Стадии вирусного гепатита с стадия репликации

Вирусный гепатит С (HCV, ВГС) до недавнего времени во многих случаях оставался неизлечимой болезнью. Несмотря на то, что сам вирус не является смертельным, его склонность к ускользанию от иммунной системы позволяет ему разрушать печень на протяжении десятилетий, приводя к необратимым изменениям этого жизненноважного органа.

Сегодня в разработке препаратов для лечения вирусного гепатита С достигнуты приемлемые результаты. Современные лекарственные средства позволяют получить устойчивый вирусологический ответ (УВО) в 98% случаев даже при вирусе 1 и 4 типов.

Вирус гепатита С является РНК-содержащей частицей, которая, как и все другие вирусы, использует чужие живые клетки для собственной репликации (размножения). Вид клеток, в которых вирусы могут размножаться ограничен.

Для гепатита С это могут быть клетки печени (гепатоциты), а также клетки иммунной системы (лимфоциты), причем не любого живого существа, а только человека. Гепатиты — это исключительно антропонозные вирусы.

Что же такое РНК вируса гепатита С? Макромолекула рибонуклеиновой кислоты (РНК) находится внутри вириона (вирусной частицы). Она представляет собой нить сцепленных друг с другом нуклеотидов, последовательность которых кодирует генетическую информацию вируса.

Такое огромное количество нуклеотидов кодирует всего 10 вирусных белков — 3 структурных протеина и 7 не структурных.

Макромолекула РНК компактно свернута и «запакована» в предохраняющую ее капсулу (оболочку). Вторгаясь в гепатоцит или лимфоцит, вирион «распаковывается»: РНК вируса гепатита С освобождается от оболочки и встраивается в процесс биосинтеза клетки для воспроизводства тех самых 10 белков, закодированных в ее геноме. Для лучшего понимания рассмотрим, что такое фаза репликации гепатита С.

Период размножения вируса гепатита С в клетках печени называют репликативной фазой заболевания. Интенсивность репликации вируса не слишком высокая (по сравнению с другими гепатитами).

По этой причине в большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно и даже такие общие признаки, как интоксикация, повышение температуры, не свойственны течению этого заболевания. Заболевший чувствует себя хорошо, к врачу не обращается. Тем не менее количество вирусных частиц в организме растет, увеличивается вирусная нагрузка. Все большее количество гепатоцитов переключается со своих естественных функций на копирование чужеродных белков.

Фаза репликации при гепатите С может длиться сколько угодно долго. Несмотря на то, что иммунная система распознает вторжение вируса сразу после попадания его в кровь, лишь в редких случаях, которые могут быть отнесены к исключительным, ей удается подавить инфекционный процесс. В большинстве же случаев вялотекущая репликативная фаза продолжается, переводя заболевание в хроническую форму.

Почему же, несмотря на все усилия, иммунная система не в состоянии справиться с вирусом?

До 30% генома подвергается мутации. Это означает, что выходящая из гепатоцита «свежая» вирусная частица имеет поверхностный антиген, отличный от того, который был у изначальной частицы. Этот факт имеет следующие последствия:

1. Для иммунной системы, которая узнает вирусы по белкам их оболочки (поверхностным антигенам), вышедший вирион будет уже не тем вирусом, антитела к которым она выработала.
2. Так как новых антител (которые узнают антигены) еще не выработано, то новые вирионы ускользают от иммунной системы.
3. Для того чтобы иммунитет «познакомился» и начал вырабатывать антитела к новым вариантам вируса («квазивидам»), должно пройти определенное время, за которое вирус, опять же, успевает мутировать.
4. Считается, что в течение 1 недели вирус успевает полностью изменить свою антигенную структуру.

В большинстве случаев иммунная система никогда не успевает за появлением новых квазивидов вируса, что и является причиной хронического вирусного гепатита С.

Гепатит С передается через кожный покров, целостность которого нарушена. Это может происходить:

• при инъекциях и других медицинских манипуляциях;
• при нанесении татуировок, при маникюре и других манипуляциях немедицинского характера;
• при незащищенном половом акте (крайне редко);
• от матери — к ребенку при родах.

Тем же способом, при тех же ситуациях передается и хронический вирусный гепатит С.

По степени заразности гепатит С значительно уступает гепатиту В. То есть при прочих равных условиях заразиться первым видом © сложнее, чем вторым (В).

Вирусные частицы, находящиеся в окружающей среде, проявляют достаточно высокую степень устойчивости. Вирус сохраняет свои патогенные свойства:

• при комнатной температуре — до нескольких месяцев;
• при отрицательных температурах — в течение лет.

Вирус сохраняется, в том числе в высохших пятнах крови, на бритвенных лезвиях, на иглах от шприцов, от тату-машинок и прочих инструментах и предметах, проконтактировавших с кровью человека.

Возникает закономерный вопрос: можно ли убить вирус гепатита С? Безусловно, можно. Оболочка вириона не абсолютно устойчива и разрушается под действием химических веществ и экстремальных условий окружающей среды.

Таблица. Чего боится вирус гепатита С

Таким образом, термическая стерилизация инструментов и обработка их антисептиками способна убить вирус достаточно быстро.

Современная терапия предлагает различные схемы лечения вируса гепатита С. Все они, используется ли в них интерферон или нет, основываются на применении новейших лекарственных средств, называемых «ингибиторы протеазы и полимеразы вируса гепатита С».

Вирусные протеазы — это ферменты, расщепляющие вирусные белки NS3 и NS4A. Расщепление является одной из фаз репликации, без которой невозможно построение копий вирусов. Полимеразы — другой вид ферментов, связанных с вирусными белками NS5A и NS5B, которые участвует в построении вирусной РНК.

К ингибиторам протеазы неструктурных белков NS3/NS4A относятся:

К ингибиторам полимеразы неструктурных белков NS5A/NS5B относятся:

Схемы лечения вирусного гепатита С могут включать:

• комплекс из двух ингибиторов полимеразы (напр., софосбувир + даклатасвир);
• ингибитор протеазы + ингибитор полимеразы (напр., симепревир + софосбувир);
• ингибитор протеазы/полимеразы + пегинтерферон альфа + рибавирин;
• ингибитор полимеразы + рибавирин.

Разработка и внедрение в терапевтическую практику ингибиторов вирусной протеазы и полимеразы позволили сделать гепатит С, даже 1 типа, излечимым в 90 и более процентах случаев.

В связи со способностью такого вируса, как гепатит С, к трансформации своей генной структуры, вакцины против него не существует.

Единственно возможная профилактика вирусного гепатита С заключается в соблюдении мер предосторожности:

• все медицинские и немедицинские манипуляции, связанные с нарушением целостности кожного покрова должны проводиться стерильными (желательно одноразовыми) инструментами;
• нестерильные инструменты необходимо подвергать термической стерилизации и/или обрабатывать антисептиками;
• при любом виде полового контакта необходимо пользоваться презервативом;
• предметы личной гигиены (бритвы, зубные щетки) должны быть строго индивидуального использования.

В следующем видео вы можете получить дополнительную информацию о том, что такое вирусный гепатит С:

источник

Гепатитами называют острые и хронические воспалительные заболевания печени, носящие не очаговый, а распространенный характер. У разных гепатитов способы заражения различные, отличаются они также по скорости прогрессирования болезни, клиническим проявлениям, способам и прогнозам терапии. Даже симптоматика у различных видов гепатитов разная. Причем одни симптомы проявляются сильнее, чем другие, что определяется видом гепатита.

1. Желтушность. Симптом встречается часто и обусловлен тем, что в кровь больного при повреждениях печени попадает билирубин. Кровь, циркулируя по организму, разносит его по органам и тканям, окрашивая их в желтый цвет.
2. Появление боли в районе правого подреберья. Возникает она из-за увеличения размеров печени, приводящих к появлению болей, которые бывают тупыми и длительными или же носят приступообразный характер.
3. Ухудшение самочувствия, сопровождаемое повышением температуры, головными болями, головокружением, расстройством пищеварения, сонливостью и вялостью. Все это следствие действия на организм билирубина.

Гепатиты у больных имеют острую и хроническую формы. В острой форме они проявляются в случае вирусного поражения печени, а также, если имело место отравление разными видами ядов. При острых формах течения болезни состояние больных быстро ухудшается, что способствует ускоренному развитию симптомов.

При такой форме заболевания вполне возможны благоприятные прогнозы. За исключением ее превращения в хроническую. В острой форме болезнь легко диагностируется и проще лечится. Невылеченный острый гепатит легко развивается в хроническую форму. Иногда при сильных отравлениях (например, алкоголем) хроническая форма возникает самостоятельно. При хронической форме гепатитов происходит процесс замещения соединительной тканью клеток печени. Выражен он слабо, идет медленно, а потому иногда остается недиагностированным до момента возникновения цирроза печени. Хронический гепатит лечится хуже, да и прогноз его излечения менее благоприятный. При остром течении заболевания значительно ухудшается самочувствие, развивается желтушность, появляется интоксикация, снижается функциональная работа печени, в крови увеличивается содержание билирубина. При своевременном выявлении и эффективном лечении гепатитов в острой форме пациент чаще всего выздоравливает. При продолжительности заболевания более шести месяцев гепатиты переходят в хроническую форму. Хроническая форма болезни приводит к серьезным нарушениям в организме — увеличиваются селезенка и печень, нарушается метаболизм, возникают осложнения в виде цирроза печени и онкологических образований. Если у больного пониженный иммунитет, схема терапии подобрана неправильно или имеется алкогольная зависимость, то переход гепатита в хроническую форму угрожает жизни пациента.

Гепатит имеет несколько видов: А, B, C, D, E, F, G, их называют еще вирусными гепатитами, так как причиной их возникновения является вирус.

Эту разновидность гепатита называют еще болезнью Боткина. Она имеет инкубационный период, длящийся в течение от 7 дней и до 2 месяцев. Ее возбудитель — РНК-вирус — может передаваться от больного человека здоровому при помощи некачественных продуктов и воды, контакта с бытовыми предметами, которыми пользовался больной. Гепатит А возможен в трех формах, их подразделяют по силе проявления заболевания:

• при острой форме с желтухой серьезно повреждается печень;
• при подострой без желтухи можно говорить о более легком варианте болезни;
• при субклинической форме можно даже не заметить симптомов, хотя зараженный является источником вируса и способен заражать других.

Эту болезнь называют еще сывороточным гепатитом. Сопровождается увеличением печени и селезенки, появлением болей в суставах, рвоты, температуры, поражением печени. Протекает либо в острой, либо в хронической формах, что определяется состоянием иммунитета заболевшего. Пути заражения: во время инъекций с нарушением санитарных правил, половых контактов, во время переливания крови, применения плохо продезинфицированных мединструментов. Длительность инкубационного периода 50 ÷ 180 дней. Заболеваемость гепатитом В снижается при использовании вакцинации.

Данный вид болезни относится к наиболее тяжелым заболеваниям, так как часто сопровождается циррозом или раком печени, приводящим впоследствии к смертельному исходу. Заболевание плохо поддается терапии, и более того, переболев один раз гепатитом С, человек повторно может подвергнуться заражению этим же недугом. Излечить ВГС непросто: после заболевания гепатитом С в острой форме 20% заболевших выздоравливают, а у 70% больных организм самостоятельно не в состоянии излечиться от вируса, и заболевание становится хроническим. Установить причину, по которой одни излечиваются сами, а другие нет, пока не удалось. Хроническая форма гепатита С сама не исчезнет, в потому нуждается в проведении терапии. Диагностику и лечение острой формы ВГС проводит врач-инфекционист, хронической формы заболевания — гепатолог или гастроэнтеролог. Заразиться можно во время переливания плазмы или крови от зараженного донора, при использовании некачественно обработанных мединструментов, половым путем, а больная мать передает инфекцию ребенку. Вирус гепатита С (ВГС) стремительно распространяется по миру, число больных уже давно превысило полторы сотни миллионов человек. Ранее ВГС плохо поддавался терапии, но теперь заболевание можно вылечить, используя современные антивирусники прямого действия. Только терапия эта достаточно дорогостояща, а потому по карману далеко не каждому.

Этот вид гепатита D возможен только при коинфекции с вирусом гепатита В (коинфекция — случай заражения одной клетки вирусами различных видов). Его сопровождает массовое поражение печени и острое течение болезни. Пути заражения — попадание вируса болезни в кровь здорового человека от вирусоносителя или заболевшего человека. Инкубационный период тянется 20 ÷ 50 дней. Внешне течение болезни напоминает гепатит В, но форма его более тяжелая. Может стать хроническим, перейдя потом в цирроз. Возможно проведение вакцинации, аналогичной применяемой при гепатите В.

Слегка напоминает гепатит А течением и механизмом передачи, так как точно также передается через кровь. Его особенностью является возникновение молниеносных форм, вызывающих смертельный исход за срок, не превышающий 10 дней. В остальных случаях его удается эффективно излечивать, да и прогноз на выздоровление чаще всего благоприятный. Исключением может быть беременность, так как риск потерять ребенка приближается к 100%.

Этот вид гепатита исследован пока недостаточно. Известно только, что болезнь вызывается двумя разными вирусами: один выделили из крови доноров, второй обнаружили в фекалиях больного, получившего гепатит после переливания крови. Признаки: появление желтухи, лихорадки, асцита (скопления жидкости в брюшной полости), увеличение размеров печени и селезенки, возрастание уровней билирубина и печеночных ферментов, возникновение изменений в моче и кале, а также общая интоксикация организма. Результативных методов терапии гепатита F пока не разработано.

Эта разновидность гепатита похожа на гепатит С, но не столь опасна, так как не способствует возникновению цирроза и рака печени. Цирроз может появиться только в случае коинфекции гепатитов G и С.

Вирусные гепатиты по своей симптоматике похожи один на другой, точно также как и на некоторые иные вирусные инфекции. По этой причине точно установить диагноз у заболевшего бывает затруднительно. Соответственно для уточнения вида гепатита и правильного назначения терапии требуются лабораторные анализы крови, позволяющие выявить маркеры — показатели, индивидуальные для каждого вида вируса. Выявив наличие таких маркеров и их соотношение, можно определить стадию заболевания, его активность и возможный исход. С целью отслеживания динамики процесса, спустя промежуток времени обследования повторяют.

Современные схемы лечения хронических форм ВГС сводятся к комбинированной противовирусной терапии, включающей антивирусники прямого действия типа софосбувира, велпатасвира, даклатасвира, ледипасвира в различных сочетаниях. Иногда для усиления эффективности к ним добавляются рибавирин и интерфероны. Такое сочетание действующих веществ останавливает репликацию вирусов, спасая печень от их разрушительного воздействия. Подобная терапия обладает рядом недостатков:

1. Стоимость лекарств для борьбы с вирусом гепатита высока, приобрести их сможет далеко не каждый.
2. Прием отдельных препаратов сопровождается неприятными побочными эффектами, в том числе повышением температуры, тошнотой, диареей.

Продолжительность лечения хронических форм гепатита занимает от нескольких месяцев до года в зависимости от генотипа вируса, степени поражения организма и используемых препаратов. Поскольку гепатит С в первую очередь поражает печень, пациентам требуется соблюдать строгую диету.

Гепатит С относится к числу наиболее опасных вирусных гепатитов. Заболевание вызывается РНК-содержащим вирусом, получившим название Flaviviridae. Вирус гепатита С называют еще «ласковый убийца». Столь нелестный эпитет он получил из-за того, что на начальном этапе болезнь не сопровождается вообще никакими симптомами. Отсутствуют признаки классической желтухи, нет и болезненности в районе правого подреберья. Выявить наличие вируса удается не ранее, чем через пару месяцев после инфицирования. А до этого полностью отсутствует реакция иммунной системы и в крови невозможно обнаружить маркеры, а потому и провести генотипирование нет возможности. К особенности ВГС относится также то, что после попадания в кровь в процессе размножения вирус начинает стремительно мутировать. Такие мутации мешают иммунной системе зараженного подстраиваться и бороться с болезнью. В результате болезнь может несколько лет протекать без всяких симптомов, вслед за чем почти срезу появляется цирроз или злокачественная опухоль. Причем в 85% случаев заболевание из острой формы переходит в хроническую. У вируса гепатита С есть важная особенность – разнообразие генетического строения. Фактически гепатит С является совокупностью вирусов, классифицируемых в зависимости от вариантов их строения и подразделяемых на генотипы и подтипы. Генотип — это сумма генов, кодирующих наследственные признаки. Пока медицине известны 11 генотипов вируса гепатита С, имеющих собственные подтипы. Генотип обозначают цифрами от 1 до 11 (хотя в клинических исследованиях используют в основном генотипы 1 ÷ 6), а подтипы, используя буквы латинского алфавита:

• 1a, 1b и 1с;
• 2a, 2b, 2с и 2d;
• 3a, 3b, 3с, 3d, 3e и 3f;
• 4a, 4b, 4с, 4d, 4e, 4f, 4h, 4i и 4j;
• 5a;
• 6a.

В разных странах генотипы ВГС распространены по-разному, например, в России наиболее часто можно встретить с первого по третий. От разновидности генотипа зависит тяжесть протекания болезни, они определяют схему терапии, ее продолжительность и результат лечения.

По территории земного шара генотипы гепатита С распространены разнородно, причем чаще всего можно встретить генотипы 1, 2, 3, а по отдельным территориям это выглядит так:

• в Западной Европе и в ее восточных регионах наиболее часто встречаются генотипы 1 и 2;
• в США — подтипы 1a и 1b;
• в северной части Африки самым распространенным является генотип 4.

В зоне риска возможного заражения ВГС находятся люди с заболеваниями крови (опухоли кроветворной системы, гемофилия и др.), а также больные, лежащие на излечении в отделениях диализа. Наиболее распространенным по странам мира считается генотип 1 — на его долю приходится

50% от общего числа заболевших. На втором месте по распространенности — генотип 3 с показателем чуть больше 30%. Распространение ВГС по территории России имеет существенные отличия от мирового или европейского вариантов:

50% случаев;
на генотип 3a

20%,
гепатитом 1a заражены

10% больных;
гепатит с генотипом 2 обнаружен у

Но не только от генотипа зависят трудности терапии ВГС. На результативность лечения оказывают влияние еще и следующие факторы:

• возраст пациентов. Шанс на излечение у молодых значительно выше;
• женщинам вылечиться проще, чем мужчинам;
• немаловажна степень повреждения печени — благоприятность исхода выше при меньшем ее повреждении;
• величина вирусной нагрузки — чем меньше в организме вирусов на момент начала лечения, тем эффективнее терапия;
• вес больного: чем он выше тем сильнее усложняется лечение.

Потому и схему терапии выбирает лечащий врач, основываясь на вышеперечисленных факторах, генотипировании и рекомендациях EASL (Европейской ассоциации, занимающейся болезнями печени). Свои рекомендации EASL постоянно поддерживает в актуальном состоянии и по мере появления новых эффективных препаратов для лечения гепатита С корректирует рекомендуемые схемы терапии.

Как известно вирус гепатита С передается через кровь, а потому с наибольшей вероятностью заразиться могут:

• пациенты, которым делают переливание крови;
• больные и клиенты в стоматологических кабинетах и медучреждених, где ненадлежащим образом стерилизуют мединструменты;
• из-за нестерильных инструментов может оказаться опасным посещение маникюрного и косметического салонов;
• от плохо обработанных инструментов могут пострадать также любители пирсинга и татуировок,
• велик риск инфицирования у тех, кто употребляет наркотики из-за многократного употребления нестерильных игл;
• плод может инфицироваться от матери, зараженной гепатитом С;
• при половом акте инфекция также может попасть в организм здорового человека.

Вирус гепатита С не зря считали «ласковым» вирусом-убийцей. Он способен годами не проявлять себя, после чего внезапно обнаружиться в виде осложнений, сопровождаемых циррозом или раком печени. А ведь диагноз ВГС поставили более чем 177 млн. человек в мире. Лечение, которое применяли до 2013 г., сочетавшее инъекции инетрферона и рибавирин, давало больным шанс на исцеление, не превышавший 40-50%. Да к тому же сопровождалось оно серьезными и мучительными побочными эффектами. Ситуация изменилась летом 2013 г. после того, как фармгигантом из США Gilead Sciences было запатентовано вещество софосбувир, выпускавшееся в виде препарата под брендом Sovaldi, в состав которого входило 400 мг лекарственного средства. Он стал первым противовирусным препаратом прямого действия (ПППД), предназначенным для борьбы с ВГС. Итоги клинических испытаний sofosbuvir порадовали медиков результативностью, которая достигала в зависимости от генотипа величины 85 ÷ 95%, при этом продолжительность курса терапии по сравнению с лечением интерферонами и рибавирином сократилась более чем вдвое. И, хотя запатентовала софосбувир фармкомпания Gilead, синтезирован он был в 2007 г. Майклом София, работником компании Pharmasett, приобретенной впоследствии Gilead Sciences. От фамилии Майкла синтезированное им вещество получило название sofosbuvir. Сам же Майкл София вместе с группой ученых, сделавших ряд открытий, раскрывших природу ВГС, что позволило создать эффективный препарат для его лечения, получил премию Ласкера-Дебейки по клиническим медицинским исследованиям. Ну а прибыль от реализации нового эффективного средства почти вся в основном досталась Gilead, установившей на Совалди монопольно высокие цены. Тем более, что свою разработку компания защитила спецпатентом, согласно которому Gilead и некоторые ее партнерские компании стали обладателями исключительного права на изготовление оригинального ПППД. В результате прибыли Gilead только за первые два года реализации препарата многократно перекрыли все затраты, которые компания понесла на приобретение Pharmasett, получение патента и последующие клинические испытания.

Эффективность этого лекарственного средства в борьбе с ВГС оказалась столь высока, что сейчас практически ни одна схема терапии не обходится без его применения. Софосбувир не рекомендуют применять в качестве монотерапии, но при комплексном использовании он показывает исключительно высокие результаты. Первоначально препарат применяли в сочетании с рибавирином и интерфероном, что позволяло в неосложненных случаях добиваться излечения всего за 12 недель. И это при том, что терапия только интерфероном и рибавирином была в два раза менее результативна, да и продолжительность ее порой превышала 40 недель. После 2013 г. каждый последующий год приносил известия о появлении все новых и новых лекарственных средств, успешно сражающихся с вирусом гепатита С:

• в 2014 появился даклатасвир;
• 2015 стал годом рождения ледипасвира;
• 2016 обрадовал созданием велпатасвира.

Даклатасвир выпустила компания Bristol-Myers Squibb в виде препарата Daklinza, содержащего 60 мг действующего вещества. Два следующих вещества созданы были силами ученых Gilead, а поскольку ни одно из них не годилось для монотерапии, применяли лекарственные средства только в сочетании с sofosbuvir. Для облегчения проведения терапии Gilead предусмотрительно вновь созданные лекарства выпустила сразу же в сочетании с софосбувиром. Так появились препараты:

• Harvoni, сочетающий софосбувир 400 мг и ледипасвир 90 мг;
• Epclusa, в которую входили sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг.

При терапии с применением даклатасвира принимать приходилось два различных препарата Совалди и Даклинзу. Каждое из парных сочетаний действующих веществ применялось для лечения определенных генотипов ВГС согласно схемам терапии рекомендованным EASL. И только сочетание софосбувира с велпатасвиром оказалось пангенотипным (универсальным) средством. Эпклюса излечивала все генотипы гепатита С практически с одинаково высокой результативностью приблизительно 97 ÷ 100%.

Клинические испытания подтверждали результативность лечения, но у всех этих высокоэффективных лекарств был один существенный недостаток — слишком высокие цены, не позволяющие их приобрести основной массе заболевших. Монопольно высокие цены на продукцию, установленные Gilead, вызвали возмущения и скандалы, что заставило патентодержателей пойти на определенные уступки, предоставив некоторым компаниям из Индии, Египта и Пакистана лицензии на производство аналогов (дженериков) столь эффективных и востребованных препаратов. Причем борьбу с патентодержателями, предлагающими для лечения препараты по необъективно завышенным ценам, возглавила Индия, как страна, в которой проживают миллионы больных гепатитом С в хронической форме. В результате этой борьбы — Gilead выдала 11 индийским компаниям лицензии и патентные разработки для самостоятельного выпуска сначала софосбувира, а потом и других своих новых препаратов. Получив лицензии, индийские производители быстро наладили изготовление дженериков, присваивая выпускаемым препаратам собственные торговые наименования. Так появились сначала дженеркики Sovaldi, потом и Daklinza, Harvoni, Epclusa, а Индия стала мировым лидером по их производству. Индийские производители по лицензионному соглашению выплачивают 7% заработанных средств в пользу патентодержателей. Но даже с этими выплатами стоимость выпускаемых в Индии дженериков оказалась в десятки раз меньше, чем у оригиналов.

Как уже сообщалось выше, появившиеся новинки терапии ВГС относятся к ПППД и воздействуют непосредственно на вирус. Тогда как применяемые ранее для лечения интерферон с рибавирином усиливали иммунную систему человека, помогая организму противостоять заболеванию. Каждое из веществ действует на вирус по-своему:

1. Sofosbuvir блокирует РНК-полимеразу, тормозя тем самым репликацию вируса.

1. Даклатасвир, ледипасвир и велпатасвир являются ингибиторами NS5A, мешающими распространению вирусов и их проникновению в здоровые клетки.

Такое направленное воздействие позволяет успешно бороться с ВГС, применяя для терапии софосбувир в паре с daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir. Иногда для усиления воздействия на вирус к паре добавляют третий компонент, в качестве которого чаще всего выступает рибавирин.

Фармкомпании страны воспользовались предоставленными им лицензиями, и теперь Индия выпускает следующие дженерики Sovaldi:

• Hepcvir — изготовитель Cipla Ltd.;
• Hepcinat — Natco Pharma Ltd.;
• Cimivir — Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• MyHep — производитель Mylan Pharmaceuticals Private Ltd.;
• SoviHep — Zydus Heptiza Ltd.;
• Sofovir — изготовитель Hetero Drugs Ltd.;
• Resof — производит компания Dr Reddy’s Laboratories;
• Virso — выпускает Strides Arcolab.

Изготавливают в Индии также и аналоги Даклинзы:

• Natdac от Natco Pharma;
• Dacihep от Zydus Heptiza;
• Daclahep от Hetero Drugs;
• Dactovin от Strides Arcolab;
• Daclawin от Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• Mydacla от Mylan Pharmaceuticals.

Вслед за Gilead индийские производители лекарств освоили также производство Harvoni, в результате чего появились такие дженерики:

• Ledifos — выпускает Hetero;
• Hepcinat LP — Natco;
• Myhep LVIR — Mylan;
• Hepcvir L — Cipla Ltd.;
• Cimivir L — Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• LediHep — Zydus.

И уже в 2017 году было освоено производство следующих индийских дженериков Эпклюсы:

• Velpanat выпустила фармкомпания Natco Pharma;
• выпуск Velasof освоила Hetero Drugs;
• SoviHep V начала производить компания Zydus Heptiza.

Как видите, индийские фармкомпании не отстают от американских производителей, достаточно оперативно осваивая вновь разработанные ими препараты, соблюдая при этом все качественные, количественные и лечебные характеристики. Выдерживая в том числе и фармакокинетическую биоэквивалентность по отношению к оригиналам.

Дженериком называют препарат, способный по основным фармакологическим свойствам заменить лечение дорогими оригинальными лекарствами с патентом. Выпускать их могут как при наличии, так и при отсутствии лицензии, только ее наличие делает выпускаемый аналог лицензионным. В случае выдачи лицензии индийским фармкомпаниям, Gilead обеспечила для них также и технологию производства, предоставив владельцам лицензии права на самостоятельную ценовую политику. Чтобы аналог лекарственного средства считался дженериком, он должен соответствовать ряду параметров:

1. Необходимо соблюдать соотношение по важнейшим фармацевтическим компонентам в препарате по качественному, а также количественному нормативам.

1. Следует придерживаться выполнения соответствующих международных норм.

1. Требуется обязательное соблюдение надлежащих условий производства.

1. В препаратах следует выдержать соответствующий эквивалент параметров всасывания.

Стоит отметить, что на страже обеспечения доступности медикаментов стоит ВОЗ, стремящаяся с помощью бюджетных дженериков заместить ими дорогостоящие брендированные лекарственные средства.

В отличие от Индии, фармкомпании Египта не выбились в мировые лидеры по производству джененриков от гепатита С, хотя и они освоили производство аналогов sofosbuvir. Правда, в основной массе выпускаемые ими аналоги являются нелицензионными:

• MPI Viropack, производит препарат Marcyrl Pharmaceutical Industries — один из самых первых египетских дженериков;

• Heterosofir, выпускает компания Pharmed Healthcare. Является единственным лицензионным дженериком в Египте. На упаковке под голограммой запрятан код, позволяющий проконтролировать оригинальность препарата на сайте производителя, исключив тем самым его подделку;

• Grateziano, изготавливаемый Pharco Pharmaceuticals;

• Sofolanork, производимый Vimeo;

• Sofocivir, выпускаемый ZetaPhar.

Еще одной страной, в больших объемах производящая дженерики против ВГС, является Бангладеш. Причем этой стране даже не требуются лицензии на производство аналогов брендированных лекарственных средств, так как до 2030 г. ее фармацевтическим компаниям разрешено выпускать такие медпрепараты без наличия соответствующих лицензионных документов. Наиболее известной и оборудованной по последнему слову техники является фармкомпания Beacon Pharmaceuticals Ltd. Проект производственных мощностей ее создавался европейскими специалистами и соответствует мировым стандартам. Beacon выпускает следующие дженерики для терапии вируса гепатита С:

• Soforal — дженерик софосбувира, содержит активного вещества 400 мг. В отличие от традиционных упаковок во флаконы по 28 штук, Софорал выпускают в виде блистеров по 8 таблеток в одной пластине;
• Daclavir — дженерик даклатасвира, одна таблетка препарата содержит 60 мг действующего вещества. Выпускают его также в виде блистеров, но в каждой пластинке содержится по 10таблеток;
• Sofosvel — дженерик Epclusa, содержит sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг. Пангенотипный (универсальный) препарат, эффективен при терапии ВГС генотипов 1 ÷ 6. И в этом случае нет привычной упаковки во флаконы, таблетки упакованы в блистеры по 6 штук в каждой пластине.
• Darvoni — комплексный препарат, сочетающий в себе софосбувир 400 мг и даклатасвир 60 мг. При необходимости сочетать терапию sofosbuvir с daklatasvir, применяя препараты других производителей, необходимо принимать по таблетке каждого вида. А Beacon соединила их в одну пилюлю. Упаковывается Дарвони в блистеры по 6 таблеток в одной пластинке, отправляется только на экспорт.

При покупке препаратов от Beacon из расчета на курс терапии следует учесть оригинальность их упаковки, чтобы приобрести необходимое для лечения количество. Самые известные индийские фармкомпании Как было указано выше, после получения фармкомпаниями страны лицензий на выпуск дженериков для терапии ВГС, Индия превратилась в мирового лидера по их производству. Но среди множества всех компаний стоит отметить несколько, продукция которых в России пользуется наибольшей известностью.

Наиболее популярна фармкомпания Natco Pharma Ltd., препараты которой спасли жизни нескольким десяткам тысяч заболевших хронической формой гепатита С. Она освоила выпуск практически всей линейки антивирусных лекарственных средств прямого действия, включая софосбувир с даклатасвиром и ледипасвир с велпатасвиром. Появилась Natco Pharma в 1981 г. в городе Хайдарабаде с первоначальным капиталом 3,3 млн. рупий, тогда количество работающих составляло 20 человек. Сейчас в Индии на пяти предприятиях Натко работает 3,5 тыс. человек, а ведь есть еще филиалы в других странах. Кроме производственных подразделений в компании имеются хорошо оснащенные лаборатории, позволяющие заниматься разработкой современных медпрепаратов. Среди ее собственных разработок стоит отметить лекарства для борьбы с онкологическими заболеваниями. Одним из наиболее известных препаратов в этой сфере, считается Veenat, выпускаемый с 2003 г. и применяемый при лейкемии. Да и выпуск дженериков для лечения вируса гепатита С относится к приоритетному направлению деятельности Natco.

Эта компания своей целью поставила выпуск дженериков, подчинив этому стремлению собственную сеть производств, включающих в себя заводы с филилалами и офисы с лабораториями. Производственная сеть Hetero заточена на выпуск лекарственных средств по получаемым компанией лицензиям. Одним из направлений ее деятельности являются медпрепараты, позволяющие бороться с серьезными вирусными заболеваниями, лечение которых для многих больных стало невозможным из-за высокой стоимости оригинальных лекарств. Приобретаемая лицензия позволяет Гетеро оперативно приступить к выпуску дженериков, продаваемых потом по доступной для пациентов цене. Создание Hetero Drugs относится к 1993 году. За прошедшие 24 года на территории Индии появился десяток заводов и несколько десятков производственных подразделений. Наличие собственных лабораторий позволяет компании проводить опытные работы по синтезу веществ, что способствовало расширению производственной базы и активному экспорту лекарств в зарубежные государства.

Zydus — индийская компания, поставившая своей целью формирование здорового общества, за которым, по мнению ее владельцев, последует изменение в лучшую сторону качества жизни людей. Цель благородная, а потому для ее достижения компания ведет активную просветительскую деятельность, затрагивающую беднейшие слои населения страны. В том числе и путем бесплатной вакцинации населения от гепатита В. Зидус по объемам выпускаемой продукции на индийском фармацевтическом рынке находится на четвертом месте. К тому же 16 ее препаратов попали в перечень 300 важнейших лекарственных средств индийской фармотрасли. Продукция Zydus востребована не только на внутреннем рынке, ее можно найти в аптеках 43 государств нашей планеты. А производимый на 7 предприятиях ассортимент лекарств превышает 850 препаратов. Одно из самых мощных ее производств находится в штате Гуджарат и относится к крупнейшим не только в Индии, но также и в Азии.

Схемы лечения гепатита С для каждого пациента выбираются врачом индивидуально. Для правильного, эффективного и безопасного подбора схемы врачу необходимо знать:

• генотип вируса;
• продолжительность болезни;
• степень поражения печени;
• наличие /отсутствие цирроза, сопутствующей инфекции (например, ВИЧ или другого гепатита), негативного опыта предыдущего лечения.

Получив эти данные после проведения цикла анализов, врач на базе рекомендаций EASL выбирает оптимальный вариант терапии. Рекомендации EASL из года в год корректируются, в них добавляются вновь появившиеся лекарственные средства. Перед тем, как рекомендовать новые варианты терапии, их представляют на рассмотрение Конгресса или специального заседания. В 2017 г. спецзаседание EASL рассматривало в Париже обновления рекомендуемых схем. Было принято решение полностью прекратить использовать в Европе при лечении ВГС интерфероновую терапию. Кроме того не осталось ни одной рекомендованной схемы, использующей один единственный препарат прямого действия. Приводим несколько рекомендуемых вариантов схем лечения. Все они даны исключительно для ознакомления и не могут стать руководством к действию, так как назначение терапии может дать только врач, под наблюдением которого она и будет потом проходить.

1. Возможные схемы лечения, предложенные EASLв случае моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ+ВГС у больных, не имеющих цирроза и не проходивших ранее лечения:

• для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

— sofosbuvir + ledipasvir, без рибавирина, продолжительность 12 недель; — софосбувир + даклатасвир, тоже без рибавирина, срок лечение 12 недель; — или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, длительность курса 12 недель.

• при терапии генотипа 2 применяют без рибавирина в течение 12 недель:

— sofosbuvir + dklatasvir; — или же софосбувир + велпатасвир.

• при лечении генотипа 3 без применения рибавирина при сроке терапии 12 недель используют:

— софосбувир + даклатасвир; — или же sofosbuvir + velpatasvir.

• при терапии генотипа 4 можно без рибавирина в течение 12 недель применять:

— sofosbuvir + ledipasvir; — софосбувир + даклатасвир; — или же sofosbuvir + velpatasvir.

1. Рекомендованные EASL схемы терапии при моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ/ВГС у больных, имеющих компенсированный цирроз, ранее не лечившихся:

• для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

— sofosbuvir + ledipasvir с рибавирином, продолжительность 12 недель; — или же 24 недели без рибавирина; — и еще один вариант — 24 недели с рибавирином при неблагоприятном прогнозе ответа; — софосбувир + даклатасвир, если без рибавирина, то 24 недели, а с рибавирином срок лечения 12 недель; — или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, 12 недель.

• при терапии генотипа 2 применяют:

— sofosbuvir + dklatasvir без рибавирина продолжительность 12 недель, а с рибавирином при неблагоприятном прогнозе — 24 недели; — или же софосбувир + велпатасвир без сочетания с рибавирином в течение 12 недель.

• при лечении генотипа 3 используют:

— софосбувир + даклатасвир в течение 24 недель с рибавирином; — или же sofosbuvir + velpatasvir опять же с рибавирином, срок лечения 12 недель; — как вариант возможен софосбувир + велпатасвир 24 недели, но уже без рибавирина.

• при терапии генотипа 4 применяют те же схемы, что и при генотипах 1a и 1b.

Как видите, на результат терапии оказывают влияние кроме состояния больного и особенностей его организма также еще и выбранная врачом комбинация назначенных лекарств. Кроме того, от выбранной медиком комбинации зависит и продолжительность лечения.

Принимают таблетки препаратов прямого антивирусного действия по назначению врача перорально раз в сутки. Их не делят на части, не жуют, а , запивают простой водой. Лучше всего делать это в одно и то же время, так поддерживается постоянная концентрация в организме активных веществ. Привязываться к срокам приема пищи не требуется, главное — не делать это на голодный желудок. Начав принимать препараты, обращайте внимание на самочувствие, так как в этот период проще всего заметить возможные побочные явления. У самих ПППД их не очень много, а вот у назначаемых в комплексе лекарств значительно меньше. Чаще всего побочные эффекты проявляются в виде:

• головных болей;
• рвоты и головокружения;
• общей слабости;
• ухудшения аппетита;
• боли в суставах;
• изменении био-химических показателей крови, выраженном в низком уровне гемоглобина, уменьшения тромбоцитов и лимфоцитов.

Побочные проявление возможны у небольшого числа пациентов. Но все равно обо всех замеченных недомоганиях следует ставить в известность лечащего врача для принятия им необходимых мер. Чтобы не возникло усиление побочных эффектов, следует исключить из употребления алкоголь и никотин, так как они вредно воздействуют на печень.

В некоторых случаях прием ПППД исключен, касается это:

• индивидуальной сверхчувствительности больных к некоторым ингредиентам лекарственных средств;

• пациентов, не достигших 18 лет, так как нет точных данных об их воздействии на организм;

• женщин, вынашивающих плод и кормящих младенцев грудью;

• женщины должны применять надежные способы контрацепции во избежание зачатия в период проведения терапии. Причем распространяется это требование и на женщин, партнеры которых также проходят терапию ПППД.

Хранят антивирусные препараты прямого действия в местах недоступных для детей и действия прямых солнечных лучей. Температура хранения должна находиться в интервале 15 ÷ 30ºС. Начиная прием препаратов, проверяйте их сроки изготовления и хранения, указываемые на упаковке. Просроченные препараты принимать запрещается. Как приобрести ПППД жителям России К сожалению, найти в российских аптеках индийские дженерики не удастся. Фармкомпания Gilead, предоставив лицензии на выпуск препаратов, предусмотрительно запретила их экспорт во многие страны. В том числе и во все европейские государства. Желающие приобрести бюджетные индийские дженерики для борьбы с гепатитом С могут воспользоваться несколькими путями:

• заказать их через российские интернет-аптеки и получить товар через несколько часов (или дней) в зависимости от места доставки. Причем в большинстве случаев даже предоплата не потребуется;
• заказать их через индийские интернет-магазины с доставкой на дом. Здесь понадобится предоплата в валюте, и время ожидания продлится от трех недель до месяца. Плюс добавится еще необходимость общения с продавцом на английском языке;
• отправиться в Индию и привезти препарат самостоятельно. На это тоже потребуется время, плюс языковый барьер, плюс сложности проверки оригинальности купленного в аптеке товара. Ко всему еще добавится проблема самостоятельного вывоза, требующая термоконтейнера, наличия заключения врача и рецепта на английском языке, а также копии чека.

Заинтересованные в приобретении лекарств люди решают сами, какой из возможных вариантов доставки выбрать. Только не забывайте, что в случае с ВГС благоприятный исход терапии зависит от быстроты ее начала. Здесь в прямом смысле промедление смерти подобно, а потому не стоит затягивать начало процедуры.

источник

Рис. 33. Типичное течение хронического гепатита В, при котором за острой инфекцией следует хроническая (по .ГН.НооГпа^е и соавт., 1991)
Показательные результаты дает электрофорез белков сыворотки крови. При его исследовании могут выявляться гипоальбуминемия и гипергам- маглобулинемия. Антитела к гладкой мускулатуре (АГМ) обнаруживаются у значительной части больных (до 30%), правда, в низких титрах. В сыво-ротке крови определяются НВзАё, а в части случаев и НВеА§. Первые ра-боты указывают на то, что при одновременном персистировании НВзА^ и НВеА^ можно говорить о высокоактивном воспалительном процессе, ко-торый способен быстро привести к развитию цирроза печени.
Анти-НВе определяются в сыворотке как у здоровых носителей ВГВ, так и у больных хроническим гепатитом. Больные, инфицированные мутантом ВГВ, также, как правило, оказываются анти-НВе-положительными.
В табл. 49 приведены сравнительные результаты лабораторных исследований, данные гистологического изучения биоптатов, а также определения ВГВ-ДНК в сыворотке и НВсА^ в печени у больных хроническим гепатитом В, распределенных на 2 группы (больные, инфицированные мутантом ВГВ, и пациенты, инфицированные мутантом и «диким» типом вируса).
При обследовании больных, относящихся к группе риска (наркоманы, гомосексуалисты, лица, которым многократно проводились гемотрансфу-зии, больные гемофилией и др.), целесообразно убедиться в отсутствии суперинфекции. В таких случаях мы проводим дополнительное исследова-ние на ВИЧ и определяем анти-ВГО- 1§М в сыворотке.
ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Диагноз, предположительно поставленный на основании клинических и лабораторных биохимических данных, подтверждается результатами
Мутант (п = 11) Мутант и «дикий» тип (п = 15)
Лабораторные и гистологические данные при хроническом гепатите В, вызванном рге-ядерным (рге-соге) мутантом ВГВ (по 1Ч.У.№ошпоу е1 а. Са§(гоеп(его1оёу, 1992) Гистологические данные ХАГ 5/11 3/15 ХАГ с переходом в цирроз 6/11 4/15 ХПГ — 8/15 ГПТ (Е/л) 163 (29-889) 22 (6-48) ОиО-ДНК (в сыворотке) +++ + НВсАв (в печени) ++ + гистологического исследования биоптатов печени. При первой биопсии
выявляется спектр гистологических изменений, (табл. 50).
У большинства больных уже при первой биопсии обнаруживаются признаки ХАГ, причем у каждого 5-го пациента он переходит в цирроз печени.
Если при гистологическом исследовании биоптата печени у ИВзА^-по- ложительного больного выявляются признаки хронического гепатита, то следует провести дифференциальную диагностику. Важно определить, идет ли в данном случае речь о НВ$А§-положительном носителе, у которого действуют дополнительные повреждающие факторы (алкоголь, лекарственные препараты), или тяжесть обнаруженного заболевания печени всецело объясняется инфекцией ВГВ и активностью репликации вируса.
ЛЕЧЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ
После подтверждения диагноза определяют тактику лечения.
Обычно у таких больных ограничивают физическую нагрузку. Однако выяснилось, что постельный режим или другие меры, направленные на уменьшение двигательной активности, не оказывают никакого влияния на течение заболевания. То же можно сказать и о диетических рекомендациях, которые при отсутствии энцефалопатии и асцита оказываются бесполезными. Напротив, больной должен есть и пить то, что ему нравится. Дополнительно назначаемые витамины не изменяют активности заболевания. Следует исключить употребление алкоголя.
Таблица 50
Данные первой биопсии при хроническом гепатите В (по Л.Н.Ноо&ш^е и соавт., 1984)
ХПГ 26%
ХАГ 39%
ХАГ с переходом в цирроз 20%
Другие изменения 15%
В последние годы в лечении больных хроническим гепатитом В стали применять многочисленные противовирусные препараты и иммуномодуляторы. Однако только ИФН-а зарекомендовал себя, по данным многочисленных исследований, как действительно эффективный препарат.
а) Иммуномодуляторы *!ч
Попытки применения таких модуляторов, как трансфер-фактор, интерлейкин-2 (ИЛ-2) и левамизол, оказались безуспешными.
Комбинация левамизола и ИФН-а также не ведет к улучшению результатов лечения по сравнению с использованием ИФН-а в виде монотерапии.
В лечении хронического гепатита В стали применять иммуномодуляторы другого класса, в частности, тимозин. Это препарат с гормоноподобными свойствами, который синтезируется клетками тимуса и способен улучшать функцию Т-клеток. Его применение в лечении хронического гепатита В может рассматриваться как альтернатива использованию ИФН. Результаты пилотного исследования, проведенного у 7 больных, получавших либо фракцию 5 тимозина, либо альфа-тимозин, свидетельствовали о достоверном улучшении биохимических показателей через 1 год. У 86% больных, получавших тимозин, и у 20% пациентов, получавших плацебо, отмечалась элиминация ВГВ-ДНК из сыворотки. После окончания лечения репликативные формы ВГВ обнаруживались в биоптатах печени у 4 из 5 пациентов, получавших плацебо, и лишь у 1 из 7 больных, леченных тимозином. Существенных побочных эффектов терапии не отмечено. Клиническое улуч-шение, а также улучшение биохимических и серологических показателей у больных, у которых лечение тимозином было эффективным, сохранялось до 26 мес после окончания терапии.
Таким образом, результаты первого пилотного исследования дают основание предположить, что применение тимозина в лечении больных хроническим гепатитом В может быть эффективным. Правда, очень небольшое число наблюдений не позволяет сделать окончательные выводы. •
Противовирусные препараты
Ацикловир представляет собой аналог гуанозина, активный в первую очередь в отношении вирусов герпеса. Действие этого препарата зависит от его активации, осуществляемой тимидинкиназой вируса. ВГВ не содержит этого фермента. Однако было показано, что внутривенное применение ацикловира ведет к умеренному уменьшению активности репликации ВГВ, хотя этот эффект при использовании препарата в виде монотерапии сохраняется недолго.
Недавно было проведено рандомизированное многоцентровое исследование с применением комбинированной схемы лечения. Больных разделили на 2 группы. Пациенты основной группы (49 человек) получали 5 млн ЕД ИФН-а ежедневно в течение 16 нед и ацикловир (2 г внутривенно ежедневно в течение 1—2-й и 9—10-й недели). Другую контрольную группу составили 48 больных, не получавших лечения. Через 1 год частота сероконверсии НВеАё у больных основной группы составила 25%, у пациентов контрольной группы—14% (различия статистически недостоверны). В работе был сделан вывод, что комбинированное применение ацикловира и интерферона не имеет никаких преимуществ.
Фоскарнет (Гозсагпе!)
Этот препарат подавляет вирус-специфичную ДНК-полимеразу (прежде всего вирусов герпеса и гепаднавирусов) и, кроме того, блокирует обратную транскриптазу. В настоящее время данное лекарственное средство используется в первую очередь для лечения цитомегаловирусного ретинита.
Применение препарата в экспериментальных исследованиях на животных оказалось успешным. Однако первое пилотное исследование, проведенное у 8 больных НВеА^-положительным гепатитом В, не дало убедительных результатов.
Другие противовирусные препараты
Многие препараты проявляют противовирусную активность в отношении ВГВ 1П УкгО И 1П
Аденинарабинозид (АРА-А) и аденинарабинозид-монофосфат (АРА-АМФ) в настоящее время в клинической практике уже не применяются, что связано с их недостаточной эффективностью и выраженной нейротоксичностью
Сурамин (вдгапип) представляет собой новое эффективное противовирусное средство, применяемое в первую очередь при лечении ВИЧ-инфекции. В экспериментах на животных препарат влияет на репликацию ВГВ. Однако небольшое клиническое исследование показало, что сурамин недостаточно эффективен и слишком токсичен. Это делает нецелесообразным его применение для лечения хронической инфекции ВГВ.
Рибавирин назначали внутрь в течение полугода 18 больным хроническим гепатитом В. Выявлено умеренное снижение концентрации ВГВ-ДНК в сыворотке, а также уменьшение активности трансаминаз. Однако ни у одного больного не было достигнуто элиминации ВГВ-ДНК. Длительного положительного эффекта лечения не отмечалось.
в) Препараты, действующие на молекулярном уровне («блокаторы кода»)
С целью блокирования экспрессии гена были предприняты попытки применения в различных эукариотических системах антисенсорных олиго- дезоксинуклеотидов (оН§о§). В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что наиболее эффективный антисенсорный олигонуклеотид, направленный против 5’-региона рге-8-гена, ведет к полному торможению репликации вируса и экспрессии гена как в условиях т укго, так и ш у1уо. На рис. 34 на модели хронической инфекции ВГВ схематически показан стратегический принцип такого лечения. Недавно были идентифицированы два высокоспецифичных участка ВГС-РНК, являющихся структурами для целенаправленного действия антисенсорных олигонуклеотидов. Предполагают, что эти структуры имеют особо важное значение для цикла размножения ВГС. Таким образом, можно считать, что при хронической инфекции как ВГВ, так и ВГС открываются принципиально новые перспективы лечения на молекулярном уровне. с с т тааат е т
№ШШУ
С6ААСССАСА
Белок
Рис. 34. Принцип генной терапии с применением антисенсорных олигонуклеотидов [благодарю проф. д-ра Х.Е.Блюма (Н.Е. В1шп) из Цюриха за любезно предоставленный рисунок]В настоящее время эти «блокаторы кода» еще не применяются в клинической практике для лечения хронического гепатита. Однако высокоспецифичный механизм действия указанных молекулярно-биологических методов позволяет рассматривать их с позиций стратегических направлений терапии, имеющих широкие перспективы в будущем. ‘ ,
г) ИФН
ИФН представляют собой группу аутогенных гликопротеинов, защищающих клетки от вирусной инфекции. Впервые это было продемонстри-ровано более 40 лет назад на примере репликации вируса гриппа.
ИФН можно подразделить на 2 типа.
ИФН типа 1 охватывают 22 различных подтипа ИФН-а, а также один подтип ИФН-р.
ИФН-у относится к ИФН типа 2.
ИФН типа 1 действуют в первую очередь как ингибиторы репликации вируса, тогда как ИФН типа 2 проявляют иммуномодуляторную активность.
ИФН, встречающиеся в естественных условиях, к которым относятся ИФН-а (раньше — лейкоцитарный ИФН, синтезируемый моноцитами и В- лимфоцитами и обозначавшийся как лимфобластоидный ИФН), ИФН-Р (раньше — фибробластный ИФН, получаемый из культуры фибробластов человека), а также ИФН-у (раньше — иммунный ИФН из Т-лимфоцитов,
рассматривавшийся в рамках реакции на неспецифические митогены) оказываются столь же эффективными, что и существующие в настоящее время рекомбинантные ИФН, применяющиеся в гепатологии в виде ИФН-а-2а.
Биологический механизм действия ИФН связан с активацией (дерепрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируется множество различных белков, часть из которых обладают противовирусными свойствами.
На рис. 35 показано, что в клетке, пораженной вирусом, синтезируется и выделяется ИФН. ИФН -а и ИФН-Р делят общий рецептор на поверхности клетки. Вскоре после связывания с рецептором происходит индукция транскрипции специфичных генов, вслед за которой синтезируются противовирусные протеины. Комплекс ИФН-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза, ИФН расщепляется в лизосомах, в результате чего вновь освобождается циркулирующий рецептор для ИФН.
ИФН индуцирует два фермента, обладающих противовирусной активностью: 2’-5’аденилатсинтетазу и протеинкиназу. Инактивация вируса с помощью образования рибонуклеазы (как следствия активации аденилат- синтетазы) поддерживается торможением вирус-индуцированного синтеза протеина в рибосомах благодаря активации протеинкиназы.
Первый фермент проявляет в нестимулированных клетках лишь очень умеренную активность. Его специфичная активация достигается с помощью двунитчатой РНК (с1$РНК), которая отсутствует в нормальных клетках и появляется там только при репликации определенных вирусов. После первоначальной активации этот фермент катализирует ряд олигонуклеотидов, которые в свою очередь активируют рибонуклеазу.
У некоторых больных хроническим гепатитом В активность аденилат- синтетазы существенно снижается, что может служить основанием для терапевтического применения ИФН.

V
1пс1ик\/|Щ5
Действие:
противовирусное антипролиферативное иммуномодул иру ющее
В дополнение к активации синтеза специфичных противовирусных про-теинов ИФН типов 1 и 2 способны оказывать иммуномодуляторное действие, Чтобы антигены вирусов могли быть распознаны цитотоксичными Т-клет- ками, должна произойти их деградация с участием комплекса ферментов. При этом фрагменты пептидов после ассоциации с протеинами НЬА-класса I е конечном итоге экспримируются на поверхности клетки как комплекс анти-ген— НЬА. ИФН оказываются способными стимулировать синтез НЬА-про- теинов. Возрастает способность иммунной системы распознавать с помощью цитотоксичных Т-лимфоцитов инфицированные гепатоциты и элиминировать их (рис. 36).
Представленная картина свидетельствует, что активация противовирусного механизма (протеинкиназы и аденилатсинтетазы) вызывается самими вирусами, которые таким образом сами готовят почву для собственного разрушения. В такой ситуации не вызывает удивления то, что у определенных вирусов сформировалась способность противостоять образованию этой защитной цепочки.
Определенные вирусы могут с помощью прямого взаимодействия инакти-вировать ферменты, активированные двунитчатой РНК. Дельта-антиген мо-жет секвестрировать РНК вируса и таким образом блокировать активации: противовирусных ферментов. ВГВ (и некоторые аденовирусы) способен очень рано блокировать путь передачи сигнала от мембраны цитоплазмы к ядр> клетки, ингибируя при этом трансактивирующий фактор.
При хроническом гепатите В некоторые авторы обнаружили (хотя и не-безоговорочно) сниженную активность противовирусного фермента 2’-5’аде- нилатсинтетазы, что можно рассматривать как косвенный показатель сни-женной активности ИФН при хронической инфекции ВГВ. Однако еще не ясно, какую роль играют эти ингибиторы ИФН в патогенезе хроническог Повышение синтеза НЬА-1
1Чк* 36. Торможение синтеза протеина вируса и повышение синтеза НЬА-1 при действии МЛ Вместе с тем у больных хроническим гепатитом, у которых применение ИФН -а дает хороший эффект, по сравнению с пациентами, плохо отвечающими на терапию ИФН, отчетливо повышается активность аденилатсин- тетазы, что сохраняется приблизительно в течение полугода.
По-прежнему обсуждается вопрос о возможной индукции анти-ИФН (нейтрализующих антител) как факторе, способном изменять ответ на лечение. В некоторых работах в 6—30% случаев действительно обнаруживались нейтрализующие антитела. Однако клиническое значение этих антител остается неясным, особенно с учетом того, что образование данных антител не оказывает (по крайней мере, у части больных) большого влияния на клиническое течение заболевания.
На какой стадии хронического гепатита В показано лечение ИФН?
Хронический гепатит, вызванный ВГВ, проходит несколько стадий, которые можно дифференцировать с помощью серологических и клеточных параметров.
Вообще противовирусное лечение имеет смысл лишь на ранней стадии заболевания, до интеграции ДНК вируса в геном хозяина. Фактически можно считать установленным, что перенесенный не слишком давно (менее 5 лет назад) острый гепатит В, перешедший в дальнейшем в хроническую форму, свидетельствует о вероятной эффективности терапии ИФН. Напротив, больные, перенесшие острый вирусный гепатит очень давно (нередко неизвестно когда) или инфицированные ВГВ в перинатальном периоде, отвечают на терапию ИФН очень редко (если вообще отвечают на нее).
Применительно к клинической практике это означает, что у больного хроническим гепатитом В должны отмечаться серологические признаки продолжающейся активной репликации вируса (в первую очередь положительные результаты исследования ВГВ-ДНК).
Положительные результаты исследования ВГВ-ДНК часто (но не всегда) сочетаются с обнаружением положительного НВеА& в сыворотке.

Не так давно были описаны случаи особенно тяжелого течения хронического гепатита В, при которых обнаруживались циркулирующие частицы ВГВ, но пациенты, как правило, оставались НВеА§-отрицательными и анти-НВе- положительными. Европейские и американские группы исследователей недавно показали, что отсутствие выработки НВеАё объясняется изменением последовательности нуклеотидов в рге-ядерном регионе генома ВГВ. Это обстоятельство свидетельствует о том, что при подозрении на хронический гепатит В определение ВГВ-ДНК в сыворотке предпочтительнее, чем исследование НВеАё и анти-НВе.
Какие больные хроническим гепатитом В отвечают на лечение ИФН?
В табл. 51. приведены параметры, которые наряду с уже упоминавшимися серологическими маркерами могут оказать помощь в определении показаний к последующему лечению ИФН.
Согласно последним данным, у больных (в первую очередь у женщин) с высокой активностью трансаминаз к моменту начала лечения (т.е. с признаками выраженного иммунного ответа на внедрение вируса) можно надеяться Таблица 51 Критерии отбора для терапии ИФН при хроническом гепатите В Гепатит В в анамнезе Высокая активность ГПТ (300—400 Е/л) Низкая активность ДНК-полимеразы Гистологическая активность заболевания печени Женский пол Отсутствие коинфекции (ВИЧ, ВГБ) Содержание ВГВ-ДНК в сыворотке на хорошие результаты терапии ИФН. Острый гепатит В, перенесенный в недавнем прошлом, также может служить, как уже говорилось, важным и благоприятным прогностическим признаком хорошего ответа на терапию ИФН.
Однако самым существенным параметром является концентрация ВГВ- ДНК в сыворотке. Если концентрация менее 100 пг/мл, то частота ответа на терапию ИФН в обычным дозах находится в пределах 50%. Если кон- цетрация ВГВ-ДНК превышает 200 пг/мл, то лечение будет эффективным лишь в 7% случаев.
Другим важнейшим параметром, который также легко можно опреде-ц лить, является активность ГПТ. Если при многократном определении ак*> тивность ГПТ превышает 200 Е/л, то хороший ответ на лечение отмечается приблизительно у 50% больных. Если активность ГПТ меньше 100 Е/л, то частота положительных результатов терапии ИФН падает до 17%.
В заключение следует еще раз указать на то, что приведенные выше параметры в совокупности с вирологическими и гистологическими данными могут помочь в оценке перспектив терапевтического применения ИФН.
Каковы цели применения ИФН?
Цели применения ИФН можно определить следующим образом:
устранение инфекции, т.е. элиминация всех маркеров активной реп-» ликации вируса;
улучшение клинических, лабораторных и гистологических параметр ров течения хронического заболевания печени;
долгосрочная профилактика развития цирроза печени и гепатоцел-’ люлярной карциномы.
Как и в каких дозах следует проводить терапию ИФН?
При хроническом гепатите В применялись ИФН всех 3 типов (ИФН-а, ИФН-р, ИФН-7), но наибольший опыт в настоящее время накоплен при использовании ИФН-а.
Результаты лечения оказались неодинаковыми. Это обусловлено различиями доз, длительности лечения и отбора пациентов, а также различиями, связанными с путем проникновения инфекции, вызвавшей хронический гепатит.
Применение при хроническом гепатите В ИФН-р и ИФН-у, а также комбинированная терапия с использованием различных ИФН не дали хороших результатов. В последнем рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 32 пациента с хроническим гепатитом В, сравнивали результаты монотерапии ИФН-а, который применялся в течение 4 мес в дозе 10 млн ЕД/м2 3 раза в неделю, и комбинированной терапии с одновременным использованием ИФН-а в той же дозе и ИФН-у в дозе 2 млн ЕД/м2. Через 13 мес отрицательные результаты исследования ВГВ- ДНК были у 50% больных, получавших монотерапию ИФН-а, и у 25% пациентов, получавших комбинированное лечение. Таким образом, вновь показано, что комбинированное лечение не имеет преимуществ перед монотерапией. Кроме того, терапевтическая широта комбинированного лечения существенно ограничена, поскольку приходится опасаться усиления печеночной недостаточности.
В дальнейшем мы остановимся только на обсуждении результатов монотерапии ИФН-а (торговые названия «роферон-А», «интрон-А»),
а) ВГВ-ДНК-положительный, НВеА§-положительный хронический гепатит В
Общепринятой схемы лечения таких больных в настоящее время не существует. В качестве варианта стандартной схемы может рассматриваться назначение ИФН-а в дозе 5—10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 4—6 мес. При этом клиренс ВГВ-ДНК достигается у 25—40% пациентов.
Крупное исследование, проведенное американскими авторами у 169 больных с компенсированным гепатитом В (в фазе репликации вируса), не выявило достоверных преимуществ предварительного лечения кортикостероидами по сравнению с монотерапией только ИФН-а в дозе 5 млн ЕД ежедневно в течение 16 нед. В обоих случаях частота сероконверсии составила примерно 40%.
Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное английскими авторами, в котором ИФН-а применяли в течение 6 мес в дозе 10 млн ЕД/м2 по 3-м дням недели, показало частоту элиминации НВеА§ у ВИЧ-отрицательных пациентов 41%. Интересно, что у 17% больных при этом происходила элиминация НВ§А^ из сыворотки. Более низкие дозы (2,5 млн или 5 млн ЕД) оказались существенно менее эффективными.
Мы применяем, как правило, ИФН-а в течение 6 мес в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю, исходя из того, что пациент может хорошо переносить побочные явления, всегда возникающие в начальный период и обычно уменьшающиеся при одновременном назначении парацетамола.
б) ВГВ-ДНК-положительный, анти-НВе

положительный
хронический гепатит В
Лечение ИФН-а в течение 6 мес в дозе 5 млн ЕД/м2 3 раза в неделю у 18 гетеросексуальных больных при последующем наблюдении в течение 24 мес обусловило нормализацию уровня ГПТ и в 9 из 10 случаев элиминацию ВГВ- ДНК. Ни у одного больного, не получавшего лечения нормализации не отмечено. Правда, к концу периода наблюдения у 8 из 9 больных, ответивших на терапию ИФН, вновь обнаруживались ВГВ-ДНК в сыворотке и повторное повышение активности ГПТ. Гистологическая картина, полученная при повторной биопсии, была почти идентична таковой до начала лечения.
Отсюда следует, что у анти-НВе-положительных и ВГВ-ДНК-положи- тельных больных хроническим гепатитом В непосредственный ответ на терапию ИФН оказывается таким же, как и у пациентов с «классическим» (ВГВ-ДНК-положительным и НВеАё-положительным) хроническим гепатитом В. Правда, частота рецидивов остается очень высокой (89%).
Представленные, скорее, негативные результаты лечения не нашли под-тверждения в другом исследовании, проведенном в Италии у 60 гетеросек-суальных больных. Схема лечения и показатели серологических маркеров в этом исследовании не отличались от таковых в предыдущей работе. Через 18 мес после окончания лечения, проводившегося в течение 6 месяцев, отрицательные результаты исследования ВГВ-ДНК и нормализация уровня ГПТ отмечены у 53% пациентов, получавших терапию ИФН, и лишь у 17% больных, не получавших ее. Гистологическая картина улучшилась у 50% больных, леченных ИФН. Примечательным при этом исследовании оказалось то, что у 40% пациентов, которые стали ВГВ-ДНК-отрицатель- ными, как и у НВеА§-положительных больных, в ходе терапии ИФН-а обнаруживалось повышение уровня ГПТ. Рецидив после окончания лечения наступил лишь у трети больных.
Таким образом, идеальная схема лечения анти-НВе-положительных и ВГВ-ДНК-положительных больных хроническим гепатитом В ИФН-а еще не отработана. Возможно, результаты лечения удастся улучшить при удли-нении сроков лечения (6—12 мес?). Если достигнута ремиссия заболевания, то ВГВ-ДНК элиминируется не только из сыворотки. У большинства больных, у которых терапия ИФН оказывается успешной, репликативные формы ВГВ-ДНК не обнаруживаются и в печени.
в) Сложные больные
Сложными считают пациентов с мягким течением хронического гепа-тита при невысокой активности ГПТ (меньше 50 Е/л) при биохимическом исследовании и хроническим персистирующим гепатитом при гистологическом исследовании. Частота ответа на терапию ИФН у этих больных не превышает 10%. В такой ситуации целесообразно придерживаться выжида-тельной тактики и начинать лечение только тогда, когда произойдет эндогенная активация заболевания.
Определенные проблемы создает и противоположная ситуация — выявление декомпенсированного цирроза печени. Из 18 больных с этой патологией кратковременный эффект отмечен у 12 пациентов. У 6 больных НВ$А§-положительным циррозом печени в стадии В по Чайлду процесс перешел в стадию А.
В принципиальном плане применение ИФН у больных декомпенсиро- ванным циррозом печени представляется целесообразным, поскольку такие пациенты служат потенциальными кандидатами для пересадки печени. Если эти больные остаются к моменту операции ВГВ-ДНК-положительными, то после трансплантации у большинства приходится опасаться повторного возникновения вирусного гепатита.
Вместе с тем, несмотря на низкие дозы ИФН, применяемые у этих специфических больных, существует серьезная опасность, что индуциро-ванный ИФН некроз гепатоцитов, который наблюдается через 8—12 нед лечения, может привести (с учетом низкой резервной способности печени) к критическим метаболическим нарушениям. Даже если лечение проводится прицельно в плане возможной последующей трансплантации печени, риск подобных осложнений остается очень высоким. Из 7 больных декомпенсированным циррозом печени, получивших указанное лечение, 3 пациента умерли до трансплантации, у 3 больных была достигнута компенсация цирроза, и у 1 больного лечение было преждевременно прекращено из-за остро возникшего некроза гепатоцитов. Помимо некроза гепатоцитов (печеночная кома), следует также особо опасаться бактериальных осложнений (пневмония, перитонит).
Если такие больные и нуждаются в лечении ИФН, то оно должно проводиться только в стадии компенсированного цирроза, с использованием низких доз (2 млн ЕД) и под контролем опытного специалиста. В общем, при лечении таких больных необходимо считаться с возможностью серьезных побочных эффектов.
Хронический гепатит, вызванный мутантами ВГВ
Проведены 3 исследования эффективности ИФН у больных хроническим гепатитом, вызванным мутантами ВГВ. Непосредственные результаты лечения были хорошими. Однако частота рецидивов оказалась очень высокой (сравните главу «ВГВ-ДНК-положительный и анти-Н Ве-положитель- ный хронический гепатит В»).
Хронический гепатит в детском и юношеском возрасте
Оценка эффективности ИФН у детей долго представляла собой сложную проблему. Не в последнюю очередь это было связано с тем, что первые результаты основывались на исследовании китайских детей, которые, как правило, инфицировались ВГВ в перинатальном периоде. В этой особой группе больных эффективность ИФН была чрезвычайно низкой.
В настоящее время имеются результаты применения ИФН-а (в дозе до 10 млн ЕД/м2 3 раза в неделю в течение 6 мес) у европейских детей. За время наблюдения элиминация ВГВ-ДНК из сыворотки была отмечена примерно у 50% детей, получавших ИФН, и лишь у 17% детей контрольной группы. Примечательно, что у детей частота ответа на применение ИФН в дозе 5 млн ЕД/м2 3 раза в неделю также оказалась достаточно высокой (41%). Кроме того, интересно, что различий в частоте побочных эффектов при применении ИФН в дозах 5 млн и 10 млн ЕД не отмечено.
Можно заключить, что эффективность ИФН у европейских детей с хро-ническим гепатитом В такая же, как и у взрослых больных. Вероятно, это связано и с тем, что в европейских странах момент инфицирования ВГВ, как правило, не совпадает с моментом рождения. Частота и выраженность побочных эффектов при терапии ИФН у европейских детей идентичны таковым у взрослых больных (см. ниже).
г) Больные, не отвечающие на лечение ИФН
У части больных ИФН оказывается неэффективным, поэтому после начала лечения (самое позднее спустя 3 мес) необходимо решить, имеет ли смысл продолжать терапию ИФН.
Если у больного нет ремиссии, то можно брать в расчет следующие основные рассуждения.
Можно продолжать лечение ИФН до тех пор, пока не будет постепенного снижения уровня ВГВ-ДНК.
Или можно значительно увеличить дозу и продолжить лечение больше 6 мес.
Или можно прервать лечение, после чего ежемесячно определять ак-тивность ГПТ и концентрацию ВГВ-ДНК в сыворотке. Если активность ГПТ возрастает, а концентрация ВГВ-ДНК в сыворотке падает (или по крайней мере не увеличивается), то правомерно думать о начале «эндогенного иммунного ответа» и возобновить терапию ИФН.
В случаях неэффективности лечения ИФН мы руководствуемся после-, дней рекомендацией.
д) Антитела к ИФН
Нередко (до трети случаев) лечение ИФН сопровождается образованием нейтрализующих антител в сыворотке. Эти антитела нейтрализуют про-тивовирусную активность препарата.
Антитела к ИФН образуются у большинства больных сравнительно поздно (через 3—4 мес после начала терапии). Абсолютной корреляции между потерей эффективности и выявлением антител к ИФН нет.
е) Влияние ИФН на гистологические изменения
Успешное лечение ИФН ассоциируется с уменьшением актпсюстц пери портального некроза, которое при проведении сравнительных исследований не наблюдается у больных контрольной группы.
ж) Критерии исключения и побочные эффекты ИФН
В табл. 52 представлены критерии исключения, которыми целесообразно руководствоваться при определении показаний к терапии ИФН при хроническом вирусном гепатите В.
Важно обратить внимание больных на побочные эффекты при применении ИФН, к числу которых почти всегда относятся гриппоподобные симптомы и лихорадка. Кроме того, иногда бывают мышечные боли, выпадение волос, утомляемость, боли в верхней половине живота, депрессия, гематологические изменения. Реже наблюдаются гиперкальциемия и также гипер- или гипотиреоз (13% случаев). Побочные эффекты в большинстве случаев дозозависимые. Наиболее частым побочным проявлени-ем служит утомляемость, которая обычно уменьшается при продолжении терапии. Примерно у 35% взрослых пациентов, получающих 5 млн. ЕД
Таблица 52
Лечение ИФН больных хроническим вирусным гепатитом. Критерии исключения
Декомпенсированный цирроз печени Аутоиммунный гепатит Симультанная гепаринотерапия Лейкопения и/или тромбоцитопения Больные с ослабленным иммунитетом получающие гемодиализ состояние после трансплантации печени Сопутствующие инфекции (например, ВИЧ)
Психозы, беременность, эпилепсия Тяжелые общие заболевания
38%
Больные,ответившие на лечение (НВеАд-отрицательные, ВГВ-ДНК-отрицательные)
НВзАд
I
Элиминация спустя годы9
Рис. 37. Результаты применения ИФН-а в лечении 114 больных (по Н.ТНотаз, ЕАЗЬ,
1990)
%
Рис. 38 Длительная ремиссия при хроническом гепатите В после терапии ИФН-а (по .ГКогелтал и соавт.: Апл. ]л*егл. Мей.,
1991)
Как протекает хронический гепатит В без терапии ИФН или в случае ее неэффективности?
Спонтанная частота элиминации НВаА§ при хроническом гепатите В со-ставляет всего 1—2% в год. Напротив, частота элиминации НВеА§ оказывается более высокой. Полагают, что показатели клиренса НВеА& различающиеся в разных странах и зависящие от пола, составляют примерно 10% в год.
В проспективном исследовании, проведенном у 379 больных хроническим гепатитом, изучалась их выживаемость. Обследован 121 больной ХПГ, 128 пациентов с ХАГ и 130 бальных ХАГ с переходом в цирроз печени. 10-летняя выживаемость составила при ХПГ — 89%, при ХАГ — 74% и при ХАГ с переходом в цирроз — 47%.
У больных с хроническим гепатитом, перешедшим в НВзА§-положи- тельный цирроз печени, отрицательное прогностическое значение имели возраст больных, уровень билирубина, наличие или отсутствие асцита, а также (при компенсированном циррозе печени) наличие или отсутствие НВеА§ в сыворотке. У больных с НВеА§-отри нагельным компенсированным циррозом печени прогноз был существенно лучше, чем у НВеА§-по- ложительных пациентов. Прогноз зависел и от степени компенсации. Так, 5-летняя выживаемость НВ$А§-положительных больных с подтвержденным циррозом печени, когда к моменту установления диагноза уже выявлялись признаки печеночной недостаточности, составила 14%. В компенсированной стадии заболевания выживаемость достигала 84%. У этих больных наличие или отсутствие НВеА§, как это ни удивительно, не имело прогностического значения.
Представляют ли больные НВ§А§-положительным гепатитом опасность для членов их семей?
Такой вопрос оправдан, поскольку возможность внутрисемейной передачи ВГВ считается доказанной. При проспективном исследовании показателей заболеваемости и смертности от инфекции ВГВ у 6% членов семей НВ$А§ положительных больных хроническим гепатитом отмечалась повышенная активность ГПТ в сыворотке. У большинства этих людей при гистологическом исследовании обнаруживалась картина хронического гепатита. Эти данные свидетельствуют о целесообразности быстрой активной вакцинации членов семей НВ$А§-положительных больных против вирусного гепатита В.
Характеристика НВ$А§-положительного цирроза печени и гепатоцел- люлярной карциномы представлена в главе 14.4.
Роль трансплантации печени при хронической инфекции ВГВ
Исходом хронического вирусного гепатита В является цирроз печени со всеми его опасными последствиями. Такой исход хронического воспаления печени, причем в сравнительно короткие сроки, часто наблюдается у больных, суперинфицированных ВГО, а также у пациентов, которые одновременно оказываются анти-НВе-положительными и ВГВ-ДНК-поло- жительными. Все это ставит вопрос о показаниях к пересадке печени при хронической виремии ВГВ.
Выживаемость таких больных после трансплантации печени, проведенной на стадиях А и В по Чайльду, в большой мере зависит от наличия или отсутствия маркеров репликации ВГВ в сыворотке. Напротив, при про-грессировании цирроза печени до стадии С по Чайльду эти маркеры не влияют на выживаемость.
Известно, что приблизительно у 50% всех больных с пересаженной печенью вновь развивается вирусный гепатит В. При более детальном рассмотрении выясняется, что частота реинфекции зависит от активности репликации вируса в дооперационном периоде.
Более чем у 80% ВГВ-ДНК-положительных больных после трансплантации печени вновь обнаруживается виремия. Если в дооперационном периоде пациенты при серологическом исследовании оставались НВеА^-отрицательными и ВГВ-ДНК-отрицательными, то частота виремии в послеоперационном пе-риоде составляла менее 50%.
Эта проблема делает актуальной соответствующую подготовку больного перед трансплантацией печени, т.е. применение в дооперационном периоде ИФН с целью возможно более активного подавления репликации вируса или его полного элиминирования. Выше уже говорилось, что эта проблема приобретает особенно важное значение, когда попытка терапии ИФН предпринимается впервые уже на стадии декомпенсации цирроза печени. Дело в том, что лечение ИФН на этой стадии заболевания обычно сопровождается серьезными побочными явлениями. Исследования, которые проводятся в настоящее время в гастроэнтерологических центрах, призваны определить группу пациентов для проведения соответствующих подготовительных мероприятий перед трансплантацией печени. Наряду с определением показаний для терапии ИФН необходимо учитывать и значительное снижение защитных возможностей у таких больных.
Несмотря на это ограничение, целесообразно рекомендовать всем больным (особенно молодого возраста) декомпенсированным циррозом печени, развившимся в результате НВ$А§-положительного ХАГ, консультацию в центре трансплантации печени. Важно провести консультацию по возможности до развития осложнений цирроза печени, таких, как асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозных вен пищевода, ге^ патоцеллюлярная карцинома.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ
Хронический гепатит В остается достаточно серьезным заболеванием, способным привести к опасным последствиям (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома).
Хронический гепатит В может быть распознан случайно или сначала диагностирован как «остро» протекающий гепатит В. Клинические симптомы нехарактерны. Первое место по частоте среди них занимает утомляемость. Диагностическая ценность клинических проявлений невелика. Активность трансаминаз всегда оказывается повышенной. Их уровень подвержен широким колебаниям. Показатели активности ГПТ, равные как 50 Е/л, так и 1000 Е/л, вполне могут соотноситься с диагнозом хронического гепатита В. При подозрении на хронический гепатит В вирологичес- кая диагностика, проводимая в клинической практике, включает в себя определение НВ$А§ (перед началом лечения), дополняемое исследованием ВГВ-ДНК в сыворотке. ИВзА^-положительная и ВГВ-ДНК-положитель- ная кровь должна считаться высокоинфицированной.
Даже в эпоху непосредственных методов диагностики, позволяющих получить изображение органов, у НВ8А&-положительного больного с повышенным уровнем трансаминаз все же следует проводить биопсию печени.
Обнаружение у больного компенсированного, гистологически подтвержденного гепатита В в стадии активной репликации вируса (положительные результаты определения НВ$А& и ВГВ-ДНК) с переходом или без перехода в цирроз печени и повышенным уровнем трансаминаз должно рассматриваться как показание для терапии ИФН. Определенные проблемы при такой терапии возникают, с одной стороны, у больных с мягким течением хронического гепатита В (с гистологической картиной хронического персистирующего гепатита и уровнем ГПТ при многократных определениях ниже 70 Е/л), а с другой — у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, сочетанными инфекциями (ВИЧ, ВГС), а также у больных с угнетенным иммунитетом и лиц, перенесших трансплантацию органов. Если такие больные и подлежат терапии ИФН, то лишь под контролем очень опытного клинициста и по возможности в тесной кооперации с центром трансплантации.
Лечение хронического гепатита В проводится с применением ИФН-а (торговые названия препарата «роферон А», «интрон А»). Продолжительность лечения составляет обычно 4—6 мес. В табл. 53 представлены рекомендации немецкой группы экспертов (Н.Е.В1ит, К.Р.Ма1ег, С.$1гоЬтеуег и другие участники согласительной конференции по гепатиту) по состоянию на апрель 1994 г., касающиеся практического проведения терапии ИФН при хроническом гепатите В. Если больной отвечает на лечение ИФН эли-минацией ВГВ-ДНК (НВеА§), то отдаленный прогноз можно считать бла-гоприятным. Частота рецидивов у таких больных небольшая, а шансы дли-тельной элиминации НВ$А§ расцениваются как высокие.
Если пациент отвечает на лечение, то сначала повышается уровень трансаминаз и, что очень типично, быстро снижается концентрация ВГВ-ДНК (в большинстве случаев уже в течение 1-й недели терапии). При дальнейшем лечении параллельно со снижением уровня трансаминаз и сероконверсией НВеА§ в анти-НВе улучшается и гистологическая картина печени.
Таблица 53
Лечение ИФН хронического гепатита В.
Рекомендации согласительной конференции 1994 г.
Критерии отбора
Отсутствие противопоказаний Повышение АЛТ* > 6 мес
Маркеры ВГВ* НВеА^-положительные или положительная ВГВ-ДНК у НВеА^-Офи- цательных пациентов
Гистологическое исследование печени, рекомендуется Проведение лечения Лекарственный препарат ИФН-а Доза 4,5—6 млн ЕД ИФН 3 раза в неделю подкожно Продолжительность. 6 мес Контроль за ходом лечения Клиническое исследование 1 раз в 2 нед Клинический анализ крови, АЛТ I раз в 2 нед Определение НВеАв/ВГВ-ДНК 1 раз в 3 мес Показатели эффективности лечения Нормализация АЛТ
Сероконверсия НВеА^ в анти-НВе или
смена положительных результатов определения ВГВ-ДНК отрицательными
¦— »| I I ГЦ |Щ
Лечение следует проводить в гастроэнтерологическом центре. Там же должен осуществляться и его контроль. Несмотря на опасность рецидива инфекции ВГВ, больных циррозом печени, вызванным ВГВ, в возрасте моложе 60 лет нужно (по возможности до развития первых осложнений) проконсультировать в центре трансплантации печени.

источник