Прогредиентное течение вирусного гепатита в

Этиология и патогенез. Вирус ГВ (HBV) содержит ДНК, относится к семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчивостью во внешней среде, к воздействию различных химических и физических факторов. При комнатной температуре сохраняется в течение 3 мес, в холодильнике — 6 мес, в высушенной плазме или в замороженном виде -годами. Инактивация возбудителя гепатита В в 1 -2% р-ре хлорамина наступает лишь через 2 ч, а в 1,5% р-рс формалипа — через 7 суток. При автоклавировапии он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром (160 °С) — через 2 часа.

Возбудитель ГВ выявляется в трех морфологических разновидностях: в виде мелких сферических частиц диаметром 18-22 им, трубчатых частиц диаметром около 20 мм, длиной до 200 им и частиц Дейна диаметром около 42 им. Частица Дейна имеет двойную оболочку, ядро с двунитчатой циркулярной ДНК и обладает полимеразной активностью. Некоторые из этих частиц не содержат ДНК. Принято считать, что «полные» частицы Дейна являются полноценным HBV.

Вирус ГВ состоит из нескольких антигенов, что отражает его сложную структуру. В организме зараженных с разной частотой и на разных этапах инфекционного процесса могут быть выявлены поверхностный антиген — HBsAg, сердцевинный — HBeAg, антиген инфекционно-сти — Н BeAg, антитела к ним, а также вирусоснецифическая ДН К. Все антигены вируса и соответствующие им антитела могут служить индикаторами различных стадий инфекционного процесса (приложение 1).

Наружная липопротеиновая оболочка вируса представлена HBsAg, который обнаруживается в сыворотке крови спустя 4-6 недель после заражения, еще в инкубационном периоде (за 25-30 дней до пояления клинических признаков), а также в преджелтушпом и на протяжении всего острого периода гепатита. У большинства больных он исчезает в периоде реконвалесцеиции, однако у отдельных пациентов HBsAg продолжает обнаруживаться в крови месяцы и даже годы после начала заболевания.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg. Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3-4 месяца. Выявление анти-HBs рассматривают как один из критериев развития ностинфекнионного про-тективного иммунитета и выздоровления после острого ГВ.

HBeAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничивает возможности внедрения этого теста диагностики в практику. Антитела к сердцевинному антигену (анти-НВс IgM) появляются при остром ГВ еще до желтухи или в первые дни разгара болезни. Они циркулируют в крови до 3-5 месяцев. Обнаружение анти-НВс IgM является для клиницистов наиболее важным подтверждением наличия у больного острого ГВ. Анти-НВс IgG обычно обнаруживаются практически в те же сроки, или несколько позже, но сохраняются продолжительное время.

НBсAg появляется у больного ГВ почти одновременное HBsAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной активности. Наличие в сыворотке крови HBeAg, ДНК HBV являются показателями активной репродукции (репликации) вируса и степени остроты инфекционною процесса. Антитела к антигену инфекционности (анти-НВе) начинают появляться при исчезновении HBeAg. Значительное снижение НBсAg, ДНК HBV и появление анти-НВс указывают на вероятность доброкачественного течения патологического процесса. Длительная циркуляция в крови HBсAg и HBsAg, высокое содержание ДНК HBV свидетельствуют о затяжном течении инфекционного процесса и угрозе хронизации заболевания.

Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отличий от патогенеза ГА. Возбудитель внедряется в организм, как правило, парентеральным, а также половым, анте-, пери- или постнатальным и еще реже гемоперкутанным путями, что обеспечивает его прямой гематогенный занос в печень. Другим существенным отличием ГВ является механизм поражения гепатоцитов. Вирусу не свойственно прямое повреждающее дей-сгпие на клетки. Цитолиз гепатоцитов осуществляется цитотоксически-мн Т-лимфоцитами с момента распознавания ими антигенов вируса, локализованных в гепатоцитах. При этом адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекционного процесса, соответствует развитие типичного клинически манифестного острого ГВ циклического течения с полным выздоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от HBV. Инфекционный процесс приобретает прогредиентное течение с длительным псрсистированием вируса и угрозой хронизации.

Клиника. Инкубационный период продолжается от 42 до 180 дней, в среднем 60 — 120 дней.

Начальный (преджелтушиый) период. Заболевание в 50-55% случаев начинается с признаков смешанного варианта преджелтушного периода обычно без значительного повышения температуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические проявления выражены умеренно. У 30-35% больных наблюдается артралгический вариант начального периода, особенностью которого является усиление болей в крупных суставах но ночам и в утренние часы. У 10-12% больных могут появляться уртикарные высыпания на коже, сохраняющиеся 1-2 дня и сопровождающиеся эозинофилией в периферической крови. В 5-7% случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, аиктерич-ность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми клиническими проявлениями заболевания. Начальный период болезни длится 7-14 дней и более, однако при заражениях, связанных с переливанием крови, он может быть короче.

Желтушный период обычно продолжается 3-4 недели и характеризуется выраженностью и стойкостью клинических проявлений. Отмечаются более выраженная и продолжительная болезненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье. Сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорексии. Нередки тошнота и даже рвота. Часто (почти в 20%) случаев) отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило, отмечается увеличение селезенки. Могут быть положительными желчепузырные симптомы.

В периферической крови чаще выявляется лейкопения с лимфо- и моноцитозом, иногда — с плазматической реакцией. СОЭ снижена до 2-4 мм/час, в периоде реконвалесцснции может ускоряться до 18-24мм/час с последующей нормализацией при отсутствии осложнений.

Гипербилирубинемия — более выраженная и стойкая, чем при ГА, особенно на 2-3 неделе желтушного периода. Как правило, наблюдается достаточно манифестированное повышение активности аминот-раисфераз в сыворотке крови при снижении сулемового теста и нро-тромбинового индекса.

При тяжелом течении очень важны своевременное выявление и комплексная оценка признаков нарастания печеночной недостаточности и прогрессирования некротических процессов в печени:

— усиление общей мышечной слабости, головокружение, апатия, анорсксия, тошнота, учащение рвоты, появление немотивированного возбуждения, нарушения памяти;

— прогрессирующее увеличение желтушной окраски кожи;

— уменьшение размеров печени, усиление болезненности ее края;

— появление геморрагического синдрома (петехиальная сыпь на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах инъекций, «дегтеоб-разный» стул, рвота с примесью крови);

— появление отечно-асцитического синдрома (отеки на стопах и нижней трети голеней, асцит);

— возникновение лихорадки, тахикардии, нейтрофильного лейкоцитоза;

— увеличение содержания общего билирубина в сыворотке крови при нарастании его непрямой фракции;

— уменьшение содержания холестерина ниже 2,6 ммоль/л, коэффициента эстерификации ниже 0,2, сулемового титра менее 1,2.

Особенно информативны выраженные изменения коагулограммы — удлинение времени рекальцификации и времени образования сгустка крови, снижение толерантности плазмы к гепарину, снижение протромбинового индекса ниже 50%, количества тромбоцитов — ниже 100х10/л.

Усиление дистрофических и воспалительных изменений в печени могут привести к ее острому или подострому некрозу с острой печеночной недостаточностью, которая клинически выражается синдромом острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ).

Выделяют три стадии острой печеночной недостаточности: первую и вторую, относящихся к прекоме, третью — кому (таблица 2).

Первая стадия (ОПЭ-1) характеризуется относительно незначительными нарушениями психики и сознания. Нарастают астения и адинамия. Настроение неустойчивое, апатия сменяется эйфорией. Поведение больных становится неадекватным, часто агрессивным. Они бурно реагируют на болевые раздражения (в том числе и на инъекции), а затем погружаются в дремоту. Больных беспокоят чувство тоски, тревоги, головокружения даже в горизонтальном положении. Изо рта улавливается «печеночный запах». Наблюдается зевота, повторная рвота. Важным приз! икомпрекомы 1 является нарастающая сопливость днем. Эти признаки выявляются на фоне усиления желтушности кожи, сокращения размеров печени, геморрагического синдрома, ухудшения лабораторных показателей.

Чрезвычайно важно у больных тяжелыми формами вирусного гепатита своевременно выявлять снижение протромбинового индекса и еще нерезко выраженные нарушения психической деятельности, которые могут быть первыми предвестниками надвигающейся энцефалопатии.

Для этой цели используются такие простые тесты, как «проба письма» и «проба счета». При первом учитываются изменения почерка больного при попытке написать что-нибудь или невозможность правильно нарисовать какую-либо геометрическую фигуру (круг, звезду, квадрат и т.п.). «Пробы счета» выявляют ошибки при последовательном вычитании, например, от 300 какой-нибудь однозначной цифры (7,8,9).

Таблица 2. СТАДИИ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Во второй стадии (ОПЭ-П) периоды возбуждения становятся менее продолжителы 1ыми и все чаще сменяются сопорозным состоянием, из которых больных еще можно вывесги окриком или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезориентирован во времени и пространстве, глотательный и роговичный рефлексы сохранены. Появляются мышечные подергивания и характерный «хлопающий» тремор кистей, напоминающий ритмичные взмахи крыльев птицы. Брадикардия сменяется тахикардией. Нередко повышается температура тела. Нарастает кровоточивость, у некоторых больных появляются рвота «кофейной гущей», а также черный «дегтеобразный» стул. Сопорозное состояние постепенно углубляется, переходя в кому. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются тета-волны на фонe замедления альфа-ритма. Третья стадия (ОНЭ-111) отличается от предыдущей нарушением словесного контакта, утратой адекватной реакции на боль. Выявляются патологические рефлексы (Бабинского, клонус стопы и др.), симптомы орального автоматизма (хоботковый, Маринеску-Радовичи и др.). Дефекация и мочеиспускание становятся непроизвольными.

С углублением комы (ОПЭ-IV) наступает полная потеря реакции на все виды раздражителей, в т.ч. и на болевые. Арефлексия. Появляется симптом «плавающих глазных яблок», исчезает «хлопающий тремор». В терминальной стадии зрачки расширены и не реагируют па свет. Нарушения биохимических показателей крови и, особенно, коагулограммы весьма отчетливы, но они лишь дополняют яркую клиническую симптоматику, которая сама по себе достаточна для проведения градации ОПЭ.

Условно выделяется ранняя и поздняя печеночная кома. Ранняя развивается в первые 10-14 дней болезни, поздняя — позже 14 дня.

Желтушный период вирусного гепатита В характеризуется длительностью и стойкостью симптомов болезни. Нормализация активности аминот-рансфераз, как правило, при легкой форме происходит к 30-35-му дню болезни, при среднетяжелой — к 40-50-му, при тяжелой форме — 60-65-му дню.

При вирусном гепатите с холестатическим синдромом на фоне интенсивного цитолиза гепатоцитов (высокая активность аминотран-сфераз, диспротеинемия, положительная тимоловая проба, низкие цифры протромбинового индекса) в разгаре желтушного периода появляются признаки холеетаза (зуд кожи, выраженная гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП, увеличение в крови желчных кислот, фосфолинидов, бета-липопротеидов, холестерина). В редких случаях (как правило, у больных пожилого возраста) при ГВ развивается холсстатическая форма, для которой характерен выраженный синдром холеетаза при отсутствии или слабой выраженности цитолитического синдрома.

При затяжных формах ГВ клинико-биохимические проявления разгара заболевания и особенно периода обратного его развития длительные — от 3 до 6 месяцев. Эти формы могут быть предстадией хронического гепатита. Установлено, что циркуляция в крови стабильно высоких титров HBeAg более 1 месяца характеризует прогредиентное течение ГВ, а более 1,5-2 месяцев прогонозирует вероятность хронизации.

Период рсконкилесцснции. В связи с возможной хронизацией инфекционного процесса решение вопроса о выздоровлении после ГВ зависит от полноты и тщательности клинико-биохимического и серологического (вирусологического) обследования. Так, к моменту выписки из госпиталя клиническое выздоровление, нормализация биохимических показателей и исчезновение маркеров активной вирусной репликации наступает лишь у 75-90% реконвалесцентов, у остальных наблюдаются различные клинико-лабораторные изменения, выявление которых зависит от качества клинического обследования, набора применяемых лабораторных тестов и правильности их оценки.

Вирусный гепатит D

Этиология и патогенез. Вирусный гепатит D вызывается РНК-содер-жащими вирусами (HDV) генотипов I, II, III. В России преобладает I генотип. Они способны к репликации только в присутствии вируса ГВ, встраиваясь в его внешнюю оболочку. Таким образом, полноценный возбудитель ГО состоит из внутреннего антигена — собственно вируса FD — и его внешней оболочки, — состоящей из поверхностного антигена (HBsAg) ГВ. Поэтому ГО встречается только у лиц, инфицированных возбудителем ГВ. Заражение может произойти одновременно обоими возбудителями с развитием HBV/HDV-коинфекции (микст-гепатит B+D) или в случаях инфицироваиия возбудителем FD лиц с HBV-инфекцией с возникновением HDV/HBV-суперинфекции (гепатит D).

Заражение возможно при переливании крови, ее препаратов, при инокуляции контаминированной крови во время парентеральных вмешательств, а также половым путем. Основной особенностью патогенеза HDV-инфскции является ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV приводит к подавлению репродукции HBV. Разной является и характеристика повреждающего действия. При FD, в отличие от ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса.

Клиника. Острый гепатит чаще всего развивается при HBV/HDV-коинфекции. Инкубационный период при этом составляет 20-40 дней. По сравнению с острым ГВ заболевание отличается более высокой и более длительной лихорадочной реакцией, более частым появлением полиморфной сыпи, суставных болей, увеличением селезенки, двухволновым течением болезни. Для микст-гепатита B+D в основном характерна циклическая среднетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением. Прогредиентное течение наблюдается у немногих больных.

Соответственно, угроза хронизации возникает примерно с той же частотой, что и при остром ГВ.

При HDV/HBV-суперинфекции клинически манифестный острый гепатит наблюдается намного реже, чем при коинфекции. Однако, если данная форма имеет место, то часто отмечаются тяжелые и фульми-нантные формы заболевания с резко выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим и, нередко, отечно-асцитическим синдромами, болями в области правого подреберья, с повторными волнами обострения, иногда превышающими по тяжести первую. В части случаев происходит лишь повышение активности аминотрансфераз без клинических проявлений. Диагноз устанавливается только при обнаружении в сыворотке крови соответствующих маркеров гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-HDV IgM и/или РНК HDV).

Вирусный гепатит С

Этиология и патогенез. Вирусный гепатит С — заболевание, сходное по эпидемиологическим признакам с ГВ, однако протекающее более легко и отличающееся при желтушных формах сравнительно быстрым обратным развитием болезни. Чаще встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы ГС, которые переносятся без стационарного лечения, однако в 70-80% случаев переходят в хронический гепатит и у 20-30%) больных — в цирроз печени.

Возбудитель ГС (HCV) — однонитчатый РНК-вирус размерами 50-70 им, имеет липидорастворимую оболочку, что позволяет отнести его к семейству флавивирусов. Геном HCV кодирует структурные (С, Е1, H2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К каждому из этих белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабельность их соотношения определяет наличие ряда серотипов. Они не обладают вируснейтрализующими свойствами, особенно у лиц с хроническим течением ГС.

Важной особенностью возбудителя ГС является его генетическая неоднородность. Считается, что для целей клинической практики необходимо различать 5 субтипов HCV: la, 1в, 2а, 2в и 3а. В Европейской части России преобладают 1в и 3а генотипы HCV.

ГС с полным основанием можно назвать «гепатитом наркоманов», заражение также происходит при гемотрансфузиях, парентеральных вмешательствах. Меньшее значение имеют половой и другие, более характерные для ГВ, пути передачи. Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. Принято считать, что HCV, в отличие от HBV, обладает прямым цитопатическим действием, вызывающим цитолиз печеночных клеток. При этом высокая изменчивость вируса (подобно ВИЧ) и его слабая иммуногенность приводят к «ускользанию» возбудителя из-под иммунного надзора, что и объясняет частое формирование хронического гепатита.

Клиника. Инкубационный период продолжается от 20 до 150, в среднем — 40-50 дней. Считается, что, несмотря на относительно слабую выраженность симптомов или даже при отсутствии клинических проявлений болезни, течение ГС растягивается на многие годы по типу так называемых медленных инфекций и делится на 3 последовательные фазы: острую, латентную и реактивации. В таких случаях острая фаза, как правило, остается нераспознанной, т.к. патологический процесс обычно протекает латентно (субклинические, инаппарантные формы). Она может быть диагностирована лишь по повышению активности АлАТ, положительным результатам исследований на РНК HCV, несколько реже анти-HCV IgM, IgG и при отсутствии антител к неструктурному белку NS4, которые обычно появляются значительно позже, когда патологический процесс переходит в хроническую форму.

Для безжелтушных и начального периода желтушных (встречаются значительно реже) форм ГС характерны астеновегетативный и диспепсический синдромы. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Жалобы большей частью выражены нерезко. В желтушном периоде признаки общей интоксикации незначительны. Проявления желтухи, как правило, минимальны (субиктеричность склер и слизистых неба, легкое окрашивание кожи, транзиторные холурия и ахолия), может быть выявлено слабо выраженное увеличение печени. Клинически манифестный острый ГС протекает преимущественно (в 75-85% случаев) в легкой, реже -в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточность (энцефалопатия) развивается крайне редко.

Микст-гепатиты

Микст-гепатиты с наибольшей частотой регистрируются у лиц, использующих внутривенное введение наркотиков. Вот почему микст-инфекция преимущественно регистрируется у пациентов молодого возраста. В первую очередь это касается сочетания ГВ и ГС. Клинико-лабораторные и эпидемиологические данные у большей части больных свидетельствуют о наслоении ГВ на предшествующий ГС или о сочетанном заражении. В последнем случае клинически нередко наблюдаются две волны, первая из которых определяется развитием HCV-инфекции с более коротким инкубационным периодом, а вторая, как правило, протекающая тяжелее — развитием HBV-ипфекции с более длительной инкубацией. В остальных случаях клинические проявления при микст-гепатите в основном соответствуют HBV-моноинфек-ции. Частота хронизации при остром микст-гепатите В+С и остром ГС приблизительно одинаковая. У небольшой части больных могут выявляться и маркеры HDV-инфекции. Такой «тройной» микст-гепатит в острую фазу рассматривают как потенциально тяжелое заболевание, которое также обусловливает частую хронизацию.

Заражение ГА в основном происходит при уже развившихся хронических гепатитах В, С и D. При этом ГА, в отличие от HAV-моноин-фекции, протекает тяжелее. Сочетание острого ГА и острых парентеральных гепатитов (В, С, D) отмечается крайне редко.

Дата добавления: 2016-03-22 ; просмотров: 1116 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

источник

Хроническому гепатиту В не всегда предшествует распознаваемая острая форма гепатита В. Однако иногда непосредственно после острого эпизода наступает хронизация. В других случаях, несмотря на внезапное начало, сходное с острым заболеванием, хронический гепатит уже имеет место. Примерно у 10% взрослых больных, страдающих острым гепатитом В, HBsAg не исчезает из сыворотки крови в течение 12 нед, и они становятся хроническими носителями. Новорождённые, заболевшие гепатитом В, становятся хроническими носителями в 90% случаев.

Основными путями передачи вируса гепатита В являются парентеральный (различные инъекции, особенно внутривенные, переливания крови, ее заменителей и компонентов), половой и от матери к плоду.

Острый вирусный гепатит В проявляется в безжелтушной, желтушной или в фульминантной формах. После разрешения острого вирусного гепатита В через 4-6 недель от начала болезни HBsAg исчезает из сыворотки.

Переход процесса в хронический вирусный гепатит сопровождается HBsAg-емией. Хронический вирусный гепатит В (ХВГ-В) может эволюционировать в цирроз печени (ЦП), на фоне которого может развиться рак печени.

Хронический гепатит В — это исход острого гепатита B. обусловленный персистированием в организме вируса гепатита В. Принято разделять хронический гепатит В на 2 основных варианта по принципу инфицированности «диким» (НВe-позитивный хронический В) или мутантным вариантом HBV (НВe-негативный анти-НВe-позитивный вирусный гепатит В — pre-core/core-promoter мутантные варианты). Каждый из этих вариантов имеет неравномерное распространение в различных регионах, отличается определённым биохимическим и репликационным профилем активности HBV и ответом на лечение как интерфероном, так и нуклеозидными аналогами. У больного на ранних этапах хронический гепатит В может обнаруживаться как «дикий» тип HBV, так и НВeАg-негативный мутантный штамм. По мере увеличения длительности инфицирования под действием иммунной системы организма происходит эволюция «дикого» штамма вируса и процентное содержание мутантных форм постепенно начинает преобладать. и впоследствии мутантный вариант вытесняет «дикий» тип вируса. В связи с этим считается, что HBеAg-негативный хронический вирусный гепатит В — это фаза естественного течения хронической HBV-инфекции, а не отдельная нозологическая форма. Предлагается также различать хронический гепатит В с высокой и низкой репликативной активностью. Использование ПЦР позволило выявить больных с низким уровнем виремии и установить взаимосвязь между постоянно высоким уровнем вирусной нагрузки и неблагоприятными исходами заболевания — циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Постоянно высокий уровень вирусной нагрузки в настоящее время предлагается рассматривать в качестве одного из критериев назначения пациенту с хронической HBV-инфекцией противовирусной терапии.

Однако только по результатам морфологического исследования печени можно диагностировать гепатит той или иной активности и стадии на основании оценки таких показателей, как выраженность воспаления и фиброза. Таким образом, каждый пациент с определяемым уровнем HBV должен рассматриваться как больной хроническим гепатитом В, а диагностированная морфологически степень активности гепатита и стадия фиброза в сочетании с динамикой активности АЛТ и уровня вирусной нагрузки позволяет клиницисту поставить точный диагноз и принять решение о целесообразности или нецелесообразности начала противовирусной терапии в настоящий момент времени.

Критериями бессимптомного носительсгва HBV служит сочетание ряда признаков: персистенция HBsAg в течение 6 мес и более при отсутствии серологических маркёров репликации HBV (HBeAg, анти-НВcIgM), нормальные показатели печёночных трансаминаз. отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некрозо-воспалительной активностью [индекс гистологической активности (ИГА) 0-4] и уровень ДНК HBV 5 копий/мл.

С точки зрения морфологии печени «неактивное носительство HBsAg» можно определить как персистирующую HBV-инфекцию без выраженного воспалительно-некротического процесса в печени и фиброза. Несмотря на благоприятный в целом прогноз для большинства таких пациентов, статус «неактивного вирусоносителя» нельзя считать постоянным состоянием, так как у пациентов, находившихся в фазе «неактивного носительства HBsAg», возможна реактивация HBV-инфекции и повторное развитие выраженного воспалительно-некротического процесса в печени. У данной категории лиц также не исключено формирование цирроза и развитие гепатоцеллюлярной карциномы, что обосновывает необходимость пожизненного динамического наблюдения за этой группой пациентов. В то же время у 0,5% «неактивных носителей HBsAg» ежегодно происходит спонтанная элиминация HBsAg, и у большинства этих пациентов в последующем регистрируются в крови анти-НВs.

Хроническая HBV-инфекция характеризуется широким спектром клинических вариантов течения и исходов заболевания. Выделяют 4 фазы естественного течения хронической HBV-инфекции в зависимости от присутствия в крови больного HBeAg, степени повышения АЛТ и уровня виремии: фазу иммунной толерантности, фазу иммунного клиренса, фазу иммунного контроля и фазу реактивации.

Независимые факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы — мужской пол пациента, курение, злоупотребление алкоголем, повышенный уровень АЛТ, присутствие HBeAg. постоянно высокий уровень ДНК HBV (>10 5 копий/мл, или 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Хронический гепатит, вызванный HBV-инфекцией, обусловленной «диким» типом вируса HBV, распространён в основном в Европе и Северной Америке, но также встречается в регионах с высоким уровнем носительства HBsAg. Характеризуется постоянно повышенной активностью печёночных трансфераз и высоким уровнем виремии. В зависимости от возраста на момент инфицирования этот вариант вирусного гепатита В протекает различно. У детей, инфицированных внутриутробно или перинатально до 18-20-летнего возраста, наблюдают фазу иммунной толерантности — нормальный уровень АЛТ, отсутствие клинических признаков болезни, минимальные гистологические изменения в печени, но наличие высокого уровня репликации ДНК HBV и HBeAg-емия. По достижении совершеннолетия у части этих больных происходит спонтанный клиренс HBeAg. Иммунный клиренс HBeAg может протекать бессимптомно или сопровождаться клиническими признаками острого гепатита В. В дальнейшем может наступить ремиссия заболевания и переход в фазу хронической HBV-инфекции с неопределяемым уровнем HBV ДНК на фоне стойкой HBsAg-eмии.

Однако у значительной части лиц, инфицированных внутриутробно или перинатально, в дальнейшем развивается HBеАg-позитивный хронический вирусный гепатит В с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, так и не наступает сероконверсия HBeAg/aнти-HBе и формируется прогрессирующее течение гепатита с возможным исходом в цирроз печени. Если инфицирование происходит в детском возрасте, то большинство НВ Ag-позитивных детей имеют повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBeAg в анти-НВe обычно происходит в возрасте 13-16 лет. У пациентов, инфицированных в зрелом возрасте (характерно для Европы и Северной Америки), заболевание характеризуется наличием клинической симптоматики, стойко повышенной активностью АЛТ. наличием HBeAg и ДНК HBV в крови, гистологической картиной хронического гепатита. Среди пациентов всех возрастных групп с HBV-инфекцией, приобретённой в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота спонтанной элиминации HBeAg из организма составляет от 8 до 12% в год. Частота спонтанного клиренса HBsAg составляет 0,5-2% в год. В целом из числа больных хронической HBV-инфекцией 70-80% становятся с течением времени бессимптомными носителями, а у 20-50% больных хронической HBV-инфекцией развивается прогрессирующее заболевание и в течение 10-50 лет может сформироваться цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Хронический гепатит, вызванный мутантным вариантом HBV, характеризуется наличием в крови анти-НВe, отсутствием HBeAg и более низкой концентраций HBV по сравнению с HBcAg-пoзитивным вирусным непатитом В. Хронический HBeAg-негативный вирусный гепатит В — наиболее частая форма в Южной Европе и Азии, в Северной Европе и США он встречается у 10-40% лиц с хронической HBV-инфекцией. В средиземноморском регионе заражение этим вариантом вирусного гепатита В, как правило, происходит в детстве, протекает бессимптомно в течение 3-4 десятилетий, приводя к циррозу печени в среднем к 45-летнему возрасту. Течение HBeAg-негативного хронического вирусного гепатита В характеризуется или стойко повышенной активностью ACT и АЛТ (3-4-кратное превышение нормы), что наблюдают у 3-40% пациентов, или флюктуирующей активностью ACT и АЛТ (45-65%) и редко встречающимися длительными спонтанными ремиссиями (6-15%) случаев. Переход HBeAg-негативного хронического гепатита В в неактивную нерепликативную фазу вирусоносительства или самопроизвольное выздоровление почти не встречают.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Составляющие компоненты понятия «ответ на лечение» в настоящее время определены и стандартизированы.

• Биохимический ответ (подразумевается, что до лечения у больного был повышенный уровень АЛТ) — нормализация показателей АЛТ на фоне терапии.
• Гистологический ответ — улучшение показателей гистологической активности на 2 балла (по шкале ИГА — индекс гистологической активности — 0-18 баллов) без ухудшения показателей фиброза или с улучшением по этому показателю при сравнении результатов биопсии печени до и после окончания лечения.
• Вирусологический ответ — снижение уровня вирусной нагрузки в крови до неопределяемого уровня (зависит от чувствительности применяемого метода и тест-системы) и исчезновение HBeAg у больного с наличием HBeAg в крови до начала лечения.
• Полный ответ — наличие критериев биохимического и вирусологического ответа и исчезновение HBeAg.

Также выделяют следующие понятия: ответ на лечение на фоне терапии, постоянный ответ на фоне терапии (на протяжении всего курса), ответ по окончании терапии (в конце запланированного курса лечения), устойчивый ответ после окончания терапии на шестом месяце и устойчивый ответ после окончания терапии на 12-м месяце.

Используются также следующие термины при характеристике обострений:

• вирусологическое обострение (breakthrough) — появление или увеличение вирусной нагрузки HBV ДНК более чем на 1xIg10 (десятикратное увеличение) после достижения вирусологического ответа на фоне противовирусной терапии;
• вирусологический прорыв (rebound) — увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше 20 000 МЕ/мл или увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше, чем было зарегистрировано до лечения на фоне продолжающейся противовирусной терапии. Длительность лечения, в том числе и после достижения конечной цели лечения (закрепление результата, консолидирующая терапия), зависит от варианта хронического вирусного гепатита В и типа препарата, которым проводят лечение.

Лечение хронического гепатита В проводят препаратами интерферона или аналогами нуклеозидов.

В Украине для лечения хронического гепатита В зарегистрированы 2 типа препаратов интерферона (стандартный интерферон альфа, пегилированнын интерферон альфа-2) и 3 аналога нуклеозидов: ламивудин, энтекавир и телбивудин.

Лечение стандартным интерфероном рекомендуют для больных хроническим гепатитом В с невысокой вирусной нагрузкой и повышенным уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови (более 2 норм), так как при высоком уровне вирусной нагрузки и нормальных показателях АЛТ лечение малоэффективно. Лечение стандартным интерфероном больных НВe-позитивным хроническим гепатитом В позволяет достичь сероконверсии HBeAg/aнти-HBe у 18-20% больных, стойкий биохимический ответ регистрируют у 23-25% больных, а вирусологический ответ на лечение — у 37% больных. У 8% пациентов, ответивших на лечение, удаётся достичь полного ответа на терапию (исчезновение HBsAg). При HBeg-негативном хроническом гепатите В, несмотря на больший процент отвечающих на терапию, в процессе лечения (60-70% вирусологического и биохимического ответа) стойкий ответ регистрируют только у 20% больных, а в большинстве случаев регистрируют обострение после отмены терапии. Лечение проводят в течение 16 нед в дозе 5 млн ME ежедневно или 10 млн ME три раза в неделю подкожно.

Пегилированный интерферон альфа-2 имеет такие же показания, как стандартный интерферон, однако эффективность лечения выше по показателю сероконверсии (27-32%). Лечение проводят в течение 48 нед в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно.

У больных НВе-позитивным хроническим гепатитом В удаётся достичь сероконверсии HBeAg/aнти-НВе в 16-18% случаев при применении 100 мг препарата перорально один раз в сутки в течение года и в 27% случаев при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины печени зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных. У больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом В на фоне лечения ламивудином в течение 48-52 нед вирусологический и биохимический ответ отмечают у 70% пациентов, но после отмены терапии у 90% больных регистрируют возврат к виремии и повышение активности АЛТ. Улучшение гистологической картины печени также регистрируют более чем у половины пациентов после годового курса терапии. Полный вирусологический ответ, как правило, не регистрируют. Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином не показала преимуществ перед монотерапией пегилированными интерферонами.

Существенный недостаток терапии ламивудином — высокая вероятность развития резистентности к препарату (17-30% через 2 года) вследствие мутации вируса. Лечение может быть закончено через 6 мес после достижения сероконверсии (6 мес консолидированной терапии). Лечение проводят в дозе 100 мг ежедневно per os. Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности.

Энтекавир наиболее эффективно и быстро подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (67 и 90% эффективности при НВe-позитивном и НВe-негативном хроническом гепатите В соответственно) и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического гепатита В. Эффект быстрого снижения уровня вирусной нагрузки регистрируют в том числе у пациентов с исходно высокой репликативной активностью. Гистологический ответ регистрируют у 70-72% пациентов при НВe-позитивном и НВe-негативном хроническом гепатите В через 48 нед терапии. Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии не превышает 21%, но повышается при увеличении длительности лечения (у 11% пациентов продолживших лечение ещё на год). Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (менее 1% через 5 лет терапии). Оптимальная длительность лечения не определена. Лечение энтекавиром проводят в дозе 0,5 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при НВe-позитивном вирусном гепатите В рекомендуют в течение не менее 6 мес. Для пациентов с развившейся резистентностью или рефрактерностью к ламивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно не менее 6 мес. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности.

Телбивудин характеризуется эффективным подавлением репликации HBV в течение 48 нед лечения (60 и 88% эффективности при НВе-позитивном и НВе-негативном хроническом гепатите В соответственно и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического вирусного гепатита В). Гистологический ответ регистрируют у 65-67% пациентов при НВе-позитивном и НВе-негативном хроническом гепатите В. Частота сероконверсии НВе, анти-НВе через год терапии не превышает 23%. Риск развития резистентности к телбивудин), существенно меньший, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (8-17% через 2 года терапии). Телбивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. Лечение телбивудином проводят в дозе 600 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при НВе-позитивном вирусном гепатите В рекомендуют в течение не менее 6 мес.

Больные хроническим гепатитом В трудоспособны. Рекомендовано наблюдение инфекшюкпснн; поликлиники, специалиста гепатологического центра. В случае ферментативное: обострения заболевания рекомендуют освобождение от работы, при повышении активности АЛТ более 10 норм рекомендована госпитализация. Больные циррозом печени ограниченно трудоспособны в отсутствие декомпенсации и нетрудоспособны при наличии симптомов декомпенсации заболевания.

Энтекавир (Бараклюд) является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Он быстро и сильно подавляет репликацию вируса до неопределяемого уровня, а также характеризуется низким уровнем резистентности.

Показания к применению. Препарат показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом В, сопровождающейся компенсированной функцией печени, признаками активной репликации вируса и воспаления печени.

В настоящее время клиническая эффективность энтекавира установлена в шести клинических исследованиях II-III фазы, ещё двенадцать исследований II-IV фазы планируются для изучения эффективности энтекавира у отдельных категорий пациентов, а также для определения сравнительной эффективности с другими противовирусными препаратами. Следует отметить, что большинство клинических исследований препарата энтекавир проводилось с участием российских исследовательских центров.

По результатам регистрационных клинических исследований, в которых приняло участие в общей сложности около 1700 пациентов с хроническим гепатитом В, энтекавир продемонстрировал максимальную способность подавлять репликацию вируса гепатита В и минимальный риск развития резистентности, особенно у пациентов, ранее не получавших аналогов нуклеозидов.

Бараклюд хорошо переносится, обладает высоким профилем безопасности, как и ламивудин, удобен в применении (одна таблетка в сутки). На основании этого препарат включён в современные рекомендации по лечению пациентов с хроническим гепатитом В в качестве препарата первой линии (например, рекомендации Американской ассоциации по изучению болезней печени, 2007; рекомендации Европейской ассоциации по болезням печени, 2008).

Способ применения и дозы. Бараклюд следует принимать внутрь натощак (то есть не менее чем через 2 ч после еды и не позднее чем за 2 ч до следующего приёма пищи). Рекомендуемая доза Бараклюда составляет 0,5 мг один раз в день. Рефрактерным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтверждённой резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

источник

Утверждено приказом

от «26» декабря 2008 года № 684

По клинике, лабораторной диагностике, лечению и диспансеризации

При вирусных гепатитах

Общие положения

1. Основные понятия, используемые в настоящей инструкции:

1) Стандартное определение случая острого вирусного гепатита (А, Е, В, С, Д): вирусный гепатит — это острое воспаление печени с длительностью меньше 6 месяцев, при наличии специфических маркеров.

2) Энтеральный механизм — передача инфекции через желудоч­но-кишечный тракт. Вирус проникает в организм с загрязненной водой, пищевыми продуктами, через грязные руки.

3) Парентеральный механизм — передача инфекции при перели­вании крови, инъекциях и других манипуляциях, сопровождаю­щихся нарушением целостности кожных покровов и слизистых, а также от матери ребенку при прохождении через родовые пути.

Классификация острых вирусных гепатитов

(Международная статистическая классификация болезней и проб­лем, связанных со здоровьем, X пересмотр)

2. Вирусные гепатиты с энтеральным механизмом передачи:

1) острый вирусный гепатит А;

2) острый вирусный гепатит Е.

3. Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи:

1) острый вирусный гепатит В;

2) острый вирусный гепатит D;

3) острый вирусный гепатит С.

4. Вирусные гепатиты неустановленной этиологии.

Клинические проявления острых вирусных гепатитов (далее — ОВГ) не имеют существенных различий ни в возрастном, ни в этиологическом аспекте.

1) Субклиническая — нет клинических проявлений болезни, однако в крови больных выявляются специфические маркеры виру­сов в сочетании с повышенным содержанием аланинаминотрансферазы (далее — АЛТ).

2) Инаппарантная форма ОВГ (вирусоносительство) — полное отсутствие клиники, нормальные показатели АЛТ. Выявляются специфические маркеры вирусов.

3) Манифестная диагностируется на основании субъективных и объективных клинических симптомов характерных для острого вирусного гепатита. Манифестные формы ОВГ имеют цикличное течение, включающее преджелтушный (продромальный), желтуш­ный (разгар) и период реконвалесценции. Преджелтушный период характеризуется совокупностью клинических симптомов, представ­ленных гриппоподобным, астеновегетативным, диспептическим, артралгическим и смешанным синдромами. В периоде разгара заболевания появляется желтушное окрашивание кожных покровов и слизистых, гепатомегалия.

4) Типичная желтушная циклическая – сочетание желтухи с цитолитическим синдромом с четким разграничением 3-х периодов болезни.

5) Типичная желтушная с холестатическим компонентом – жел­туха более интенсивная, высокая билирубинемия, незначительная трансаминаземия, имеется тенденция к повышению показателя щелочной фосфатазы (далее — ЩФ). Более продолжителен желтуш­ный период болезни.

6) Атипичная желтушная – наблюдается редко, у больных пожилого возраста. Желтуха интенсивная с выраженным зудом кожи. Гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, повышена ЩФ и гаммаглютаминтранспептидаза. Тенденция к ускорению скорости оседания эритроцитов и субфебрилитет в желтушном периоде.

7) Атипичная безжелтушная – полное отсутствие желтухи. Кли­нические симптомы не выражены и близки преджелтушному перио­ду, гепатомегалия. Специфические маркеры вирусных гепатитов в сочетании с повышенным уровнем АЛТ.

Вирусный гепатит А чаще протекает в виде безжелтушной, субклинической и инаппарантной формы.

Безжелтушная форма при всех ОВГ и, особенно, хроническом течении встречается чаще, чем желтушная.

8) Острая циклическая – в течение 1-1,5 месяцев прекращается репликация (размножение) вируса, он элиминируется (выводится) из организма и наступает полная санация. Для гепатитов А и Е – это типичное течение болезни. При гепатитах В, С и Д – один из воз­можных вариантов.

9) Острое прогредиентное течение ОВГ – фаза активной репли­кации вируса сохраняется 1,5-3 месяца. Завершение инфекцион­ного процесса неоднозначное: либо санация организма с исходом в выздоровление, либо трансформация в хроническое течение. Прогредиентное течение в основном при гепатитах В, С и Д. При гепатитах А и Е иногда отмечается затяжное течение при отягощенном преморбидном фоне, но завершается полным выздоровлением.

Течение ОВГ может быть легким, среднетяжелым и тяжелым. Существует злокачественное течение – фульминантный гепатит. Преимущественно тяжелое течение регистрируется при гепатитах В и Д. Доля тяжелых форм при гепатитах А, С и Е (кроме беремен­ных) значительно меньше.

1) Легкое течение — отсутствует интоксикация или она слабо выражена. Желтуха легкая. Величина протромбинового индекса (далее — ПИ) в пределах нормы. Содержание общего билирубина не выше 80 — 85 микромоль/литр.

2) Среднетяжелое течение — характеризуется умеренно выражен­ными симптомами интоксикации. Желтуха умеренная. ПИ снижается до 60%. Содержание общего билирубина в пределах 100 — 180 микромоль /литр.

3) Тяжелое течение — отмечается выраженная интоксика­ция центральной нервной системы, нарушение ритма сна, эйфория или сонливость, вялость, анорексия, повторная рвота, геморрагический синдром, интенсивная желтуха, тахикардия, снижение суточного диуреза, ПИ ниже 55%. Содержание общего билирубина превышает 180 микромоль/литр, достигая 400, 1/8 от общего билирубина составляет свободная фракция. Альбумин сыворотки крови снижается до 47 — 45%, повышено содержание гаммаглобулинов.

7. Фульминантный (злокачественный) гепатит с массивным и субмассивным некрозом печени.

Сверхострый вариант соответствует подлинно фульминантному течению ОВГ с развитием печеночной комы и летальным исходом на 1-8 день болезни;

Острый – продолжительность до 28 дней от начала болезни.

Подострый (субмассивный) вариант, когда развитию некроза печени предшествует период обычного течения ОВГ в сроки 15 дней – 12 недель до энцефалопатии.

Фульминантное течение при гепатите А встречается в 0,01 — 0,5%, гепатите В — 0,5-1,0%, гепатите С — 0,5-1%, гепатите Д — 1-25% и гепатите Е — 2% (15-25% у беременных) случаев. Летальность высокая: 80-100%.

1) отек – набухание головного мозга;

2) массивное желудочно-кишечное кровотечение;

3) острая почечная недостаточность, острая дыхательная недостаточность;

4) генерализованная вторичная инфекция.

Достоверный этиологический диагноз вирусных гепатитов устанавливается только путем выявления специфических маркеров в сыворотке крови больных.

Вирусный гепатит А

9. Республика Казахстан относится к региону с высокой эндемичностью распространения вирусных гепатитов. Ежегодно, в разных областях республики от 60 до 90% случаев заболеваний приходится на вирусный гепатит А (далее — ВГА), наиболее высокий уровень ее регистрируется среди детей младших возрастов. В ряде регионов регистрируются водные вспышки, с последующим распространением инфекции контактно-бытовым путем.

10. Инкубационный период в среднем составляет 35 дней (диапазон 7-50 дней).

1) контактно-бытовой (в семьях и организованных коллективах);

2) через контаминированную воду, пищу (алиментарный);

12. Желтушные формы — удельный вес среди возрастных групп составляет:

1) у детей младше 6 лет – менее 10%;

2) у детей от 6 до 14 лет – 40-50%;

3) у лиц старше 14 лет – 70-80%.

13. Клинические исходы ВГА:

1) острый гепатит А в 99% приводит к выздоровлению;

2) тяжелые формы, нередко с летальным исходом, характерны для взрослых, иногда регистрируются у больных микст-инфекцией, когда больные хроническими вирусными гепатитами В и С заражаются гепатитом А;

3) редкие осложнения: фульминантный, холестатистический, рецидивирующий гепатит;

4) хронизация при ВГА отсутствует.

14. Лабораторная диагностика. Серологические маркеры ВГА:

1) Антитела класса IgM к ВГА (IgM anti-HAV) указывают на острую инфекцию ВГА и могут сохраняться в течение 6 месяцев после перенесенного заболевания; у многих больных исчезают в течение 3 месяцев.

2) Общие антитела к ВГА (anti-HAV total) указывают на перенесенную ранее инфекцию или на наличие иммунитета к ВГА (после перенесенного заболевания или вакцинации); у большинства больных сохраняется в течение жизни.

Вирусный гепатит Е

15. Инкубационный период вирусного гепатита Е (далее — ВГЕ) в среднем составляет 40 дней (диапа­зон 20-60 дней).

16. Путь передачи вируса гепатита Е — водный.

17. Эпидемический процесс при ВГЕ характеризуется:

1) эпидемическими вспышками водного происхождения с интервалами 7-8 лет;

2) взрывным характером заболеваемости;

3) преимущественным поражением лиц молодого возраста 15-29 лет;

4) низкой квартирной очаговостью;

5) летальностью до 20% в третьем триместре беременности.

18. Начало подъема заболеваемости характерно для летних месяцев, что связано с наибольшим водопотреблением и максимальным заг­рязнением грунтовых вод, являющихся источником хозяйственно-питьевого водоснабжения.

19. Лабораторная диагностика. Серологические маркеры ВГЕ:

1) антитела класса IgM к ВГЕ (IgM anti-HEV) указывают на острую инфекцию ВГЕ;

2) антитела класса IgG к ВГЕ (IgG anti-HEV) указывают на перенесенную инфекцию; у большинства больных сохраняется в течение жизни.

Вирусный гепатит В

20. Инкубационный период вирусного гепатита В (далее — ВГВ) в среднем составляет 60-90 дней (диапазон от 45 до 180 дней).

21. Желтушные формы регистрируются у детей в возрасте до 5 лет в 10%, детей старше 5 лет и взрослых — в 30-50%.

22. Вирус гепатита В вызывает как острое, так и хроническое заболевание.

23. Пути передачи – парентеральный (переливание крови, манипуляции, сопровождаемые повреждением слизистых оболочек и кожных покровов, бытовой контакт через микротравмы), половой, а также от инфицированной матери ребенку при прохождении родовых путей.

24. Клинические исходы ВГВ зависят от возраста, в котором произошло заражение. Острая инфекция проявляется клиничес­кими симптомами менее чем у 10 % детей, впервые столкнувшихся с возбудителем в возрасте до 5 лет. Однако при этом, хроническая форма болезни развивается в 30-90 % случаях. У детей старше 5 лет и взрослых острая манифестная инфекция возникает у 30-50% заразившихся вирусом гепатита В, но только у 5-10% инфицированных развивается хроническое заболевание.

25. Исходы острого ВГВ – выздоровление, хронизация с переходом в цирроз печени (далее — ЦП) и развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

27. Серологические маркеры ВГВ:

1) HBsAg — поверхностный антиген указывает на острую или хроническую форму инфекции;

2) anti-HBs total — антитела к HBsAg указывают на естественный контакт с вирусом в прошлом (перенесенное заболевание) или поствакцинальный иммунитет;

3) изолированные IgG anti-HBc — антитела к HBcAg указывают на ранее перенесенную инфекцию, IgG anti-HBc в сочетании с другими маркерами HBV инфекции — показатель хронического вирусного гепатита;

4) IgM anti-HBc — антитела IgM к HBcAg указывает на острую инфекцию, выявляются в крови в течение 3-6 месяцев;

5) HBeAg — антиген гепатита В указывает на высокую инфекционность;

6) anti-HBe – указывают на сероконверсию или наличие мутантного вируса.

7) ПЦР-DNA-HBV указывает на наличие ДНК вируса гепатита В.

Вирусный гепатит Д

28. Вирус гепатита Д — дефектный, для репродукции которого необхо­димо присутствие вируса гепатита В, поэтому вирусный гепатит Д (далее – ВГД) протекает в виде:

1) ко-инфекции (одновременное заражение ВГВ и ВГД);

2) суперинфекции (наслоение ВГД на текущую ВГВ инфекцию, как правило, хроническую).

29. ВГД имеет острое (15%) и хроническое (70-80%) течение.

30. Фульминантные формы при ко-инфекции — 10%, при супер­инфекции — 20%. На желтушные формы приходится 50-70%.

31. Осложнения и исходы: наиболее часто развивается острая печеночная энцефалопатия и прогрессирующий цирроз печени.

32. Серологическими маркерами BГД являются IgM anti-HDV, total anti-HDV.

Вирусный гепатит С

33. Инкубационный период вирусного гепатита С (далее — ВГС) в среднем составляет 180-210 дней (с коле­баниями от 14 до 780 дней).

34. Источники инфекции: больные острой и хронической формой заболевания.

35. Пути передачи аналогично ВГВ.

36. Желтушные формы имеют место в 10-20% случаев. В 90% случаев ВГС является причиной посттрансфузионных гепатитов.

37. Клинические исходы: выздоровление (в 15%), переход в хро­ническую форму (в 75% — 85%).

38. Серологическим маркером ВГС является total anti-HCV, anti-HCV (IgM, IgG) .

39. Исходы: цирроз печени (в 25-50%), гепатоцеллюлярная карцинома (в 15-20%).

Госпитализация больных ОВГ

40. Госпитализация больных энтеральными гепатитами прово­дится по клиническим показаниям (тяжелые формы), раздельно от больных с парентеральными гепатитами. Эпидемиологические показания для госпитализации (изоляции) больных отсутствуют, так как зачастую случаи выявляются в разгар заболевания. В этот период за­болевшие перестают выделять вирус в окружающую среду и не представляют эпидемиологической опасности.

41. Беременные с ОВГ по клиническим показаниям госпитализируются в инфекционные стационары, роженицы — в изолированные палаты (боксы) родильных домов, где обеспечивается строгий противоэпидеми­ческий режим.

Лечение больных ОВГ

42. Лечение больных ОВГ проводится в соответствии с общепринятыми подходами на основе международных рекомендаций и включает охранительный режим, специальную диету, этиотропную и патогенетическую терапию.

43. При ВГА и ВГЕ этиотропная терапия отсутствует.

44. Назначение противовирусных препаратов целесообразно использовать при прогредиентном течении острого ГВ и ГД на фоне высокой активности инфекционного процесса и остром ГС.

45. Этиотропная терапия проводится в соответствии с утвержденными протоколами диагностики и лечения на основе международных рекомендаций и консенсусов и включает пегилированные интерфероны, синтетические аналоги нуклеотидов и нуклеозидов. В соответствии с Постановлением Правительства Республики Казахстан от 28.09.07г. № 853 «Об утверждении перечня гарантированного объема бесплатной медицинской помощи», при отсутствии протокола объем диагностических и лечебных мероприятий определяется по медицинским показаниям в соответствии с общепринятыми подходами.

46. Патогенетическая и симптоматическая тера­пия показана с учетом тяжести течения болезни. Приме­нение глюкокортикостероидов противопоказано.

47. Использование лекарственных препаратов при лечении ОВГ необходимо проводить с большой осторожностью. Многие препара­ты гепатотоксичны.

48. Лечение фульминантной формы ОВГ.

1) Инфузионная терапия с мониторингом водного баланса.

2) Купирование приступов психомоторного возбуждения.

3) Предупреждение кишечной аутоинтоксикации.

49. Лечение осложнений острой печеночной энцефалопатии (далее — ОПЭ).

1) Отек — набухание головного мозга: осмодиуретики, салуретики, ГКС, кранио-церебральная гипотермия.

2)Желудочно-кишечное кровотечение: криоплазменно-антиферментный комплекс.

3) Острая почечная недостаточность: калийсберегающие дистальные диуретики, дофамин.

4) Генерализованная вторичная инфекция: антибиотики с учетом гепатотоксичности с антимикотическими препаратами.

Выписка больных ОВГ

50. Выписка переболевших ОВГ проводится по клинико-лабо­раторным показателям – полное клиническое выздоровление, АЛТ в пределах нормы или с превышением нормы не более чем в 2 раза.

В периоде реконвалесценции могут непродолжительное время сохраняться постгепатитные синдромы:

1) гепатомегалия с нормальными показателями биохимических проб печени;

2) дискинезия и воспалительные заболевания желчевыводяших путей; астенизация; синдром Жильбера;

Диспансеризация

51. Диспансеризация переболевших ОВГ осуществляется по клини­ческим показаниям в гепатологических центрах или в кабинетах инфекцион­ных заболеваний территориальных поликлиник с письменной рекомендацией лечащего врача, выдаваемой на руки больному.

1) Диспансерное наблюдение проводится за переболевшими среднетяжелой и тяжелой формами ВГА – 3 месяца, ВГВ – 6 месяцев;

2) Длительность диспансерного наблюдения определяется нали­чием клиники продолжающегося гепатита и ферментемии.

3) Реконвалесценты гепатитов состоят на диспансерном учете при сохраняющейся ферментемии с осмотром через месяц после выписки.

4) Снятие с учета проводится при отсутствии клинических проя­влений.

52. Обоснование стратегии диспансеризации:

1) Хронические формы вирусных гепатитов развиваются при не манифестных (безжелтушных) формах, поэтому длительная диспансеризация клинических манифестных форм не показана;

2) Диспансеризация больных ВГВ особенно при наличии HBsAg в связи с возможным суперинфицированием Д-инфекцией.

53. Хронический вирусный гепатит (далее — ХВГ) – один из исходов ОВГ, диффузный воспалительный процесс в печени, не разрешающийся на протяжении 6 и более месяцев.

Классификация хронических вирусных гепатитов

54. Согласно Международной статистической классификации бо­лезней и проблем, связанных со здоровьем, X пересмотра, классифицируется на:

1) хронический вирусный гепатит В с дельта агентом;

2) хронический вирусный гепатит В без дельта агента (HbeAg+ HbeAg-);

3) хронический вирусный гепатит С.

55. Фазы верифицированного вирусного гепатита: вирусная нагрузка, репликативная активность.

56. Фазы неверифицированного вирусного гепатита: обострение, ремиссия.

57. Степень активности: минимальная (АЛТ, АСТ – в пределах нормы), слабая (1,5 – 3 нормы), умеренная (3,5 – 9 норм), выраженная (10 и более норм).

58. Стадии морфологических изменений:

1) F1слабовыраженный перипортальный фиброз;

2) F2 умеренный фиброз с портопортальными септами;

3) F3 выраженный фиброз с портоцентральными септами;

59. Гепатоцеллюлярная карцинома (далее — ГЦК) – первич­ная неметастатическая опухоль, происходящая из печеночных клеток с очень высокой злокачественностью. Желтуха — поздний симптом, соответствует метастазированию опухоли в ворота пече­ни с развитием обтурации желчеотделения. Анемия, умеренный лейкоцитоз, ускоренная скорость оседания эритроцитов. Показатели АЛТ и ACT незна­чительно повышены. Закономерно повышен показатель ЩФ и при отсутствии желтухи. Развитие ГЦК при HBV- инфекции встречается в 3 — 22%, HCV — 15 — 36% и HDV — 15 — 22% случаев.

Дата добавления: 2018-02-28 ; просмотров: 105 ; ЗАКАЗАТЬ РАБОТУ

источник

• Что такое Острый вирусный гепатит В (ОВГВ)
• Патогенез (что происходит?) во время Острого вирусного гепатита В (ОВГВ)
• Симптомы Острого вирусного гепатита В (ОВГВ)
• Диагностика Острого вирусного гепатита В (ОВГВ)
• Лечение Острого вирусного гепатита В (ОВГВ)
• К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый вирусный гепатит В (ОВГВ)

Вирус гепатита В принадлежит семейству гепадновирусов, содержит в своем составе ДНК и имеет несколько антигенов (HBsAg — поверхностный антиген, образующий наружную оболочку, прежде называемый «австралийским» антигеном; нуклеокапсид возбудителя содержит HBcAg — сердцевидный антиген, определяемый только в ткани печени; HBeAg — антиген инфекциозности). Недостаточно изученными остаются HBxAg, ДНК и ферменты ДНК-полимераза и протеинкиназа. Каждый из антигенов вируса вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител (HBsAb, HBeAb и НВсАЬ). Все антигены вируса гепатита В и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Различные сочетания этих маркеров характеризуют определенную стадию течения процесса. Существуют генетические варианты вируса, мутанты, отличающиеся нуклеотидными последовательностями ДНК, характеризующиеся быстрым прогрессированием процесса и формированием цирроза печени при малой эффективности этиотропной терапии, Все антигены вируса гепатита В и образующиеся к ним антитела являются маркерами инфекционного процесса. Различные сочетания этих маркеров характеризуют определенную стадию течения процесса.

Вирус гепатита В характеризуется высокой устойчивостью к физическим и химическим факторам. Его инактивация наступает при автоклавировании в течение 30 мин. Источниками Данной инфекции являются больные хроническими и острыми формами заболевания. Основным источником заражения являются больные субклиническими и клиническими формами острого и хронического гепатита, а также вирусоносители.

При естественном пути заражение происходит через кровь больного, слюну, сперму, вагинальные выделения, пот, слезу (перинатально, при половых гомо- и гетеросексуальных контактах, кровяных бытовых контактах и т. д.). В других жидкостях организма концентрация поверхностного антигена невелика. Для контактно-бытового механизма заражения непременным условием является нарушение целостноти слизистых и кожных покровов.

Парентеральный (искусственный) путь заражения реализуется при Здании вируса в кровь при выполнении лечебно-диагностических манипуляций с использованием нестерильного инструментария, пРй внутривенном введении наркотических средств и медикаментов, крови и ее компонентов. Наиболее частое заражение пациентов наблюдается в отделениях гемодиализа, стоматологических, хирургических акушерско-гинекологических отделениях, при проведении гастроэнтерологических процедур, иглорефлексотерапии; при нанесении татуировок, выполнение пирсинга, маникюра, различных косметических процедур, прокалыванию ушей, в процессе ритуальных обрядов.

Новорожденные дети могут заразиться от матери, инфицированной HBV, внутриутробно, во время родов или после рождения. ОВГВ наиболее часто болеют взрослые люди и дети первого года жизни. Доля ОВГВ в суммарной заболеваемости вирусными гепатитами возросла за последние годы с 6 до 26 %. При этом 60 % всех заболевших составляют лица подросткового и молодого возраста.

Для данного патологического процесса характерно отсутствие периодических подъемов и спадов заболеваемости, относительно частое вовлечение в эпидемический процесс медицинских работников, имеющих контакт с кровью, а также частое формирование хронических форм.

Патогенез ОВГВ довольно сложен и представляет им-мунологически опосредованную цепь реакций, характеризующихся активацией Т- и В-клеточного звена иммунитета, формированием аутоиммунных процессов. Повреждающее действие ЦИК может обусловить развитие внепеченочных проявлений заболевания. Инкубационный период ОВГВ при отсутствии 8-антигена составляет 6 нед — 6 мес.

Из места внедрения вирус ГВ проникает в печень, в клетках которой происходит его репликация. Установлено, что вирус не обладает прямым цитолитическим эффектом на гепатоциты, а цитолиз клеток печени является результатом нарастающего иммунного ответа на гепатоциты, пораженные вирусом.

HBcorAg совместно с антигеном видовой специфичности I класса HLA являются непосредственной мишенью на мембранах гепатоцитов для сенсибилизированных цитотоксических Т-лимфоцитов. Их презентация на мембранах гепатоцитов, а также активный синтез аутоиммунных антител к измененным тканям печени и отдельным субклеточным структурам (митохондриям) инициируют цитотоксические реакции. Указанный механизм является ведущим в цитолизе гепатоцитов. В результате интегративных или репликативных процессов в гепатоцитах развиваются цитолитический, мезенхимально-воспалитель-ный, холестатический синдромы, что приводит к различным функциональным и структурным нарушениям печени с появлением определенных клинических и лабораторных признаков.

Проявлением цитолитического синдрома является нарушение про-ицаемости клеточных и субклеточных мембран гепатоцитов. При этом наблюдается повышение активности цитолитических ферментов АлАТ и АсАТ, ЛДГ, малатдегидрогеназы и повышение сывороточного железа. Вследствие нарушения белковосинтетической функции печени снижается синтез альбумина и протромбина.

О развитии мезенхимально-воспалительного синдрома свидетельствуют повышение содержания крупнодисперсных белков 3- и у-глобулинов, повышение тимоловой пробы и снижение сулемового титра.

Показателями холестатического синдрома являются повышение активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы и у-глутамилтранспептидазы. При выраженных воспалительных и дегенеративных изменениях в печени нарушается ее функциональное состояние, в патологический процесс вовлекаются различные органы и системы.

Особенности клинических проявлений. Инкубационный период заболевания составляет 45-160 дней, чаще 3-4 мес. Течение и исход заболевания зависят от силы и адекватности иммунного ответа. При адекватном быстром ответе развиваются среднетяжелые и редко тяжелые формы, а при замедленном — легкие формы заболевания. Острое циклическое течение заболевания характеризуется преджелтушным (продромальным), желтушным периодами и выздоровлением.

Преджелтушный (продромальный) период заболевания, длящийся 1-4 нед, характеризуется постепенным началом. У 1/3 больных наблюдается артралгия, преимущественно в ночное время суток, урти-арная сыпь, зуд кожи. Как правило, высокая температура отсутствуй ет, возможно появление субфебрильных цифр. Характерны астеновегетативный синдром в виде слабости, повышенной утомляемости, головных болей; диспепсический синдром, характеризующийся тошнотой, рвотой, снижением аппетита, метеоризмом, чувством тяжести, иногда болью в правом подреберье. Пальпаторно отмечается гепатомегалия (консистенция печени мягкая) и реже — спленомегалия. Иногда начало заболевания может характеризоваться лишь потемнением Мочи (обычно за 2-3 дня до появления желтухи) или иктеричностью слизистых. Температура тела может быть нормальной или субфебрильной.

Желтушный период продолжается от нескольких дней до нескольких месяцев, чаще 2-6 нед. С появлением желтухи самочувствие больных ухудшается (главным образом при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания), желтуха прогрессирует, нарастают явления интоксикации: прогрессируют слабость, головные боли, диспепсические симптомы (анорексия, тошнота, рвота), нарушается сон, могут появиться геморрагические явления (кровянистые выделения из носа, кровоточивость десен, микрогематурия). Печень увеличена, чувствительна при пальпации, сохраняется спленомегалия. Наблюдаются гипотония, бра-дикардия, сохраняется чувство тяжести, боль в эпигастральной области и правом подреберье. Желтушная форма с холестатическим компонентом характеризуется выраженными признаками холестаза (интенсивная желтуха, зуд кожи, незначительное увеличение активности ЩФ при повышении активности АлАТ).

Период спада желтухи более продолжительный, чем период нарастания. Постепенно исчезают все признаки заболевания, восстанавливаются функции печени. У ряда больных наблюдаются обострения процесса. В 1-3 % случаев регистрируются рецидивы заболевания.

В восстановительном периоде у части больных наблюдается затяжная реконвалесценция.

При безжелтушной форме ВГВ течение чаще прогредиентное. У больных появляется слабость, недомогание, быстрая утомляемость, снижение аппетита, чувство тяжести в правом подреберье. При осмотре выявляется увеличение печени, селезенки У таких больных врачи чаще всего диагностируют астеновегетативный синдром или синдром хронической усталости

Субклинические и инаппарантные формы ОВГВ также имеют прогредиентное течение и обычно диагностируются только при обнаружении маркеров ОВГВ в крови.

Все указанные формы ОВГВ с высоким риском хронизации процесса играют большую роль в распространении заболеваемости ОВГВ, инфекции протекает преимущественно в среднетяжолой, реже в легкой форме.

В случаях тяжелого течения могут появиться такие симптомы, как головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, выраженная адинамия, тахикардия, болезненность в области печени при пальпации, наклонность к задержке жидкости (отечно-асцитический синдром)» геморрагический синдром, острая печеночная и печеночно-почечная недостаточность. Возможна лихорадка с нейтрофильным лейкоцитозом, падение протромбинового индекса, более высокое повышение АсАТ по сравнению с АлАТ. При дальнейшем прогрессировании процесса, в случае развития тяжелых и фульминантных форм, активность аминотрансфераз снижается, но повышается уровень билирубина, заболевание может осложниться острой печеночной энцефалопатией (ОПЭ) и комой.

Мутантные штаммы вируса вызывают быстрое прогрессирование болезни по сравнению с «диким», чаще формируется цирроз печени.

Особенности диагностики. Маркерами активно текущей инфекции являются HBsAg, HBeAg, HBcAb IgM, специфическая вирусная ДНК и ДНК-полимераза. Завершившаяся инфекция характеризуется выявлением в кроэи HBsAb, HBs IgG. Длительная персистенция HBsAg и HBeAg в организме больного свидетельствует о возможной хрониза-ции патологического процесса

Первым маркером ОВГВ является HBsAg, который может появляться в крови еще в инкубационном периоде и определяется в желтушном периоде, а затем исчезает в течение первого месяца от ее начала. Кроме этого, уже к концу инкубационного периода в крови можно обнаружить следующие маркеры HBV: DNA HBV, HBeAg, анти-HBcor IgM.

В желтушном периоде крови сохраняются маркеры репликации HBV, уменьшается содержание Т-лимфоцитов, заметно возрастает количество Т-хелперов, уменьшается уровень Т-супрессоров, коэффициент CD4+/CD8+. При холестатическом варианте течения ОВГВ выявляется биохимический синдром холестаза.

В крови больных с безжелтушной формой заболевания обнаруживаются маркеры ОВГВ: HBsAg, HBcAb IgM, повышение активности АлАТ.

В период реконвалесценции позднее других лабораторных биохимических показателей нормализуется активность АлАТ (часто через 1-3 мес от начала заболевания).

Через 3-4 мес от начала заболевания появляются HBsAb, ретроспективно свидетельствующие о ранее перенесенном ОВГВ. При тяжелых формах гепатита HBsAb могут определяться в сыворотке крови с первых дней желтухи. Наиболее информативными с точки зрения специфичности являются НВс IgM, выявляемые параллельно с HBsAg Уже в конце инкубационного периода и сохраняющиеся в течение всего периода клинических проявлений Маркером активно текущей инфекции является сочетание HBcAb IgM с HBeAg. Высокую репликативную активность показывает обнаружение HBeAg (параллельно с BsAg) в конце инкубационного периода, исчезающего через несколько дней после начала желтухи, с последующим появлением НВеАЬ. оявление сероконверсии свидетельствует о благоприятном течении заболевания. Признаком элиминации вируса из организма является счезновение HBcAb IgM. HBcAb IgG сохраняются пожизненно.

Утверждением диагноза при отрицательном результате при исследовании HBsAg является обнаружение HBeAb IgM Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) применяют для подтверждения возможного инфицирования мутантными штаммами ОВГВ (HBeAg отсутствует при наличии HBsAg, HBeAb, DNA HBV).

При морфологическом исследовании в печени обнаруживаются дистрофические изменения в гепатоцитах, зональные или субмассивные массивные некрозы. Течение и исход заболевания определяются процессами интеграции или репликацик.

Если происходит внедрение — интеграция генетического аппарата вируса в геном гепатоцита (интегративный гепатит), то заболевание, как правило, принимает первично-хроническое, длительное и относительно благоприятное течение. При этом суперинфекция ОВГС или ОВГБ может привести к активной репликации вируса. Интегративное течение ВГ может быть исходом в первичную карциному печени. В случаях репликации вируса, возникшей после инфицирования, развиваются острые формы ВГВ с различной степенью тяжести, происходит гибель пораженных гепатоцитов, элиминация вируса и выздоровление (репликативный гепатит).

Особенности лечения ОВГВ. Пациенты, у которых выявляется мутантный штамм HBV, хуже поддаются лечению препаратами интерферона, чем больные «диким» штаммом.

При легкой и среднетяжелой формах ОВГВ с умеренной интоксикацией больные в медикаментозной терапии не нуждаются. Лечение у них Может ограничиваться базисной терапией, включающей режим, диету, Загдиту печени от дополнительных энергетических и медикаментозных нагрузок. В первые 1-2 нед показан постельный режим. Целесообразно полноценное калорийное щадящее питание (до 3000 ккал). необходимо исключить жареные, копченые, маринованные блюда, пряные и экстрактивные компоненты, алкоголь Рекомендуется обильное питье — до 2-3 л в сутки При наличии симптомов интоксикаций показано внутривенное капельное введение растворов (5 % раствор глюкозы, мафусол, реополиглюкин и др.).

Больные с тяжелым течением заболевания подлежат лечению в палатах интенсивной терапии, а при необходимости и в отделении реанимации. Им показаны инфузионная терапия, коррекция диуреза

ИФН-0С2 применяются в ранние сроки ОВГВ (до 7-го дня желтухи) в дозе 2 млн ME в сутки в течение 10 дней внутримышечно Препараты оказывают положительное влияние на клиническое течение болезни и динамику лабораторных показателей, способствуют более быстрому исчезновению интоксикации, сокращают длительность желтушного периода, сроки присутствия HBsAg, частоту суперинфекций, стимулируют интерфероногенез и синтез простагландинов.

Удлинение курса лечения при затяжном течении ОВГВ до 1-2 мес при однократном введении препарата в дозе 1-2 млн ME 1-2 раза в неделю дает терапевтический эффект у 84,6 % больных

При благоприятном течении острой циклической формы ВГВ с адекватным иммунным ответом лечение интерферонами не применяется, так как в большинстве случаев заболевание заканчивается полным выздоровлением. Хронизация процесса наблюдается редко (в 5-10 % случаев).

В случае развития заболевания на отягощенном преморбидном фоне, при наличии хронических или острых патологических процессов, сопровождающихся иммунодепрессией на фоне показателей длительно существующей высокой репликативной активности вируса (наличие в крови HBV DNA, HBeAg, HBcAb IgM), показана интерфероно-терапия в наиболее ранние сроки заболевания,

Циклическая желтушная и безжелтушная формы ОВГВ с минимальной или с умеренно выраженной интоксикацией при наличии адекватного иммунного ответа могут заканчиваться элиминацией вируса и полным выздоровлением. Лечение таких больных может ограничиться только базисной терапией.

Таким образом, показаниями к интерферонотерапии больных ОВГВ являются легкие и среднетяжелые формы ОВГВ с высокой активностью инфекционного процесса, длительным нахождением HBsAg. HBeAg, HBcorAg, HBV DNA и отсутствием их сероконверсии, а также наличием стойкого вторичного иммунодефицита

Прогноз. Наиболее частым исходом ОВГВ без дельта-инфекций является выздоровление (90 %) При длительности заболевания до 6 мес более процесс переходит в хроническую форму (5-10 %) Интересным является тот факт, что хронизация чаще наблюдается после легких форм болезни. У 2 % в последующем может развиться цирротическая стадия заболевания и ГЦК Ряд гепатологов не исключает возможности формирования бессимптомного носительства HBsAg. Отмечено формирование поздних осложнений со стороны билиарной системы (нарушение моторики желчного пузыря и сфинктера Одди, желчевыводящих путей, которое протекает по гипертоническому или гипотоническому типу, нарушение тонуса желчного пузыря и сфинктеров (гипертонический желчный пузырь и гипотонический или атонический, застойный желчный пузырь) и манифестация постгепатитной гипербилирубинемии Жильбера.

источник