Тройная терапия вирусного гепатита с

Телапревир (Иинсиво, Incivek) и Боцепревир (Виктрелис, Victrelis) – новые возможности противовирусного лечения

Стандартная противовирусная терапия препаратами интерферона и рибавирина за последние годы спасла жизнь огромному количеству пациентов с вирусным гепатитом С. Эффективность препаратов используемых при стандартном лечении позволила объявить вирусный гепатит излечимым заболеванием. Однако, далеко не все пациенты могут получить полное выздоровление. Результат зависит от давности заболевания, степени поражения печени на момент обращения к врачу-гепатологу, пола, возраста, генотипа интерлейкина 28В, генотипа вируса.

Наиболее проблемными группами для лечения являются пациенты с генотипом вируса 1, с циррозом печени, а также пациенты, не ответившие на терапию или после успешного лечения получившие рецидив.

Именно для таких пациентов продолжается поиск новых препаратов, дающих и этим категориям больных надежду на выздоровление.

Как результат огромной научной работы в течение 20 лет, на фармацевтическом рынке появились новые препараты прямого противовирусного действия, ингибиторы протеаз — Телапревир (ИНСИВО) И Виктрелис (БОЦЕПРЕВИР). Они разрешены в 76 странах мира, во многих странах включены в программу госзакупок.

Оба препарата зарегистрированы в России и их можно приобрести в специализированных аптеках.
В условиях клинических испытаний при рандомизированном отборе пациентов по полу и возрасту и с определёнными критериями включения и исключения из испытания получены многообещающие данные. В особенности это важно для достаточно тяжелых случаев уже сформированного цирроза, а также для пациентов, ранее не ответивших на стандартную терапию препаратами интерферона и рибавирина.

Исследования показали, что важным предиктором ответа на ПВТ является интерлейкин 28В. Генотип СС характеризуется более высокой частотой достижения УВО, чем СТ или тем более ТТ у ранее нелеченых пациентов с ХГС и генотипом 1. Лечение Телапревиром (ТП) позволило констатировать практически одинаково высокую частоту ответа на лечение независимо от варианта полиморфизма IL28В как у ранее не получавших терапию, так и с неэффективной терапией. Таким образом, Телапревир позволяет преодолеть генетический барьер, мешающий достижению эффекта у пациентов со стандартной ПВТ.

В 5 клинических исследованиях препарата Телапревир получена авиремии на 4-й недели терапии, что является сильнейшим предиктором достижения УВО (устойчивого вирусологического ответа) при всех схемах применения телапревира. При этом 57 % пациентов из них никак не реагировали на предшествующую терапию («неответчики), у 36 % был рецидив, у 7 % — вирусологический прорыв. Частота рецидивов была на 20 % ниже у пациентов, получавших телапревир. Отмечено, что в зависимости от ответа к 12-й неделе ПВТ можно сократить до 24 недель при сохранении одинаково высоких шансов на получение УВО. У пациентов с циррозом печени, ранее не получавших ПВТ, частота УВО составила 62-92 %.

Основными побочными эффектами лечения ТП были диарея, тошнота, слабость, сухость кожи. Появление сыпи отмечено в 46-63 %. Частота отмены лечения из-за этих побочных действий составила 3-11 %.

Использование ТП и иных ингибиторов протеаз может вызвать мутацию HCV с формированием резистентности к препарату. В таких случаях следует прекратить терапию и через несколько недель после отмены возможно проведение повторного лечения. Генетический анализ выявил возможность перекрестной резистентности, изменяющей чувствительность как к ТП, так и к боцепревиру.

Телапревир – оральный препарат, назначается пациентам с 1-м генотипом HCV по 750 мг три раза в день во время еды с достаточным количеством жира. Для впервые леченых пациентов и пациентов с предшествующим рецидивом болезни продолжительность приема ТП составляет 12 недель при условии, что уровень HCV-РНК становится неопределяемым с 4-ой недели и сохраняется таким до 12 недели. В таких случаях продолжительность терапии будет составлять еще 12 недель интерфероном и рибавирином. Общая продолжительность лечения – 24 недели.

Для пациентов с предшествующим частичным ответом или «неответчиков» продолжительность последующей после ТП терапии составляет 36 недель (интерферон и рибавирин). Общая продолжительность терапии – 48 недель.

У пациентов с циррозом печени независимо от результата предшествующей терапии продолжительность ПВТ после терапии ТП должна составлять 36 недель. Препарат не рекомендован с циррозом печени класса В и С по Child-Pough.

Клинические испытания Виктрелиса, в том числе в России, показали увеличение эффективности (получения УВО) в 1.7 раз у пациентов, не получавших ранее терапию стандартными препаратами (двойная терапия — ДТ), и в 3 раза у «не ответчиков».

В реальной практике вне испытаний, ожидаемые результаты увеличения эффективности лечения у всех групп составляет около 40-50 %, а при циррозе и фиброзе F3 – 55 %.

Рекомендована доза препарата 800 мг , принимается перорально 3 раза в день с едой. Прием препарата без еды может сопровождаться снижением его эффективности вследствие недостаточной его концентрации в крови.

Длительность терапии препаратом Виктрелис определяется в зависимости от вирусологического ответа через 8, 12 и 24 недели. Для всех пациентов с циррозом печени и пациентов с нулевым ответом на предшествующую терапию рекомендована длительность терапии 48 недель, из них первые 4 недели препаратами пегилированых интерферонов и рибавирина (двойная терапия) с последующей тройной терапией 44 недели в комбинации с Виктреликс.

Длительность тройной терапии у не леченых пациентов без цирроза после первых 4 недель двойной терапии в случае раннего ответа должна составлять не менее 24 недель.

В случае позднего ответа общая длительность терапии составляет 48 недель: после первых 4 недель двойной терапии, тройная терапия до 28 недель и затем продолжается двойная терапия с 28 по 48 неделю.

Тройная терапия должна быть прекращена, если содержание вируса в крови через 12 недель лечения составит >100 МЕ/мл, а также, если через 24 недели есть определяемый уровень HCV-РНК в крови.

Побочные действия препарата Виктрелис изучены в клиническом исследовании с участием 1500 пациентов. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были анемия, бронхит, поражение щитовидной железы (гипотериоз). Кроме того, наблюдали нарушение липидного обмена, расстройства сна, внимания, памяти. Реже были выражены кашель, отдышка, стоматит, мышечные спазмы, боли в костях, снижение массы тела.

Индивидуальная реакция пациента на тройную терапию может различаться.

Исходя из экономических реалий, Тройную терапию следует назначать в первую очередь пациентам с рецидивом после предшествующей терапии или пациентам с компенсированным циррозом, не получавшим ранее лечения.

ТЕЛАПРЕВИР И ВИКТРЕЛИС – первые зарегистрированные препараты прямого противовирусного действия. Нам только предстоит на собственном опыте с пациентами из реальной жизни, а не специально подобранными для клинических испытаний, всесторонне изучить их клиническую эффективность, оценить частоту развития побочных эффектов, выработать тактику их коррекции.

Много лет назад такие же проблемы стояли перед нами, когда мы начинали лечение пегилированными препаратами интерферона и рибавирином. Теперь понятно, что побочные действия не являются критичными и ими можно управлять.

Появление таких препаратов, как ТЕЛАПРЕВИР И ВИКТРЕЛИС, может существенно изменить ситуацию с противовирусным лечения, значительно сократив сроки лечения и повысив его эффективность. Значительно большее число пациентов сможет надеяться на полное выздоровление

1. Полное обследование вируса гепатита С (генотип и вирусная нагрузка);
2. Анализы на вирус гепатита В для того, чтобы сделать прививку, если позволят результаты анализов;
3. Полное обследование печени: биохимические анализы, отражающие структурное и функциональное состояние печеночных клеток, УЗИ брюшной полости с допплерографией, оценка степени фиброза (Эластометрия, ФиброМакс, фибротест);
4. Анализы для исключение противопоказаний для назначения терапии: клинический анализ крови, гормоны и УЗИ щитовидной железы, аутоиммунные антитела;
5. Для пациентов старше 40 лет назначается обследование сердца, сосудов и дыхательной системы.

Обследование проводится в день обращения и занимает около 2-х часов. Ориентировочнпя стоимость обследования 25000 руб (может изменяться при наличии у Вас уже сделанных анализов либо при необходимости других анализов дополнительно к стандартному обследованию).

Запишитесь на бесплатную консультацию для назначения обследования.

источник

Тройная терапия предусматривает добавление к стандартной противовирусной терапии третьего компонента. Этот компонент, как правило, ингибитор протеазы или полимеразы вируса гепатита С. Данный компонент, в отличие от интерферона, пр предназначен для орального применения и бладает прямым действием на вирус либо на его репликацию. При применении ингибиторов лечение проводится по принципу «ответ-ориентированной терапии», то есть срок применения препарата зависит от скорости исчезновения вируса из крови.

Как показали исследования, включение ингибиторов протеазы/полимеразы повышает эффективность лечения «трудных» больных с первым генотипом вируса (как ранее неудачно леченных, такbи нелеченых «наивных» больных), а также позволяет вылечить пациентов с генотипами 2 и 3 без применения интерферона.

Внимание! Указанные схемы лечения применялись в 2013 -2015 годах и на сегодня не являются актуальными!

На сегодня утверждены к применению следующие ингибиторы протеазы: Victrelis ® (Боцепревир), Инсивек (Телапревир, Incivo) (ингибиторы первого поколения), Совриад (симепревир)(второе поколение) и ингибитор РНК-полимеразы Sovaldi (Софосбувир).

Victrelis (действующее вещество — боцепревир) применяется в составе стандартной противовирусной терапии пегинтерфероном и рибавирином у взрослых пациентов с первым генотипом вируса с компенсированным заболеванием печени, включая цирроз печени, ранее не получавших лечения или тех, кто не ответил на предыдущую двойную терапию. Боцепревир, как и телапревир показали хорошие результаты в клинических исследованиях, однако отличались высокой частотой и выраженностью побочных эффектов. Учитывая это и очень высокую стоимость, применение, например, Инсивек (телапревир) в США ставится под сомнение в пользу Совалди (софосбувира).

Эффективность лечения (процент достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО)) по результатом клинических исследований составила: у нелеченых пациентов 63 — 66%, у пациентов с предшествующим рецидивом (возврат вируса во время или после терапии) 69-75%, для пациентов с предшествующим частичным ответом (снижение концентрации вируса, но не удаление его из крови) 40-52% и 38% — при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения.

Боцепревир назначается в течение 24 — 44 недель в дозе 800 мг три раза в день (каждые 7-9 часов вместе с едой) в комплексе с пегилированным интерфероном α-2а или α-2в и рибавирином. Этому лечению предшествует 4-х недельный вводный период в течение которого пациенты получают только пегилированный интерферон и рибавирин. Доза пегилированного интерферона и рибавирина рассчитывается аналогично тому, как это указано выше при описании двухкомпонентной терапии. Для пациентов без цирроза печени тройная терапия с включением боцепревира начинается с 4-х недельного вводного периода применения пегилированного интерферона и рибавирина. Затем к терапии добавляется боцепревир. Если через 8 недель терапии РНК ВГС не определяется, длительность курса лечения может быть сокращена и составляет 28 недель, включая вводный период. Если через 8 недель лечения РНК ВГС определяется, тройная терапия проводится до 28 недель лечения (согласно дизайну исследования SPRINT2), затем боцепревир отменяется и до 48 недель продолжается терапия пегинтерфероном и рибавирином.

Курс лечения по тройной схеме (с включением боцепревира) для пациентов с циррозом печени составляет 48 недель, включая 4 недели вводного периода терапии пегинтерфероном и рибавирином. Прекращение терапии с включением боцепревира необходимо в том случае, если уровень РНК ВГС составляет ≥ 100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения либо определяется в любой концентрации на 24-й неделе лечения. Прекращение лечения тройной схемой подразумевает отмену всех трех препаратов: боцепревира, пегилированного интерферона и рибавирина.

Таблица 1. Определение продолжительности лечения Victrelis

Проведение трехмесячного курса лечения показало удовлетворительную переносимость «тройной терапии» у пациентов. При мониторинге нежелательных реакций ни у одного из больных не выявлено серьезных осложнений, которые могли бы послужить основанием для прекращения терапии.

У части больных наблюдалась головная боль и головокружение. Признаков геморрагического синдрома не было ни у одного больного. Вместе с тем у 12-16% больных выявлены внепеченочные проявления, в виде телеангиэктазий и сосудистых звездочек. У 15% больных проявления плоского лишая связывались с манифестацией хронического гепатита.

Стартовые значения АлАТ, у пациентов 1-й и 2-й группы, превышали нормальные значения в 2-2,5 раза, и составляли от 90 до 103 ед/л, а у АсАТ колебался в пределах нормы. Уровень билирубина не отличался от значений здоровых лиц. Гематологические показатели пациентов также не выходили за пределы нормальных значений.

Таблица 2. Стартовые биохимические показатели пациентов

Любопытные данные получены при изучении характера нежелательных явлений у больных. При стандартном наборе выявляемых побочных действий препаратов, заявленных в инструкции по их медицинскому применению, их выраженность и продолжительность были различны. Меньше всего нежелательных реакций на проводимую терапию (0,8 в пересчете на одного больного у пациентов, в схему лечения которых был включен циклоферон). Выраженность реакций была слабой (+), тогда как у больных второй группы их было 1,8 на одного больного, а выраженность реакций оценена как умеренная (++) и выраженная (+++).

Таблица 3. Характер нежелательных реакций у больных хроническим гепатитом С, получавших противовирусную терапию

Лихорадка, отмечавшаяся практически у всех пациентов в течение первых 2-3 дней, в последующем исчезала, больные хорошо переносили лечение, что не мешало пациентам вести привычный для них образ жизни. У больных, не имевших в схеме лечения препарат циклоферон, нежелательных реакций было больше (1,8 на одного больного), и характер их проявлений был иным (табл. 2). Так, часть пациентов жаловалась на нарушение сна, наличие кожного зуда, болей в суставах, немотивированной депрессии с элементами агрессивности. Все пациенты в начале терапии отмечали незначительное снижение массы тела, однако у лиц 1-й группы чаще, чем у пациентов, получавших циклоферон, наблюдалось значительное снижение массы тела (2 пациента за период лечения похудели на 10,0 кг, а их вес не восстановился к концу терапии).

Вместе с тем нежелательные реакции — это лишь субъективные ощущения дискомфорта, тем более что, применяя терапию в щадящем режиме, ни у одного пациента не выявили нарушений со стороны эндокринной системы, грубой неврологической симптоматики, а также существенных изменений в гемограмме.

Нами перед включением в протокол отобранных для терапии больных проведена первичная оценка параметров их качества жизни по тесту «SF-36», позволяющая выявить субъективное отношение пациента к проводимому медикаментозному лечению, его эффективности и степени переносимости (при возможных побочных эффектах от назначенной терапии) [6, 17]. Первичные результаты оценки качества жизни наблюдаемых больных не превышали 50-60 баллов. Динамику изменений субсфер качества жизни проводили у пациентов, включенных в лечение, после окончания терапии и спустя 6 месяцев. Пациенты 2-й группы, получавшие в комплексе «тройной терапии» циклоферон, уже на фоне терапии (3-й месяц наблюдения) отметили значительное улучшение своего самочувствия: «физическая активность» повысилась на 15,73 балла, «уменьшение роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности» на 18,93 балла, к 12-му месяцу лечения отмечали существенное улучшение (на 16,9 балла) своей «физической активности», тогда как больные из группы, в терапию которых включен полиоксидоний, существенных улучшений не отмечали. Результаты по оцениваемым тестам приблизились к 65-75 баллам, динамика улучшения по ощущению своего физического благополучия была отмечена при последнем тестировании, когда среднее повышение по шкалам составили 15-20%.

Более значимой разница была в группе больных, получавших циклоферон, по большинству шкал SF-36 отмечали максимальное улучшение своего самочувствия (значения субсфер приблизились к 90-100 баллам), что позволяет говорить о субъективной удовлетворенности результатами терапии.

Более существенным нам представлялась оценка биохимических и вирусологических показателей после окончания трехмесячной терапии: первичная биохимическая ремиссия в группе больных, получавших тройную терапию интерферон + рибавирин + полиоксидоний, получена у 11 (28,2%) больных из 39, а в группе пациентов, получавших интерферон + рибавирин + циклоферон, у 18 (46,2%) больных из 39.

ПЦР-анализ содержания РНК HCV в сыворотке крови показал отсутствие последнего только у одного пациента, получавшего дополнительно полиоксидоний, и у двух пациентов, получавших дополнительно инъекции циклоферона.

Таблица 4. Первичный биохимический и вирусологический ответ на терапию

Таким образом, после проведения трехмесячного курса «тройной» терапии больных ХВГС с генотипом lb у пациентов, раннее не ответивших на стандартную терапию, дальнейшее лечение в течение 36 недель продолжили в первой группе 11 пациентов, а во второй группе 18 пациентов.

К 48-й неделе лечения (табл. 5) вирусологический ответ (отрицательная реакция HCV) получен у 4 из 11 (36,4%) человек, продолживших лечение по схеме интерферон + рибавирин + полиоксидоний, и у 16 (88,9%) из 18 пациентов, получавших терапию по схеме интерферон + рибавирин + циклоферон.

Таблица 5. Эффективность «тройной» терапии больных, страдающих ХВГС

Диспансерное наблюдение в течение 6 месяцев за больными, получавшими «тройную терапию», показало, что рецидив инфекции (положительная реакция HCV) наблюдался у 2 пациентов в первой группе и у трех пациентов во второй группе, составив соответственно 25 и 20%.

Эффективность «тройной терапии» с применением иммуномодуляторов у пациентов с lb генотипом, страдающих ХВГС, не ответивших ранее на стандартную терапию, представлена в табл. 5.

Таким образом, оптимальный терапевтический эффект при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С получен при использовании противовирусной терапии с использованием циклоферона, что нашло подтверждение в получении биохимического и вирусологического ответа у больных через 18 месяцев наблюдения (табл. 6). Результаты подтвердились получением биохимического ответа у 41,0 против 20,5% больных, а вирусологического ответа у 30,7 против 7,6% пациентов.

Таблица 6. Ответ на противовирусную терапию больных с хроническим гепатитом С

1. Включение циклоферона пациентам с генотипом 1 HCV, не ответившим ранее на стандартную терапию, позволило не только повысить противовирусный эффект, но и уменьшить частоту и выраженность побочных явлений.
2. При включении к «золотому стандарту», дополнительно циклоферона получен клинический эффект, проявляющийся полным ответом (по PCR и АлАТ) у 38,4% больных, с сохранением устойчивого вирусологического ответа в течение 18 месяцев наблюдения у 30,7% больных, а биохимического ответа — у 41,0% пациентов, тогда как, у больных группы сравнения полный ответ выявлен у 10,3% с сохранением устойчивого вирусологического ответа у 7,6%, а биохимического — у 20,5% больных.
3. Показано позитивное влияние проводимой терапии с применением циклоферона на показатели качества жизни, большинство шкал опросника качества жизни «SF-36» пациентами оценено максимально (колебания от 90 до 100 баллов), что позволяет говорить об удовлетворенности результатами терапии.

источник

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибиторы протеазы, тройная терапия, телапревир, боцепревир, устойчивый вирусологический ответ

Еще 10 лет назад хронический гепатит C считался заболеванием, трудно поддающимся лечению. Благодаря внедрению новых схем терапии частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) значительно возросла. В частности, особую роль сыграл переход от монотерапии интерфероном-альфа к комбинированной терапии пегилированным интерфероном-альфа (ПЭГ-ИНФ-альфа) и рибавирином. Комбинация ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирина является стандартом противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с хроническим гепатитом C. Длительность терапии – 16–48 недель в зависимости от генотипа вируса. Эффективность в виде достижения УВО составляет в среднем 42–52% у пациентов с 1 генотипом вируса гепатита С (HCV) и 76–82% – у пациентов с 2 и 3 генотипами [1, 2]. К недостаткам ПВТ можно отнести недостаточную эффективность, особенно у пациентов с 1 генотипом, и длительный курс лечения (при 1 генотипе – 24–48 недель, при 2 и 3 генотипах – 16–24 недели).

В 2011 г. Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (United States Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) одобрили для клинического применения препараты прямого противовирусного действия – ингибиторы протеазы HCV – телапревир и боцепревир – для лечения хронического гепатита C у больных, инфицированных 1 генотипом HCV. Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали, что у таких пациентов тройная терапия достоверно более эффективна по сравнению со стандартной ПВТ. Кроме того, тройная терапия – единственная альтернатива для пациентов с неэффективной предшествующей ПВТ.

Тройная терапия сложна как для пациента, так и для лечащего врача. От стандартной ПВТ тройную терапию отличают повышение эффективности лечения, сокращение сроков ПВТ, набор благоприятных предикторов УВО (до сегодняшнего дня продолжает уточняться), строгие правила отмены, при нарушении которых возникает риск развития резистентности к ингибиторам протеазы, риск лекарственных взаимодействий, дополнительные нежелательные явления.

Главное преимущество тройной терапии – повышение эффективности и сокращение сроков ПВТ при использовании принципа «терапия по ответу». Результаты множества опубликованных РКИ демонстрируют увеличение частоты УВО в группах пациентов, не получавших ранее лечения. Кроме того, частота УВО возрастала при неэффективности предшествующей терапии [2–5]. Основываясь на результатах РКИ II и III фазы применения боцепревира или телапревира в схемах тройной терапии, можно судить о достоверном повышении УВО как минимум на 20–25% (табл. 1).

В ряде исследований выявлена зависимость УВО от полиморфизма гена IL28В и обозначен круг пациентов с заведомо низкой вероятностью достижения УВО. Так, среди представителей европеоидной расы частота УВО составила 69, 33 и 27% в группах генотипов СС, СТ, ТТ соответственно, среди пациентов негроидной расы – 48, 15 и 13%. При анализе показателей пациентов, не получавших ранее лечения, выявлено существенное увеличение частоты УВО при тройной терапии в группах «неблагоприятного» варианта полиморфизма гена IL28В. В исследовании III фазы SPRINT-2 частота достижения УВО составила 80, 71 и 59% в группах генотипов СС, СТ и ТТ, по результатам исследования ADVANCE – 90, 71 и 73% у пациентов с генотипами СС, СТ, ТТ соответственно. Эти данные позволяют рекомендовать тройную терапию пациентам, ранее не получавшим лечения, в зависимости от наличия «неблагоприятного» варианта полиморфизма гена IL28В (табл. 2).

Данные исследований ADVANCE и SPRINT-2 демонстрируют снижение эффективности стандартной терапии по мере прогрессирования фиброза. Так, согласно результатам SPRINT-2, частота достижения УВО при стандартной терапии составила 38% [6], по данным ADVANCE – 49% при 0–2-й степени фиброза и 36% – при 3-й и 4-й степени. В то же время эффективность тройной терапии была существенно выше: у пациентов с выраженным фиброзом частота УВО при использовании боцепревира достигла 52% (рис. 1), телапревира – 66% (рис. 2). Несмотря на различия в схемах применения, группы тройной терапии сопоставимы по эффективности. Частота достижения УВО достоверно выше по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших только ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирин.

Такая же закономерность прослеживается в группах с выраженным фиброзом у пациентов с неэффективной предшествующей ПВТ (нон-респондеры). Для обсуждения результатов исследований II и III фазы с применением препаратов боцепревир и телапревир нон-респондеров целесообразно разделить на три группы:

• первая – рецидив: неопределяемая HCV PHK по окончании стандартной терапии, но обнаружение HCV PHK в период наблюдения;
• вторая – частичный вирусологический ответ: при снижении виремии на 2 log10 и более в течение 12 недель терапии, но при этом неопределяемый уровень HCV PHK не достигнут;
• третья – нулевой ответ: при снижении HCV PHK менее 2 log10 к 12-й неделе терапии.

В исследовании RESPOND-2 (рис. 3) продемонстрировано влияние исходной стадии фиброза на достижение УВО при двойной терапии. В группе сравнения (при двойной терапии) частота достижения УВО составила 13–23% в зависимости от варианта вирусологического ответа, при тройной терапии – 68% [7].

При анализе результатов исследования REALIZE (телапревир применяли в комбинации с ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином) выявлена та же закономерность. Эффективность тройной терапии у больных с рецидивом при фиброзе 0–2-й, 3-й и 4-й степени составила 86, 85 и 84% соответственно. Меньшая эффективность отмечена в группах больных с частичным и нулевым ответом. Кроме того, при сравнении эффективности стандартной и тройной терапии установлена достоверная разница в частоте УВО у больных с частичным и нулевым ответом (рис. 4).

Важным теоретическим и практическим достижением стандартной терапии является обоснование принципа «терапии по ответу», что позволяет оптимизировать курс лечения, делая его более персонализированным и экономически выгодным. В РКИ II и III фазы тройной терапии также доказана возможность применения принципа «терапия по ответу», в результате чего у пациентов без цирроза печени появилась возможность не только увеличить частоту УВО, но и сократить курс лечения [8], что кроме всего прочего означает снижение и медикаментозной, и финансовой нагрузки на пациента.

В исследованиях PROVE-1
и PROVE-2 с применением телапревира продемонстрированы результаты в отношении достижения УВО в группах сокращенного курса на основе «терапии по ответу». Частота УВО в исследовании PROVE-1 достигла 67% в группе ПВТ в течение 48 недель и 61% в группе «терапии по ответу» в течение 24 недель (рис. 5). В исследовании PROVE-2 частота УВО составила 69 и 60% соответственно (рис. 6).

В исследовании III фазы SPRINT-2 показано, что эффективность «терапии по ответу» с боцепревиром при возможности сокращения курса лечения не уступала эффективности полного курса ПВТ. Результаты РКИ III фазы демонстрируют более высокую частоту УВО по сравнению со II фазой. Скорее всего это объясняется эффективной коррекцией нежелательных явлений [9, 10, 11].

Результаты РКИ позволили составить четкие алгоритмы ведения пациентов при тройной терапии в зависимости от категории больных, наличия цирроза, вирусологического ответа.

Для терапии боцепревиром обязательным условием является наличие вводной фазы (вводного периода). В связи с этим важно отметить несколько моментов.

Основная задача вводного периода – наметить группу пациентов, у которых стандартная ПВТ прогностически малоэффективна и которым требуется тройная терапия. Это позволит избежать необоснованных затрат на лечение и необязательной медикаментозной нагрузки в случае продолжения двойной терапии. Таким образом, можно говорить об использовании динамики снижения уровня HCV PHK после вводной фазы в качестве критерия прогнозирования достижения УВО и для решения вопроса о тактике дальнейшего лечения (рис. 7 и 8).

При изменении вирусной нагрузки менее чем на 2 log10 (а тем более – менее чем на 1 log10) можно говорить о низкой чувствительности пациента к ПЭГ-ИНФ-альфа, что дает основания для продолжения ПВТ только в виде тройной терапии.

Вводный период позволяет оценить переносимость стандартной терапии, темпы развития анемии, несколько снизить агрессивность развития последней. Так, по результатам РКИ [12] отсутствие вводной фазы можно считать предиктором и фактором риска развития тяжелой анемии, а также анемии, требующей проведения гемотрансфузии.

Результаты исследований RESPOND-2 и PROVE-2 продемонстрировали, что вводный период при отсутствии снижения виремии можно использовать как ранний предиктор развития мутантных штаммов HCV, резистентных к проводимой терапии. В этом случае своевременная отмена ПВТ позволит избежать развития лекарственной резистентности.

Перечислим схемы лечения с применением боцепревира в зависимости от категории пациентов.

Для пациентов, ранее не получавших лечения, по окончании 4 недель вводного периода дополнительно назначается боцепревир строго в сочетании со стандартной терапией ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином:

• при отсутствии HCV PHK на 8-й и 24-й неделе терапии ее длительность составляет 28 недель;
• при наличии HCV PHK на 8-й неделе терапии и отсутствии на 24-й неделе тройная терапия продолжается 32 недели с последующим применением стандартной терапии ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином в течение 12 недель.

Для нон-респондеров предусмотрен следующий алгоритм:

• при отсутствии HCV PHK после 8-й и 24-й недели для пациентов с рецидивом и частичным вирусологическим ответом продолжительность терапии составляет 32 недели;
• при наличии HCV PHK после 8 недель терапии и отсутствии после 24 недель тройная терапия продолжается 32 недели с последующим применением стандартной терапии ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином в течение 12 недель.

Для пациентов с циррозом печени длительность тройной терапии всегда составляет 48 недель (табл. 3).

РКИ с применением телапревира показали отсутствие достоверной разницы в достижении УВО у пациентов при наличии и отсутствии вводной фазы [13], что послужило поводом для одобрения телапревира к использованию в клинической практике без вводной фазы.

У пациентов, ранее не получавших лечения, телапревир назначается с первого дня терапии строго в сочетании со стандартной терапией ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином длительностью 12 недель:

• при отсутствии виремии, HCV PHK(-), после 4-й и 12-й недели длительность терапии составляет 24 недели;
• при обнаружении вируса, HCV РНК(+), после 4-й или 12-й недели – 48 недель.

Для нон-респондеров (рецидив, частичный вирусологический ответ, нулевой ответ), как и для пациентов с циррозом печени, возможен единственный вариант назначения тройной терапии с телапревиром – 12 недель, общая продолжительность ПВТ – 48 недель (табл. 4).

Важный момент: при проведении тройной терапии необходимо строго соблюдать правила отмены. Неэффективная тройная ПВТ с применением боцепревира должна быть вовремя остановлена, чтобы предотвратить формирование боцепревир-резистентных штаммов HCV. Если на 12-й неделе ПВТ (то есть на 8-й неделе тройной терапии) уровень HCV PHK составляет более 100 МЕ/мл или на 24-й неделе ПВТ (то есть на 20-й неделе тройной терапии) не достигнута авиремия, лечение должно быть остановлено.

Что касается телапревира, лечение должно быть прекращено, если уровень HCV PHK превышает 1000 МЕ/мл после 4-й и/или 12-й недели тройной терапии, и при определяемом количестве HCV PHK на 24-й неделе ПВТ (табл. 5) [14].

Эти правила основаны на данных доказательной медицины, полученных в ходе многоцентровых РКИ. Наличие HCV PHK в указанных выше титрах свидетельствует о неэффективной ПВТ, продолжение которой не обосновано ни клинически, ни экономически. Кроме того, продолжение терапии может стать причиной возникновения резистентных штаммов, что показано в РКИ II и III фазы в группах с рецидивом и отсутствием вирусологического ответа.

К особенностям тройной терапии можно отнести риск развития нежелательных явлений, не характерных для стандартной ПВТ. К сожалению, в РКИ тройная терапия показала множество нежелательных явлений, которые, вероятно, впоследствии станут ограничивать применение ингибиторов протеазы I поколения.

Исходя из изложенного можно сделать следующие выводы:

1. Новые препараты для лечения хронического гепатита C – ингибиторы сериновой протеазы (боцепревир, телапревир) послужили основой для создания схем тройной терапии. Эффективность лечения у пациентов с 1 генотипом HCV заметно возросла.

2. Применение принципа «терапия по ответу» максимально обеспечивает индивидуальный подход при проведении ПВТ, что позволяет сократить длительность лечения, снизить медикаментозную нагрузку и экономические расходы.

3. Максимальная эффективность лечения достигается при использовании дифференцированного подхода к выполнению всех режимов ПВТ в зависимости от исходных данных пациента, при наличии знаний и навыков по диагностике и коррекции нежелательных явлений и соблюдении правил отмены тройной терапии.

источник

Аннотация: Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы протеазы NS3/4A, блокируя протеазу, приводят к прекращению размножения вируса. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны боцепревир и телапревир (табл. 1) эффективны только в отношении 1-го генотипа ВГС, имеют низкий барьер резистентности, с высокой частотой вызывают нежелательные лекарственные явления (НЛЯ) [10, 11, 13]. Препараты были зарегистрированы для тройной терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином в США, Европе в 2011 г., в нашей стране — в 2013 г.

В 2014 г. в РФ был зарегистрирован ингибитор протеазы NS3/4A первого поколения второй волны — симепревир с хорошим профилем безопасности, удобной схемой приема (одна таблетка в сутки), активный в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов [1, 5, 6, 13]. Представители второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A — MK-5172 (гразопревир) и АCH-2684 — обладают высокой активностью в отношении всех генотипов, включая 3-й, и существенно более высоким барьером резистентности в отличие от ПППД первого поколения [21, 33].

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

Первые сведения об эффективном применении безинтерфероновых схем лечения больных ХГС 1-го генотипа были опубликованы в 2012 г.: назначение комбинации ингибитора протеазы NS3/4A асунопревира с ингибитором NS5A даклатасвиром в течение 24 недель у 10 больных c отсутствием ответа на предшествующую стандартную терапию («нулевой» ответ) позволило достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 90% больных. Эффективность (УВО — 63,6%) и безопасность данной комбинации были также продемонстрированы в группе пациентов, имеющих противопоказания к стандартной ПВТ [22–24].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Рекомендации Американской ассоциации изучения заболеваний печени.

Комбинация ингибиторов полимеразы NS5A (ледипасвир 90 мг) и полимеразы NS5B (софосбувиром 400 мг) в одной таблетке была зарегистрирована 10 октября 2014 г. в США под торговым наименованием Харвони. Препарату свойственны высокая активность в отношении всех генотипов и более высокий барьер резистентности [26–28]. Наиболее частыми НЛЯ при приеме этой комбинации были утомляемость и головные боли. Эффективность такой комбинации в сочетании с рибавирином (Рибавирин) или без него у больных ХГС 1-го генотипа была изучена в исследовании второй фазы LONESTAR [27], в котором участвовали наивные без ЦП (n = 60), с отсутствием ответа на предшествующую тройную терапию с ингибиторами протеазы (n = 40). УВО составил в обеих группах от 95% до 100%.

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Новая безинтерфероновая схема «симепревир + софосбувир» (табл. 2) была одобрена для лечения больных ХГС с 1-м генотипом 5 апреля 2016 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации. Комбинация симепревира (Совриад) с софосбувиром (Совальди) принимается 1 раз в сутки по 150 мг и 400 мг соответственно [1, 5, 30, 31, 37]. Комбинация симепревира с софосбувиром удобна и проста: 1 раз в сутки принимать 2 препарата 3 месяца, при этом высокая эффективность лечения независимо от присутствия в схеме рибавирина и 12 недель — рекомендуемая продолжительность лечения. В основе рекомендации лежат результаты различных КИ, в которых изучались безопасность и эффективность применения семипревира + софосбувира у больных ХГС 1-го генотипа (n = 162) с рибавирином или без него. Все пациенты с генотипом 1b достигли УВО независимо от продолжительности лечения. У пациентов без ЦП, независимо от опыта предшествующей терапии, частота УВО12 составила 95–97% [30, 31]. Софосбувир, являясь ингибитором NS5B, имеет самый высокий барьер к резистентности, и частота мутаций резистентности к софосбувиру крайне мала. В небольшом количестве выявлена нестойкая резистентность мутации к симепревиру, которая проходят через 24 недели у половины пациентов, а в течение года исчезает у всех.

Безинтерфероновые комбинации ингибиторов протеазы NS3/4A и NS5A ингибиторов даклатасвира и асунопревира по результатам международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого мультикогортного исследования [32, 33] у больных с 1b генотипом ВГС, включавшего 135 «наивных» больных с ХГС 1b генотипа и 87 пациентов с «нулевым» или частичным ответом на стандартную терапию, выявил УВО на 24-й неделе терапии у 87,4% у наивных, во второй группе в 80,5%. В 2014 г. закончилось международное исследование Hallmark-dual (n = 747). В когорту ранее не получавших лечение пациентов было включено 205 больных и 235 в когорту пациентов, которым по тем или иным причинам не могла быть назначена ИФН-содержащая терапия, а ранее не ответивших на ПВТ — 250 больных. У «наивных» пациентов длительность курса лечения составляла 12 недель, в остальных когортах — 24 недели. УВО12 наблюдали у 90% «наивных» больных, у 82% — ранее не отвечавших на двойную терапию и у 82% — с противопоказаниями к ИФН-содержащей терапии. Частота НЛЯ в вышеуказанных группах составила соответственно 6%, 5% и 7%. Включение в схему третьего препарата, ненуклеозидного ингибитора NS5B BMS-791325, по данным КИ 2a фазы, позволило повысить ее эффективность до 94% без изменения параметров безопасности лечения [32, 33].

В завершившемся исследовании C-WORTHY была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность комбинации ингибитора протеазы NS3–4A второго поколения гразопревира (MK-5172) с ингибитором NS5A второго поколения элбасвиром (MK-8742) у «трудных» категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа. В исследование были включены 125 ранее не леченных больных с циррозом печени и 130 — с «нулевым» ответом на предшествующую стандартную ПВТ, из них 37% — с ЦП [34]. Доля больных с субтипом 1а составила 64%. Препараты (гразопревир 100 мг и элбасвир 50 мг) назначались в составе одной таблетки 1 раз в день в сочетании с рибавирином или без него в течение 12 или 18 недель. Частота достижения УВО12 составила от 90% до 97% независимо от исходных характеристик пациентов и вируса. У больных с 1b субтипом ВГС эффективность терапии была выше и составила 99%. Случаи неудачи лечения были зарегистрированы только у больных с субтипом 1а. Наиболее распространенными НЛЯ были утомляемость (26%), головная боль (23%) и слабость (14%) [34].

Из многокомпонентных безинтерфероновых режимов терапии для лечения ХГС 1-го генотипа интересна разработанная компанией AbbVie комбинация трех ПППД (3D): фиксированная доза ингибитора протеазы NS3–4A паритапревира (ранее — ABT-450) 150 мг, бустированного ритонавиром в дозе 100 мг, и ингибитора NS5 A омбитасвира 25 мг в одной таблетке один раз в сутки и ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5В дасабувира — два приема в сутки в дозе 250 мг в сочетании с рибавирином или без него (табл. 2). Эффективность 12-недельного курса 3D в сочетании с рибавирином была показана в различных исследованиях — частота УВО превышала 90% независимо от демографических характеристик пациентов, субтипа вируса, стадии фиброза, вирусной нагрузки и предыдущего опыта лечения. В исследовании не было зарегистрировано серьезных НЛЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, и НЛЯ не превышали 20% [35, 37].

В дальнейшем эффективность и безопасность 3D-комбинации была изучена у разных категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа в шести клинических исследованиях третьей фазы с 2300 пациентами. Исследование SAPPHIRE II было плацебо-контролируемым, из 394 больных в группу активного режима (3D/рибавирин) было включено 297 человек, как с 1а, так и с 1b субтипом ВГС с разными вариантами преды­дущего ответа на двойную терапию. Частота УВО12 в группе активного лечения составила 96,3% [36, 37], независимо от подтипа ВГС (для генотипа 1а — 96,0%, 1b — 96,7%). Двойной плацебо-контролируемый дизайн исследования позволил определить истинную частоту НЛЯ: существенно чаще выявлялся зуд, анемия, снижение гемоглобина и рвота. Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015 г.) стала терапия 3D, получившая свое название от сокращения 3DAA (в русскоязычном варианте — 3ППД). Терапия 3D показана пациентам с ХГС 1-го генотипа, включая пациентов, не ответивших на стандартную терапию, пациентов с компенсированным циррозом печени, больных, перенесших трансплантацию печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1/ХГС [1, 5, 21]. По данным исследований третьей фазы средняя эффективность 3D-терапии у перечисленных категорий пациентов составляет 97% [37]. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при субтипе 1b превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация 3D была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты. По результатам всех исследований третьей фазы эффективность терапии 3D ± рибавирин у больных с 1b генотипом составила 98,6% [36], что позволяет рассчитывать на эрадикацию вируса практически у всех больных, которым будет назначено лечение, в связи с доминированием в России 1b генотипа [5]. Исключение из схемы рибавирина значительно расширяет круг потенциальных больных за счет лиц с тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, легких, почек, гемоглобинопатиями. В то же время для 1а генотипа включение в схему рибавирина является обоснованным, так как позволяет избежать вирусологического прорыва и повысить частоту УВО с 90% до 97%.

Эффективность комбинации софосбувира и даклатасвира с рибавирином и без изучалась в исследовании AI444–040 у пациентов с 1-м, 2-м и 3-м генотипами ХГС, а также у пациентов с 1-м генотипом, не ответивших на предыдущую тройную терапию с телапревиром или боцепревиром [29]. «Наивные» пациенты получали терапию в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 100% больных в группе без рибавирина и у 98% — получавших эту комбинацию с рибавириром. Получавшим ранее тройную терапию комбинация назначались на 24 недели. В результате все пациенты достигли УВО, несмотря на наличие неблагоприятных факторов (субтип 1а — у 80% больных, не-СС генотип IL-28В — у 98%, вторая и более стадии фиброза — у 83%). Переносимость применявшейся комбинации у всех больных с 1-м генотипом (n = 123) была хорошей — не было зарегистрировано случаев досрочного прекращения лечения, а серьезные НЛЯ наблюдали у двух больных (1,6%) [29]. Данная комбинация рекомендована экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) в качестве одной из безинтерфероновых схем терапии ХГС [21].

Среди зарегистрированных ПППД пангенотипическим действием обладают софосбувир и даклатасвир. Данные препараты могут применяться в сочетании с рибавирином для лечения больных со 2-м и 3-м генотипом. Для пациентов, инфицированных ВГС 2-го генотипа, EASL рекомендует комбинацию софосбувира в дозировке 400 мг в сутки с рибавирином в дозе 1000 мг в сутки при массе тела менее 75 кг или 1200 мг — более 75 кг в течение 12 недель [21, 29]. Эффективность данного режима ПВТ в КИ составила 93–97%. УВО был достигнут у 97% наив­ных пациентов со 2-м генотипом. Более «скромные» результаты были получены для 3-го генотипа ВГС: эффективность 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином для наивных пациентов в исследовании FISSION составила 67%. С учетом низкой эффективности 12-недельного курса у «наивных» и не ответивших ранее пациентов со 2-м и 3-м генотипом, он был скорректирован. Подавляющее большинство больных с 3-м генотипом (n = 250) получило 24-недельный курс терапии. УВО12 в группе пациентов, ранее не получавших лечение, составил 93% (n = 105). В группе ранее не ответивших на терапию (n = 145) УВО достигли всего 79% пациентов, в том числе в группе без ЦП — 87% (87 из 100). Исходя из полученных результатов при 3-м генотипе, данную опцию не следует рассматривать как оптимальную. Альтернативой в таком случае является комбинация софосбувир + далактасвир (табл. 2) с эффективностью от 86% до 100% [29].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

1. Рекомендации ВОЗ по лечению вирусного гепатита. www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-c-guidelines/. 2014.
2. Статистика ВОЗ. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/. 2014.
3. Gower E., Estes C., Hindman S., Razavi-Shearer K., Razavi, H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus // J. Hepatol. 2014; 61 (1 S): 45–57.
4. Пименов Н. Н., Чуланов В. П., Комарова С. В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиол. инфекц. болезни. 2012; (3): 4–10.
5. Ющук Н. Д., Климова Е. А., Знойко О. О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. 2-е изд. М.: Гэотар-Медиа, 2015. 302 с.
6. Рабочая группа МЗ РФ. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. М., 2014. 91 с. DOI: http://arvt.ru/sites/default/files/rf-recom-gep-C-2014.pdf.
7. Schinazi R. F., Bassit L., Gavegnano C. HCV drug discovery aimed at viral eradication // J. Viral Hepatitis. 2010; 17: 77–90.
8. Rong L., Dahari H., Ribeiro R. M., Perelson A. S. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus // Sci. Transl. Med. 2010; 2 (30): 30–32.
9. Meredith L. W., Zitzmann N., McKeating J. A. Differential effect of p7 inhibitors on hepatitis C virus cell-to-cell transmission // Antiviral Res. 2013; 100: 636–639.
10. Perry C. M. Telaprevir: a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C // Drugs. 2012. 72 (5): 619–641.
11. Cooper C. L., Druyts E., Thorlund K. et al. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C genotype 1 infection: an indirect comparison meta-analysis // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2012: 8, 105–130.
12. Ahmed El-Shamy, Hak Hotta. Impact of hepatitis C virus heterogenecity on interferon sensitivity: An overview // World J. Gastroenterol. 2014; 20 (24): 7555–7569.
13. Rajyaguru S., Rajyaguru S., Yang H., Martin R., Miller M. D., Mo H. Development and characterization of a replicon-based phenotypic assay for assessing HCV NS4 B from clinical isolates // Antiviral Res. 2013; 100: 328–336.
14. Stedman C. Sofosbuvir, a NS5 B polymerase inhibitor in the treatment of hepatitis C: a review of its clinical potential // Ther. Adv. Gastroenterol. 2014; 7 (3): 131–140.
15. Legrand-Abravanel F., Izopet J. New NS5B polymerase inhibitors for hepatitis C // Expert Opin. Invest. Drugs. 2010; 19 (8): 963–975.
16. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M., Hassanein T., Gordon S. C. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic Hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2013; 368: 1878–1887.
17. Suk-Fong Lok A. HCV NS5A inhibitors in development // Clin. Liver Dis. 2013; 17: 111–121
18. Nakamoto S., Kanda T., Wu S., Shirasawa H., Yokosuka O. Hepatitis C virus NS5 A inhibitors and drug resistance mutations // World J. Gastroenterol. 2014; 20 (11): 2902–2912.
19. Pawlotsky J. M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C // J. Hepatol. 2013; 59 (2): 375–382.
20. Guedj J., Dahari H., Rong L., Sansone N. D., Nettles R. E., Cotler S. J. et al. Modeling shows that the NS5 A inhibitor daclatasvir has two modes of action and yields a shorter estimate of the hepatitis C virus half-life // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (10): 3991–3996.
21. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015; http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelin.
22. Kumada H. et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection // Hepatol. 2014; 59 (6): 2083–2091.
23. Chayama K., Takahashi S., Toyota J., Karino Y., Ikeda K., Ishikawa H. et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1 b-infected null responders // Hepatol. 2012; 55: 742–748.
24. Suzuki Y., Ikeda K., Suzuki F., Toyota J., Karino Y., Chayama K. et al. Dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for patients with HCV genotype 1 b infection and limited treatment options // J. Hepatol. 2013; 58: 655–662.
25. Bourliere M., Sukowski M. S., Omata M. et al. An intergratted salety and efficacy analysis of > 500 pacients with compensated cirhosis treated with lediprasvir/sofosbuvir with orwithout ribaviri // Hepatology. 2014. Vol. 60. 239 A.
26. Lawitz E. et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotipe 1 hepatitis C virus infectoin (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial // Lancet. 2014; 383 (9916): 515–523.
27. Kowdley K. V., Gordon S. C., Reddy K. R., Rossaro L., Bernstein D. E., Lawitz E. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis // N. Engl. J. Med. 2014; 370 (20): 1879–1888.
28. Sulkowski M., Gardiner D. F., Rodriguez-Torres M., Reddy K. R., Hassanein T., Jacobson I. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. 2014; 370 (3): 211–221.
29. Sulkowski M. et al. Once-daily simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in HCV genotype 1 prior null responders with Metavir F0–2: COSMOS study subgroup analysis. 49 th EASL, 9–13 April 2014, London. Oral abstract O7.
30. Lawitz E., Sulkowski M., Ghalib R., Rodriguez-Torres M., Younossi Z. M., Corregidor A. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study // Lancet. 2014; 384 (9956): 1756–1765.
31. Manns M. et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study // Lancet. 2014; 384 (9954): 1597–1605.
32. Everson G. T., Sims K. D., Rodriguez-Torres M., Hézode C., Lawitz E., Bourlière M. et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection // Gastroenterology. 2014; 146 (2): 420–429.
33. Lawitz E., Gane E., Pearlman B., Tam E., Ghesquiere W., Guyader D. et al. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial // Lancet. Early Online Publication, 11 November 2014. DOI: 10.1016/S0140–6736 (14)61795–5.
34. Feld J. J., Kowdley K. V., Coakley E., Sigal S., Nelson D. R., Crawford D. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r–Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin // N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1594–1603.
35. Andreone P., Colombo M. G., Enejosa J. V., Koksal I., Ferenci P., Maieron A. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection // Gastroenterol. 2014; 147 (2): 359–365.
36. Kumada H. et al. Randomized phase 3 trial of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir for hepatitis C virus genotype 1 b-infected Japanese patients with or without cirrhosis // Hepatology. 2015, Oct; 62 (4): 1037–1046.
37. Published on Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. (http://www.hcvguidelines.org).

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова, доктор медицинских наук

источник