вмешательство в грудное вскармливание. Кроме того, TDF улучшали рост уровня ALT у матери, который может возникать во время беременности или на начальном периоде после родов у женщин, не получающих лечение.
Безопасность терапии NA во время лактации неясна. HBsAg может обнаруживаться в грудном молоке, но грудное вскармливание не должно считаться противопоказанием для матерей, инфицированных HBsAg. У женщин, получавших TDF, сообщалось о концентрации тенофовира в грудном молоке, но его пероральная биодоступность ограничена, и поэтому младенцы подвергаются воздействию только небольших концентраций.

Пациенты, проходящие иммуносупрессивную терапию или химиотерапию
Рекомендации

• Все кандидаты на химиотерапию и иммуносупрессивную терапию должны быть проверены на маркеры HBV до иммуносупрессии (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Все HBsAg-положительные пациенты, должны получать ETV или TDF или TAF в качестве лечения или профилактики (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты, если они подвержены высокому риску реактивации HBV, должны проходить анти-HBV-профилактику, (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

У HBsAg-положительных и HBsAg-отрицательных пациентов с положительным анти-HBc, проходящих химиотерапию или иммуносупрессирующую терапию, включая установленные и появляющиеся новые модификаторы биологического отклика, риск реактивации HBV может быть высоким, особенно если ритуксимаб назначается отдельно или в сочетании со стероидами. Риск реактивации HBV может быть классифицирован как высокий (>10%), умеренный (1-10%) или низкий ( HBsAg-негативные, анти-HBc-положительные пациенты.

Риск реактивации HBV в этой группе сильно варьируется в зависимости от вирусологического профиля, основного заболевания, типа и продолжительности иммуносупрессивного режима. Эти пациенты могут быть протестированы на ДНК HBVв сыворотке перед началом иммуносупрессии. Если вирус присутствует, их следует лечить аналогично пациентам с HBsAg-положительным.
В группе высокого риска (>10%), включая пациентов с положительным анти-HBc, которым необходимо лечение ритуксимабом в онкогематологической обстановке или проходящие трансплантацию стволовых клеток, рекомендуется противовирусная профилактика. Профилактика должна продолжаться не менее 18 месяцев после прекращения иммуносупрессии, с последующим наблюдением не менее 12 месяцев после завершения профилактического лечения. В такой ситуации безопасно использовать LAM, хотя сообщалось о нескольких случаях обострения HBV из-за резистентности к LAM. Также для HBsAg-отрицательных пациентов с положительным анти-HBc, проходящихдлительные высокоиммуносупрессивные курсы, можно рассмотреть профилактическое лечение с использованием ETV или TDF или TAF.
Для пациентов сHBsAg-отрицательным и положительным HBc в группах умеренного ( Лечение гепатита B на диализе или с трансплантацией почек

• Все пациенты на диализе и с трансплантацией почек должны проходить скрининг на маркеры HBV (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• HBsAg-положительные пациенты с диализом, которым требуется лечение, должны приниматьETV или TAF (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Все HBsAg-положительные реципиенты трансплантантов почек должны принимать ETV или TAF в качестве профилактики или лечения (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты после трансплантации почек должны наблюдаться на предмет инфицирования HBV (уровень доказательности 111, степень убедительности рекомендации 1).

HBV по-прежнему распространен у пациентов на диализе и с почечной трансплантацией и может вызывать серьезные осложнения и смерть. Все пациенты на диализе и с почечной трансплантацией должны проходить скрининг на маркеры HBV. Хотя восприимчивость вакцинации и недостаточно высокая, серонегативные пациентам с серонегативной реакцией HBV следует пройти вакцинацию, предпочтительно усиленной вакциной.
Всех HBsAg-положительные пациенты, должны быть направлены к специалисту для дальнейшей оценки и диагностики фазы инфицирования HBV.
Пациенты на диализе. Пациенты с хронической инфекцией HBV, но не хроническим гепатитом B, должны находиться под наблюдением, поскольку убедительных доказательств высокого риска осложнений или смертельного исхода нет. Напротив, все пациенты с HBeAg-положительным или отрицательным хроническим гепатитом B должны получать NAтерапию, в качестве предпочтительной стратегии лечения, независимо от программы трансплантации. ETV рекомендуется для NA-наивных пациентов, TAF может быть использован как для NA-наивных, так и для NA-опытных/резистентных пациентов, но исследования все еще продолжаются. Все дозировки NA должны корректироваться в соответствии с величинами рСКФ у пациентов с рСКФ 15 мл/мин. PegIFN может также использоваться некоторыми пациентами. Учитывая, что диализ может снизить уровни ALT, следует проявлять осторожность, при использовании данного маркера для оценки показаний к лечению.

HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты не нуждаются в лечении или профилактике, но должны наблюдаться на предмет HBV маркеров.

Пациенты с трансплантацией почек. Все HBsAg-положительные пациенты, должны проходить анти-HBV-профилактику или лечение с использованием NA. ETV является предпочтительным вариантом для NA наивных пациентов. TDF следует избегать из-за вопросов, связанных с его безопасностью для почек, и он может рассматриваться только для пациентов с резистентностью к NA, если TAF недоступен. TAF может быть хорошим вариантом лечения как для наивных, так и для устойчивых к NA пациентов, хотя его эффективность и безопасность для подобного применения в настоящее время неизвестны. Хотя в некоторых исследованиях в прошлом использовали LAM, этот препарат не рекомендуется из-за высокого риска резистентности. Профилактика и лечение на основе NA должны продолжаться в течение длительного времени. Было показано, что долгосрочная терапия NA снижает осложнения печени и повышает выживаемость. PegIFN противопоказан в связи с существующим риском отторжения.
Почечная функция подлежит тщательному контролю во время NA терапии. Неожиданное ухудшение функции почек во время терапии NA может потребовать изменения лечения или адаптации дозы. У пациентов с трансплантацией почек должны контролироваться артериальная гипертензия и сахарный диабет.

HBsAg-отрицательные анти-HBcположительные пациенты с трансплантацией почек не нуждаются в профилактике или лечении. Рекомендуется мониторинг HBsAg для выявления случаев серореверсии HBsAg, в случае чего незамедлительно следует начинать прием ETV или TAF, независимо от уровней ALT.

Внепеченочные проявления Рекомендации
• Пациенты с репликативной инфекцией HBV и внепеченочными проявлениями должны проходить антивирусную NA терапию (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• PegIFN не следует назначать пациентам с внепеченочными проявлениями, связанными с иммунной системой (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).
Специфические внепеченочные проявления, связанные с HBV, включают васкулит, кожные проявления (пурпура), узелковый полиартериит, артралгии, периферическую невропатию и гломерулонефрит. У этих пациентов могут быть обнаружены криоглобулинемия смешанного типа, положительный ревматоидный фактор или воспалительные маркеры (факторы комплемента C3/C4, C-реактивный белок, скорость седиментации крови). HBsAg-положительные пациенты с внепеченочными проявлениями и активной репликацией HBV могут отвечать на антивирусную терапию. PegIFN может ухудшить некоторые иммунно-опосредованные внепеченочные проявления и его не следует назначать пациентам с HBV-инфекцией с иммуно-опосредованными внепеченочными проявлениями. Хотя контролируемые исследования антивирусной терапии в этой области не достаточны, имеющиеся сообщения свидетельствуют о том, что применение NA является безопасным и эффективным. В некоторых случаях, во время начальной фазы, в дополнение к NA терапии, могут быть полезны плазмаферез, кортикостероиды и, возможно, другие иммуносупрессивные препараты.

Новые биомаркеры HBV-инфекции
Вирусная cccДНК является ключевой геномной формой, которая ответственна за сохранение инфекции и, как было показано, сохраняется в печени инфицированных пациентов даже после длительной NA терапии и даже после исчезновенияHBsAg и сероконверсии. Регулирование внутрипеченочного запаса cccДНК подразумевает несколько факторов, включая динамику инфекции в печени и внутрипеченочный антивирусный иммунный ответ. Кроме того, транскрипционная активность cccДНК контролируется тонкой эпигенетической регуляцией, которая может включать вирусные факторы и факторы организма-хозяина. Помимо необходимости в стандартизированных анализах, основным ограничениемдля исследования cccДНК является необходимость биопсии печени; таким образом оцениваются суррогатные биомаркеры (см. ниже). Следует отметить, что не все транскрипты экспрессируются из cccДНК, они также могут быть экспрессированы из вирусных последовательностей, интегрированных в геном хозяина.

Репликация вирусного генома не может произойти от этих компонентов, но экспрессия HBsAg может происходить из оболочки гена в cccDNA, и/или в вирусных составляющих, тем самым объясняя, по крайней мере, частично, почему количественное определение HBsAg не является идеальным биомаркером для внутрипеченочной cccДНК. Количественная оценка уровня cccДНК и его транскрипционная активность будут важны для клинических испытаний, оценивающих новые концепции лечения для лечения инфекции HBV. Коровый антиген гепатита В (HBcrAg) представляет собой композитный биомаркер, содержащий несколько антигенов, экспрессированных из прекорового/корового гена: HBcAg, HBeAg и белок-предшественник prec22. Связанные с HBcrAg белки также могут быть обнаружены в циркулирующих вирионах гепатита B (частицы Дейна), а также в частицах Дейна отрицательных ДНК HBV, содержащих прекоровый белок 22 кДа, и превышающий частицы Дейна в

100 раз, а также, вероятно, в прегеномных вирионах, содержащих РНК. Маркер не пересекается с количественной оценкой HBsAg и в отличие от HBsAg, трансляция из интегрированных вирусных последовательностей не может влиять на количественную оценку HBcrAg. Следовательно, количественная оценка HBcrAg может предоставить дополнительную информацию о трансляционной активности инфекции HBV за пределами количественной оценки HBsAg. Вопрос о том, как лучше всего использовать эту новую информацию в лечении пациентов с хронической инфекцией HBV, по-прежнему остается спорным. Было продемонстрировано, что уровни HBcrAg в сыворотке могут частично отражать количество внутрипеченочной ДНК и cccДНК в гепатоцитах, особенно у HBeAg-положительных пациентов. Это также может быть полезно при определении фазы хронической инфекции HBV, особенно у HBe-отрицательных пациентов, а также при долгосрочном прогнозировании риска развития HCC.
Некоторые исследования показывают, что данный биомаркер может также использоваться для контроля лечения на основе NA или PegIFNα и прогнозирования терапевтической эффективности, включая риск рецидива после остановки NA.
Большинство из этих исследований были проведены в Японии, а крупные корреляционные исследования для европеоидных пациентов отсутствуют. В этой связи ожидаются дальнейшие исследования, дающие четкие доказательства превосходства данного маркера над существующими биомаркерами HBV, такими как количественная оценка ДНК HBsAg и HBV для принятия клинических решений.
Циркулирующая РНК HBV была впервые описана в 1996 году в сыворотке HBV-инфицированных пациентов, а затем в качестве потенциального нового маркера для мониторинга терапии NA. РНК HBV можно высвободить в сыворотку в виде оболочной прегеномной РНК, содержащей вирионы, но работы над полным описанием циркулирующей РНК продолжаются. Из-за ее высокой корреляции с внутрипеченочной cccДНК, сывороточная РНК HBV является интересным маркером для изучения транскрипционной активности cccДНК. Высокая корреляция между количественной динамикой сывороточной РНК HBV и исчезновением HBeAg у пациентов, проходящих лечение на основе NA и PegIFNα была недавно продемонстрирована при помощи новой быстрой амплификациикДНК-ends с полимеразной цепной реакцией (RACE-PCR). Количественная оценка РНК HBV может быть также полезна при прогнозировании вирусной отдачи после прекращения NA. Следует дополнительно изучить вопрос о том позволит ли одновременное тестирование различных репликативных, транскрипционных и трансляционных биомаркеров HBV лучше определять индивидуальную «активность» хронической инфекции HBV, обеспечивая более точное прогнозирование долгосрочных результатов лечения.

Будущие варианты лечения
Будущие варианты лечения HBV
Для разработки новых концепций лечения продолжаются исследовательские программы, которые фокусируются на устранении HBsAg у значительной части пациентов ставя своими основными целями следующие: 1) прекращение лечения без риска вирусологического рецидива и отсутствия риска прогрессирования заболевания печени, и 2) для дальнейшего снижения риска HCC.
После нескольких международных семинаров были предложены некоторые определения лечения. Истинное лечение может оказаться невозможным, поскольку ДНК HBV интегрирована в геном хозяина. Кроме того, у пациентов, излечивающихся от острого гепатита В, вирусная cccДНК все еще может быть обнаружена в печени, объясняя реактивацию репликации HBV, когда эти «излечившиеся» пациенты имеют серьезную иммуносупрессию. Способность «вылечить» HBV на ранних стадиях заболевания печени теоретически окажет большее влияние на снижение риска HCC.
Новые варианты лечения в ходе доклинической и ранней клинической оценке могут быть отнесены к прямым противовирусным препаратам и иммунотерапевтическим агентам.
Антивирусные препараты прямого действия включают ингибиторы входа HBV, препараты, нацеленные на разрушение или подавление cccДНК, подходы к вирусным транскриптам с помощью siRNA или антисмысловых олигонуклеотидов, нуклеокапсидные модуляторы, способы снижения выделения HBsAg в сыворотку. Этот список не является полным, так как в настоящее время многие вирусные цели проверяются в поисках лекарств. Для нескольких из этих агентов проводятся клинические испытания первой фазы.
Было предложено несколько потенциальных целевых механизмов иммунной модуляции для создания или восстановления специфических иммунных ответов на HBV в сочетании с глубоким ингибированием репликации HBV и продуцированием HBsAg для достижения иммунологического контроля. В настоящее время в клинических испытаниях оценивается несколько подходов к восстановлению врожденного иммунитета у пациентов с CHB.

Среди них наиболее изучены агонисты Toll-подобных рецепторов 7 (TLR7), но исследуются и другие стратегии, которые восстанавливают реакцию на IFNa или на другиеврожденныеантивирусныесредства. Отсутствие ЦТЛ-опосредованного ответа при хроническом HBV частично связано с экспрессией коингибирующих рецепторов и экспрессией иммуносупрессивных цитокинов. Недавние противораковые терапии показали потенциал “check-point”ингибиторов для восстановления противоопухолевого адаптивного иммунитета. Интересные результаты для HBV были получены при исследовании на животных и в exvivo исследованиях у людей. Основными проблемами данного подхода являются потенциальное индуцирование неконтролируемых вспышек гепатита и аутоиммунность. Несколько терапевтических вакцин добились ограниченного успеха, но новые вакцинные составы, в настоящее время проходят клиническую оценку.
Для достижения «излечения» HBV скорее всего, понадобятся комбинация противовирусной терапии, нацеленной на несколько этапов жизненного цикла HBV, которая подавляет репликацию вируса и производство вирусного антигена и иммуномодуляторной терапии для восстановления иммунного ответа на HBV.
Учитывая целенаправленные попытки поиска лекарств и потенциал будущих стратегий лечения, при анализе текущего клинического лечения пациентов с CHB важно учитывать потенциальное развитие HBV терапии. Пациенты, которые желают участвовать и/или находятся в фазе заболевания, которая не подпадает под существующие методы лечения в соответствии с настоящими рекомендациями, могут быть рассмотрены для участия в клинических испытаниях.

Будущие варианты лечения HDV
В настоящее время пациенты с коинфекцией HBV и HDV, должны проходить лечение с помощью PegIFNα. Степень успешности данной терапии низкая. В настоящее время несколько кандидатов участвуют в клинических испытаниях препаратов в основном в сочетании с PegIFN и/или NA, включая ингибиторы входа HBV/HDV (Myrcludex-B), ингибирующих высвобождение HBsAg (полимеры нуклеиновых кислот), и ингибиторы пренилирования большого антигена HDV. По возможности, необходимо принимать участие в этих новых клинических испытаниях либо в качестве терапии «спасения» при неэффективности PegIFN или для повышения успешности лечения наивных пациентов.
Неразрешенные вопросы и неудовлетворенные потребности
• Когда начинать противовирусную терапию у пациентов с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV
• Правила остановки для HBeAg-отрицательных пациентов, получавших NA
• Критерии повторного лечения после отмены NA
• Как ускорить снижениеHBsAg у долгосрочных пациентов, проходящих NA терапию?
• Улучшение исходных показателей или прогностические показатели при продолжительном лечении пациентов, получающих PegIFNα.
• Определение остаточного риска HCC у пациентов с долгосрочной терапией NA и влияние на наблюдение.
• Неудовлетворенная потребность: новые методы лечения с определенной продолжительностью и высокими показателями излечения.
• Как определить излечение отHBV? Определение новых конечных точек.
• Биомаркеры для лечения инфекции и лечения болезни печени

источник