Естественное течение вирусного гепатита

Различной этиологии

Диагностические маркеры вирусных гепатитов

(М.С. Балаян, М.И. Михайлов, 1999)

Общность патофизиологических процессов позволяет классифицировать вирусные гепатиты по клинической форме, степени тяжести и характеру течения. В последние годы нередко диагностируют микст-гепатиты (чаще гепатиты В+С), что обусловлено общими механизмами инфицирования. По клиническим проявлениям гепатиты могут быть манифестными (желтушные, безжелтушные) и латентными, или бессимптомными (субклинические, инаппаратные).

Желтушные формы относятся к вариантам болезни с наиболее выраженными проявлениями. Они характеризуются желтухой (уровень билирубина в крови выше 40 мкмоль/л) и положительными энзимными тестами, могут протекать в типичной цитолитической форме с преджелтушным (начальным), желтушным и восстановительным периодами, нередко с выраженным холестазом. Иногда (атипичные формы) основным симптомом болезни является холестатический синдром: желтуха с повышением крови уровня желчных пигментов, холестерина, бета-липопротеидов, экскреторных ферментов – щелочной фосфотазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Для атипичных форм характерна билирубинтрансаминазная диссоциация: значительное увеличение содержания билирубина при сравнительно невысокой активности трансаминаз, в частности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ). Степень тяжести (легкая, среднетяжелая, тяжелая и фульминантная) болезни устанавливают при определившемся исходе путем комплексной оценки состояния больного в период разгара болезни, длительности желтушного периода и общей продолжительности болезни.

Безжелтушные формы вирусных гепатитов характеризуются полным отсутствием клинических признаков желтухи при положительных экзимных тестах и слабовыраженных общих проявлениях заболевания, включая увеличение печени и субъективные признаки нарушения ее функций.

При субклинических формах отсутствуют клинические объективные и субъективные проявления при незначительной гепатомегалии или даже ее отсутствии. Диагноз устанавливают по наличию специфических маркеров вирусов гепатитов в сочетании с невысокой активностью печеночно-специфических и индикаторных ферментов (АлАТ и др.) в сыворотке крови, а также по патоморфологическим изменениям печени.

Выявление только специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии клинических и биохимических признаков гепатита дает основание для установления диагноза «инаппаратная форма» болезни.

В практической работе, исходя только из клинических данных и результатов лабораторных исследований функций печени, используют временной критерий определения течения гепатита: острое циклическое – до 3 мес, острое затяжное (прогредиентное) – до 6 мес и хроническое – более 6 мес. Однако истинными критериями оценки характера течения вирусных гепатитов являются длительность репликативной активности соответствующих возбудителей, а также результаты гистологического исследования биоптатов печени.

Острые вирусные гепатиты могут завершиться полным выздоровлением или выздоровлением с постгепатитными синдромами (астеновегетативный, гепатомегалия, функциональная гипербилирубинемия, дискинезия желчевыводящих путей) либо перейти в хроническую форму. При крайне тяжелых (фульминантных) формах с острой печеночной недостаточностью, главным образом характерных для ГВ и ГD, нередко наблюдается летальный исход, особенно при несвоевременно начатой интенсивной терапии. Полное клиническое выздоровление отмечается практически у всех больных ГА и ГЕ (за исключением беременных с ГЕ в III триместре). Хроническое течение свойственно только вирусным гепатитам В, С и D, причем гораздо чаще развивается хронический ГС.

При хронических гепатитах патоморфологические изменения оцениваются по результатам прижизненной пункционной биопсии печени. В связи с этим определяют степень активности патологического процесса. В частности, различают 4 степени активности патологического процесса: А0 – отсутствие, А1 – минимальная, А2 – умеренная, А3 – выраженная, и 5 стадий фиброза: F0 — отсутствие, F1 – слабый, F2 – умеренный, F3 – тяжелый, F4 – цирроз.

Для оценки степени тяжести цирроза печени (ЦП) целесообразно использовать определенный диагностический комплекс клинико-лабораторных показателей известный, как шкала Чайлда – Пью. Такие показатели, как уровни билирубина и альбумина в сыворотке крови, протромбированный индекс, наличие печеночной энцефалопатии и асцита, оценивают в баллах – от 1 до 3 каждый. Сумма баллов по всем показателям соответствует классу ЦП и позволяет оценить степень его тяжести: класс А (компенсированный ЦП) – 5-7 баллов, класс В (субкомпенсированный ЦП) – 8-10 баллов, класс С (декомпенсированный ЦП) – 11-15 баллов.

На клиническое течение, методы диагностики и лечения, исходы вирусных гепатитов выраженное влияние оказывают особенности возбудителей.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Три обстоятельства определяют серьезность HCV-инфекции.

• Бессимптомное течение острой инфекции: пациенты могут не подозревать о наличии у них инфекции и служить невольным источником заражения окружающих.
• Прогрессирование в хронический гепатит: более чем у 60% инфицированных вирусом после острой фазы не происходит элиминация вируса и развивается ХГС. 2, 40
• Риск развития цирроза печени и ГЦК: ХГС является потенциально фатальным заболеванием. Неуклонно прогрессирующее поражение печени протекает часто бессимптомно, проявляясь клинически только на стадии цирроза печени или ГЦК, когда лечение становится неэффективным.

ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ С

Время появления anti-HCV различно: в одних случаях — через 2-4 недели после начала гепатита (прежде всего anti-c22 и anti-с33), в других — через месяцы после повышения уровня аминотрансфераз. 89 У ряда больных с самоограничивающимся течением инфекции anti-HCV никогда не появляются, возможно, вследствие низкой концентрации циркулирующих вирусных антигенов, 2, 14 при этом в сыворотке у них выявляется HCV РНК методом ПЦР. 2 У больных с посттрансфузионным гепатитом ни А, ни В и отсутствием HCV (гепатит ни А, ни В, ни С) кратковременное выявление anti-HCV непосредственно после трансфузии может быть обусловлено пассивным переносом anti-HCV от донора. 89

Принимая во внимание вышеуказанные обстоятельства, а также ограниченную доступность исследования HCV РНК методом ПЦР, диагноз ОГС в настоящее время основывается на данных анамнеза, в том числе эпидемиологического, и исключении других причин острого гепатита (табл. 4). (Ситуация должна измениться по мере введения в широкую практику коммерческих тест-систем для определения HCV РНК методом ПЦР32).

Табл. 4 Критерии исключения ОГС / ни А, ни В, ни С в отсутствие anti-HCV (по Alberti и Realdi 89 )

Некоторые морфологические признаки являются характерными для HCV-инфекции (см. «Морфологическое исследование печени»), но не специфичными, поэтому биопсия печени не рекомендуется в качестве рутинного метода диагностики ОГС.

Инкубационный период ОГС длится от 6 до 12 недель, 90 однако может быть укорочен до 2-24 дней у больных, инфицированных при переливании крови и ее продуктов (таких, как VIII фактор); в среднем инкубационный период составляет 7-8 недель. 89

В отличие от острого гепатита А и В, симптоматика которых сходна, ОГС протекает с менее тяжелым поражением печени, мягко или бессимптомно. 89 У небольшой части пациентов имеются продромальные явления (лихорадка), слабость, тошнота, дискомфорт в животе, потемнение мочи и желтуха.

Биохимические показатели, сывороточные маркеры HCV

При ОГС уровень АЛТ может быстро повышаться и затем резко падать, или оставаться повышенным на протяжении некоторого времени — «плато», или (что более характерно) колебаться в течение нескольких недель или месяцев.

На рис. 2 показаны 4 примера сероконверсии в anti-c100 (у двух больных гепатит развился после гемотрансфузии, у двух других факторы риска заражения установить не удалось). 89

Фульминантная печеночная недостаточность — это «острая тяжелая печеночная недостаточность с развитием печеночной энцефалопатии менее чем через 2 недели после начала желтухи» (лабораторным маркером при этом является снижение уровня V фактора свертывания, или проакцелерина, более чем на 50%). 91 Если после начала желтухи до развития указанных проявлений прошло более 2 недель, но менее 3 месяцев, говорят о субфульминантной печеночной недостаточности. 91 При тяжелой печеночной недостаточности помимо желтухи могут наблюдаться нарушения свертывания крови, признаки портальной гипертензии, почечная недостаточность, дыхательные и сердечно-сосудистые расстройства, метаболические нарушения, бактериальные и грибковые инфекции (с повышенной частотой). Проявления энцефалопатии включают в порядке нарастания тяжести хлопающий тремор кистей, нарушения сознания и кому. 91

Частота. Данные о роли HCV в развитии фульминантного гепатита ни А, ни В остаются противоречивыми. Частота выявления anti-HCV у больных фульминантным гепатитом в Японии составила 50%, в то время как в западных странах была крайне низкой. 91, 92 Обстоятельствами, затрудняющими интерпретацию данных, являются отсроченное появление сывороточных маркеров при HCV-инфекции и одновременное наличие маркеров других вирусов (таких как вирусы гепатита В и Е). 91 По мнению японских авторов, повышенная частота фульминантного гепатита С в Японии по сравнению с западными странами может быть связана со следующими факторами:

• относительно высокой частотой HCV в популяции (по сравнению с другими индустриальными странами);
• наличием иммуносупрессивной терапии у некоторых из этих больных и феноменом «иммунного рикошета» при отмене лечения;
• особенностями генотипов HCV, распространенных в Японии.

Тяжесть течения. Сообщается, что фульминантный гепатит ни А, ни В имеет более тяжелое и часто фатальное течение по сравнению с фульминантным гепатитом А или В. 93 Однако, по данным исследования, проведенного в Японии, фульминантный anti-HCV положительный гепатит (составлявший большинство случаев фульминантного гепатита ни А, ни В) характеризовался менее острым и тяжелым, но в то же время более длительным повреждением печени, чем фульминантный гепатит B. 92 По мнению других авторов, риск фульминантного гепатита повышается при сочетанной инфекции HBV и HCV, 94 а также у пожилых ииммунокомпрометированных больных.

Рис 2. Сероконверсия в anti-HCV при ОГС (по Alberti и Realdi, 89 воспроизведено с разрешения)

Примеры 1 и 2 — посттрансфузионный гепатит, 0 — время гемотрансфузии
Примеры 3 и 4 — спорадический гепатит, 0 — начало гепатита.

Пример 1: кратковременное выявление anti-HCV непосредственно после трансфузии, обусловленное, вероятно, пассивным переносом anti-HCV от донора; ранняя сероконверсия на 19-й день.
Пример 2: поздняя сероконверсия на 127-й день.
Пример 3: кратковременное выявление anti-HCV, полное выздоровление.
Пример 4: выраженное и длительное персистирование anti-HCV, прогрессирование в хроничеcкий гепатит.

В исходе ОГС может наблюдаться:

• Выздоровление: полная нормализация АЛТ и исчезновение anti-HCV и HCV РНК в течение 6-12 месяцев от начала заболевания — наблюдается только у 20% больных ОГС.
• Нормализация АЛТ и сохранение HCV РНК в сыворотке, наблюдается примерно у 20% больных, заболевание печени может прогрессировать, несмотря на нормальный уровень аминотрансфераз (см. «Хронический гепатит С. Изменения биохимического анализа крови, сывороточные маркеры HCV»).
• Сохранение повышенного уровня АЛТ и HCV РНК в сыворотке: прогрессирование в хронический гепатит с персистированием anti-HCV — наблюдается примерно у 60% больных.

Отдаленные исходы ОГС у двух последних категорий больных описаны ниже. Предпринимались попытки оценить эффективность лечения ОГС ИФН альфа-2b с целью предотвращения хронизации (результаты обсуждаются в разделе «Лечение острого гепатита С»). Течение HCV-инфекции представлено на рис. 3.

Рис. 3 Течение НСV-инфекции(По Sclimilovitz-Weiss и соавт., 14 воспроизведено с разрешения)

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С

Если у больных на протяжении 6 месяцев после острой инфекции в сыворотке крови сохраняется повышенный уровень АЛТ и/или маркеры HCV, следует предполагать хроническую HCV-инфекцию; колебания уровня АЛТ с периодической нормализацией могут затруднять диагностику. Как указывалось выше, течение ХГС вариабельно и может приводить к серьезному поражению печени в отсутствие симптомов, с последующим развитием печеночной недостаточности, ГЦК и смерти. Некоторые генотипы, по-видимому, определяют более тяжелое течение хронического гепатита, однако необходимы дальнейшие исследования для окончательного подтверждения предварительных результатов (см. «Хронический гепатит С. Зависимость тяжести течения от генотипа HCV»). 7

Причины высокой частоты хронизации инфекции не ясны. Lau предположил влияние двух факторов вируса: 1) низкий уровень репликации вируса приводит к недостаточной стимуляции клеточного иммунитета; 2) высокая частота мутаций генома HCV позволяет вирусу избегать иммунного надзора. 95

Кроме того, в хронизации гепатита С предполагается участие целого ряда факторов, не относящихся к вирусу.

Факторы риска хронизации HCV-инфекции 89

• Посттрансфузионное заражение (попадание большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев)
• Парентеральное заражение
• Массивные гемотрансфузии
• Трансфузии коммерческой крови
• Тяжелое течение острой инфекции
• Высокий уровень АЛТ во время острой инфекции
• 3начительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции
• Выявление anti-HCV
• Мужской пол

Выявление больных

Наблюдение за больными ОГС (с наличием anti-HCV) или ни А, ни В, ни C позволяет выявить больных хронической HCV-инфекцией. Примерно у 90% больных посттрансфузионным гепатитом обнаруживаются anti-HCV. 2 В отсутствие anti-HCV наличие виремии подтверждается определением HCV РНК методом ПЦР. Некоторые гистологические признаки являются характерными (но не специфичными) для ХГС и используются в качестве критериев, позволяющих проводить дифференциальный диагноз с аутоиммунным гепатитом и хроническим гепатитом В (см. «Морфологическое исследование печени»).

Диагностика спорадических случаев ХГС более трудна, основная часть больных выявляется при тестировании донорской крови, при обследовании по поводу неспецифических проявлений (слабость, отсутствие аппетита) или лабораторных изменений (повышение АЛТ).

В большинстве случаев ХГС имеет бессимптомное или мягкое течение вплоть до поздних стадий, когда развивается цирроз печени и тяжелые осложнения хронического заболевания печени; желтуха при этом является плохим прогностическим признаком. 96 У некоторых больных клинические проявления наблюдаются только при развитии ГЦК. 14 Несмотря на это, качество жизни, связанное со здоровьем и физическим статусом, у больных хроническим гепатитом С оказалось существенно ниже, чем в общей популяции. 97, 98 Специальное анкетирование выявило ухудшение качества жизни во всех категориях: работа, сон, отдых, развлечения. 97 Больные хроническим гепатитом С, по данным обзора SF-36 Health Survey, были сопоставимы по тяжести заболевания с больными сахарным диабетом II типа (7 баллов по 8-балльной шкале) и по сравнению со здоровыми лицами имели гораздо худшие показатели физиологических функций, общего здоровья и жизнеспособности. 98

У большинства больных наблюдается медленное прогрессирование заболевания, однако в ряде случаев цирроз печени развивается быстро, в особенности у инфицированных в более старшем возрасте, при наличии сопутствующего алкоголизма, лейкоза, коинфекции HBV и ВИЧ. 14

Биохимические показатели, сывороточные маркеры HCV

На рис. 4 показана динамика уровня АЛТ и anti-HCV наряду с данными морфологического исследования печени у больного хроническим посттрансфузионным гепатитом С прогрессирующего течения и формированием цирроза печени в течение 8 лет. 89 Существуют значительные различия в скорости прогрессирования болезни, динамике биохимических показателей и вирусологических маркеров.

Уровень АЛТ: имеет тенденцию к значительным колебаниям в течение многих месяцев и лет (от 2 до 8 верхних пределов нормы), наблюдаются и более высокие, и нормальные значения. 14
Даже в отсутствие повышения активности АЛТ может наблюдаться прогрессирование поражения печени (в присутствии HCV). 5, 99 Частота данного феномена остается неясной.
Уровень ГГТ: более высок, чем при других формах вирусного гепатита. 89
Фракция IgG иммуноглобулинов сыворотки: часто повышена. 89
Активность ACT больше, чем АЛТ: предполагает наличие цирроза печени. 14
Снижение уровня альбумина сыворотки: предполагает наличие цирроза печени. 14
Удлинение протромбинового времени: предполагает наличие цирроза печени. 14
Уровень HCV РНК сыворотки: наличие HCV РНК даже в отсутствие повышения ACT, АЛТ может отражать повреждение печени. 5, 99 (Повышение уровня аминотрансфераз не всегда коррелирует с гистологической активностью). 100 В исследовании, проведенном в Италии, из бессимптомных лиц, серопозитивных по anti-HCV, HCV РНК выявлялась только у больных с морфологически подтвержденным ХГС (т.е. признаками воспаления) даже при нормальном уровне аминотрансфераз, а у лиц с отсутствием изменений при биопсии печени HCV РНК в сыворотке отсутствовала. 99 По данным другого исследования, титры HCV РНК были гораздо выше при умеренном и тяжелом ХГС (см. «Морфологическое исследование печени»), чем при мягком гепатите или циррозе. 101 Необходимы дальнейшие исследования по установлению связи титра HCV РНК с активностью печеночного процесса и прогнозом заболевания.

Рис. 4 Длительное наблюдение посттрансфузионного гепатита С (по Alberti и Realdi, 89 воспроизведено с разрешения)

стрелка — биопсии печени: (1) — мягкий-умеренный гепатит, (2) — тяжелый гепатит, (3) — активный цирроз печени

Прогрессирование в цирроз печени

По меньшей мере у 20% больных хроническим гепатитом в течение примерно 20 лет развивается цирроз печени, ассоциируемый с повышенным риском развития ГЦК. 90 В ряде случаев прогрессирование в цирроз происходит более быстрыми темпами. 102, 103 Итальянские исследователи показали, что цирроз печени формируется у 32% больных хроническим посттрансфузионным гепатитом С к концу 7,5-летнего периода наблюдения. 102 По данным наблюдения 155 больных ХГС в Японии, цирроз развился в среднем через 8 лет у 30%, ГЦК — у 15%. Частота спонтанной ремиссии составила 2% (для сравнения, из 173 больных хроническим гепатитом В спонтанная ремиссия наступила у 38%). 103

Зависимость тяжести течения от генотипа HCV

При инфицировании разными генотипами вируса не выявляется каких-либо различий в уровне АЛТ или альбумина (см. «Географическое распределение генотипов HCV»). 7 Однако, пациенты, инфицированные генотипом 1 вируса имеют более тяжелое течение болезни по сравнению с имеющими генотипы 2, 3, 4 (табл. 5).

Табл. 5 Генотипы HCV при хроническом гепатите разной степени тяжести

— различие не достоверно

Смешанные вирусные инфекции

В ряде случаев имеет место коинсрекция HBV и HCV с/без HDV. 104-108 HCV, по-видимому, подавляет HBV, а также HDV 105-108 и может являться причиной активности заболевания печени в отсутствие репликации HBV и HDV. 107 При коинфекции HBV и HCV повышается не только вероятность более тяжелого течения гепатита и развития цирроза, но и риск ГЦК. 109, 110

Морфологическое исследование печени

Биопсия печени: показания, противопоказания

Больным с подозрением на ХГС рекомендуется проведение биопсии печени для исключения других возможных причин заболевания печени и для оценки активности и стадии поражения печени (наличие цирроза). У больных циррозом печени при «слепой» чрескожной биопсии морфологические признаки цирроза примерно в 20% случаев могут не выявляться вследствие крупноузлового поражения печени или недостаточного забора материала. 111 Биопсия печени противопоказана при нарушениях свертывающей системы крови или расширении внутрипеченочных желчных протоков. 112 В отдельных случаях биопсия выполняется при лапароскопии или трансвенозным путем.

Морфологические признаки ХГС

Характерными морфологическими признаками ХГС являются лимфоидные скопления или фолликулы в портальных трактах, 2 которые могут встречаться изолированно или в сочетании с воспалительной инфильтрацией портальных трактов и повреждением желчных протоков той или иной степени выраженности. Обычно наблюдаются мелкоочаговые некрозы и лимфоидноклеточные инфильтраты внутри долек, жировая дистрофия гепатоцитов (у 3/4 больных). 2 Гистохимический анализ позволяет выявить антиген HCV в ткани печени, 2 с помощью ПЦР обнаруживают HCV РНК. Чем выше содержание HCV в печени, тем более выражены признаки воспаления. Высокие концентрации вируса выявляются в поздних стадиях хронического заболевания печени. 2, 113

Таким образом, наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются:

• мягкий хронический гепатит (см. ниже)
• лимфоидные фолликулы
• лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца
• HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение)
• HCV РНК (ПЦР)

Определение степени активности и стадии заболевания

Использовавшаяся до недавнего времени классификация хронического гепатита, основанная на гистологических критериях (согласно которым выделялись хронический персистирующий, хронический активный и хронический лобулярный гепатит), отражает скорее степень тяжести заболевания, чем самостоятельные формы болезни. В зависимости от репликации вируса, состояния иммунной системы организма и других факторов эти «формы» могут переходить друг в друга 114 и каждая из них — в цирроз печени и/или ГЦК. В настоящее время хронический гепатит клинически определяется более общими терминами: «мягкий», «умеренный» или «тяжелый».

Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания. 114 Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется индекс гистологической активности Кноделя, 115 имеющий четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе (табл. 6). На основании суммарного индекса, полученного при оценке трех первых компонентов, выделяется «мягкий», «умеренный» или «тяжелый» хронический гепатит (табл. 7). Четвертый компонент (отсутствие или наличие фиброза, цирроз) в действительности характеризует стадию заболевания (табл. 8), коррелируя с другими методами оценки фиброза. 114

Табл. 6 Оценка индекса гистологической активности 115

Табл. 7 Соответствие индекса гистологической активности прежней классификации хронического гепатита

ХЛГ-хронический лобулярный гепатит
XПГ-хронический персистирующий гепатит
ХАГ-хронический активный гепатит

Табл. 8 Стадии хронического гепатита 114

Окончательный диагноз хронического гепатита, согласно предложенной классификации, должен основываться на определении этиологии, степени активности и стадии заболевания. 44 Пример формулировки диагноза: хронический гепатит С (этиология) умеренной степени активности (тяжесть) с выраженным фиброзом (стадия).

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Связь с хронической HCV-инфекцией

Эпидемиологические исследования показали прямую связь ХГС с развитием ГЦК. 110, 116, 117 В Европе, США и Японии HCV имеет, возможно, большее значение, чем HBV, в данном контексте. 103, 118 Предполагается, что риск развития ГЦК при ХГС превышает риск печеночно-клеточной недостаточности или кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, в связи с чем больные должны регулярно проходить ультразвуковое обследование и контроль уровня альфа-фетопротеина сыворотки. 2

Цирроз печени является важным фактором риска развития рака печени и обнаруживается примерно у 97% больных ГЦК с наличием сывороточных маркеров HCV. 2 В отличие от вируса гепатита В не получено доказательств интеграции генома HCV в геном печеночной клетки. Однако канцерогенное действие вируса несомненно. 119 Имеются сообщения о развитии ГЦК при хроническом гепатите С без цирроза печени. 116, 120

Прогноз больных ГЦК с наличием anti-HCV значительно хуже по сравнению с больными, имеющими в сыворотке HBsAg или с алкоголь-индуцированным раком печени, так как опухоль при HCV-инфекции имеет тенденцию к мультифокальному росту и часто поздно диагностируется. 2, 121 В связи с этим представляется чрезвычайно важным регулярный скрининг больных HCV-инфекцией (особенно на стадии цирроза печени) в отношении ГЦК. 2

СОЧЕТАНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ С ДРУГИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И СИНДРОМАМИ

HCV-инфекция вовлекается в патогенез других заболеваний и синдромов, помимо аутоиммунного гепатита.

Синдром Шегрена. HCV-инфекция у больных хроническим гепатитом может выступать в роли пускового механизма локальных иммунных реакций, приводящих к развитию морфологических изменений в слюнных железах, характерных для синдрома Шегрена — лимфоцитарного сиалоаденита. 122

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия(ЭСК). Иммунный ответ на HCV может приводить к развитию ЭСК. У больных ЭСК в сыворотке с высокой частотой обнаруживаются anti-HCV и HCV РНК, 123 вирионы HCV и комплексы HCV антиген-антитело в криопреципитатах. 124, 125 Предлагается лечение интерфероном альфа при данном заболевании. 125-129 (см. «Особенности применения ИФН альфа-2b А. Эссенциальная смешанная криоглобулинемия»).

Поздняя кожная порфирия (ПКП). Роль HCV-инфекции обсуждается в патогенезе поражения печени при ПКП. 130-132 В исследовании, проведенном в Испании, 75 из 95 больных спорадической ПКП имели anti-HCV, в то время как из 5 больных семейной ПКП anti-HCV не были выявлены ни у одного. 130 При этом частота выявления anti-HCV возрастала пропорционально степени активности по гистологическим признакам. Авторы предположили, что HCV может выступать в роли триггера ПКП у предрасположенных лиц, поскольку примерно у 2/3 больных признаки HCV-инфекции имелись до развития ПКП. Был сделан вывод о необходимости тестирования на HCV всех больных ПКП и у серопозитивных больных при наличии активности печеночного процесса обсуждать лечение интерфероном альфа. Связь между HCV-инфекцией и ПКП выявлена также исследователями из Ирландии и Франции. 131, 132

Алкогольное поражение печени. Примерно у 1/3 больных с алкогольным поражением печени выявляются anti-HCV и/или HCV РНК. 133, 134 Наличие HCV РНК не обязательно влияет на морфологическую картину печени, 134 однако, по-видимому, повышает вероятность прогрессирования заболевания и развития цирроза печени 133, 135 и, что более важно, оказывает влияние на выживаемость больных. Четырехлетняя выживаемость больных алкогольным гепатитом с наличием HCV-маркеров была на 50% меньше пo сравнению с больными, не имевшими маркеров HCV (24% против 49%, р=0,08). 136

источник

Общность патофизиологических процессов позволяет классифицировать вирусные гепатиты по клинической форме, степени тяжести и характеру течения. В последние годы нередко диагностируют микст-гепатиты (чаще гепатиты В+С), что обусловлено общими механизмами инфицирования. По клиническим проявлениям гепатиты могут быть манифестными (желтушные, безжелтушные) и латентными, или бессимптомными (субклинические, инаппаратные).

Желтушные формы относятся к вариантам болезни с наиболее выраженными проявлениями. Они характеризуются желтухой (уровень билирубина в крови выше 40 мкмоль/л) и положительными энзимными тестами, могут протекать в типичной цитолитической форме с преджелтушным (начальным), желтушным и восстановительным периодами, нередко с выраженным холестазом. Иногда (атипичные формы) основным симптомом болезни является холестатический синдром: желтуха с повышением крови уровня желчных пигментов, холестерина, бета-липопротеидов, экскреторных ферментов – щелочной фосфотазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Для атипичных форм характерна билирубинтрансаминазная диссоциация: значительное увеличение содержания билирубина при сравнительно невысокой активности трансаминаз, в частности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ). Степень тяжести (легкая, среднетяжелая, тяжелая и фульминантная) болезни устанавливают при определившемся исходе путем комплексной оценки состояния больного в период разгара болезни, длительности желтушного периода и общей продолжительности болезни.

Безжелтушные формы вирусных гепатитов характеризуются полным отсутствием клинических признаков желтухи при положительных экзимных тестах и слабовыраженных общих проявлениях заболевания, включая увеличение печени и субъективные признаки нарушения ее функций.

При субклинических формах отсутствуют клинические объективные и субъективные проявления при незначительной гепатомегалии или даже ее отсутствии. Диагноз устанавливают по наличию специфических маркеров вирусов гепатитов в сочетании с невысокой активностью печеночно-специфических и индикаторных ферментов (АлАТ и др.) в сыворотке крови, а также по патоморфологическим изменениям печени.

Выявление только специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии клинических и биохимических признаков гепатита дает основание для установления диагноза «инаппаратная форма» болезни.

В практической работе, исходя только из клинических данных и результатов лабораторных исследований функций печени, используют временной критерий определения течения гепатита: острое циклическое – до 3 мес, острое затяжное (прогредиентное) – до 6 мес и хроническое – более 6 мес. Однако истинными критериями оценки характера течения вирусных гепатитов являются длительность репликативной активности соответствующих возбудителей, а также результаты гистологического исследования биоптатов печени.

Острые вирусные гепатиты могут завершиться полным выздоровлением или выздоровлением с постгепатитными синдромами (астеновегетативный, гепатомегалия, функциональная гипербилирубинемия, дискинезия желчевыводящих путей) либо перейти в хроническую форму. При крайне тяжелых (фульминантных) формах с острой печеночной недостаточностью, главным образом характерных для ГВ и ГD, нередко наблюдается летальный исход, особенно при несвоевременно начатой интенсивной терапии. Полное клиническое выздоровление отмечается практически у всех больных ГА и ГЕ (за исключением беременных с ГЕ в III триместре). Хроническое течение свойственно только вирусным гепатитам В, С и D, причем гораздо чаще развивается хронический ГС.

При хронических гепатитах патоморфологические изменения оцениваются по результатам прижизненной пункционной биопсии печени. В связи с этим определяют степень активности патологического процесса. В частности, различают 4 степени активности патологического процесса: А0 – отсутствие, А1 – минимальная, А2 – умеренная, А3 – выраженная, и 5 стадий фиброза: F0 — отсутствие, F1 – слабый, F2 – умеренный, F3 – тяжелый, F4 – цирроз.

Для оценки степени тяжести цирроза печени (ЦП) целесообразно использовать определенный диагностический комплекс клинико-лабораторных показателей известный, как шкала Чайлда – Пью. Такие показатели, как уровни билирубина и альбумина в сыворотке крови, протромбированный индекс, наличие печеночной энцефалопатии и асцита, оценивают в баллах – от 1 до 3 каждый. Сумма баллов по всем показателям соответствует классу ЦП и позволяет оценить степень его тяжести: класс А (компенсированный ЦП) – 5-7 баллов, класс В (субкомпенсированный ЦП) – 8-10 баллов, класс С (декомпенсированный ЦП) – 11-15 баллов.

На клиническое течение, методы диагностики и лечения, исходы вирусных гепатитов выраженное влияние оказывают особенности возбудителей.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Общность патофизиологических процессов позволяет классифицировать вирусные гепатиты по клинической форме, степени тяжести и характеру течения. В последние годы нередко диагностируют микст-гепатиты (чаще гепатиты В+С), что обусловлено общими механизмами инфицирования. По клиническим проявлениям гепатиты могут быть манифестными (желтушные, безжелтушные) и латентными, или бессимптомными (субклинические, инаппаратные).

Желтушные формы относятся к вариантам болезни с наиболее выраженными проявлениями. Они характеризуются желтухой (уровень билирубина в крови выше 40 мкмоль/л) и положительными энзимными тестами, могут протекать в типичной цитолитической форме с преджелтушным (начальным), желтушным и восстановительным периодами, нередко с выраженным холестазом. Иногда (атипичные формы) основным симптомом болезни является холестатический синдром: желтуха с повышением крови уровня желчных пигментов, холестерина, бета-липопротеидов, экскреторных ферментов – щелочной фосфотазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Для атипичных форм характерна билирубинтрансаминазная диссоциация: значительное увеличение содержания билирубина при сравнительно невысокой активности трансаминаз, в частности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ). Степень тяжести (легкая, среднетяжелая, тяжелая и фульминантная) болезни устанавливают при определившемся исходе путем комплексной оценки состояния больного в период разгара болезни, длительности желтушного периода и общей продолжительности болезни.

Безжелтушные формы вирусных гепатитов характеризуются полным отсутствием клинических признаков желтухи при положительных экзимных тестах и слабовыраженных общих проявлениях заболевания, включая увеличение печени и субъективные признаки нарушения ее функций.

При субклинических формах отсутствуют клинические объективные и субъективные проявления при незначительной гепатомегалии или даже ее отсутствии. Диагноз устанавливают по наличию специфических маркеров вирусов гепатитов в сочетании с невысокой активностью печеночно-специфических и индикаторных ферментов (АлАТ и др.) в сыворотке крови, а также по патоморфологическим изменениям печени.

Выявление только специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии клинических и биохимических признаков гепатита дает основание для установления диагноза «инаппаратная форма» болезни.

В практической работе, исходя только из клинических данных и результатов лабораторных исследований функций печени, используют временной критерий определения течения гепатита: острое циклическое – до 3 мес, острое затяжное (прогредиентное) – до 6 мес и хроническое – более 6 мес. Однако истинными критериями оценки характера течения вирусных гепатитов являются длительность репликативной активности соответствующих возбудителей, а также результаты гистологического исследования биоптатов печени.

Острые вирусные гепатиты могут завершиться полным выздоровлением или выздоровлением с постгепатитными синдромами (астеновегетативный, гепатомегалия, функциональная гипербилирубинемия, дискинезия желчевыводящих путей) либо перейти в хроническую форму. При крайне тяжелых (фульминантных) формах с острой печеночной недостаточностью, главным образом характерных для ГВ и ГD, нередко наблюдается летальный исход, особенно при несвоевременно начатой интенсивной терапии. Полное клиническое выздоровление отмечается практически у всех больных ГА и ГЕ (за исключением беременных с ГЕ в III триместре). Хроническое течение свойственно только вирусным гепатитам В, С и D, причем гораздо чаще развивается хронический ГС.

При хронических гепатитах патоморфологические изменения оцениваются по результатам прижизненной пункционной биопсии печени. В связи с этим определяют степень активности патологического процесса. В частности, различают 4 степени активности патологического процесса: А0 – отсутствие, А1 – минимальная, А2 – умеренная, А3 – выраженная, и 5 стадий фиброза: F0 — отсутствие, F1 – слабый, F2 – умеренный, F3 – тяжелый, F4 – цирроз.

Для оценки степени тяжести цирроза печени (ЦП) целесообразно использовать определенный диагностический комплекс клинико-лабораторных показателей известный, как шкала Чайлда – Пью. Такие показатели, как уровни билирубина и альбумина в сыворотке крови, протромбированный индекс, наличие печеночной энцефалопатии и асцита, оценивают в баллах – от 1 до 3 каждый. Сумма баллов по всем показателям соответствует классу ЦП и позволяет оценить степень его тяжести: класс А (компенсированный ЦП) – 5-7 баллов, класс В (субкомпенсированный ЦП) – 8-10 баллов, класс С (декомпенсированный ЦП) – 11-15 баллов.

На клиническое течение, методы диагностики и лечения, исходы вирусных гепатитов выраженное влияние оказывают особенности возбудителей.

источник

Авторы: И.А. Зайцев, В.В. Кобзева, Н.А. Шевлякова. Кафедра инфекционных болезней Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького

Вирусный гепатит С (ВГС) является наиболее распространенной причиной заболеваний печени. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (HCV), что составляет

3 % от общей популяции [1]. Большая часть из них проживает в странах с низким или средним уровнем развития: на США и Западную Европу приходится не более 5 % от общего количества больных [2]. Во многих странах частота выявления маркеров HCV-инфекции колеблется от 0,1 до 5 %, причем у 80 % анти-HCV-положительных больных имеется виремия [3].

HCV является РНК-содержащим вирусом, относящимся к семейству Flaviviridae [4]. HCV реплицируется в цитоплазме гепатоцитов, но прямым цитопатическим эффектом не обладает. Стойкие инфекции, по-видимому, предполагают быструю репликацию вируса и непрерывное распространение его от клетки к клетке наряду с недостаточным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-антигены. Репликационная способность HCV варьирует от 1010 до 1012 вирионов в день [5]. Такая стремительная репликация является причиной мутаций в геноме РНК при отсутствии коррекции ошибок [6]. Известно 6 генотипов и более чем 50 подтипов вируса [7]. Такие частые мутации и многочисленные подтипы вируса затрудняют поиск вакцины против вирусного гепатита С.

Основным путем инфицирования является внутривенное введение наркотиков. Вирусным гепатитом заражены приблизительно 60 % наркоманов. Каждый четвертый больной ВИЧ коинфицирован HCV [2]. Гемотрансфузии продолжают играть важную роль лишь в регионах, где не проводится должного тестирования донорской крови, либо в том случае, когда пациент регулярно получает препараты крови, например при гемофилии [8]. Меньшее значение имеют половой и вертикальный пути распространения, пирсинг, татуировки, шрамирование, а также инфицирование при медицинских манипуляциях. Вероятность заражения медицинских работников при проколе кожи иглой, контаминированной кровью больного вирусным гепатитом С, невелика: порядка 1 : 30 [4].

После инкубационного периода (2–6 нед.) развивается острый гепатит [2]. Вероятность постановки диа­гноза в этот период невелика, так как в большинстве случаев (70–80 %) острый гепатит С протекает бессимптомно [9]. Около 20–30 % взрослых с острым гепатитом С могут иметь клинические симптомы, которые чаще появляются на 3–12-й нед. после инфицирования [10, 11]. Симптомы могут быть такими: недомогание, слабость, анорексия, желтуха. На 2–8-й неделе после инфицирования возрастает уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и зачастую достигает уровня более чем 10 верхних границ нормы. РНК HCV может быть обнаружена в сыворотке спустя 1–2 недели после инфицирования [11, 12]. Острый гепатит С может протекать тяжело, но случаи фульминантного гепатита редки [13].

У 80–85 % взрослых острый гепатит С трансформируется в хронический. Тонкие механизмы, определяющие хронизацию, пока неизвестны, но среди наиболее вероятных называют генетически детерминированные факторы, определяющие иммунный ответ на вирус и степень гетерогенности вирусспецифических белков [14–16].

Хронический вирусный гепатит С характеризуется персистенцией РНК HCV в крови по крайней мере в течение 6 месяцев после наступления острой инфекции. И только у 15–25 % пациентов, перенесших острый гепатит, РНК вируса в крови не определяется и уровень АЛТ возвращается к норме.

Трансформация острого гепатита С в хронический зависит от многих факторов, включая возраст на момент инфицирования, пол, этническую принадлежность и развитие желтухи в ходе острой инфекции [1].

Факторы риска развития хронической HCV-инфекции:
— возраст на момент инфицирования > 25 лет;
— мужской пол;
— отсутствие желтухи или других симптомов в течении острой инфекции;
— афроамериканская популяция;
— ВИЧ-инфекция;
— иммуносупрессия.

У части больных (примерно у каждого 5-го) хронический гепатит прогрессирует в цирроз печени (ЦП). Однако прогрессирование HCV-инфекции в цирроз ускоряется при наличии факторов риска [1]. Еще в 1993 г. M. Takahashi и соавторы доказали, что вероятность трансформации гепатита в цирроз зависит от прогноза гистологической активности гепатита и выраженности фиброза [17]. Так, персистирующий гепатит трансформируется в активный в течение 10 лет примерно у 25 % больных при отсутствии риска развития цирроза. В то же время вероятность прогрессирования хронического активного гепатита в цирроз за тот же срок составляет около 71 % [1]. Декомпенсация цирроза, а также гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) являются основными причинами смерти больных при HCV-инфекции. Подобная последовательная трансформация острого гепатита в хронический, ЦП и ГЦК называется естественным течением ВГС [2, 18].

Факторы риска прогрессирования фиброза печени:
— употребление алкоголя (мужчины > 30 г/день, женщины > 20 г/день);
— возраст на момент инфицирования > 40 лет;
— мужской пол;
— высокая степень воспаления и фиброза при биопсии печени;
— коинфекция ВИЧ или HBV;
— коморбидные заболевания.

Время от момента инфицирования HCV и до развития клинически значимых проявлений заболевания печени варьирует. В многократных исследованиях попытались измерить время от момента инфицирования HCV до развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В большинстве случаев время инфицирования остается неизвестным. С другой стороны, у пациентов, у которых HCV-инфекция обусловлена единственным переливанием крови или хирургическим вмешательством, возможно установить более точные временные интервалы от момента инфицирования до развития цирроза и ГЦК. В одном из исследований Tong и соавт. продемонстрировали, что время развития цирроза у больных хроническим посттрансфузионным гепатитом С составляет 21 ± 10 лет [19]. В этом же исследовании Tong и соавт. показали, что время от момента инфицирования до момента диагностирования HCV-инфекции — 28 ± 11 лет [19]. В европейском исследовании Castells и соавт. показали, что время развития цирроза и ГЦК составляло 24 года и 27 лет соответственно [20]. Как только цирроз печени установлен, ГЦК развивается в течение года у 1–4 % больных [21–27]. Японские ученые сообщают о более высоких цифрах — 5–7 %. Таким образом, при инфицировании в молодом возрасте (около 20 лет) смерти от заболевания печени, ассоциированного с HCV-инфекцией, следует ожидать в возрасте после 50 лет [2].

Коинфекции HCV (ВИЧ или HBV) являются существенными факторами риска для развития фиброза печени. Коинфекция HCV и ВИЧ особенно распространена среди больных гемофилией и инъекционных наркоманов. У ВИЧ-серопозитивных пациентов с низким уровнем лимфоцитов CD4 фиброз печени, обусловленный HCV-инфекцией, ускоряется [28–30]. И наоборот, HCV-инфекция ускоряет прогрессирование ВИЧ в СПИД [31]. Точно так же коинфекция HCV и HBV связана с более высоким риском прогрессирования в цирроз печени.

Роль коморбидных состояний — важный компонент в течении HCV-инфекции. В некоторых исследованиях показано, что иммунодепрессия ассоциирована с более тяжелым повреждением печени при HCV-инфекции. Пациенты с дефицитом иммуноглобулина или с пересаженным органом имеют более высокий риск прогрессирования HCV-инфекции в цирроз печени в сравнении с иммунокомпетентными пациентами [29, 32, 33]. Инсулинорезистентность, по-видимому, связана с прогрессированием фиброза и снижением ответа на терапию HCV-инфекции [34–37].

Принципиально важным отличием естественного течения вирусного гепатита С от гепатита В является необходимость ЦП как предпосылки для развития ГЦК [2]. По данным Kiyosawa и соавт. [38], цирроз был документирован у 18 из 21 больного с посттрансфузионным гепатитом С и ГЦК. У 3 пациентов, у которых не было клинически очевидных признаков цирроза, на аутопсии были выявлены распространенный фиброз и нарушение архитектоники печени. Это позволило авторам утверждать, что ГЦК является непосредственным продолжением ЦП. Дополнительная серия аутопсий позволила сделать вывод, что у 10 % пациентов, погибших от осложнений ЦП, вызванного вирусом гепатита С, была и ГЦК. Примерно с такой же частотой выявляют и ГЦК в удаленной при трансплантации печени. Столь высокая связь между ЦП и ГЦК при ВГС объясняется тем, что именно узловая трансформация при ЦП является необходимой предпосылкой развития ГЦК. Чаще всего ГЦК развивается при наличии узлов с выраженной клеточной дисплазией. Если их размер превышает 2 см, они хорошо визуализируются при ультразвуковом исследовании и компьютерной томографии печени. В каждом четвертом случае в таких узлах может быть ГЦК [2].

Представление о естественном течении вирусного гепатита С включает понятие о естественном течении вирусного гепатита С с персистентно нормальным уровнем АЛТ. Около 30 % пациентов имеют стойко нормальный уровень АЛТ в результате 3 последовательных измерений на протяжении 6 мес. [39]. Ранее считалось, что фиброз у этой группы пациентов если и прогрессирует, то крайне медленно, а цирроз как следствие обычно не является состоянием, ограничивающим продолжительность жизни больных хроническим ВГС. Однако, как показывает практика, у каждого 4–5-го больного со стойко нормальным уровнем АЛТ в течение 1–10 лет возможно тяжелое обострение гепатита [2]. В одном из исследований Puoti и соавт. наблюдали 880 больных хроническим ВГС с персистентно нормальным уровнем АЛТ на протяжении 3–18 мес. Авторы продемонстрировали, что частота повышения АЛТ в данной группе пациентов составляла 21,5 % [40]. Подобное исследование было выполнено Tsuji и соавт., которые наблюдали 120 пациентов с исходно нормальным уровнем АЛТ на протяжении 10 лет. Рузультаты исследования показали, что частота повышения АЛТ соответствовала 27,4 % [2]. Как правило, изменения печени у больных с колеблющимся уровнем АЛТ более выражены, чем у пациентов со стойко нормальной активностью сывороточных трансаминаз. Однако более чем у 80 % таких больных при биопсии печени выявляют морфологические критерии хронического ВГС [40]. Таким образом, принято различать естественное течение у больных с постоянно нормальным уровнем сывороточных трансаминаз при «мягком» хроническом ВГС, гепатите с умеренной активностью и при выраженном фиброзе и циррозе печени [2]. В настоящее время все еще дискутируются вопросы относительно определения понятия о естественном течении и оптимальной тактике ведения пациентов с персистентно нормальным уровнем АЛТ. Очевидно, что единственным способом мониторинга таких больных может быть только био­псия печени. Если у пациента стойко нормальный уровень транс­аминаз или «мягкий» гепатит без признаков фиброза печени и лечение не показано, биопсию нужно выполнять каждые 3–5 лет [2]. Хотя осложнения биопсии при современной технике ее проведения встречаются не часто, все-таки при повторных манипуляциях риск возникновения побочных эффектов выше. По этой причине постоянно ведутся поиски альтернативных неинвазивных методов оценки фиброза печени.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) и другие виды визуализации, такие как КТ или МРТ, могут быть использованы в диагностике цирроза исходя из наличия увеличенной селезенки при этом состоянии, небольших узлов в печени, асцита и расширения вен внутри брюшной полости [41].

В дополнение лучевые методы могут помогать в диагностике ГЦК. Однако УЗИ во многом зависит от опытности врача-оператора, в то время как КТ и МРТ являются очень дорогими исследованиями. Дополнительно к этому необходимо указать, что наличие повышенной эхогенности печени при УЗИ не позволяет отличать печеночный стеатоз от фиброза, более того, доступные в настоящее время техники визуализации не способны определить, насколько выражен фиброз, и не обладают достаточной чувствительностью для диагнос­тики раннего цирроза [41]. Из наиболее перспективных методов исследования следует упомянуть эластометрию печени. Для этого используется прибор с комбинированным излучением ультразвукового диапазона частотой 50 Гц, позволяющий определить эластичность ткани печени. Развиваются и методы биохимической биопсии, основанной на использовании различных комбинаций непрямых маркеров фиброза (АЛТ, АСТ, альбумин, ГГТП, холестерин и др.), которые лежат в основе различных индексов фиброза (FibroTest, FibroIndex, FIB-4, APRI, PGA, PGAA, Forns, MDA, GUCI и др.). Недостатком всех этих методов является диа­гностика только крайних степеней фиброза и невысокая частота совпадений с результатами биопсии. Исключение составляет FibroTest, который является наиболее адаптированным к морфологическим шкалам, однако использование его все еще ограниченно.

Таким образом, в последнее время наметился значительный прогресс в неинвазивных исследованиях фиброза печени. Однако ни один из выше­упомянутых тестов не может заменить гистологического исследования печени с целью установления стадии заболевания, и не предвидится, что это будет сделано в ближайшем будущем.

Хронический ВГС прогрессирует медленно и, согласно результатам био­псии, может быть классифицирован как «мягкий», умеренный и тяжелый. Большинство исследователей сходятся во мнении, что гепатит с течением времени прогрессирует, однако темпы развития фиброза могут отличаться, в том числе и в зависимости от исходной гистологической картины [2].

По данным Ghany и соавт. [42], вероятность прогрессирования заболевания выше у больных с высокой активностью АЛТ на момент первой биопсии. Тем не менее у пациентов со стойко нормальным уровнем АЛТ гепатит также прогрессирует, хотя и медленнее (22,5 против 43 % при повышенной АЛТ) [43].

Причем формирование тяжелого фиброза/цирроза происходит практически исключительно у больных с повышенной концентрацией АЛТ: его кумулятивная частота составляет > 50 % при интервале между биопсиями 8 лет и > 70 % — 10 лет [43]. Максимальный риск развития цирроза — у больных с начальным фиброзом и повышенным уровнем АЛТ на момент первой био­псии. На течение заболевания влияют также возраст на момент установления диагноза, прием алкоголя, некровоспалительная активность гепатита, наличие стеатоза [44–47]. Никакого значения не имеют генотип вируса и вирусная нагрузка [48].

Единственным методом, препятствующим прогрессированию хронического ВГС в ЦП и ГЦК, является этиотропная терапия. Но ее эффективность ограниченна и не превышает в среднем 50–60 %. В связи с этим возникает закономерный интерес к естественному течению гепатита у больных, у которых терапия оказалась неэффективной или рецидив развился после ее окончания. Каких-либо систематических данных на этот счет нет, поскольку долговременные последствия терапии (такие как снижение риска развития ЦП и ГЦК) достаточно сложно задокументировать [2]. Однако результаты биопсий, проведенных до и после лечения, свидетельствуют, что гистологическое улучшение наблюдается гораздо чаще, нежели устойчивый вирусологический ответ. Это не исключает того, что терапия интерфероном и рибавирином может снижать риск развития ЦП и ГЦК независимо от результатов лечения [2].

1. Stephen L. at al. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection // International Journal of Medical Sciences. — 2006. — 3(2). — 47-52.

2. Зайцев И.А., Кириенко В.Т. и соавт. Естественное течение вирусного гепатита С // Сучасна гастроентерологія. — 2005. — № 6(26).

3. Alberti A. Hepatitis C. Epidemiolodgy Update // Pegintron Investigatiors» Update Meeting. — Barcelona: Spain, 2002.

4. Lauer G.M., Walker M.D. Hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 41-52.

5. Neumann A.U. et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy // Science. — 1998. — 282(5386). — 103-7.

6. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes // Semin. Liver Dis. — 1995. — 15(1). — 41-63.

7. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C 2002 (June 10–12, 2002) // Gastroenterology. — 2002. — 123(6). — 2082-99.

8. Sherlock S. Viral hepatitis C // Curr. Opin. Gastroenterol. — 1993. — Vol. 9. — Р . 341-348.

9. McCaughan G.W. et al. Clinical assessment and incidence of hepatitis C RNA in 50 consecutive RIBA-positive volunteer blood donors // Med. J. Aust. — 1992. — 157(4). — 231-3.

10. Alter H.J., Seeff L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis C virus infection: a perspective on long-term outcome // Semin. Liver Dis. — 2000. — 20(1). — 17-35.

11. Thimme R. et al. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection // J. Exp. Med. — 2001. — 194(10). — 1395-406.

12. Farci P. et al. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis // N. Engl. J. Med. — 1991. — 325(2). — 98-104.

13. Farci P. et al. Hepatitis C virus-associated fulminant hepatic failure // N. Engl. J. Med. — 1996. — 335(9). — 631-4.

14. Heydtmann M., Shields P., McCaughan G., Adams D. Cytokines and chemokines in the immune response to hepatitis C infection // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 14, № 3. — Р . 279-287.

15. Sarobe P., Lasarte J.J., Casares N. et al. Abnormal priming of CD4 [+] T cells by dendritic cells expressing hepatitis C virus cor and E1 proteins // J. Virol. — 2002. — Vol. 76, № 10. — Р . 5062-5070.

16. Tanno H., Fay O., Fay F., Sapene C. Absence of relapse in patients with type C chronic hepatitis (Abst) // J. Hepatol. — 1992. — Vol. 16. — Р . 600.

17. Takahashi M., Yamada G., Miyamoto R. et al. Natural course of chonic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. — 1993. — Vol. 88, № 2. — Р . 240-243.

18. Di Biscegli A.M. Natural Hystory of Hepatitis C: Its Impact on Clinical Management // Hepatology. — 2000. — Vol. 31, № 4. — Р . 1014-1018.

19. Tong M.J. et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C // N. Engl. J. Med. — 1995. — 332(22). — 1463-6.

20. Castells L. et al. Long interval between HCV infection and development of hepatocellular carcinoma // Liver. — 1995. — 15(3). — 159-63.

21. Serfaty L. et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis // Hepatology. — 1998. — 27(5). — 1435-40.

22. Fattovich G. et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis // Hepatology. — 1995. — 21(1). — 77-82.

23. Nishiguchi S. et al. Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis // Lancet. — 1995. — 346(8982). — 1051-5.

24. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A.L. Clinical outcome of hepatitis C as a function of mode of transmission // Hepatology. — 1998. — 28(2). — 562-7.

25. Degos F. et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death // Gut. — 2000. — 47(1). — 131-6.

26. Chiba T. et al. Multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related liver cirrhosis // J. Gastroenterol. — 1996. — 31(4). — 552-8.

27. Bruno S. et al. Hepatitis C virus genotypes and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study // Hepatology. — 1997. — 25(3). — 754-8.

28. Ragni M.V. and Belle S.H. Impact of human immunodeficiency virus infection on progression to end-stage liver disease in individuals with hemophilia and hepatitis C virus infection // J. Infect. Dis. — 2001. — 183(7). — 1112-5.

29. Benhamou Y. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group // Hepatology. — 1999. — 30(4). — 1054-8.

30. Di Martino V. et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users: a long-term retrospective cohort study // Hepatology. — 2001. — 34(6). — 1193-9.

31. Lesens O. et al. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection // J. Infect. Dis. — 1999. — 179(5). — 1254-8.

32. Bjoro K. et al. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin // N. Engl. J. Med. — 1994. — 331(24). — 1607-11.

33. Berenguer M. et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years // J. Hepatol. — 2000. — 32(4). — 673-84.

34. D»Souza R., Sabin C.A., Fos ter G.R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — 100(7). — 1509-15.

35. Fartoux L. et al. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C // Gut. — 2005. — 54(7). — 1003-8.

36. Romero-Gomez M. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. — 2005. — 128(3). — 636-41.

37. Muzzi A. et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C patients // J. Hepatol. — 2005. — 42(1). — 41-6.

38. Kiyosawa K., Sodeyama T., Tanaka E. et al. Interrelation ship of blood transfusion, non A, non B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis by detection of antibody to hepatitis C virus // Hepatology. — 1990. — Vol. 12. — Р . 671-675.

39. Conry-Cantilena C., VanRaden M., Gibble J. et al. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334, № 26. — Р . 1691-1696.

40. Puoti C., Castellacci R., Mantagnese F. et al. Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels; the ltalian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC) // J. Hepatol. — 2002. — Vol. 37, № 1. — Р . 117-123.

41. Mathiesen U.L., Franzen L.E., Aselius H. et al. Increased liver echogenicity at ultrasound examination reflects degree of steatosis but not of fibrosis in asymptomatic patients with mild/moderate abnormalities of liver transaminases // Dig. Liver Dis. — 2002. — Vol. 34. — Р . 516-522.

42. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis G // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 124. — Р . 97-104.

43. Hui C.K., Belaye T., Montegrande K., Wright T.L. A comparison in the progression of liver fibrosis in chronic hepatitis C between persistently normal and elevated transaminase // J. Hepatol. — 2003. — Vol. 38. — Р . 511-517.

44. Friedenberg F., Pungpapong S., Zaeri N., Braitman L.A. The impact of diabetes and obesity on liver histology in patients with hepatitis C // Diabetes Obes. Metab. — 2003. — Vol. 5. — Р . 150-155.

45. Ohata K., Hamasaki K., Toriyama K. et al. Hepatic steatosis is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection // Cancer. — 2003. — Vol. 97. — Р . 3036-3043.

46. Shiffman M.L. Natural history and risk factor for progression of hepatitis C virus disease and development of hepatocellularcancer before liver transplantation // Liver Transpl. — 2003. — Vol. 9. — Р . S14-S20.

47. Westin J., Nordlinder H., Lagging M. et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients // J. Hepatol. — 2002. — Vol. 37. — Р . 837-842.

48. Marcellin P. Management of Patients with Viral Hepatitis. — Paris: APMAHV, 2004. — 300 р .

источник