Хронической форме течения вирусного гепатита в

Вирусный гепатит В является одним из самых распространенных инфекционных заболеваний во многих странах мира. Болезнь протекает с поражением печени, прогрессирующее воспаление которой приводит к развитию фиброза и цирроза органа, на фоне которого в ряде случаев развивается гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени). Симптомы гепатита В и формы заболевания разнообразны.

Огромное число хронических носителей вирусов (HBV), контактно-кровяной механизм передачи инфекции и высокая устойчивость возбудителей во внешней среде способствуют повсеместному распространению инфекции. Более 400 млн. (1/3 населения планеты) сегодня являются хронически инфицированными. Заболеваемость гепатитом В у лиц 15 — 20 лет за последние годы выросла в 2 — 3 раза. Утрата моральных устоев, наркомания, алкоголизация и половая распущенность являются основными факторами распространения инфекции среди молодого поколения.

Рис. 1. На фото вирусы гепатита В под микроскопом.

Количество поврежденных вирусами клеток печени (что доказано многими исследованиями) невелико. В основном, лизис (разрушение) инфицированных гепатоцитов происходит в результате развития Т-клеточных цитотоксических реакций. Т-киллеры (цитотоксические лимфоциты) осуществляют лизис клеток печени путем некроза и апоптоза. В роли мишеней они используют HBcAg и HBeAg — ядерные антигены. В результате этих реакций подавляется репликация вирусов гепатита В (разрушается РНК в ядре клеток-мишеней), тем самым прекращается сборка вирусного нуклеокапсида в клеточной цитоплазме.

Образованные антитела против HBV снижают вирусную нагрузку, что предотвращает поражение новых гепатоцитов. Однако у некоторых больных иммунные комплексы (поверхностный антиген (HbsAg) + антитела) фиксируются также на внутренней оболочке сосудов (эндотелии) различных органов, обуславливая тем самым как внепеченочные поражения аутоиммунной природы, так и поражения новых участков печеночной ткани. Диффузный гепатит, узелковый периартериит, васкулит, гломерулонефрит и другие заболевания — главные признаки развития аутоиммунных процессов. В перипортральных зонах и в центрах печеночных долек развиваются дистрофические и некротические процессы, что приводит к развитию фиброза и цирроза органа.

При хроническом гепатите у 90% больных развиваются воспалительные процессы в желчных протоках. Нарушение синтеза желчи и ее состава, уменьшение давления в протоках и желчном пузыре приводят к постоянным спастическим сокращениям сфинктера Одди. Развивается синдром хронической билиарной недостаточности.

Рис. 2. Макропрепарат. Цирроз печени, как последствие вирусных гепатитов.

Адекватное лечение и сильная иммунная система в 80 — 90% случаев заболевания приводят больного к выздоровлению, в 0,1 — 1% заболевание заканчивается смертельным исходом, в 5 — 10% болезнь приобретает хроническое течение.

• Носительство HbsAg (70 — 90%). Ряд ученых считает эту форму вирусного гепатита В субклинической (бессимптомной) формой заболевания.
• Безжелтушная форма.
• Желтушная.
• Подострая.
• Затяжная.
• Рецидивирующее течение ( 2 — 15%).
• Холестатическая (10 — 15%).
• Молниеносная (1%).

Рис. 3. Напряженный асцит при портальном циррозе печени. Отчетливо видна венозная сеть на передней брюшной стенке.

Длительность инкубационного периода при гепатите В зависит от путей передачи вирусов, количества вирусных частиц, проникших в организм и иммунного статуса пациента. Период инкубации (латентный период) составляет 50 — 180 дней (в среднем 50 — 90 дней). Редко отмечается более короткий инкубационный период (до 25 дней) и более длительный (до 200 дней).

После инкубационного периода до момента собственно заболевания развивается продромальный период, первыми признаками которого являются слабость, вялость, быстрая утомляемость и снижение аппетита. Иногда первые признаки гепатита В выражены слабо, либо наоборот, резко, когда заболевание начинается сразу с желтухи. В 65% наблюдаются гриппоподобные симптомы: повышается температура тела до 38-39°С на 1 — 2 дня (без признаков простуды), появляется тошнота и рвота, мышечно-суставные и головная боль. В ряде случаев появляется сонливость и головокружение, кровоточивость десен и носовые кровотечения, боли в правом подреберье, горечь во рту, вздутие кишечника, запор или понос. За несколько дней до желтухи обесцвечивается кал и темнеет моча. Выраженность первых симптомов нарастает постепенно и достигает максимума в момент появления желтухи.

Продромальный период длится около 1 недели, иногда он удлиняется до 12 дней, редко — до 1 месяца, либо укорачивается до 1 — 2 дней.

Рис. 4. Петехии и кровоизлияния в кожу могут быть признаком гепатита В.

В большинстве случаев заболевания самочувствие больных постепенно ухудшается: урежается пульс, отмечается тахикардия, тоны сердца становятся глухими, АД снижается, отмечается апатия, расстройство сна и головокружение.

Желтуха. Желтуха нарастает в течение недели. Ее выраженность и оттенок связаны с синдромом холестаза и тяжестью самого заболевания. Моча окрашивается в темный цвет, что связано с билирубинемией, кал светлеет, так как уменьшается экскреция билирубина с желчью. Желтуха часто сопровождается кожным зудом, что говорит о развитии холестатического варианта гепатита. По достижении пика желтуха стабилизируется за 5 — 10 дней и далее постепенно угасает.

В среднем желтушный период длится 3 — 4 недели. Иногда отмечается затягивание сроков до 6 — 8 недель. Необходимо дифференцировать с механической желтухой.

Рис. 5. Желтуха у больных вирусным гепатитом.

Часто желтуха сопровождается увеличением печени: при легкой степени тяжести заболевания печень выступает из-под края реберной дуги на 2 — 3 см., при средней степени тяжести — на 3 — 5 см. При пальпации печень болезненная, мягкой консистенции, край закруглен. При тяжелом злокачественном течении заболевания с явлениями сильной интоксикации и яркой желтухой увеличение органа не отмечается.

Наряду с увеличением печени часто увеличивается селезенка (50 — 60%) — типичный признак гепатита В. Она умеренно плотная, иногда болезненная. Большие размеры органа сохраняются в течение всего острого периода. Обратная динамика медленная.

Рис. 6. Увеличенная печень и селезенка при гепатите (обозначено фломастером).

Лимфатические узлы. У 10 — 20% больных увеличиваются разные группы лимфатических узлов.

Кожные высыпания. При гепатите В в остром периоде на кожных покровах могут появляться высыпания в виде крапивницы, папул, скарлатино- и кореподобная сыпь. У детей регистрируются высыпания в виде папулезного дерматита (синдром Джанотти-Крости). Считается, что возникновение дерматита является самокупирующимся ответом кожи на инфекции, в том числе вирусной природы.

При тяжелом гепатите возникают явления геморрагического диатеза: на коже появляются точечные (петехии) или более крупные кровоизлияния, отмечаются кровоточивость десен и носовые кровотечения, обильные месячные циклы у женщин. Печеночная пурпура, печеночные «ладони» и звездочки — главный признак поражения печени. Причиной повышенной кровоточивости является нарушение системы свертывания крови, что связано со снижением основных функций печени.

Зуд кожи. Зуд кожи при гепатите появляется в результате того, что избыток желчных кислот не выводится в просвет кишечника, а всасывается в кровь и раздражает кожные покровы. Зуд беспокоит больного в разных местах тела.

Рис. 7. На фото папулезный дерматит (синдром Джанотти-Крости) — признак вирусной инфекции у детей.

Острый гепатит В в 80 — 90% случаев заканчивается выздоровлением. Период выздоровления начинается с момента улучшения общего самочувствия, исчезновения желтухи и диспептических расстройств. Его длительность составляет 1 — 3 месяца. Иногда более длительно сохраняется небольшое увеличение печени, медленно снижается билирубинемия и трансаминазы, повышенный уровень гамма глутамилтрансферазы (g-ГТ) и щелочной фосфатазы свидетельствует о регенерации клеток печени. У некоторых больных астенический синдром (повышенная утомляемость, слабость, раздражительность, пониженная толерантность к физическим нагрузкам и др.) сохраняется более длительное время — до 6 месяцев.

Рис. 8. «Печеночные» ладони при хроническом гепатите В.

В ряде случаев острый гепатит В протекает не в классической форме, а имеет особые варианты течения, что зависит от иммунного статуса больного, возраста, уровня виремии (количества вирусов в крови).

В основе бессимптомного течения заболевания лежит ослабление иммунных реакций в отношениях вируса. Отсюда и менее выраженные реакции разрушения клеток печени, которые проявляются небольшим повышением уровня трансаминаз. В результате заболевание приобретает затяжное течение. Его исходом является хроническое вирусоносительство. Эти больные, не подозревая о своем заболевании, становятся источником инфекции для окружающих, часть из них продолжают злоупотреблять алкоголем, принимать гепатотоксичные препараты, работать на вредных производствах, что приводит к хронизации процесса.

Затяжное течение гепатита В регистрируется в 5 — 15% случаев. Его причиной является развитие холестатического синдрома, когда уменьшается продукция и количество желчи, поступающей в 12-и перстную кишку. Заболевание характеризуется длительным монотонным течением, невыраженными симптомами интоксикации, моча приобретает темную окраску, кал обесцвечивается, печень длительное время не уменьшается в размерах, в крови длительно присутствуют монотонно высокие показатели АЛТ и АСТ, поднимается уровень щелочной фосфатазы и g-ГТ.

В 12 — 15% случаев в стадии выздоровления отмечается повторное возобновление заболевания. Повышается уровень трансаминаз и другие биохимические показатели. Причиной этого явления считается присоединение другой инфекции — вирусного гепатита D, реже — С и А. Причиной рецидива может стать прием алкоголя, гепатотоксических лекарств, воздействие промышленных ядов.

Молниеносная форма гепатита В наблюдается в 1% случаев. Наиболее часто такое течение заболевания отмечается при инфицировании больных вирусами гепатита D или мутантными штаммами HBV. Клинически заболевание характеризуется быстрым развитием печеночной недостаточности. У больного появляется желтуха, развивается геморрагический синдром, энцефалопатия, асцит, полиорганная недостаточность, присоединяются инфекционные осложнения. Печень уменьшается в размерах. В 60 — 80% заболевание заканчивается летальным исходом, причиной которого является отек легких или мозга, массивное кровотечение из вен пищевода и желудка. В 90% причиной смерти больного является печеночная энцефалопатия.

Подострая форма гепатита В развивается редко. Чаще данная патология развивается у женщин. Заболевание у них быстро приобретает хроническое течение с трансформацией в цирроз. Степень печеночной недостаточности определяет негативный прогноз.

Рис. 9. Сосудистые звездочки при циррозе печени. Их огромное количество говорит о высокой степени поражения органа.

Больные хроническим гепатитом В регистрируются во всех странах мира. Их численность на Земле составляет более 400 млн. человек (1/3 всего населения). Частота перехода острой формы гепатита В в хроническую разная. В среднем этот показатель составляет 5 — 10%. У новорожденных этот показатель составляет 90%, у детей в возрасте 1 — 5 лет — 40%.

Ранним признаком хронизации является наряду с определением в сыворотке крови HBV ДНК, является персистенция поверхностного (австралийского) антигена HBsAg более 10 — 12 недель. Диагноз заболевания устанавливается не ранее, чем после 6 месяцев от начала инфекционного процесса. Следует уточнить, что 30 — 40% больных хроническим гепатитом в прошлом не переносили манифестную форму болезни.

Спектр проявлений хронического гепатита и его варианты течения разнообразны — от бессимптомного течения до прогрессирующего. Заболевание в итоге приводит к развитию фиброза, цирроза и первичного рака печени.

В большинстве случаев симптомы хронического гепатита В отсутствуют. Иногда отмечаются слабость, повышенная утомляемость, мышечно-суставные боли, появляются признаки и симптомы, указывающие на поражение печени: тяжесть и боли в правом подреберье, желтуха, признаки развития геморрагического синдрома (петехии, «печеночные ладони», сосудистые «звездочки», множественные кровоизлияния и др). Из внепеченочных проявлений появляются признаки узелкового периартериита, апластической анемии, папулезного акродермита, гломерулонефрита.

Выделяют 4 стадии (фазы) хронического гепатита В:

• Иммунотолерантная стадия.
• Стадия HBeAg-позитивного хронического гепатита В.
• Стадия HBeAg-негативного хронического гепатита В.
• Стадия неактивного носительства HBV.

Рис. 10. Асцит при циррозе печени. На кожных покровах видны множественные кровоизлияния, как признак нарушения функционирования органа.

Иммунотолерантная стадия течения хронического гепатита В имеет место при перинатальной передаче вируса. От инфицированных матерей рождается до 85% детей с этой патологией. Иммунная система слабо реагирует на инфекцию, в результате чего вирусы активно размножаются. В сыворотке крови определяется ядерный антиген HBeAg и высокий уровень вирусной нагрузки — ДНК HBV. АЛТ регистрируются в пределах нормы. Биопсия печени показывает, что воспаление и фиброз в органе отсутствуют, либо минимально выражены. Эта стадия длится долго — многие годы и даже десятилетия.

HBeAg-позитивная фаза характеризуется наличием воспалительного процесса в печени и иммуноопосредованным разрушением (лизисом) гепатоцитов, что подтверждается гистологическим исследованием биопсийного материала. Иммунная система начинает активно реагировать на инфекцию. В сыворотке крови уменьшается концентрация ДНК HBV, повышается уровень АЛТ и АСТ, в течение ряда лет определяется ядерный антиген HBeAg. Но далее в результате мутаций начинают преобладать штаммы вирусов, не вырабатывающих антиген HBeAg. Так HBeAg-позитивный хронический гепатит переходит в HBeAg-негативный. Длительная хроническая инфекция приводит к формированию фиброза печени.

Переход хронического гепатита в HBeAg-негативную стадию говорит о прогрессировании заболевания и ухудшении отдаленного прогноза. Заболевание чрезвычайно широко распространено во всем мире, чаще регистрируется у лиц мужского пола 35 — 46 лет, склонно к постоянной прогрессии с редкими ремиссиями. Воспаление печени носит некротический характер с исходом в фиброз и цирроз органа. Задачей лечения является активная противовирусная терапия, необходимая для замедления прогрессирования заболевания.

Эта стадия заболевания развивается после выработки антител к ядерному антигену HBeAg и характеризуется значительным снижением вирусной нагрузки, нормализацией биохимических показателей и разрешением воспалительного процесса в печени. Стадия неактивного носительства HBV может длиться достаточно долго. Впоследствии около 10 — 20% больных возвращаются к HBeAg-позитивному статусу. У некоторых больных формируется HBeAg-негативный статус.

Хроническая HBV-инфекция является динамическим процессом. Стадии заболевания могут быстро сменять друг друга, что требует постоянного клинического и лабораторного контроля.

Рис. 11. Желтуха при циррозе печени.

Повторные эпизоды обострений инфекционного процесса приводят к развитию фиброза печени, а в 0,4 — 0,6% к прогрессирующему циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. К факторам риска развития цирроза относятся: мужской пол, возраст старше 40 лет, высокая степень воспалительного процесса, выраженный фиброз органа, генетическая предрасположенность и сочетание HBV-инфекции с HDV и ВИЧ-инфекциями. Способствуют развитию цирроза алкоголизм, ожирение, сахарный диабет, стеатоз печени, курение и др. Больные с прогрессирующим циррозом печени являются кандидатами на трансплантацию органа.

На стадии развития цирроза первичный рак печени развивается в 70 — 90%. Факторами риска развития гепатоцеллюлярной карциномы является длительность инфицирования, мужской пол, пожилой возраст, злоупотребление алкоголем и присоединение HDV и HСV-инфекций. Установлено, что при присоединении HDV-инфекции риск развития первичного рака печени возрастает трехкратно.

Среди всех причин смерти HBV-ассоциированные заболевания занимают 10-е место в мире.

Рис. 12. Долгосрочные исходы хронической формы заболевания: гепатоцеллюлярная карцинома (фото слева) и цирроз печени (фото справа).

источник

Особенности структуры и репликации вируса гепатита В описаны в главе 3.

Эпидемиология. Примерно 5% населения Земли – это хронические носители HBV. Распространенность этого вируса широко варьирует в различных отделах земного шара и составляет от 8% до 15% на Дальнем, Среднем Востоке и в Африке и только 0,2% — 1% — в Западной Европе и США (рис.4.1). Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV инфекции (

7%). Заболеваемость гепатитом В в России растет: в 1991 г. она составляла 17.9 на 100 тыс. населения, а к 1999 г. увеличилась до 43.5 на 100 тыс. населения. Параллельно увеличивается частота носительства HBV инфекции: с 2.1. на 100 тыс. в 1992 г. до 82.0 на 100 тыс. в 1999г. В эпидемический процесс интенсивно вовлекаются люди молодого возраста (15 — 30 лет), на долю которых приходится около 90% от общего количества заболевших этой инфекцией. Объяснить такой возрастной состав могут доминирующие пути передачи HBV инфекции в настоящее время: внутривенная наркомания и половой путь. В 1999 г. половым путем заразилось 51.5%, при внутривенном введении наркотиков – 30.1% лиц. Молодые люди в возрасте до 30 лет по данным формы Госстатучета №2 составляют 80% умерших от гепатита В. 42% летальных исходов обусловлено одновременным инфицированием HBV, HCV и HDV. Следует отметить, что удельный вес внутрибольничной заболеваемости HBV-инфекцией в структуре общей заболеваемости населения ежегодно снижается: от 34.1% в 1993г. до 3.3% в 1999г.

Рис. 4.1. Географическое распределение хронических носителей HBC-инфекции

Пути передачи HBV и группы риска инфицирования описаны в главе 3.

Риск хронизации острого гепатита В напрямую связан с возрастом пациента в момент инфицирования. У взрослых с нормальной иммунной системой ХГВ развивается менее, чем в 5% случаев. Среди детей, инфицированных в возрасте от 1 до 5 лет, хронический процесс возникает в 30% случаев, для новорожденных эта цифра возрастает до 90%. Приблизительно у 0,1 – 0,5% больных с острым гепатитом В развивается фульминантная печеночная недостаточность, смертность от которой без трансплантации печени составляет 80%.

Течение HBV инфекции. Естественное течение HBV-инфекции определяется взаимоотношениями вируса и иммунного ответа организма. Дополнительное значение имеет возраст пациента в момент его инфицирования. Прогрессированию заболевания могут способствовать пол (см. ниже), употребление алкоголя и сочетание HBV с другими вирусами гепатитов.

В целом, хроническая HBV инфекция разделяется на две фазы: ранняя репликативная фаза с острым процессом в печени и поздняя нерепликативная фаза с ремиссией заболевания (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Естественное течение хронической HBV-инфекции

Для детей, инфицированных внутриутробно, выделяют дополнительную фазу — иммунной толерантности, при которой репликация вируса не сопровождается какими-либо симптомами заболевания.

У внутриутробно инфицированных больных первая фаза инфекции характеризуется высоким уровнем репликации HBV (наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови) без клинических признаков болезни, с нормальным уровнем АЛТ и минимальными изменениями при биопсии печени. Это объясняется иммунной толерантностью организма к HBV, причины которой окончательно не известны.

Переход ко второй фазе (иммунного клиренса) у этих больных происходит в возрасте от 15 до 35 лет. Данный процесс сопровождается спонтанным клиренсом HBeAg, средняя частота которого составляет 10% -20% в год (рис. 4.2, б). Иммунный клиренс может протекать бессимптомно, или сопровождаться клиническими признаками ОГВ. Иногда в этот период появляются антитела класса IgM к HBcAg, что может быть причиной неправильной диагностики ОГВ у ранее нераспознанных носителей инфекции. Такие обострения заболевания приблизительно в 2,5% случаев приводят к его декомпенсации или фульминантной печеночной недостаточности. Предполагается, что пусковым фактором иммунного клиренса инфекции является увеличение вирусной нагрузки или изменения в презентации вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам.

Клинические обострения не всегда сопровождаются сероконверсией HBeAg и исчезновением HBV DNA. Недостаточный иммунный ответ в некоторых случаях приводит к прекращению иммунного клиренса инфекции, в результате чего формируется хроническое рецидивирующее заболевание. Повторные эпизоды некровоспалительной активности могут приводить к формированию цирроза печени и повышать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Рецидивирующее течение заболевания чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Причина этого факта не ясна.

Инфицированные во взрослом возрасте пациенты чаще имеют следующий тип течения хронической инфекции (рис. 4.2, а): во время первой репликативной фазы имеются клинические признаки заболевания, повышение уровня АЛТ и наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови; при гистологическом исследовании ткани печени — картина хронического гепатита. Частота спонтанной сероконверсии HBeAg также составляет в среднем 10 – 20% в год. Однако, рецидивы обострений значительно реже сопровождаются сероконвесией HBeAg в anti-HBe.

Во время третьей фазы заболевания у перинатально инфицированных и второй фазы у инфицированных взрослых происходит сероконверсия, т.е. пациенты становятся HBeAg-негативными и у них появляются anti-HBe. В этот период заболевание входит в фазу ремиссии, хотя в сыворотке крови может сохраняться и циркулировать HBsAg. Частота отсроченного клиренса HBsAg в среднем составляет 0,5 – 2% в год.

В целом, при заражении HBV последовательность событий такова: из числа всех инфицированных лиц приблизительно 70% — 80% становятся бессимптомными носителями, у 10 – 30% формируется хронический гепатит; самостоятельное разрешение хронической HBV инфекции также возможно. За 10 – 50 лет существования хронического гепатита у пациента может сформироваться цирроз печени, что служит фоном для развития ГЦК. Риск развития ГЦК составляет, в среднем, 4% в год у больных с ЦП (рис. 4.3).

Рис. 4.3. Течение гепатита B

Клиническая картина. В странах с низкой и средней частотой распространенности HBV инфекции приблизительно 1/3 –1/2 больных ХГВ в прошлом переносят клинически манифестный ОГВ, который постепенно прогрессирует в хроническую форму. Оставшиеся пациенты, а также лица с ХГВ, проживающие в эндемичных для этой инфекции зонах, часто не имеют анамнестических указаний на острую фазу инфекции.

В эндемичных районах основной путь заражения HBV – вертикальный: от инфицированной матери к ребенку. В результате в таких регионах у 9 человек из 10 от всех инфицированных к моменту достижения ими взрослого состояния уже имеется хроническая инфекция.

Специфических симптомов хронической HBV инфекции не существует (табл. 4.1). У большинства больных вообще отсутствуют какие-либо клинические признаки заболевания.

Таблица 4.1. Симптомы HBV инфекции (большинство пациентов с ХГВ не имеют никаких клинических симптомов заболевания)

Основной симптом хронического гепатита – немотивированная слабость или недомогание. Иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной области. ХГВ в фазе репликации HBV по своему течению может походить на острый гепатит В. В таких случаях больные ощущают утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту, появляется желтуха. Иногда развивается печеночная декомпенсация.

При физикальном осмотре можно не обнаружить никаких специфических признаков или выявить стигмы хронического заболевания печени, например, пальмарную эритему, сосудистые звездочки или умеренную гепатомегалию. Для больных с циррозом печени характерна спленомегалия. Прогрессирование заболевания приводит к появлению осложнений цирроза печени в виде варикозного расширения вен пищевода и желудка с возможностью кровотечений из них, асцита, периферических отеков, энцефалопатии.

Внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Приблизительно у 10-20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Считается, что они вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.

Сывороточная болезнь. Иногда начало острого гепатита В подобно сывороточной болезни с лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.

Нодозный периартериит. У 10 – 50% больных с нодозным периартериитом обнаруживается HBsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV рассматриваются в качестве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с поражением сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия, протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).

Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно у 30 – 60% детей с HBV опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно у 30% больных заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем,10% их них будут требовать постоянного гемодиализа.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия. Смешанная крио-

глобулинемия – системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HBsAg, HBsAb и HBV -подобные частицы. Однако, последние исследования ставят под сомнение связь эссенциальной смешанной криоглобулинемии с HBV и указывают на строгую ассоциацию между этим состоянием и хронической HCV инфекцией.

Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.

Апластическая анемия. В литературе описаны тяжелые случаи апластической анемии в ранней фазе ОГВ. Однако, результаты недавних исследований показали, что ассоциированная с гепатитом апластическая анемия развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.

источник

Хроническому гепатиту В не всегда предшествует распознаваемая острая форма гепатита В. Однако иногда непосредственно после острого эпизода наступает хронизация. В других случаях, несмотря на внезапное начало, сходное с острым заболеванием, хронический гепатит уже имеет место. Примерно у 10% взрослых больных, страдающих острым гепатитом В, HBsAg не исчезает из сыворотки крови в течение 12 нед, и они становятся хроническими носителями. Новорождённые, заболевшие гепатитом В, становятся хроническими носителями в 90% случаев.

Основными путями передачи вируса гепатита В являются парентеральный (различные инъекции, особенно внутривенные, переливания крови, ее заменителей и компонентов), половой и от матери к плоду.

Острый вирусный гепатит В проявляется в безжелтушной, желтушной или в фульминантной формах. После разрешения острого вирусного гепатита В через 4-6 недель от начала болезни HBsAg исчезает из сыворотки.

Переход процесса в хронический вирусный гепатит сопровождается HBsAg-емией. Хронический вирусный гепатит В (ХВГ-В) может эволюционировать в цирроз печени (ЦП), на фоне которого может развиться рак печени.

Хронический гепатит В — это исход острого гепатита B. обусловленный персистированием в организме вируса гепатита В. Принято разделять хронический гепатит В на 2 основных варианта по принципу инфицированности «диким» (НВe-позитивный хронический В) или мутантным вариантом HBV (НВe-негативный анти-НВe-позитивный вирусный гепатит В — pre-core/core-promoter мутантные варианты). Каждый из этих вариантов имеет неравномерное распространение в различных регионах, отличается определённым биохимическим и репликационным профилем активности HBV и ответом на лечение как интерфероном, так и нуклеозидными аналогами. У больного на ранних этапах хронический гепатит В может обнаруживаться как «дикий» тип HBV, так и НВeАg-негативный мутантный штамм. По мере увеличения длительности инфицирования под действием иммунной системы организма происходит эволюция «дикого» штамма вируса и процентное содержание мутантных форм постепенно начинает преобладать. и впоследствии мутантный вариант вытесняет «дикий» тип вируса. В связи с этим считается, что HBеAg-негативный хронический вирусный гепатит В — это фаза естественного течения хронической HBV-инфекции, а не отдельная нозологическая форма. Предлагается также различать хронический гепатит В с высокой и низкой репликативной активностью. Использование ПЦР позволило выявить больных с низким уровнем виремии и установить взаимосвязь между постоянно высоким уровнем вирусной нагрузки и неблагоприятными исходами заболевания — циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Постоянно высокий уровень вирусной нагрузки в настоящее время предлагается рассматривать в качестве одного из критериев назначения пациенту с хронической HBV-инфекцией противовирусной терапии.

Однако только по результатам морфологического исследования печени можно диагностировать гепатит той или иной активности и стадии на основании оценки таких показателей, как выраженность воспаления и фиброза. Таким образом, каждый пациент с определяемым уровнем HBV должен рассматриваться как больной хроническим гепатитом В, а диагностированная морфологически степень активности гепатита и стадия фиброза в сочетании с динамикой активности АЛТ и уровня вирусной нагрузки позволяет клиницисту поставить точный диагноз и принять решение о целесообразности или нецелесообразности начала противовирусной терапии в настоящий момент времени.

Критериями бессимптомного носительсгва HBV служит сочетание ряда признаков: персистенция HBsAg в течение 6 мес и более при отсутствии серологических маркёров репликации HBV (HBeAg, анти-НВcIgM), нормальные показатели печёночных трансаминаз. отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некрозо-воспалительной активностью [индекс гистологической активности (ИГА) 0-4] и уровень ДНК HBV 5 копий/мл.

С точки зрения морфологии печени «неактивное носительство HBsAg» можно определить как персистирующую HBV-инфекцию без выраженного воспалительно-некротического процесса в печени и фиброза. Несмотря на благоприятный в целом прогноз для большинства таких пациентов, статус «неактивного вирусоносителя» нельзя считать постоянным состоянием, так как у пациентов, находившихся в фазе «неактивного носительства HBsAg», возможна реактивация HBV-инфекции и повторное развитие выраженного воспалительно-некротического процесса в печени. У данной категории лиц также не исключено формирование цирроза и развитие гепатоцеллюлярной карциномы, что обосновывает необходимость пожизненного динамического наблюдения за этой группой пациентов. В то же время у 0,5% «неактивных носителей HBsAg» ежегодно происходит спонтанная элиминация HBsAg, и у большинства этих пациентов в последующем регистрируются в крови анти-НВs.

Хроническая HBV-инфекция характеризуется широким спектром клинических вариантов течения и исходов заболевания. Выделяют 4 фазы естественного течения хронической HBV-инфекции в зависимости от присутствия в крови больного HBeAg, степени повышения АЛТ и уровня виремии: фазу иммунной толерантности, фазу иммунного клиренса, фазу иммунного контроля и фазу реактивации.

Независимые факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы — мужской пол пациента, курение, злоупотребление алкоголем, повышенный уровень АЛТ, присутствие HBeAg. постоянно высокий уровень ДНК HBV (>10 5 копий/мл, или 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Хронический гепатит, вызванный HBV-инфекцией, обусловленной «диким» типом вируса HBV, распространён в основном в Европе и Северной Америке, но также встречается в регионах с высоким уровнем носительства HBsAg. Характеризуется постоянно повышенной активностью печёночных трансфераз и высоким уровнем виремии. В зависимости от возраста на момент инфицирования этот вариант вирусного гепатита В протекает различно. У детей, инфицированных внутриутробно или перинатально до 18-20-летнего возраста, наблюдают фазу иммунной толерантности — нормальный уровень АЛТ, отсутствие клинических признаков болезни, минимальные гистологические изменения в печени, но наличие высокого уровня репликации ДНК HBV и HBeAg-емия. По достижении совершеннолетия у части этих больных происходит спонтанный клиренс HBeAg. Иммунный клиренс HBeAg может протекать бессимптомно или сопровождаться клиническими признаками острого гепатита В. В дальнейшем может наступить ремиссия заболевания и переход в фазу хронической HBV-инфекции с неопределяемым уровнем HBV ДНК на фоне стойкой HBsAg-eмии.

Однако у значительной части лиц, инфицированных внутриутробно или перинатально, в дальнейшем развивается HBеАg-позитивный хронический вирусный гепатит В с повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови, так и не наступает сероконверсия HBeAg/aнти-HBе и формируется прогрессирующее течение гепатита с возможным исходом в цирроз печени. Если инфицирование происходит в детском возрасте, то большинство НВ Ag-позитивных детей имеют повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови, а сероконверсия HBeAg в анти-НВe обычно происходит в возрасте 13-16 лет. У пациентов, инфицированных в зрелом возрасте (характерно для Европы и Северной Америки), заболевание характеризуется наличием клинической симптоматики, стойко повышенной активностью АЛТ. наличием HBeAg и ДНК HBV в крови, гистологической картиной хронического гепатита. Среди пациентов всех возрастных групп с HBV-инфекцией, приобретённой в детском возрасте или во взрослом состоянии, частота спонтанной элиминации HBeAg из организма составляет от 8 до 12% в год. Частота спонтанного клиренса HBsAg составляет 0,5-2% в год. В целом из числа больных хронической HBV-инфекцией 70-80% становятся с течением времени бессимптомными носителями, а у 20-50% больных хронической HBV-инфекцией развивается прогрессирующее заболевание и в течение 10-50 лет может сформироваться цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Хронический гепатит, вызванный мутантным вариантом HBV, характеризуется наличием в крови анти-НВe, отсутствием HBeAg и более низкой концентраций HBV по сравнению с HBcAg-пoзитивным вирусным непатитом В. Хронический HBeAg-негативный вирусный гепатит В — наиболее частая форма в Южной Европе и Азии, в Северной Европе и США он встречается у 10-40% лиц с хронической HBV-инфекцией. В средиземноморском регионе заражение этим вариантом вирусного гепатита В, как правило, происходит в детстве, протекает бессимптомно в течение 3-4 десятилетий, приводя к циррозу печени в среднем к 45-летнему возрасту. Течение HBeAg-негативного хронического вирусного гепатита В характеризуется или стойко повышенной активностью ACT и АЛТ (3-4-кратное превышение нормы), что наблюдают у 3-40% пациентов, или флюктуирующей активностью ACT и АЛТ (45-65%) и редко встречающимися длительными спонтанными ремиссиями (6-15%) случаев. Переход HBeAg-негативного хронического гепатита В в неактивную нерепликативную фазу вирусоносительства или самопроизвольное выздоровление почти не встречают.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Составляющие компоненты понятия «ответ на лечение» в настоящее время определены и стандартизированы.

• Биохимический ответ (подразумевается, что до лечения у больного был повышенный уровень АЛТ) — нормализация показателей АЛТ на фоне терапии.
• Гистологический ответ — улучшение показателей гистологической активности на 2 балла (по шкале ИГА — индекс гистологической активности — 0-18 баллов) без ухудшения показателей фиброза или с улучшением по этому показателю при сравнении результатов биопсии печени до и после окончания лечения.
• Вирусологический ответ — снижение уровня вирусной нагрузки в крови до неопределяемого уровня (зависит от чувствительности применяемого метода и тест-системы) и исчезновение HBeAg у больного с наличием HBeAg в крови до начала лечения.
• Полный ответ — наличие критериев биохимического и вирусологического ответа и исчезновение HBeAg.

Также выделяют следующие понятия: ответ на лечение на фоне терапии, постоянный ответ на фоне терапии (на протяжении всего курса), ответ по окончании терапии (в конце запланированного курса лечения), устойчивый ответ после окончания терапии на шестом месяце и устойчивый ответ после окончания терапии на 12-м месяце.

Используются также следующие термины при характеристике обострений:

• вирусологическое обострение (breakthrough) — появление или увеличение вирусной нагрузки HBV ДНК более чем на 1xIg10 (десятикратное увеличение) после достижения вирусологического ответа на фоне противовирусной терапии;
• вирусологический прорыв (rebound) — увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше 20 000 МЕ/мл или увеличение уровня вирусной нагрузки HBV ДНК больше, чем было зарегистрировано до лечения на фоне продолжающейся противовирусной терапии. Длительность лечения, в том числе и после достижения конечной цели лечения (закрепление результата, консолидирующая терапия), зависит от варианта хронического вирусного гепатита В и типа препарата, которым проводят лечение.

Лечение хронического гепатита В проводят препаратами интерферона или аналогами нуклеозидов.

В Украине для лечения хронического гепатита В зарегистрированы 2 типа препаратов интерферона (стандартный интерферон альфа, пегилированнын интерферон альфа-2) и 3 аналога нуклеозидов: ламивудин, энтекавир и телбивудин.

Лечение стандартным интерфероном рекомендуют для больных хроническим гепатитом В с невысокой вирусной нагрузкой и повышенным уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови (более 2 норм), так как при высоком уровне вирусной нагрузки и нормальных показателях АЛТ лечение малоэффективно. Лечение стандартным интерфероном больных НВe-позитивным хроническим гепатитом В позволяет достичь сероконверсии HBeAg/aнти-HBe у 18-20% больных, стойкий биохимический ответ регистрируют у 23-25% больных, а вирусологический ответ на лечение — у 37% больных. У 8% пациентов, ответивших на лечение, удаётся достичь полного ответа на терапию (исчезновение HBsAg). При HBeg-негативном хроническом гепатите В, несмотря на больший процент отвечающих на терапию, в процессе лечения (60-70% вирусологического и биохимического ответа) стойкий ответ регистрируют только у 20% больных, а в большинстве случаев регистрируют обострение после отмены терапии. Лечение проводят в течение 16 нед в дозе 5 млн ME ежедневно или 10 млн ME три раза в неделю подкожно.

Пегилированный интерферон альфа-2 имеет такие же показания, как стандартный интерферон, однако эффективность лечения выше по показателю сероконверсии (27-32%). Лечение проводят в течение 48 нед в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно.

У больных НВе-позитивным хроническим гепатитом В удаётся достичь сероконверсии HBeAg/aнти-НВе в 16-18% случаев при применении 100 мг препарата перорально один раз в сутки в течение года и в 27% случаев при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины печени зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных. У больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом В на фоне лечения ламивудином в течение 48-52 нед вирусологический и биохимический ответ отмечают у 70% пациентов, но после отмены терапии у 90% больных регистрируют возврат к виремии и повышение активности АЛТ. Улучшение гистологической картины печени также регистрируют более чем у половины пациентов после годового курса терапии. Полный вирусологический ответ, как правило, не регистрируют. Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином не показала преимуществ перед монотерапией пегилированными интерферонами.

Существенный недостаток терапии ламивудином — высокая вероятность развития резистентности к препарату (17-30% через 2 года) вследствие мутации вируса. Лечение может быть закончено через 6 мес после достижения сероконверсии (6 мес консолидированной терапии). Лечение проводят в дозе 100 мг ежедневно per os. Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности.

Энтекавир наиболее эффективно и быстро подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (67 и 90% эффективности при НВe-позитивном и НВe-негативном хроническом гепатите В соответственно) и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического гепатита В. Эффект быстрого снижения уровня вирусной нагрузки регистрируют в том числе у пациентов с исходно высокой репликативной активностью. Гистологический ответ регистрируют у 70-72% пациентов при НВe-позитивном и НВe-негативном хроническом гепатите В через 48 нед терапии. Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии не превышает 21%, но повышается при увеличении длительности лечения (у 11% пациентов продолживших лечение ещё на год). Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (менее 1% через 5 лет терапии). Оптимальная длительность лечения не определена. Лечение энтекавиром проводят в дозе 0,5 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при НВe-позитивном вирусном гепатите В рекомендуют в течение не менее 6 мес. Для пациентов с развившейся резистентностью или рефрактерностью к ламивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно не менее 6 мес. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности.

Телбивудин характеризуется эффективным подавлением репликации HBV в течение 48 нед лечения (60 и 88% эффективности при НВе-позитивном и НВе-негативном хроническом гепатите В соответственно и с более чем 70% эффективностью формирования биохимической ремиссии при той и другой форме хронического вирусного гепатита В). Гистологический ответ регистрируют у 65-67% пациентов при НВе-позитивном и НВе-негативном хроническом гепатите В. Частота сероконверсии НВе, анти-НВе через год терапии не превышает 23%. Риск развития резистентности к телбивудин), существенно меньший, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (8-17% через 2 года терапии). Телбивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. Лечение телбивудином проводят в дозе 600 мг ежедневно per os. Длительность консолидирующей терапии при НВе-позитивном вирусном гепатите В рекомендуют в течение не менее 6 мес.

Больные хроническим гепатитом В трудоспособны. Рекомендовано наблюдение инфекшюкпснн; поликлиники, специалиста гепатологического центра. В случае ферментативное: обострения заболевания рекомендуют освобождение от работы, при повышении активности АЛТ более 10 норм рекомендована госпитализация. Больные циррозом печени ограниченно трудоспособны в отсутствие декомпенсации и нетрудоспособны при наличии симптомов декомпенсации заболевания.

Энтекавир (Бараклюд) является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Он быстро и сильно подавляет репликацию вируса до неопределяемого уровня, а также характеризуется низким уровнем резистентности.

Показания к применению. Препарат показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом В, сопровождающейся компенсированной функцией печени, признаками активной репликации вируса и воспаления печени.

В настоящее время клиническая эффективность энтекавира установлена в шести клинических исследованиях II-III фазы, ещё двенадцать исследований II-IV фазы планируются для изучения эффективности энтекавира у отдельных категорий пациентов, а также для определения сравнительной эффективности с другими противовирусными препаратами. Следует отметить, что большинство клинических исследований препарата энтекавир проводилось с участием российских исследовательских центров.

По результатам регистрационных клинических исследований, в которых приняло участие в общей сложности около 1700 пациентов с хроническим гепатитом В, энтекавир продемонстрировал максимальную способность подавлять репликацию вируса гепатита В и минимальный риск развития резистентности, особенно у пациентов, ранее не получавших аналогов нуклеозидов.

Бараклюд хорошо переносится, обладает высоким профилем безопасности, как и ламивудин, удобен в применении (одна таблетка в сутки). На основании этого препарат включён в современные рекомендации по лечению пациентов с хроническим гепатитом В в качестве препарата первой линии (например, рекомендации Американской ассоциации по изучению болезней печени, 2007; рекомендации Европейской ассоциации по болезням печени, 2008).

Способ применения и дозы. Бараклюд следует принимать внутрь натощак (то есть не менее чем через 2 ч после еды и не позднее чем за 2 ч до следующего приёма пищи). Рекомендуемая доза Бараклюда составляет 0,5 мг один раз в день. Рефрактерным к ламивудину пациентам (то есть, пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтверждённой резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

источник

Заражение вирусом гепатита B восприимчивого организма приводит к развитию инфекции с острым или хроническим течением. Острый гепатит может протекать в желтушной, безжелтушной или субклинической форме, которую в большинстве случаев удается диагностировать только с помощью определения серологических маркеров инфицирования вирусом гепатита В.

Наиболее частым вариантом течения является острая циклическая форма, при которой выделяют четыре периода: инкубационный, продромальный (преджелтушный), желтушный (разгар заболевания) и реконвалесценцию.

Продолжительность инкубационного периода колеблется от 30 дней до 6 месяцев (наиболее часто – 60-120 дней). Она зависит от многих причин, основными из которых являются: концентрация вируса в инфицирующем материале, индивидуальная восприимчивость организма, сопутствующие заболевания и т. п.

Продромальный период может продолжаться от 1—5 дней до 1 месяца. Характерными симптомами при этом служат: понижение аппетита, слабость, тошнота, запоры, сменяющиеся поносами, чувство тяжести, а иногда и боли в правом подреберье, мышечно-суставные боли (у 50% больных), а у части больных уртикарные высыпания и зуд кожи. В заключительные дни продромального периода увеличены печень и селезенка. В моче повышается концентрация уробилиногена. В сыворотке крови повышена активность трансаминаз. Отмечается слабовыраженная лейкопения, без изменений лейкоцитарной формулы.

Характерными биохимическими показателями желтушного периода острого гепатита В являются: гипербилирубинемия; обязательное повышение активности сывороточных трансаминаз (их уровень не зависит от тяжести заболевания) и повышенная концентрация билирубина. Показатели тимоловой пробы обычно в норме. Во время желтушного периода в периферической крови регистрируются лейкопения, лимфоцитоз, уменьшение показателей СОЭ до 2—4 мм/час.

В случаях, когда заболевание продолжается более 6 месяцев, его расценивают как хронический гепатит В. Его развитие может продолжаться в течение многих лет. В 15—20% случаев у больных происходит постепенное (5—20 лет) прогрессирование в цирроз, а у части из них в первичную гепатоклеточную карциному. Причины, приводящие к развитию хронического процесса, окончательно не установлены. Считается, что прежде всего это может быть связано с наличием у больного нарушений в клеточном звене иммунитета и с низкой продукцией эндогенно синтезированного интерферона.

Спектр проявлений хронического гепатита В широк, от слабо выраженных [хронический лобулярный и хронический персистирующий гепатиты] до тяжелого хронического гепатита [хронический активный гепатит с мостовидными некрозами]. В связи с этим клинические симптомы чрезвычайно разноообразны: слабость, утомляемость, недомогание, артралгии. миалгии, уртикарные высыпания тошнота, анорексия, потеря веса при тяжелом течении, иногда субфебрильная температура и др. На более поздних этапах развития хронического гепатита, при формировании цирроза печени регистрируется желтуха, темная моча, “сосудистые звездочки” увеличение размеров печени и селезенки.

В большинстве случаев на начальных этапах развития хронический гепатит В протекает без желтухи. Из-за отсутствия или минимальной манифестации клинических симптомов больной не обращает внимания на свое заболевание в течение длительного срока (иногда на протяжении нескольких лет). При неосложненном течении заболевания показатели активности сывороточных трансаминаз находятся в пределах 4 кратного увеличения по сравнению с верхней границей нормальных показателей. При прогрессировании хронического гепатита В регистрируется рост показателей активности трансаминаз, повышение концентрации гаммаглобулинов сыворотки крови, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, снижение концентрации сывороточного альбумина, уменьшение протромбинового индекса. В некоторых случаях величина активности АлАТ и АсАТ может превышать 1000 МЕ/л.

Морфологические неспецифические маркеры хронического гепатита В включают в себя: гидропическую дистрофию гепатоцитов; ацидофильные тельца (тельца Каунстльмена); очаги некроза гепатоцитов; лимфогистиоцитарную инфильтрацию; фиброз портальных трактов; наличие “матовостекловидных” гепатоцитов (морфологический показатель наличия HBsAg) и “песочного ядра” (морфологический показатель наличия HBcAg). Для оценки морфологических изменений, также как при других хронических гепатитах, рекомендуется применять полуколичественные показатели, рассчитанные по индексу Кноделя и с оценкой степени фиброза печени.

При хроническом гепатите В могут регистрироваться внепеченочные поражения. В их основе лежит образование и отложение в различных органах иммунных комплексов и способность вируса гепатита В к репликации не только в гепатоцитах, но и в других органах и тканях организма. Она зарегистрирована в мононуклеарных клетках (лимфоциты, моноциты) крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке.

В настоящее время при характеристике хроническиго гепатита В учитывают как клинические, так и морфологические показатели, применяя для этого такие термины как: “слабовыраженный”, “умеренный”, “тяжелый”. Кроме того выделяют два варианта течения хронического гепатита В — с высокой и низкой репликативной активностью вируса гепатита В. Об этой активности судят по обнаружению серологических маркеров активной репликации вируса: ДНК ВГВ и HBeAg.

В течение хронического гепатита В выделяют три фазы (периода):

— фаза иммунной толерантности (репликативная фаза), при которой происходит репликация ДНК ВГВ с синтезом антигенов вируса: HBeAg, HBeAg и HBsAg. Морфологически эта фаза характеризуется показателями, характерными для хронического пер-систирующего гепатита;

— фаза иммунного цитолиза (сероконверсии), при которой происходит лизис гепатоцитов, на мембране которых имеется HBeAg. Во время этого периода регистрируется сероконверсия от HBeAg канти-НВе;

— фаза интеграции. У части больных не происходит лизис всех инфицированных гепатоцитов. ДНК ВГВ интегрируется в геном гепатоцита. Уровень репликации вируса уменьшается, однако синтез HBsAg продолжается.

Для течения хронического гепатита В характерны периоды обострения и ремиссии, которые могут иметь различную продолжительность.

Гепатит D, (Hepatitis D) — Дельта-гепатит — инфекция, вызываемая вирусом гепатита D (BГD), характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации, в большинстве случаев протекающая тяжелей, чем другие вирусные гепатиты. Обязательным условием проявления патологического действия BГD является наличие реплицирующегося вируса гепатита В.

Патоморфологически гепатит D не имеет специфических признаков и характеризуется общими проявлениями воспаления и некроза. При этом более выражены некротические изменения гепатоцитов при отсутствии четко выраженной воспалительной реакции. При коинфекции регистрируются изменения, характерные для острого гепатита В. В случаях острой суперинфекции имеются признаки острого воспаления и хронического процесса, вызванного предыдущей инфекцией гепатита В.

Острый дельта-гепатит может заканчиваться выздоровлением или развитием хронического гепатита. Так же как и при других вирусных гепатитах, большое значение для постановки диагноза и контроля за течением заболевания имеют диагностические маркеры инфицирования. К ним относят: дельта-антиген, антитела к нему класса IgG и IgM, РНК BГD.

Хронический гепатит развивается у 1-3% больных, перенесших дельта-гепатит в форме коинфекции, и у 70-80% — суперинфекции.

Хронический дельта-гепатит не имеет клинических симптомов, строго характерных только для этого заболевания. Так же как и при других хронических гепатитах регистрируется полиморфизм клинических признаков: желтуха, слабость, вторичные печеночные знаки — крупные “звездочки” на лице, спине, верхнем плечевом поясе, пальмарная эритема, увеличение печени и селезенки с уплотненной их консистенцией. Почти у всех больных регистрируется геморрагический синдром — кровоточивость десен, частые носовые кровотечения, склонность к появлению гематом (синяков). Геморрагический синдром также связан с поражением гепатоцитов, при котором происходит нарушение синтеза компонентов свертывающей системы крови (протромбин, фактор VII, гепарин и др.).

В большинстве случаев хронический дельта-гепатит сопровождается отечно-асцитическим синдромом, связанным с нарушением белково-синтетической и дезинтоксикационной функции печени. Типичным для заболевания являются и так называемые “немотивированные” ознобы с повышением температуры до 38—39°C в течение 1—3 дней без катаральных явлений с патологическим повышением активности трансаминаз. Течение заболевания имеет волнообразный характер с чередованием периодов обострения и ремиссий.

При хроническом дельта-гепатите (особенно в периоды обострении) происходит изменение иммунологических показателей: уменьшение количества Т-лимфоцитов со снижением их функциональной активности, уменьшение интерферонпродуцирующей способности лимфоцитов.

Морфологически хронический дельта-гепатит имеет следующие признаки: расширенные портальные тракты, обильно инфильтрированные фибробластами и лимфогистиоцитарными элементами; ступенчатые и мостовидные некрозы; полиморфно-дистрофически измененные гепатоциты; гепатоциты в состоянии коагуляционного некроза, не окруженного элементами воспалительного инфильтрата. При тяжелых формах хронического дельта-гепатита регистрируется активное разрастание соединительной ткани, как в портальных трактах, так и в паренхиме печени. Представляется чрезвычайно важным, что более тяжелые поражения печени чаще регистрируются у больных хроническим дельта-гепатитом, у которых отсутствуют (или снижены) показатели активной репликации ВГВ.

Хронический дельта-гепатит может иметь три варианта течения: с медленным (от 10 лет и более) прогрессированием в хронический активный гепатит; быстрым прогрессированием (1-2 года) и относительно стабильным течением процесса на уровне ХАГ (до 10 лет). Основным исходом хронической дельта-инфекции является цирроз печени. Тяжелое поражение печени является причиной высокой летальности при этой инфекции.

Гепатит C (Hepatitis С) — инфекция, вызванная вирусом гепатита С; в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита с возможным переходом в цирроз и первичный рак печени. Ранее гепатит С обозначали термином “Гепатит ни-А, ни-В.

Одной из основных характеристик гепатита С является частая хронизация. Считается, что 60-70% острого гепатита С заканчиваются развитием хронического гепатита. Переход острого гепатита С в хронический происходит постепенно. В течение нескольких лет нарастает активность патологического процесса и фиброза печени. Показатели активности сывороточных трансаминаз в пределах нормы или незначительно повышены. Показатели синтетической функции печени (количество общего белка и альбумина) в пределах нормы, вплоть до развития цирроза печени. К факторам, определяющим развитие хронического гепатита, может быть отнесен возраст заболевшего острым гепатитом С.

Для хронического гепатита С характерно наличие в печени лимфоидных инфильтратов; существование пациентов с ВГС-виремией, но с нормальными показателями сывороточных трансаминаз, регистрируемыми длительное время. Кроме этого, высказывается предположение, что в поражении печени может играть роль повышенный уровень отложения железа в клетках печени.

Патоморфологически гепатит С характеризуется общими проявлениями воспаления и некроза. Вместе с тем, в отличие от гепатита В или А, а также гепатитов невирусной этиологии, для гепатита С, характерны такие гистологические признаки как: наличие в портальных трактах плотных лимфоцитарных агрегатов и фолликулов; интраваскулярные синусоидальные инфильтраты лимфоцитов или гиперплазированных Купфферовских клеток при отсутствии выраженного некроза гепатоцитов в непосредственном окружении; измененный эпителий желчных протоков; жировая дистрофия. Вместе с тем, необходимо учитывать, что спектр повреждения печеночных клеток при гепатите С может быть чрезвычайно широк.

У большинства больных хроническим гепатитом С в течение длительного периода времени заболевание имеет бессимптомное течение. В 55—60% случаях регистрируются печеночные проявления заболевания. К ним относят: незначительное увеличение печени, повышение активности сывороточных трансаминаз (в 2—3 раза), сменяющиеся периодами их нормализации. В период клинически выраженных симптомов заболевания больной отмечает утомляемость, вялость, недомогание, снижение трудоспособности, плохой сон, чувство тяжести в правом подреберье. В 40—45% случаев регистрируют внепеченочные проявления заболевания. Считают доказанным, что смешанная криоглобулинемия ассоциирована с хроническим гепатитом С. Она регистрируется в 42—96% случаев, а у 10—42% имеет клинические проявления: слабость, атралгия, пурпура, синдром Рейно, артериальная гипертония, поражение почек. В состав криопреципитата могут входить РНК ВГС, антитела к белкам кодированных структурной и неструктурной частью генома ВГС. В качестве других внепеченочных проявлений хронической ГС-инфекции рассматривают: эндокринные (гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит Хашимото); гематологические (идеопатическая тромбоцитопения, неходжкинская В-лимфома, апластическая анемия и др.); поражение слюнных желез и глаз (лимфоцитарный сиалоаденит, язвы роговицы, увеит); кожные (поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, узловатая эритема и др.); нейромышечные и суставные (миопатический синдром, синдром Гийена-Барре и др.); почечные (гломерулонефрит); аутоиммунные (узелковый периартериит). В большинстве случаев внепеченочные проявления регистрируются у пациентов, склонных к аутоиммунным реакциям. В настоящее время также принято считать инфицирование вирусом гепатита С причиной развития гепатоклеточной карциномы.

Аутоиммунный гепатит (Autoimmune hepatitis) — воспаление печеночной ткани, обусловленное аутоиммунными нарушениями. До сих пор отсутствует единая точка зрения об этиологии этого заболевания. Синонимы аутоиммунного гепатита: иммуноагрессивный, люпоидный гепатит. В настоящее время для идентификации аутоиммунного гепатита используются следующие критерии: криптогенная (неустановленная) природа гепатита; определение в сыворотке крови аутоантител; бурная гипергаммаглобулинемия; эффективность кортикостероидной терапии, в результате которой происходит быстрое уменьшение уровня активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина.

В зависимости от выявления тех или иных аутоантител выделяют три основных типа аутоиммунных гепатитов:

1-го типа — при наличии антинуклеарных антител, антител против волокон гладкой мускулатуры и актина;

2-го типа — при наличии антител к микросомам клеток печени и почек;

3-го типа — при наличии антител к растворимому печеночному антигену.

В структуре аутоиммунного гепатита 85% случаев принадлежит 1-му типу заболевания, который в восемь раз чаще регистрируется у женщин, чем у мужчин. У больных 2-м типом аутоиммунного гепатита регистрируется повышенная частота выявления анти-ВГС, которая, по данным различных авторов, колеблется от 48 до 100%. В зависимости от наличия анти-ВГС аутоиммунный гепатит разделяют на два подтипа — 2а (без анти-ВГС и РНК ВГС) и 2в (с наличием анти-ВГС и РНК ВГС). Частое выявление анти-ВГС позволило высказать предположение о роли вируса гепатита С в развитии этого заболевания.

Клинически аутоиммунный гепатит характеризуется широким спектром проявлений: от бессимптомного до тяжелого и фульминантного гепатита. При аутоиммунном гепатите могут быть зарегистрированы различные внепеченочные проявления.

Аутоиммунный компонент может присутствовать и при хронических гепатитах, обусловленных вирусами гепатитов В, С и D. Об этом свидетельствует выявление в сыворотках крови этих больных аутоантител.

В настоящее время предполагают, что вирусы, отвечающие за развитие гепатитов, могут играть триггерную (т.е. запускающую) роль в развитии аутоиммунного гепатита.

В настоящее время постановка диагноза аутоиммунного или вирусного гепатита имеет принципиальное значение, так как оно определяет тактику медикаментозной терапии. Для лечения аутоиммунного гепатита применяют иммунодепрессивные препараты: преднизолон и азитиоприн, а для лечения вирусных хронических гепатитов — препараты интерферонового ряда.

Лекарственный гепатит (Drug induced hepatitis) — гепатит, обусловленный токсическим действием лекарственного препарата. Этиологическим агентом лекарственного гепатита может быть практически любое лекарство. Наиболее часто лекарственный гепатит связан с приемом психофармакологических средств (производные фенатиозина и др.), азатиоприна, контрацептивных препаратов, анаболических стероидов, транквилизаторов.

Гепатит может протекать как в острой, так и хронической форме. Клинические и морфологические проявления лекарственного гепатита самые разнообразные. Характерными клиническими признаками лекарственного гепатита служат гепатомегалия и холестаз. Продолжительность желтушного периода крайне вариабельна — от 1—4 недель до нескольких месяцев.

источник