Сологуб т в вирусный гепатиты

СТРУКТУРА ВИРУСОВ ГЕПАТИТА В И С

Определение показателей интерферонового ответа

Особенности проявлений НВ – НС — вирусной инфекции на современном этапе

Морфологическая характеристика проявлений хронического процесса

Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита

СОВРЕМЕННЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ

Поражение печени при туберкулезной интоксикации

«ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ» КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ С АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ « ЛЕКАРСТВЕННЫХ» ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ

ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

СТОИМОСТЬ ТЕРАПИИ НСV-ИНФЕКЦИИ

СТОИМОСТЬ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В

Сегодня, в послании Президента Российской Федерации Федеральному собранию Российской Федерации отмечено, что приоритетами государственной политики в области здравоохранения является снижение заболеваемости социально-значимыми заболеваниями, в частности вирусными гепатитами, и повышение эффективности их лечения. Анализ структуры заболеваемости и причин смертности населения Российской Федерации указывает на необходимость принятия стратегических решений на государственном уровне в отношении основных социально-значимых заболеваний.

Вирусные гепатиты с гемоконтактным механизмом передачи (В и С), а также ВИЧ-инфекция, являются острейшей проблемой современной инфекционной патологии, как в нашей стране, так и за рубежом, т.к. число больных НCV-инфекцией и ВИЧ-инфицированных растет из года в год. Заболеваемость ВГ и ВИЧ-инфекцией сопоставимы по темпам роста. Эпидемический процесс характеризуется повсеместным распространением и высокой интенсивностью во всех возрастных группах населения. Неуклонный рост ВГ и ВИЧ-инфекции неразрывно связан с распространением наркомании. С особой интенсивностью в этот эпидемический процесс вовлекаются лица в возрасте от 15 до 35 лет.

По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 500 млн. носителей вируса гепатита С и более 40 млн. инфицированных ВИЧ (в том числе более 3 млн. — это дети).

На ближайшие годы (2007-2011) Президентом Российской Федерации определены основные задачи, касающиеся выполнению его поручений по программам «Вирусные гепатиты; ВИЧ-инфекция/СПИД; туберкулез». К ним относятся:

• разработка новых и совершенствование существующих методов профилактики и эпидемиологического надзора;
• обеспечение качества диагностики, лечения и реабилитации;
• разработка и внедрение современных диагностических наборов и лекарственных препаратов;
• оснащение медицинских учреждений современным медицинским и технологическим оборудованием. Кроме этого, акцент делается на разработку информационных и образовательных программ, как для населения, так и для подготовки высококвалифицированных специалистов высшего и среднего медицинского звена.

Правительством Российской Федерации утверждена Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (№1706-р от 11 декабря 2006г.) на 2007-2011годы» с выделением финансирования из средств федерального бюджета, бюджетов субъектов Российской Федерации и привлечения средств внебюджетных источников, обеспечивающих выполнение программы. По вирусным гепатитам, в результате реализации программ, предполагается снизить заболеваемость до 3.4 -3.8 случаев на 100 тыс.населения, и до 36 случаев на 100 тыс.населения по хроническим вирусным гепатитам.

В руководстве описаны современные медицинские технологии в области фармакотерапии вирусных гепатитов, представлена характеристика лекарственных препаратов, приведена фармакоэкономическая оценка их эффективности.

СТРУКТУРА ВИРУСОВ ГЕПАТИТА В И С

Возбудитель ВГ В принадлежит к семейству Hepadnaviridae. Его полный вирион — частица Дейна — имеет ядро с кольцевой двухцепочечной молекулой ДНК, окруженное оболочками. Внешняя оболочка состоит из белков, на которых находится HВsAg с альбуминовым рецептором для прикрепления к гепатоцитам. HBsAg синтезируется в цитоплазме гепатоцитов, часть секретируется в межклеточное пространство и циркулирует в крови.

Внутренняя оболочка представлена HBсAg, в состав которого входит HBeAg. В сыворотке крови выявляют свободный HBeAg, отражающий степень вирусной репликации. В геноме вируса определены последовательности ДНК, ответственные за синтез белков и репликацию вируса, которая идет через промежуточное звено — синтез РНК. Гепатоциты не единственные клетки организма, где происходит синтез НВV. Последовательности ДНК и другие белки вируса идентифицированы в клетках почек, поджелудочной железы, костного мозга, мононуклеарах периферической крови, селезенки и лимфатических узлах. Доказано, что вирус может поражать различные системы и органы, но максимальная экспрессия генов НВV, и прежде всего S-гена, осуществляется в печени. ДНК НВV может также интегрироваться в геном гепатоцита. Идея о существовании интегративного компонента при ВГ В принадлежит С. Хиршману и М.В. Жданову. В процессе инфекции может происходить встраивание всего генома вируса или участка, отвечающего за синтез HBsAg, в клеточные гены, что приводит к синтезу вирусных антигенов. Интегрирование в ДНК генома клетки-хозяина позволяет НВV избегать иммунное распознание.

Сложная схема репродукции НВV определяет повышенную возможность ошибок во вновь синтезированных цепях ДНК. Ошибки в Core-, S-, X-, P-генах приводят к возникновению мутантных форм вируса. Они прежде всего выявляются в зоне pre-core и приводят к блокированию синтеза НВеАg. НВеАg-отрицательный мутант выявляется у больных преимущественно в период элиминации НВеАg, когда отмечается наибольшая активность болезни и, несмотря на наличие анти-HBe, в сыворотке тестируется ДНК HBV. Проявление штаммов HBV с мутациями в оболочечных генах приводит к потере иммунокомпетентными клетками способности обнаруживать HBsAg, что позволяет вирусу персистировать в организме, несмотря на наличие анти-HBs. По мере удлинения течения болезни отмечается увеличение процента содержания мутанта, который может полностью и необратимо заменить «дикий» тип. При достижении уровня 20% общей виремии мутантный штамм может оказывать влияние на ответ терапии ИФН-альфа. Появление pre-core мутантов на фоне лечения указывает на неэффективность дальнейшей терапии.

В настоящее время установлены и другие мутации, возникающие при применении ламивудина, фамцикловира, которые локализуются в Р-гене (в обратной транскриптазе). Возникновение мутантов изменяет мишень для иммунной системы и позволяет вирусу избегать иммунного надзора и элиминации. Это дает основание по-новому оценивать роль мутантных штаммов в патогенезе ВГ В.

Вирус гепатита С (HCV) открыт в 1989 году методом клонирования ДНК-копии вируса, вызывавшего парентеральный гепатит ни А ни В, у инфицированных шимпанзе. Это первый вирус, идентифицированный на основании расшифровки последовательности нуклеотидов задолго до его электронно-микроскопической визуализации. Токсономически он отнесен к семейству Flaviviridae и выделен в отдельный род hepacivirus. Из-за низкого уровня виремии и отсутствия надежных клеточных культур для накопления вируса структура его изучена недостаточно.

Геном HCV представлен однонитевой позитивной линейной молекулой РНК протяженностью около 9400 нуклеотидов. Он содержит два некодирующих региона и одну большую открытую рамку считывания, кодирующую структурные и неструктурные белки. Гены, кодирующие структурные белки, расположены в 5′-области генома, а неструктурные — в 3′-области. К структурным белкам относятся core, Е1 и Е2 белки. Сore-белок является белком нуклеокапсида, он обладает РНК-связывающей активностью, модулирует транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и обладает онкогенным потенциалом. Именно с core-белком связывают выраженность прямого цитопатического эффекта НСV. Е1 и Е2 белки — гликопротеины внешней оболочки вируса, высоковариабельны, а их С-концевые части гидрофобны и могут принимать участие во взаимодействии с клеточной мембраной. В структурной зоне кодируется также пептид р7, играющий важную роль в высвобождении вириона из инфицированной клетки.

Неструктурная область вирусного генома кодирует 6 белков — NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B. Функции NS2 и NS4 предположительно связывают с клеточной мембраной. Кроме того, белок NS2 является вирусной цинк-зависимой протеиназой и вместе с клеточными пептидазами участвует в аутокаталитическом нарезании самого себя из вирусного полипротеина. Белок NS3 — это вирусная протеиназа, играющая важную роль в процессинге вирусных белков. Белок NS4A действует как эффектор или кофактор для NS3, он регулирует фосфорилирование белка NS5A, который обладает функцией репликазы. Имеется ряд доказательств, что от NS5A зависит резистентность к IFN-α, так как в нем выделен регион, участвующий в ингибировании индуцируемой IFN-α протеинкиназы. Белок NS5B является вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой. Согласно современным представлениям, в инфицированной клетке белки NS4A, NS4B, NS5A и NS5B вместе с белком NS3 ассоциируются в некую структуру, которая играет важную роль в вирусной репликации. Высокая консервативность 5′- и 3′- некодирующих регионов и их роль в трансляции и репликации вируса делают их предпочтительными мишенями в развитии генной терапии (противосмысловых олигонуклеотидов, рибозимов). Дальнейшее изучение структуры ферментов НСV (протеиназы, геликазы, РНК-зависимой РНК-полимеразы) будет способствовать созданию ингибиторов их функций.

HCV так же, как и НВV, обладает тропизмом не только к печени, но и другим тканям и органам. Он способен реплицироваться в клетках иммунной системы, включая моноциты/макрофаги и В-клетки. Показано, что инфицированные лимфоидные клетки могут быть причиной заражения здоровой печени при ее трансплантации больному ВГ С. Внепеченочный резервуар инфекции может служить источником реактивации болезни после прекращения интерферонотерапии, а также играть роль в развитии таких патологических процессов иммунной системы, как лимфома В-клеток, смешанная криоглобулинемия.

Вопрос о роли лимфоцитов в развитии ВГ С активно обсуждается. Результаты Mellor J (1998) указывают, что выявление РНК НСV в мононуклеарах периферической крови варьируют в широких пределах — от 24% до 100% обследованных. По оценке B.Muratori доля инфицированных клеток крови составляет всего 0,2-8,1%. Мнение авторов о количественной оценке РНК НСV в крови при стандартных исследованиях плазмы или сыворотки тоже противоречиво. Одни авторы считают, что количество РНК в сыворотке более точно отражает уровень репликации вируса в печени, поскольку этот показатель представляет вирусные частицы, собранные и активно экспортированные из гепатоцитов. Другие указывают на то, что значительное количество вируса может адсорбироваться на поверхности клеток и входить в состав циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и уходить в осадок, становясь недоступным для определения. При низких титрах внутрипеченочной РНК может наблюдаться активный вирусный гепатит. Несоответствие между количеством выявленных геномной и репликативной форм РНК в печени и уровнем виремии объясняется элиминацией вируса (с помощью специфических антител); поступлением НСV в периферическую кровь не только из печени, но и из других органов и тканей; нарушением процесса высвобождения вируса из клеток печени под действием лекарственных средств.

Одной из важнейших особенностей генома HCV является его выраженная гетерогеность, обусловленная высоким уровнем репродукции и частотой возникновения ошибок при репликации. Скорость продукции вирусных частиц достигает 10 11 -10 12 в сутки с периодом полужизни вирусных частиц 2,2-7,2ч, тогда как при НВV он составляет 26,4ч. Подверженность мутациям отдельных участков генома различна, наиболее вариабельными являются нуклеотиды внешней оболочки Е2 и Е1. Подобная мультивариантность HCV приводит к постоянному состязанию между образованием новых антигенных вариантов и продукцией нейтрализующих антител, что обеспечивает «ускользание» из-под иммунологического надзора, а также формирование резистентности к противовирусным препаратам и персистенцию HCV.

В литературе обсуждается проблема о том, что у больных, инфицированных НСV генотипом 1b, наблюдалось более тяжелое течение болезни с большей вероятностью развития рецидивов и цирроза печени, а также меньшая эффективность интерферонотерапии. Но однозначного ответа по этому вопросу не получено и требуется дальнейшее его изучение.

При ВГ С не регистрируются интегративные формы. НСV, генетическим материалом является РНК, вирус не способен к интеграции в геном инфицированных гепатоцитов. Однако недавнее открытие комплементарной ДНК РНК-содержащего вируса LCMV позволяет предположить возможность использования данного механизма и НСV.

Установлены географические различия в распространении разных генотипов. Так, в Японии, на Тайване, частично в Китае, регистрируются преимущественно генотипы 1b, 2а, 2b, тип 1b даже называют «японским». Генотип 1а называют «американским», но он превалирует и в странах Северной Европы, а в Южной Европе заметно возрастает доля генотипа 1b.

В России у взрослых чаще регистрируется генотип 1b (69,6%), далее с убывающей частотой — 3а, 1а, 2а. В Санкт-Петербурге практически с одинаковой частотой выявляются генотипы 3а и 1а (33,3% и 31%), чуть реже — 1b (21,4%) и существенно реже 2а (2,2%). У одного и того же пациента могут выявляться различные генотипы НСV (обычно это больные гемофилией и пациенты, которым многократно проводились переливания крови и кровезаменителей). У больных, инфицированных НСV генотипа 1b, наблюдается тяжелое течение болезни с большей вероятностью развития рецидивов и цирроза печени, а также меньшая эффективность лечения. Однако последние исследования указывают на то, что все выделенные генотипы потенциально способны вызывать тяжелые формы заболевания, а сам по себе генотип не может служить решающим фактором в определении эффективности терапии.

Диагноз устанавливается при наличии серологических маркеров к вирусам гепатитов В и С и при отрицательных результатах определения маркеров вирусного гепатита А (antiHAVIgM) и (antiHDVIgM) с помощью тест-систем различных производителей.

Особенностями диагностики смешанной инфекции (HBV+HCV) является более чем двухкратное снижение частоты обнаружения серологических и молекулярно-генетических маркеров обеих инфекций, как в крови, так и в ткани печени, вследствие взаимного подавляющего влияния вирусов и высокая частота (до 100%) одновременного обнаружения ядерного протеина вируса гепатита В и третьего неструктурного протеина вируса гепатита С в печени иммуногистохимическим методом.

Метод полимеразной цепной реакции (PCR)

В России внедрен способ обнаружения вирусов и бактерий в организме человека — метод полимеразной цепной реакции (PCR), который обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Идея открытия метода PCR принадлежит К. Б. Мюллису, который предложил процесс получения копии генов в неограниченных количествах в одной пробирке и назвал его полимеразной цепной реакцией (1983), с тех пор произошли существенные усовершенствования PCR — технологии.

В настоящее время PCR представляет собой процесс, протекающий в одной пробирке и состоящий из повторных циклов амплификации (размножения, копирования) специфической последовательности молекулы ДНК с целью получения достаточно большого количества копий, которые могут быть выявлены обычными методами детекции.

Одним из существующих приемуществ PCR является высокая чувствительность; возможности, заложенные в PCR — анализе, позволяют достичь непревзойденной аналитической специфичности, показывающей отсутствие перекрестных реакций.

К перечню достоинств PCR — диагностики относятся: предельно высокая чувствительность: от нескольких копий до одного возбудителя в пробе; специфичность метода равна 100% ; для PCR — диагностики пригоден любой материал, в т. ч. и гистологические препараты; метод позволяет контролировать виремию (бактеремию) в процессе лечения; простота использования и возможность автоматизации; результат получают в течение одного рабочего дня.

Таким образом, PCR открывает возможность быстрого синтеза миллионов копий индивидуальной последовательности ДНК, в результате цепной амплификации образуются идентичные фрагменты специфичной ДНК, сразу осуществляется клонирование и/или секвенирование продуктов реакции. Матрицей для PCR — амплификации служит как геномная ДНК, таки ДНК, синтезированная путем обратной транскрипции РНК. Чувствительность метода позволяет обнаружить и амплифицировать единственную молекулу ДНК.

источник

(этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия)

Вирусные гепатиты (ВГ) — группа антропонозных, в большинстве своем, убиквитарных инфекций, включающих в настоящее время около 10 самостоятельных нозоформ. Несмотря на наличие у этих заболеваний этиопатогенетических, эпидемиологических и клинических различий всех их объединяет выраженная гепатотропность возбудителей и связанные с этим биохимические и клинические проявления поражения печени. Согласно расчетным данным ВОЗ инфицированность возбудителями ВГ в мире составляет около одного миллиарда человек.

В настоящее время в группу ВГ входят: вирусные гепатиты A (ВГА), В (ВГB), С (ВГC), D (ВГD), E (ВГЕ), F (ВГF), G (ВГG), а также гепатиты, вызываемые вирусами GBV (GBV-A, GBV-B, GBV-C), TTV и SEN.

В связи с все более широким внедрением современных вирусологических, иммунохимических и молекулярно-биологических методов диагностики в настоящее время у практических врачей имеется возможность верифицировать ВГА, ВГВ, ВГС, ВГD. В гепатологических центрах существуют тест-системы и для лабораторной диагностики ВГЕ, ВГG и др. Современные методы лаборатор­ной диагностики ВГ основаны на определении антигенных и антительных маркеров этих заболеваний. Вместе с тем клиническая интерпретация результатов этих исследований представляет определенные трудности для практических врачей.

В настоящем пособии представлены современные сведения об этиологии, эпидемиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении острых и хронических вирусных гепатитов, а также ориен­тировочные схемы объема, сроков обследования больных и трактовка полученных результатов. В приложении представлены алгоритмы диагностики ВГ и диагностические тест-системы, разрешенные к применению на территории России.

Вирусные гепатиты — группа этиологически неоднородных антропонозных заболеваний, вызываемых гепатотропными вирусами (A, B, C, D, E, G и, вероятно, другими), имеющая разные механизмы заражения и характеризующаяся преимущественным поражением гепатобилиарной системы с развитием общетоксического, диспепсического и гепатолиенального синдромов, нарушением функций печени и нередко желтухой. По механизмам и путям передачи выделяют две группы вирусных гепатитов: с фекально-оральным механизмом заражения — вирусные гепатиты A и E и с гемоперкутанным (кровоконтактным) механизмом, образующих группу, так называемых, парентеральных гепатитов B, D, C, G. Вирусы, вызывающие парентеральные гепатиты, обладают хрониогенным потенциалом, особенно сильно выраженным у вируса гепатита C. Кроме хронического гепатита, они обусловливают развитие цирроза печени и первичной гепатокарциномы.

Вирусный гепатит А (ГА) — острая энтеровирусная циклическая инфекция с преимуще­ственно фекально-оральным механизмом заражения.

Этиология. Возбудитель — вирус гепатита А (ВГА) — РНК-содержащий энтеровирус 72 типа, относящийся к семейству пикорнавирусов. ВГА устойчив к окружающей среде: при комнатной температуре мо­жет сохраняться в течение нескольких недель, а при 4°С — несколько месяцев. Однако его можно инактивировать кипячением в течение 5 минут, автоклавированием, ультрафиолетовым облучением или воздействием дезинфектантов.

Эпидемиология. Источником инфекции чаще всего являются больные с бессимптомной (субклинический и инаппарантный варианты) формой, безжел­тушным и стертым течением инфекцией или больные, находящиеся в инкубационном, про­дромальном периодах и начальной фазе периода разгара болезни, в фека­лиях которых обнаруживаются ВГА.(HAV).

Ведущий механизм заражения ГА — фекально-оральный, реализуе­мый водным, пищевым и контактно-бытовым путями передачи. Существует возможность реализации данного механизма и половым путем при орально-генитальных и, особенно, орально-анальных контактах. Удельный вес гемоперкутанного механизма, реализуемого, как правило, при парентеральном инфицировании, составляет около 5%. Наиболее часто это происходит при повторном применении игл и шприцев внутривенными пользователями наркотиков.

Восприимчивость к ГА всеобщая. Наиболее часто заболевание регис­трируется у детей старше 1 года (особенно в возрасте 3-12 лет и в органи­зованных коллективах) и у молодых лиц (20-29 лет). Дети до 1 года малочувствитель­ны к заражению ввиду сохранения у них пассивного иммунитета, переданного от матери. У людей в возрасте старше 30-35 лет вырабатывается активный иммунитет, под­тверждаемый обнаружением антител к вирусу (IgG-анти-HAV) в сыворот­ке крови 60-97 % доноров.

ГА свойственно сезонное повышение заболеваемости в летне-осен­ний период. Наряду с сезонным отмечается и циклическое повышение заболеваемости ГА через 3-5, 7-20 лет, что связано с изменением иммун­ной структуры популяции хозяев вируса.

Патогенез. ГА — острая циклическая инфекция, характеризующаяся четкой сменой периодов.

После заражения ВГА из кишечника проникает в кровь и далее в печень, где после фиксации к рецепторам гепатоцитов проникает внутриклеточно. На стадии первичной репликации отчетливых повреждений гепатоцитов не обнаруживается.. Новые поколения вирусов выделяются в желчные канальцы и далее поступают в кишечник и выделяются с фекалиями во внешнюю среду. Часть вирусной массы проникает в кровь, обусловливая развитие интоксикационной симптоматики продромального периода. Повреждения гепатоцитов, возникающие в ходе дальнейшего течения ГА обусловлено не репликацией вируса, а иммуноопосредованным цитолизом. В периоде разгара ГА морфологическое исследование позволяет выявить воспалительные и некробиотические процессы, происходящие преимущественно в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах. Эти процессы лежат в основе развития трех основных клинико-биохимических синдромов: цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического. К лаборатор­ным признакам цитолитического синдрома относятся повышение актив­ности ферментов АлАТ и АсАТ (аланинамино- и аспартатаминотрансферазы), уровня желе­за в сыворотке крови, снижение синтеза альбумина, протромбина и других факторов свертывания крови, эфиров холестерина. Начальным этапом цитолитического синдрома является повышение проницаемости мембра­ны гепатоцитов. Это обусловливает выход в кровь, прежде всего АлАТ — фермента, находящегося в цитоплазме печеночной клетки. Повышение активности АлАТ — ранний и надежный индикатор повреждения гепатоцита. Однако, следует подчеркнуть, что цитолитический синдром развива­ется в ответ на любое повреждающее воздействие (токсины вирусов, мик­робов, гипоксия, медикаменты, яды и пр.), поэтому повышение активно­сти АлАТ характерно не только для вирусных гепатитов. Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется повышением уровня бета- и гамма-глобулинов всех классов, изменением коллоидных проб (снижение сулемового тит­ра и повышение тимоловой пробы). Холестатический синдром проявля­ется повышением в крови уровня связанного билирубина, желчных кис­лот, холестерина, меди, активности щелочной фосфатазы, а также билирубинурией, уменьшением (исчезновением) уробилиновых тел в моче. Вследствие комплексных иммунных механизмов (усиление интерферонопродукции, активизации естественных киллеров, антителопродукции и активности антителозависимых киллеров) репликация виру­са прекращается, и происходит его элиминация из организма человека.. Для ГА не характерны ни длительное присутствие вируса в организме, ни развитие хронической формы болезни. Однако иногда течение заболевания может быть модифицировано в случаях ко-инфекции или суперинфекции другими гепатотропными вирусами. У лиц же с генетической предрасположенностью, возможно развитие хронического активного аутоиммунного гепатита 1-го типа.

Клиника. ГА характеризуется полиморфизмом клинических проявле­ний. Различают следующие формы степени выраженности клинических проявлений: бессимптомная (субклиническая и инаппарантная) и манифестная (желтушная, безжелтушная, стертая). По длительности течения: острое и затяж­ное. По степени тяжести течения: легкое, средней тяжести и тяже­лое.

Осложнения: рецидивы, обострения, поражения желчевыводящих путей.

Исходы: выздоровление без остаточных явлений, с остаточными явле­ниями — постгепатитный синдром, затяжная реконвалесценция, пораже­ние желчных путей (дискинезия, холецистит).

В манифестных случаях болезни выделяют следующие периоды: инку­бационный, преджелтушный (продромальный), желтушный и реконвалесценции.

Инкубационный период ГА составляет в среднем 14-28 дней (от 7 до 50 дней). Продромальный (преджелтушный) период, продолжительнос­тью в среднем 5-7 дней, характеризуется преобладанием токси­ческого синдрома, протекающего в гриппоподобном, диспепсическом, астеновегетативном и смешанном вариантах. Наиболее часто наблюдается «лихорадочно-диспепсический» вариант, для которого характерны острое начало с повышением температуры тела до 38-40°С в течение 1-3 дней, катаральные явления, головная боль, понижение аппетита, тошнота и чув­ство дискомфорта в эпигастральной области. Спустя 2-4 дня отмечаются изменение окраски мочи (холурия), приобретающей цвет пива или чая. В этот период увеличивается печень, пальпация которой весьма чувствительна и иногда — (у 10-20 % больных) селезенка. При биохимическом обследовании вы­являют повышение активности АлАТ. Затем наступает период разгара, продолжающийся в среднем 2-3 недели. Как правило, возникновение желтухи сопровождается ахолией кала, снижением температуры тела до нормального или субфебрильного уровня, уменьшением головной боли и других общеток­сических проявлений, что служит важным дифференциально-диагности­ческим признаком гепатита А.

В первую очередь приобретают желтушное окрашивание слизистая оболочка полости рта (уздечка языка, твердое небо) и склеры, в дальней­шем — кожа, при этом, как правило, степень желтушности соответствует тяжести болезни.

При обследовании больных в этот период, наряду с желтухой, отмеча­ются астенизация, тенденция к брадикардии и гипотензии, глухость сер­дечных тонов, обложенность языка, увеличение печени, край которой зак­руглен и болезнен при пальпации. В 1/3 случаев имеет место небольшое увеличение селезенки.

Фаза угасания желтухи протекает обычно медленнее, чем фаза нарас­тания, и характеризуется постепенным исчезновением признаков болез­ни. С исчезновением желтухи наступает период реконвалесценции, про­должительность которого весьма вариабельна (от 1-2 до 6-12 мес.) В это время у больных нормализуется аппетит, ликвидируются астеновегетативные на­рушения, восстанавливаются размеры печени, селезенки и функциональ­ные печеночные тесты. У 5-10% больных наблюдается затяжное течение бо­лезни, продолжительностью до нескольких месяцев, характеризующееся монотонной динамикой клинико-лабораторных показателей. Затяжное течение у подавляющего большинства больных заканчиваются выздоров­лением.

В период угасания симптомов у отдельных пациентов наступают обо­стрения болезни, проявляющиеся ухудшением клинических и лаборатор­ных показателей. Рецидивы возникают в период реконвалесценции через 1-3 мес. после клинического выздоровления и нормализации функцио­нальных тестов, характеризуются повторными клинико-биохимическими изменениями. Больные с затяжным течением ГА, обострениями и реци­дивами болезни требуют тщательного обследования для исключения воз­можной сочетанной инфекции (ГВ и др.) и связанной с ней хронизацией процесса.

Помимо указанных осложнений у ряда больных могут определяться признаки поражения желчных путей.

Исход ГА обычно благоприятный. Полное выздоровление наблюдается у 90 % больных, у остальных отмечаются остаточные явления в виде гепатофиброза, астеновегетативного (постгепатитного) синдрома, поражения билиарной системы при неизменных функциональных печеночных тестах. После перенесенного ГА иногда наблюдается синдром Жильбера, характе­ризующийся повышением в сыворотке крови уровня свободного билирубина при неизмененных других биохимических тестах.

Диагностика. Диагноз устанавливается с учетом комплекса эпидемио­логических данных (развитие болезни после контакта с больным ГА или пребывания в неблагополучном районе в период, соответствующий инку­бации ГА), клинических показателей (циклическое развитие заболевания с возникновением характерных клинико-патогенетических синдромов) и результатов лабораторных исследований. Среди них: гипертрансаминаземия с повышением активности АлАТ в 10-40 и более раз по сравнению с нормой, снижение сулемового титра, повышение тимоловой пробы, умеренное повышение содержания g-глобулиновой фракции в протеинограмме сыворотки крови, характер изменений гемограммы (нормоцитоз или лейкопения, относительный лимфоцитоз, замедление СОЭ).

Достоверное подтверждение диагноза ГА достигается иммунохимическими (РИА, ИФА и др.) методами, — обнаружением нарастания титра IgM-анти-HAV в продромальном периоде и начальной фазе периода разгара. IgG анти-HAV, определяемые в периоде реконваленсценции, имеют анамнестическое значение.

Дифференциальная диагностика ГА в продромальном периоде прово­дится с гриппом и другими ОРЗ, энтеровирусной инфекцией. В отличие от ГА для гриппа типично преобладание катарального и токсического, в первую очередь нейротоксического синдромов, тогда как изменение функциональных печеночных тестов и гепатомегалия не характерны. При аденовирусной и энтеровирусной инфекциях, сопровождающихся увеличе­нием печени, обычно выражены катаральные процессы в верхних дыха­тельных путях, миалгии.

Лечение. Терапевтические мероприятия в большинстве случаев огра­ничиваются назначением щадящей диеты с добавлением углеводов и умень­шением количества жиров (стол N 5), постельного режима в период разга­ра болезни, щелочного питья и симптоматических средств. Основные направления терапии приведены в табл.1. В периоде ре­конвалесценции назначают желчегонные препараты и по показаниям спазмолитические средства. После выписки из стационара пациенты не­трудоспособны не менее 14 дней. Сроки дальнейшей нетрудоспособности определяются клинико-биохимическими показателями. При сохранении повышения активности АлАТ в 2-3 раза и более вопрос о выписке на рабо­ту решается индивидуально с учетом профессии и социального статуса пациента.

Реконвалесценты ГА подлежат диспансерному наблюдению: перенесшие легкую форму — в течение 1 месяца, затем снимаются с учета при отсутствии остаточных явлений; среднетяжелую и тяжелую формы — в течение 3 месяцев, при необходимости — дольше, вплоть до выздоровления.

Профилактика. Проводится комплекс санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприятий, такой же как и при других кишечных инфекциях. Питьевая вода и пищевые продукты, свободные от ВГА — залог снижения заболеваемости. Необходима проверка качества водопро­водной воды на вирусное загрязнение.

Большое значение имеет повышение санитарной культуры населе­ния. За лицами, находившимися в контакте с больным ГА устанавливает­ся наблюдение сроком 35 дней, во время которого проводится системати­ческое (1 раз в неделю) клиническое наблюдение с целью раннего выявле­ния первых признаков болезни и биохимическое обследование — определение активности АлАТ.

Контактным детям и беременным по эпидпоказаниям вводится до­норский иммуноглобулин в дозах, соответствующих возрасту (от 1 года до 6 лет -0,75 мл, 7-10 лет -1,5 мл, старше 10 лет — 3,0 мл). Для иммунопрофилак­тики желательно иметь специфический иммуноглобулин с высоким титром антител к ВГА (0,05 мл/кг массы тела, внутримышечно).

Существующие инактивированные моновакцины «ГЕП-А-ин-ВАК», «HAVRIX» и дивакцины А/В предназначены для активной профилактики ГА прежде всего на территориях с высоким уровнем заболеваемости ГА.

источник

Т.В.СОЛОГУБ, М.Н.ПОГРОМСКАЯ, Л.Н.КРЫГА
Государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова, Санкт Петербург

оды на фоне общего снижения уровня жизни населения отмечается рост числа инфекционных заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов, которые представляют реальную угрозу не только для будущей матери, инфицированной этими вирусами, но и для ребенка.

На кафедре инфекционных болезней СПбГМА им. И.И.Мечникова в течение многих лет проводится работа по определению характера течения вирусного гепатита В у беременных, изучаются возможности инфицирования ребенка и намечаются профилактические мероприятия, направленные на предотвращение развития хронического вирусного гепатита В как у матери, так и у ее ребенка. После открытия вируса гепатита С и создания тест-системы для индикации этой инфекции сотрудники кафедры стали активно заниматься и этой проблемой.

Исследованиями гепатологов установлено, что вирусные гепатиты В и С и беременность оказывают взаимно-отягощающее влияние. Проявлениями этого влияния являются: высокий процент недонашиваемости, преждевременные роды, самопроизвольные выкидыши, кровотечения в раннем и позднем послеродовом периодах. Кроме того, создается угроза инфицирования ребенка данными вирусами с развитием вялотекущих форм хронического вирусного гепатита.

В больницу №30 им. С.П. Боткина для родоразрешения поступают беременные с различными инфекционными заболеваниями (Табл. 1).

Табл.1 Характер сопутствующих заболеваний у беременных, поступивших для родоразрешения в больницу №30 им. С.П. Боткина с 1994 по 1997 годы.

Инфекционная патология