Действие ацетилсалициловой кислоты при лихорадке

Аспирин, или ацетилсалициловая кислота, представляет собой лекарственное средство, которое оказывает обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, а также используется как препарат, который способен разжижать кровь и уменьшать риск тромбообразования (антиагрегантное действие). Аспирин наряду с такими медикаментами как анальгин, напроксен, ибупрофен и диклофенак входит в группу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Ацетилсалициловая кислота входит в список самых важных лекарственных средств не только Российской Федерации, но также и Всемирной Организации Здравоохранения.

Ацетилсалициловая кислота была впервые синтезирована в 1853 году, а в 1887 году данный медикамент был запатентован немецкой фирмой «Байер» под торговым названием «Аспирин».

Как правило, аспирин выпускается в таблетированной форме. Чаще всего его можно найти в аптеках в виде обычных таблеток, таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (растворяются не в желудке, а в кишечнике), и в виде шипучих таблеток. Также ацетилсалициловую кислоту можно найти и в форме порошка для приготовления шипучего раствора.

Ацетилсалициловая кислота, как и другие лекарственные средства из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, обладает комбинированным действием. Жаропонижающее действие аспирина основано его на способности влиять на центр терморегуляции, который находится в гипоталамусе. Аспирин способен смещать точку регуляции температуры тела на более низкую. В дальнейшем происходит усиление процессов теплоотдачи и снижение процессов теплообразования (повышение потоотделения, расширение периферических кровеносных сосудов, а также усиление вентиляции легких).

Аспирин также обладает умеренным противовоспалительным эффектом. Данное действие возможно за счет способности медикамента связываться с особым ферментом – циклооксигеназой. Циклооксигеназа является главным «поставщиком» различных биологически активных веществ (медиаторов), которые участвуют в воспалительной реакции (простагландины). Аспирин необратимо связывается с ферментом циклооксигеназой и тормозит процесс высвобождения простагландинов. Также ацетилсалициловая кислота снижает энергетическое обеспечение воспалительного процесса.

Обезболивающий (анальгезирующий) эффект аспирина основан на способности уменьшать концентрацию брадикинина, который, по сути, является одним из главных медиаторов, обеспечивающих болевую чувствительность в тканях. Также данный эффект достигается и за счет снижения выработки простагландинов, которые усиливают болевой синдром.

Аспирин может использоваться в качестве кроверазжижающего препарата. Необратимо связываясь с ферментом циклооксигеназой, ацетилсалициловая кислота блокирует образование не только простагландинов, но также и тромбоксанов. Данные биологически активные вещества способны сужать сосуды, повышать давление внутри артерий, а также активировать агрегацию тромбоцитов (процесс склеивания между собой кровяных пластинок). Также не до конца изучены и другие механизмы, которые позволяют аспирину уменьшать риск тромбообразования. Стоит отметить, что ацетилсалициловая кислота используется для профилактики тромбообразования у лиц, которые перенесли инфаркт миокарда, инсульт, а также имеющие атеросклероз сосудов.

Аспирин широко применяется как лекарство для снятия лихорадочных состояний, а также в качестве основного обезболивающего медикамента при болях слабой или умеренной выраженности различного происхождения. Также ацетилсалициловая кислота используется в качестве препарата, который снижает риск образования тромбов в сосудах.

Аспирин можно принимать как самостоятельно, так и в составе различных лекарственных препаратов. Для снижения общей температуры тела при лихорадке, а также для снятия различных болевых ощущений (головная боль, зубная боль, мышечная боль, нервная боль) разово принимают по 40 – 1000 миллиграмм аспирина (доза подбирается индивидуально). Таблетки необходимо принимать с интервалами по 4 – 6 часов. Максимальная доза, которую можно употребить в сутки составляет 3 – 4 грамма (передозировка ведет к поражению мозга, печени, почек, легких). Аспирин рекомендуется принимать после приема пищи. Для купирования лихорадки применять препарат следует не более 3 дней, а для уменьшения выраженности болевых ощущений – не более недели.

Для лечения ревматизма, миокардита инфекционно-аллергической природы, а также ревматоидного артрита взрослым назначают суточную дозу в количестве 2 – 4 грамма. Детям до одного года однократно назначают по 50 миллиграмм аспирина, с двух лет по 100 миллиграмм, с трех лет — по 150 мг, а в возрасте четырех лет – по 0,2 грамма. После пяти лет детям можно назначать таблетки по 250 миллиграмм для разового приема.

Для профилактики развития инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть вызваны тромбозом сосудов (закупорка сосудов тромбом), аспирин используют в дозе 100 – 300 миллиграмм в день или 300 миллиграмм через день.

Применение аспирина сопряжено с возникновением целого ряда побочных эффектов. Аспирин, как и практически любое лекарство, способен давать аллергические реакции. Стоит отметить, что как и любой медикамент из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирин способен спровоцировать или обострить язву двенадцатиперстной кишки и желудка (ульцерогенное действие).

Прием аспирина может приводить к следующим побочным реакциям:

• нарушения со стороны пищеварительного тракта;
• нарушения со стороны мочевыделительной системы;
• нарушения со стороны органов кроветворения;
• аллергические проявления;
• нарушения со стороны центральной нервной системы.

Прием больших доз аспирина может приводить к возникновению таких симптомов как изжога, тошнота или рвота. Особенно часто данная симптоматика возникает во время приема аспирина в виде неизмельченных таблеток. Именно поэтому людям, у которых уже имеются различные заболевания желудочно-кишечного тракта, рекомендуют принимать таблетки аспирина с кишечнорастворимой оболочкой. Оболочка этих таблеток практически не растворяется под воздействием желудочного сока и всасывается лишь в тонком кишечнике. В некоторых случаях ацетилсалициловая кислота может вызывать временные изменения в тканях печени. Чаще всего это проявляется увеличением активности печеночных трансаминаз (ферменты, участвующие в биотрансформации аминокислот).

Стоит отметить, что аспирин в редких случаях может спровоцировать возникновение язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, а в крайне редких случаях привести к прободной (перфоративной) язве. Аспирин не только агрессивно воздействует на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, что приводит к воспалению и желудочно-кишечному кровотечению, но также и тормозит процесс свертывания крови. Для уменьшения ульцерогенного действия аспирин рекомендуют принимать только после приема пищи и запивать большим количеством воды или молока. Также можно измельчать таблетки или принимать специальные таблетки с кишечнорастворимой оболочкой.

Ульцерогенное действие аспирина может приводить к следующим патологиям:

• язва желудка;
• язва двенадцатиперстной кишки.

Язва желудка представляет собой патологию, при которой на определенном участке слизистой желудка возникает дефект, который в дальнейшем заживает с образованием рубцовой ткани. Для данной патологии характерно чередование периодов обострения и ремиссии (ослабление или полное исчезновение симптомов). Как правило, обострение язвы желудка возникает весной или осенью. Главным симптомом язвы желудка является наличие боли в верхней части живота (эпигастрий), которые возникают после приемов пищи. Также характерно наличие таких симптомов как изжога, тошнота и/или рвота после еды, а также похудание.

Язва двенадцатиперстной кишки характеризуется возникновением дефекта в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Для язвы двенадцатиперстной кишки характерна так называемая голодная боль, которая возникает натощак и исчезает после приема пищи. Болевой синдром может усиливаться во время физических нагрузок, при длительном перерыве в приемах пищи, а также от приема алкоголя. Для язвы двенадцатиперстной кишки также характерна сезонность обострений (осень и весна).

В некоторых случаях воздействие аспирина на слизистую пищеварительного тракта может приводить к желудочно-кишечным кровотечениям. Данные кровотечения могут быть скрытыми (иметь хронический характер) или массивными. В начальной фазе кровотечения (латентный период) включаются компенсаторные процессы, которые направлены на восстановление объема циркулирующей крови. В дальнейшем (генерализованный период), при значительной кровопотере наблюдается снижение артериального давления, увеличение числа сердечных сокращений, а также учащение дыхания. Кожа и слизистые приобретают бледную окраску (артериальная кровь практически не питает данные ткани), возникает шум в ушах, слабость, головокружение, а порой и обморок.

Как и любое другое лекарственное средство, аспирин способен приводить к различным аллергическим реакциям. Лекарственная аллергия возникает из-за повышенной индивидуальной чувствительности к препарату. Попав в организм, медикамент воспринимается как аллерген (чужеродное вещество). В дальнейшем в тканях происходят сложные механизмы с высвобождением большого количества гистамина (биологически активное вещество). Данное вещество повышает проницаемость сосудов и способствует выходу жидкости из сосудистого русла прямо в ткани (образование отеков).

Прием аспирина может сопровождаться следующими аллергическими реакциями:

• крапивница;
• аллергический ринит;
• ангионевротический отек (отек Квинке);
• респираторный дистресс-синдром;
• анафилактический шок.

Крапивница является одной из самых распространенных форм лекарственной аллергии. Крапивница приводит к тому, что на коже появляются сильно зудящие волдыри, напоминающие ожоги от крапивы. Кожная сыпь может быть единичной или же достигать больших размеров и поражать большую часть тела. Кожа на месте поражения быстро краснеет, а затем на ней появляются пузыри с прозрачной жидкостью различного размера (по типу волдырей). Иногда при крапивнице наблюдаются такие симптомы как тошнота, рвота, боль в животе.

Аллергический ринит, или сенная лихорадка, является ничем иным как воспалением слизистой оболочки носа. При данной аллергической реакции наблюдается заложенность носа, отек, зуд слизистой носовых ходов и частое чихание.

Ангионевротический отек, или отек Квинке, так же как и крапивница является одним из наиболее частых проявлений лекарственной аллергии. При отеке Квинке кожный покров, как правило, не краснеет. Данная форма аллергии поражает более глубокие слои кожного покрова (в отличие от крапивницы), а именно подкожно-жировую клетчатку век, губ, ротовой полости, щек, половых органов, а иногда и конечностей. Отек, как правило, исчезает уже через несколько часов после возникновения. Отек Квинке может сопровождаться такими симптомами как тошнота, рвота, а также болью в верхней части живота.

Респираторный дистресс-синдром является опасным для жизни состоянием, при котором в легких возникает воспалительный процесс диффузного характера (поражается большая часть легочной ткани). Вначале возникает одышка и сухой кашель. Патологические процессы приводят к накоплению в легких воспалительной жидкости (экссудата). В дальнейшем в легких нарушается процесс газообмена, что способствует развитию дыхательной недостаточности.

Анафилактический шок представляет собой одну из самых опасных форм лекарственной аллергии, так как если своевременно не оказать помощь пострадавшему, то велика вероятность летального исхода. Анафилактический шок характеризуется высвобождением гистамина в очень больших количествах, что приводит к нарушению кровообращения в таких органах как печень, легкие, сердце и мозг. Данное состояние проявляется снижением артериального давления, учащением пульса, крапивницей и цианозом (кожный покров и слизистые приобретают синюшный оттенок).

Прием больших доз аспирина может приводить к раздражению нервных клеток центральной нервной системы. Данное воздействие может проявляться головокружением, головной болью, шумом в ушах, а в некоторых случаях приводить к временному снижению слуха.

Стоит отметить, что ацетилсалициловую кислоту крайне нежелательно назначать для лечения лихорадки, вызванной различными вирусными заболеваниями (ветрянка, корь, грипп) детям младше 12 лет. Связанно это с тем, что в данном случае может возникать крайне опасное для жизни осложнение – синдром Рея. Главными проявлениями данной патологии является отек головного мозга и поражение печени (жировая инфильтрация). Синдром Рея возникает вследствие нарушения некоторых процессов в обмене веществ. Данные нарушения ведут к повреждению клеточных компонентов (митохондрий), которые отвечают за обеспечение энергией различных процессов. Примерно на 4 – 6 день после вирусного заболевания у детей появляется сильная рвота, которая не приносит облегчения. Также происходит нарушение психического состояния вплоть до комы. Смертность при синдроме Рея составляет примерно 25 – 30%.

Аспирин является крайне распространенным лекарственным средством, которое можно найти в любой аптеке. Ниже представлена таблица со средней стоимостью ацетилсалициловой кислоты по России.

источник

Ацетилсалициловая кислота является лекарственным средством с выраженным противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим и антиагрегантным (уменьшает процесс слипания тромбоцитов) эффектом.

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты обусловлен ее способностью препятствовать синтезу простагландинов, играющих главную роль в развитии воспалительных процессов, лихорадки и боли.

Уменьшение числа простагландинов в центре терморегуляции приводит к расширению сосудов и возрастанию потоотделения, что обуславливает жаропонижающий эффект препарата. Кроме того, применение ацетилсалициловой кислоты позволяет уменьшить чувствительность нервных окончаний к медиаторам боли за счет уменьшения влияния на них простагландинов. При приеме внутрь максимальную концентрацию ацетилсалициловой кислоты в крови можно наблюдать через 10-20 минут, а образовавшегося в результате метаболизма салицилата – через 0,3-2 часа. Выводится ацетилсалициловая кислота через почки, период полувыведения – 20 минут, период полувыведения для салицилата – 2 часа.

Ацетилсалициловая кислота, показания к которой обусловлены ее свойствами, назначается при:

• острой ревматической лихорадке, перикардите (воспаление серозной оболочки сердца), ревматоидном артрите (поражение соединительной ткани и мелких сосудов), ревматической хореи (проявляется непроизвольными мышечными сокращениями), синдроме Дресслера (сочетание перикардита с воспалением плевры или пневмонией);
• болевом синдроме слабой и умеренной интенсивности: мигрень, головная боль, зубная боль, боли при менструации, остеоартрозе, невралгии, боль в суставах, мышцах;
• заболеваниях позвоночника, сопровождающихся болевым синдромом: ишиас, люмбаго, остеохондроз;
• лихорадочном синдроме;
• необходимости формирования толерантности к противовоспалительным препаратам у пациентов с «аспириновой триадой» (совокупность бронхиальной астмы, полипов носа и непереносимости ацетилсалициловой кислоты) или «аспириновой» астмой;
• профилактике развития инфаркта миокарда при ишемической болезни сердца или при профилактике рецидива;
• наличии факторов риска безболевой ишемии миокарда, ишемической болезни сердца, нестабильной стенокардии;
• профилактике тромбоэмболии (закупорка сосуда тромбом), клапанных митральных пороках сердца, пролапсе (нарушение функции) митрального клапана, мерцательной аритмии (потеря мышечными волокнами предсердий способности работать синхронно);
• остром тромбофлебите (воспаление стенки вены и образование тромба, закрывающего в ней просвет), инфаркте легкого (закупорка тромбом сосуда, питающего легкое), рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии.

Таблетки ацетилсалициловая кислота предназначены для применения внутрь, рекомендуется принимать после еды, запивая молоком, обычной или щелочной минеральной водой.

Применять взрослым ацетилсалициловую кислоту инструкция рекомендует 3-4 раза в сутки по 1-2 таблетки (500-1000 мг), при этом максимальная суточная доза – 6 таблеток (3 г). Максимальная продолжительность применения ацетилсалициловой кислоты – 14 дней.

С целью улучшения реологических свойств крови, а также в качестве ингибитора склеивания тромбоцитов назначают по ½ таблетки ацетилсалициловой кислоты в сутки на протяжении нескольких месяцев. При инфаркте миокарда и для профилактики вторичного инфаркта миокарда инструкция к ацетилсалициловой кислоте рекомендует принимать 250 мг в сутки. Динамические нарушения мозгового кровообращения и церебральные тромбоэмболии предполагают прием ½ таблетки ацетилсалициловой кислоты с постепенным доведением дозы до 2 таблеток в сутки.

Ацетилсалициловая кислота детям назначается в следующих разовых дозах: старше 2 лет – 100 мг, 3-го года жизни – 150 мг, четырехлетним – 200 мг, старше 5 лет – 250 мг. Принимать ацетилсалициловую кислоту детям рекомендуется 3-4 раза в сутки.

Ацетилсалициловая кислота, применение должно быть оговорено с врачом, может спровоцировать такие побочные эффекты, как:

• рвота, тошнота, анорексия, боль в животе, диарея, нарушение функции печени;
• нарушения зрения, головная боль, асептический менингит, шум в ушах, головокружение;
• анемия, тромбоцитопения;
• удлинение времени кровотечения, геморрагический синдром;
• нарушение функции почек, нефротический синдром, острая почечная недостаточность;
• бронхоспазм, отек Квинке. кожная сыпь, «аспириновая триада»;
• синдром Рейе, усиление симптомов сердечной недостаточности хронического характера.

Ацетилсалициловая кислота не назначается при:

• желудочно-кишечном кровотечении;
• эрозивно-язвенных поражениях пищеварительного тракта в фазе обострения;
• «аспириновой триаде»;
• реакциях на применение ацетилсалициловой кислоты или других противовоспалительных препаратов в виде ринита, крапивницы;
• геморрагическом диатезе (заболевания системы крови, для которых характерна склонность к повышенной кровоточивости);
• гемофилии (замедленная свертываемость крови и повышенная кровоточивость) ;
• гипопротромбинемиии (повышенная склонность к кровотечениям из-за дефицита протромбина в крови);
• расслаивающей аневризме аорты (патологический дополнительный ложный просвет в толще стенки аорты);
• портальной гипертензии;
• дефиците витамина К;
• почечной или печеночной недостаточности;
• дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• синдроме Рейе (серьезное поражение печени и мозга у детей в результате лечения вирусных инфекций аспирином).

Противопоказана ацетилсалициловая кислота детям младше 15 лет при ОРЗ вызванных вирусными инфекциями, кормящим пациенткам, а также беременным женщинам в первом и третьем триместре.

Даже если применение препарата предполагают показания, ацетилсалициловая кислота не назначается при повышенной чувствительности к ней или другим салицилатам.

Согласно инструкции, ацетилсалициловую кислоту нельзя хранить в месте, где температура воздуха может подняться выше 25 °С. В сухом месте и при комнатной температуре препарат будет годным в течение 4 лет.

источник

Систематическое (ИЮПАК) наименование: 2-ацетоксибензойная кислота
Юридический статус: отпускается только фармацевтом (S2) (Австралия); разрешен к свободной продаже (Великобритания); доступен без рецепта (США).
В Австралии препарат входит в список 2, за исключением внутривенного применения (в этом случае препарат входит в список 4), и используется в ветеринарии (список 5/6).
Применение: чаще всего перорально, также ректально; лизин ацетилсалицилат можно применять внутривенно или внутримышечно
Биодоступность: 80–100%
Связывание с белками: 80–90%
Метаболизм: печеночный, (CYP2C19 и, возможно, CYP3A), некоторая часть гидролизуется в салицилат в стенках пищевода.
Период полураспада: зависит от дозы; 2–3 часа при приеме небольших доз, и до 15–30 часов при приеме крупных доз.
Выделение: моча (80–100%), пот, слюна, кал
Синонимы: 2-ацетоксибензойная кислота; ацетилсалицилат;
ацетилсалициловая кислота; O-ацетилсалициловая кислота
Формула: C9H8O4
Мол. масса: 180.157 г/моль
Плотность: 1.40 г/см³
Точка плавления: 136 °C (277 °F)
Точка кипения: 140 °C (284 °F) (разлагается)
Растворимость в воде: 3 мг/мл (20 °C)
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) — это салицилатный препарат, применяемый в качестве анальгетика для облегчения несильных болей, а также в качестве жаропонижающего и противовоспалительного средства. Аспирин также является антитромбоцитным средством и ингибирует производство тромбоксана, который в нормальных условиях связывает молекулы тромбоцитов и создает заплату поверх поврежденных стенок кровеносных сосудов. Поскольку эта заплата также может разрастаться и блокировать кровоток, аспирин используют также для профилактики сердечных приступов, инсульта и сгущения крови. Аспирин в низких дозах применяют сразу после сердечного приступа для снижения риска повторного приступа или отмирания сердечной ткани. Аспирин может быть эффективным средством для профилактики определенных видов рака, особенно рака толстой и прямой кишок. Основными побочными эффектами аспирина являются: язва желудка, желудочные кровотечения и шум в ушах (особенно при приеме в больших дозах). Аспирин не рекомендуется детям и подросткам при гриппоподобных симптомах или вирусных заболеваниях из-за риска развития синдрома Рея. Аспирин входит в группу препаратов под названием «нестероидные противовоспалительные препараты» (НПВП), однако имеет отличный от большинства других НПВП механизм действия. Хотя аспирин и препараты с подобной структурой действуют подобно другим НПВП (проявляя жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее действия) и ингибируют тот же фермент циклооксигеназы (COX), аспирин отличается от них тем, что действует необратимо и, в отличие от прочих препаратов, воздействует больше на COX-1, чем на COX-2.

Активный компонент аспирина был впервые обнаружен в коре ивы в 1763 году Эдвардом Стоуном из Уэдхем-Колледжа, Оксфорд. Доктор открыл салициловую кислоту, активный метаболит аспирина. Аспирин был впервые синтезирован Феликсом Хоффманом, химиком из немецкой компании Bayer, в 1897 году. Аспирин является одним из наиболее широко используемых лекарственных средств в мире. Ежегодно в мире потребляется приблизительно 40000 тонн аспирина. В тех странах, где аспирин является зарегистрированной торговой маркой от компании Bayer, продается генерик — ацетилсалициловая кислота. Препарат входит в список незаменимых лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения.

Аспирин применяется для лечения целого ряда симптомов, включая жар, боль, ревматический жар и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, перикардит и болезнь Кавасаки. В низких дозах аспирин используется для снижения риска смерти в результате сердечного приступа или инсульта. Существуют данные, что аспирин может применяться для лечения рака кишечника, однако механизм его действия в этом случае не доказан.

Аспирин — это эффективный анальгетик для лечения острых болей, уступающий, однако, ибупрофену, поскольку последний связан с меньшим риском желудочных кровотечений. Аспирин не эффективен при болях, вызванных мышечными спазмами, метеоризмом, вздутием живота или сильными повреждениями кожи. Как и в случае других НПВП, эффективность аспирина увеличивается при приеме в комбинации с кофеином. Шипучие таблетки аспирина, такие как Алкозельцер или Blowfish, облегчают боль быстрее обычных таблеток, и эффективно применяются для лечения мигрени. Аспирин в виде мази используется для лечения некоторых типов нейропатических болей.

Аспирин, отдельно или в комбинированных формулах, эффективен для лечения некоторых типов головных болей. Аспирин может быть неэффективен для лечения вторичных головных болей (вызванных другими заболеваниями или травмами). Международная классификация заболеваний, связанных с головными болями, выделяет среди первичных головных болей тензионную головную боль (наиболее распространенный вид головных болей), мигрень и кластерные головные боли. Для лечения тензионной головной боли применяют аспирин или другие отпускаемые без рецепта анальгетики. Аспирин, особенно в качестве компонента формулы ацетаминофен/аспирин/кофеин (Excedrin Migraine), считается эффективным средством первой линии для лечения мигрени, и сравним по эффективности с низкими дозами суматриптана. Препарат наиболее эффективен для остановки мигрени в ее начале.

Аспирин воздействует не только на боль, но и на жар через систему простагландина путем необратимого ингибирования COX. Несмотря на то, что аспирин широко одобрен для использования у взрослых, множество медицинских обществ и регулирующих агентств (включая Американскую Академию Семейных Терапевтов, Американскую Академию Педиатров и Комиссию по продовольствию и медикаментам FDA) не рекомендуют использовать аспирин в качестве жаропонижающего средства для детей. Аспирин может быть связан с риском развития синдрома Рея, редкого, но зачастую смертельного заболевания, связанного с применением аспирина или других салицилатов у детей в случае вирусной или бактериальной инфекции. В 1986 году FDA обязало производителей помещать на все этикетки с аспирином предупреждение о рисках использования аспирина у детей и подростков.

Первые исследования воздействия аспирина на сердце и сердечные приступы были проведены в начале 1970-х годов профессором Питером Слейтом, заслуженным профессором медицины сердца из Оксфордского Университета, сформировавшим Общество Исследования Аспирина. В некоторых случаях аспирин может применяться для профилактики сердечных приступов. В более низких дозах аспирин эффективен для профилактики развития существующих сердечнососудистых заболеваний, а также для снижения риска развития этих заболеваний у лиц с историей подобных заболеваний. Аспирин менее эффективен для лиц с низким риском сердечного приступа, например, для людей, никогда не сталкивавшихся с подобными заболеваниями в прошлом. В некоторых исследованиях рекомендуется прием аспирина на постоянной основе, в то время как в других такое использование не рекомендуется из-за побочных эффектов, таких как желудочные кровотечения, которые обычно перевешивают любую потенциальную пользу препарата. При использовании аспирина в профилактических целях может наблюдаться феномен резистентности к аспирину, проявляющийся в снижении эффективности препарата, что может повлечь за собой увеличение риска сердечного приступа. Некоторые авторы предлагают перед началом курса лечения осуществлять тестирование резистентности к аспирину или другим антитромботическим препаратам. Аспирин также был предложен в качестве компонента препарата для лечения сердечнососудистых заболеваний.

Агентство США по исследованиям в области здравоохранения и рекомендациям качества рекомендует долговременное использование аспирина после процедуры чрезкожного коронарного вмешательства, например, установки стента коронарной артерии. Зачастую аспирин комбинируют с ингибиторами рецепторов аденозиндифосфата, такими как клопидогрель, прасугрель или тикагрелол, для предотвращения сгущения крови (двойная антитромбоцитная терапия). Рекомендации по использованию аспирина в Соединенных Штатах и в Европе несколько отличаются относительно того, как долго и по каким показаниям следует осуществлять такую комбинированную терапию после хирургического вмешательства. В США двойная антитромбоцитарная терапия рекомендуется на срок минимум 12 месяцев, а в Европе – 6–12 месяцев после использования стента, содержащего лекарственные препараты. Однако, рекомендации в обеих странах согласуются в вопросе бессрочного использования аспирина после завершения курса антитромбоцитарной терапии.

Было широко изучено воздействие аспирина на рак, особенно на рак кишки. Многочисленные мета-анализы и обзоры указывают, что постоянное использование аспирина снижает долговременный риск рака кишки и смертности. Однако, не была выявлена взаимосвязь между дозой аспирина, продолжительностью использования и различными показателями риска, в том числе смертностью, прогрессированием заболевания и риском развития заболевания. Хотя большая часть данных относительно аспирина и риска рака кишки поступает от обсервационных исследований, а не от рандомизированных контролируемых исследований, имеющиеся данные рандомизированных испытаний показывают, что долговременное использование низких доз аспирина может быть эффективным в предотвращении некоторых типов рака кишки. В 2007 году Профилактическая Служба США выпустила директиву по данному вопросу, дав использованию аспирина для предотвращения рака кишки рейтинг «D». Служба также не рекомендует врачам использовать аспирин в этих целях.

Аспирин применяется в качестве терапии первой линии при симптомах жара и боли в суставах при остром ревматическом жаре. Лечение часто длится в течение одной-двух недель, и препарат редко назначают на большие промежутки времени. После избавления от жара и боли, необходимость в приеме аспирина отпадает, однако препарат не снижает риска сердечных осложнений и остаточной ревматической болезни сердца. Напроксен имеет равную аспирину эффективность и является менее токсичным, однако, из-за ограниченных клинических данных, напроксен рекомендуется только в качестве второй линии лечения. Детям аспирин рекомендуют только при болезни Кавасаки и ревматическом жаре, из-за отсутствия высококачественных данных о его эффективности. В низких дозах аспирин демонстрирует среднюю эффективность в предотвращении предэклампсии.

У некоторых людей аспирин не столь эффективно воздействует на тромбоциты, как у других. Этот эффект получил название «аспириновая резистентность», или нечувствительность. В одном исследовании было показано, что женщины более склонны к резистентности, чем мужчины. Аггрегационное исследование с участием 2930 пациентов показало, что у 28% пациентов развивается резистентность к аспирину. Исследование 100 пациентов-итальянцев показало, что, с другой стороны, из 31% пациентов, резистентных к аспирину, только у 5% наблюдалась действительная резистентность, а у остальных – некомплаентность (несоблюдение норм приема препарата). Другое исследование с участием 400 здоровых добровольцев показало, что ни у одного из пациентов не наблюдалось действительной резистентности, однако у некоторых наблюдалась «псевдорезисентность, отражающая отложенную или сниженную абсорбцию препарата».

Таблетки аспирина для взрослых производятся в стандартных дозировках, которые немного отличаются в разных странах, например, 300 мг в Британии и 325 мг в США. Сниженные дозировки также связаны с имеющимися стандартами, например, 75 мг и 81 мг. Таблетки по 81 мг условно называют «детской дозой», хотя их не рекомендуют использовать для детей. Разница между таблетками по 75 и 81 мг не имеет существенного медицинского значения. Интересно, что в США таблетки по 325 мг эквивалентны 5 гранам аспирина, использующимся до метрической системы, применяемой в наши дни. В общем, для лечения жара или артрита, взрослым рекомендуется прием аспирина 4 раза в день. Для лечения ревматического жара исторически используются дозы, близкие к максимальным. Для профилактики ревматоидного артрита у лиц с имеющимся или подозреваемым заболеванием коронарной артерии, рекомендуется прием более низких доз один раз в день. Профилактическая служба США рекомендует использовать аспирин для первичной профилактики коронарных заболеваний сердца у мужчин в возрасте 45–79 лет и женщин в возрасте 55–79 лет, только если потенциальные положительные эффекты (снижение риска инфаркта миокарда у мужчин или инсульта у женщин), превышают потенциальный риск желудочных повреждений. Исследование Инициативы во Имя Здоровья Женщин продемонстрировало, что регулярный прием аспирина в низких дозах (75 или 81 мг) у женщин снижает риск смерти в результате сердечнососудистых заболеваний на 25% и на 14% — риск смерти в результате других причин. Использование аспирина в низких дозах также связано со снижением риска сердечнососудистых заболеваний, и дозы, равные 75 или 81 мг/день, могут оптимизировать эффективность и безопасность для пациентов, принимающих аспирин в целях долговременной профилактики. У детей с заболеванием Кавасаки, доза аспирина основывается на данных по массе тела. Прием препарата начинают с четырех раз в день в течение максимум четырех недель, а затем, в течение следующих 6-8 недель, принимают препарат в более низких дозах один раз в день.

Аспирин не рекомендуется лицам с аллергией на ибупрофен или напроксен или лицам с непереносимостью к салицилату, или более обобщенной непереносимость к НПВП. Осторожность следует соблюдать лицам, страдающим астмой или бронхоспазмами, вызванными приемом НПВП. Поскольку аспирин воздействует на стенки желудка, производители рекомендуют пациентам, страдающим язвой желудка, диабетом или гастритом, проконсультироваться с врачом перед началом использования аспирина. Даже при отсутствии вышеперечисленных условий, при совместном приеме аспирина с варфарином или алкоголем возрастает риск желудочных кровотечений. Пациентам с гемофилией или другими расстройствами кровотечения не рекомендуется прием аспирина или других салицилатов. Аспирин может вызывать гемолитическую анемию у лиц с генетическим заболеванием дефицит глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, особенно в больших дозах и в зависимости от тяжести заболевания. Использование аспирина при лихорадке денге не рекомендуется из-за увеличения риска кровотечений. Аспирин также не рекомендуют лицам, страдающим заболеваниями почек, гиперурикемией или подагрой, поскольку аспирин ингибирует способность почек к экскреции мочевой кислоты, и, таким образом, может обострить эти заболевания. Аспирин не рекомендуют принимать детям и подросткам для лечения симптомов гриппа и простуды, поскольку такое использование может быть связано с развитием синдрома Рея.

Было показано, что аспирин увеличивает риск желудочных кровотечений. Даже несмотря на наличие таблеток аспирина с энтеросолюбильным покрытием , позиционирующихся как «мягкие для желудка», в одном исследовании было показано, что даже это не помогает снизить вредное воздействие аспирина на желудок. При сочетании аспирина с другими НПВП риск также увеличивается. При использовании аспирина в сочетании с клопидогрелем или варфарином риск желудочных кровотечений также увеличивается. Блокада аспирином COX-1 вызывает защитную реакцию в виде увеличения COX-2. Применение ингибиторов COX-2 и аспирина приводит к увеличению эрозии слизистой оболочки желудка. Таким образом, следует проявлять осторожность при сочетании аспирина с любыми натуральными добавками, ингибирующими COX-2, такими как экстракты чеснока, куркумин, черника, сосновая кора, гинкго, рыбий жир, ресвератрол, генистейн, кверцетин, резорцин и другими. Для снижения вредного воздействия аспирина на желудок, помимо использования энтеросолюбильных покрытий, компании-производители применяют «буферный» метод. «Буферные» вещества служат для предотвращения скопления аспирина на стенках желудка, однако эффективность таких препаратов оспаривается. В качестве «буферов» используются почти любые средства, применяемые в антацидах. В препарате Bufferin, например, используется MgO. В других препаратах применяется CaCO3. Не так давно для защиты желудка при приеме аспирина в него стали добавлять витамин C. При совместном приеме наблюдается снижение количества повреждений, по сравнению с применением аспирина в отдельности.

В экспериментах на крысах было показано, что большие дозы салицилата, метаболита аспирина, вызывают временный звон в ушах. Это происходит в результате воздействия на арахидоновую кислоту и каскад NMDA рецепторов.

Синдром Рея, редкое, но очень опасное заболевание, характеризуется острой энцефалопатией и жировой инфильтрацией печени, и развивается при приеме аспирина у детей и подростков в целях снижения температуры или для лечения других симптомов. С 1981 по 1997 годы в США было зафиксировано 1207 случаев развития синдрома Рея среди пациентов моложе 18 лет. В 93% случаев пациенты ощущали плохое самочувствие за три недели до развития синдрома Рея, и чаще всего жаловались на респираторные инфекции, ветряную оспу или диарею. В организме у 81.9% детей были обнаружены салицилаты. После того, как была доказана связь между синдромом Рея и приемом аспирина и были приняты меры безопасности (в том числе обращение главного санитарного врача и изменения на упаковках), прием аспирина детьми в США резко снизился, что повлекло за собой снижение случаев развития синдрома Рея; похожая ситуация наблюдалась и в Великобритании. FDA США не рекомендует принимать аспирин или аспиринсодержащие продукты детям до 12 лет при наличии симптомов жара. Регулирующее агентство Великобритании по медицинским средствам и лекарственным препаратам не рекомендует принимать аспирин детям до 16 лет без назначения врача.

У некоторых людей аспирин может вызывать симптомы, напоминающие аллергию, в том числе покраснение и опухание кожи и головную боль. Эта реакция вызвана непереносимостью салицилата и является не аллергией в прямом смысле слова, а, скорее, неспособностью метаболизировать даже небольшое количество аспирина, что может быстро привести к передозировке.

У некоторых людей аспирин может вызывать ангиоэдему (опухание тканей кожи). В одном исследовании было показано, что у некоторых пациентов ангиоэдема развивается через 1-6 часов после приема аспирина. Однако, ангиоэдема развивалась только при приеме аспирина в сочетании с другими НПВП. Аспирин вызывает увеличение риска церебральных микрокровотечений, которые на МРТ показаны как темные пятна диаметром 5-10 мм или меньше. Эти кровотечения могут быть первыми признаками ишемического инсульта или гемморагического инсульта, болезни Бинсвангера и болезни Альцгеймера. Исследование группы пациентов, принимавших среднюю дозу аспирина 270 мг в день, показало среднее абсолютное увеличение риска гемморагического инсульта, равное 12 случаям среди 10000 человек. В сравнении, абсолютное снижение риска инфаркта миокарда равнялось 137 случаям среди 10000 человек, а снижение риска ишемического инсульта — 39 случаям среди 10000 человек. В случае уже имеющегося геморрагического инсульта, использование аспирина увеличивает риск смертности, при этом дозы, равные примерно 250 мг в день, вызывают снижение риска смертности в течение трех месяцев после геморрагического инсульта. Аспирин и другие НПВП могут вызывать гиперкалемию путем ингибирования синтеза простагландина; однако, эти препараты не склонны вызывать гиперкалемию при условии нормального печеночного функционирования. Аспирин может до 10 дней увеличивать послеоперационные кровотечения. В одном исследовании было показано, что 30 пациентам элективной хирургии из 6499 из-за кровотечений потребовалось проведение повторных операций. У 20 пациентов наблюдались диффузные кровотечения, а у 10 — местные. У 19 из 20 пациентов, диффузные кровотечения были связаны с предоперативным использованием аспирина в одиночку или в сочетании с другими НПВП.

Передозировка аспирином может быть острой или хронической. Острая передозировка связана с однократным приемом крупной дозы аспирина. Хроническая передозировка связана с длительным приемом доз выше рекомендованной нормы. Острая передозировка связана с 2% риском смертности. Хроническая передозировка более опасна и чаще имеет летальный исход (в 25% случаев); хроническая передозировка особенно опасна у детей. При отравлении применяются различные средства, в том числе активированный уголь, натрий дикарбонат, внутривенный прием декстрозы и соли и диализ. Для постановки диагноза при отравлении используют измерения салицилата, активного метаболита аспирина, в плазме, при помощи автоматизированных методов спектрофотометрии. Уровни салицилата в плазме при приеме обычной дозы составляют 30–100 мг/л, 50–300 мг/л при приеме высоких доз и 700–1400 мг/л при острой передозировки. Салицилат также производится в результате применения висмут субсалицилата, метил салицилата и натрий салицилата.

Аспирин может взаимодействовать с другими препаратами. Например, азетазоламид и хлорид аммония усиливают вредное воздействие салицилатов, алкоголь же усиливает желудочные кровотечения при приеме аспирина. Аспирин может смещать некоторые препараты с участков связи с белками, в том числе антидиабетические препараты толбутамил и хлорпропамид, варфарин, метотрексат, фенитоин, пробенецид, вальпроевую кислоту (путем вмешивания в бета-окисление, важную часть метаболизма вальпроата), и другие НПВП. Кортикостероиды могут также снижать концентрации аспирина. Ибупрофен может снижать антитромбоцитное действие аспирина, используемое для защиты сердца и предотвращения инсульта. Аспирин может снижать фармакологическую активность шпиронолактона. Аспирин соревнуется с пиницилином G за почечную канальцевую секрецию. Аспирин может также ингибировать абсорбцию витамина C.

Аспирин быстро расщепляется в растворах аммоний ацетата или ацетатов, карбонатов, цитратов или гидроксидов щелочных металлов. Он стабилен в сухом виде, однако подвергается значительному гидролизу при контакте с ацетиловой или салициловой кислотой. В реакции с щелочью быстро происходит гидролиз, и сформированные чистые растворы могут состоять полностью из ацетата или салицилата.

Аспирин, ацетиловое производное салициловой кислоты, представляет собой белое кристаллическое слабокислое соединение с точкой плавления 136 °C (277 °F), и точкой кипения 140 °C (284 °F). Константа кислотной диссоциации вещества (pKa) составляет 25 °C (77 °F).

Синтез аспирина классифицируется как реакция эстерификации. Салициловую кислоту обрабатывают ацетиловым ангидридом, кислотным производным, вызывая химическую реакцию, которая превращает гидроксигруппу салициловой кислоты в эфирную группу (R-OH → R-OCOCH3). В результате этого образуется аспирин и ацетиловая кислота, которая считается побочным продуктом этой реакции. В качестве катализаторов обычно используются небольшие количества сульфуровой кислоты (а иногда — фосфоровой кислоты).

В 1971 году британский фармаколог Джон Роберт Вейн, который в дальнейшем был принят в Королевский Хирургический Колледж Лондона, продемонстрировал, что аспирин подавляет производство простагландинов и тромбоксанов. За это открытие ученый был награжден Нобелевской Премией по Медицине 1982 года, совместно с Суне Бергстрём и Бенгтом Самуэльсоном. В 1984 году ему был присвоен титул рыцаря-бакалавра.

Способность аспирина подавлять производство простагландинов и тромбоксанов связана с его необратимой инактивацией фермента циклооксигеназы (COX; официальное название — простагландин-эндопероксид синтаза), связанным с синтезом простагландина и тромбоксана. Аспирин действует в качестве ацетилирующего вещества, при ковалентном присоединении ацетиловой группы к остатку серина на активном участке фермента COX. В этом состоит основное отличие аспирина от других НПВП (таких как диклофенак и ибупрофен), которые являются обратимыми ингибиторами. Аспирин в низких дозах необратимо блокирует образование тромбоксана A2 в тромбоцитах, оказывая ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов в течение их жизненного цикла (8–9 дней). Благодаря этому антитромботическому действию, аспирин применяется для снижения риска сердечного приступа. Аспирин в дозе 40 мг в день может ингибировать большой процент максимального высвобождения тромбоксана A2, с небольшим воздействием на синтез простагландина I2; однако, высокие дозы аспирина могут усиливать ингибирование. Простагландины, местные гормоны, производимые в организме, проявляют различные эффекты, в том числе влияют на трансмиссию болевых сигналов в мозг, модуляцию гипоталамного термостата и воспаления. Тромбоксаны отвечают за агрегацию тромбоцитов, которые формируют сгустки крови. Основной причиной сердечного приступа является сгущение крови, и аспирин в низких дозах признается эффективным средством профилактики острого инфаркта миокарда. Нежелательным побочным эффектом антитромботического действия аспирина является то, что он может спровоцировать чрезмерные кровотечения.

Существует, по меньшей мере, два типа циклооксигеназы: COX-1 and COX-2. Аспирин необратимо ингибирует COX-1 и модифицирует ферментную активность COX-2. COX-2 обычно производит простаноиды, большинство из которых являются провоспалительными. Аспирин-модифицированный PTGS2 производит липоксины, большая часть которых являются противовоспалительными. Для ингибирования только PTGS2 и снижения риска желудочно-кишечных побочных эффектов были разработаны НПВП нового поколения, ингибиторы COX-2. Однако, не так давно ингибиторы COX-2 нового поколения, такие как рофекоксиб (Vioxx) были выведены с рынка, после поступления данных о том, что ингибиторы PTGS2 увеличивают риск сердечного приступа. Клетки эндотелия экспрессируют PTGS2, и, путем селективного ингибирования PTGS2, снижают производство простагландина (а именно, PGI2; простациклина), в зависимости от уровней тромбоксана. Таким образом, снижается защитный антикоагулятивный эффект PGI2 и возрастает риск тромбов и сердечных приступов. Поскольку тромбоциты не имеют ДНК, они не могут синтезировать новый PTGS. Аспирин необратимо ингибирует фермент, в чем и состоит наиболее важное его отличие от обратимых ингибиторов.

Аспирин имеет, по меньшей мере, три дополнительных механизма действия. Он блокирует окислительное фосфорилирование в хрящевидных (и почечных) митохондриях, путем диффузии с участка внутренней мембраны в качестве переносчика протонов обратно в пространство митохондрия, где он вновь ионизируется для высвобождения протонов. Короче говоря, аспирин буферизует и переносит протоны. При приеме в больших дозах, аспирин может вызывать жар, из-за температурного выброса от цепи транспорта электронов. Кроме того, аспирин способствует формированию NO-радикалов в организме, что, как было показано в опытах на мышах, является независимым механизмом снижения воспаления. Аспирин уменьшает адгезию лейкоцитов, что является важным механизмом иммунной защиты от инфекций; однако, эти данные не являются убедительным доказательством эффективности аспирина против инфекций. Более новые данные также показывают, что салициловая кислота и ее производные модулируют сигнализацию через NF-κB. NF-κB, транскрипционный факторный комплекс, играет важную роль во многих биологических процессах, включая воспаление. В организме аспирин быстро распадается до салициловой кислоты, которая сама по себе обладает противовоспалительным, противотемпературным и анальгетическим действием. В 2012 году было показано, что салициловая кислота активирует AMP-активированную протеинкиназу, что может быть возможным объяснением некоторых эффектов салициловой кислоты и аспирина. Ацетил в молекуле аспирина также оказывает особое воздействие на организм. Ацетиляция клеточных белков — это важный феномен, влияющий на регуляцию функции белков на посттрансляционном уровне. Последние исследования показывают, что аспирин может ацетилировать не только изоферменты COX. Эти реакции ацетиляции могут объяснить многие из необъяснимых до настоящего времени эффектов аспирина.

Аспирин, как и другие лекарственные средства, воздействующие на синтез простагландина, оказывает мощное воздействие на гипофиз, и косвенно воздействует на некоторые гормоны и физиологические функции. Было непосредственно доказано воздействие аспирина на гормон роста, пролактин и тиреотропный гормон (при относительном воздействии на T3 и T4). Аспирин снижает эффект вазопрессина и увеличивает эффект налоксона путем секреции адренокортикотропного гормона и кортизола в гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, что происходит путем взаимодействия с эндогенными простагландинами.

Салициловая кислота является слабой кислотой и очень малая ее часть ионизируется в желудке после перорального применения. Ацетилсалициловая кислота слабо растворима в кислотной среде желудка, благодаря чему ее абсорбция может быть отложена на 8-24 часа при приеме в высоких дозах. Увеличенный pH и большая площадь покрытия тонкой кишки способствует быстрому поглощению аспирина на этом участке, что, в свою очередь, способствует большему растворению салицилата. Однако при передозировке аспирин растворяется значительно медленнее, и его концентрации в плазме могут увеличиваться в течение 24 часов после приема. Около 50–80% салицилата в крови связывается с белком альбумином, а остальная часть остается в активной ионизированной форме; связывание протеинов зависит от концентрации. Насыщение участков связывания приводит к увеличению количества свободного салицилата и увеличению токсичности. Объем распределения равен 0.1–0.2 л/кг. Ацидоз увеличивает объем распределения из-за увеличения клеточного проникновения салицилатов. 80% терапевтической дозы салициловой кислоты метаболизируется в печени. При связывании с глицином формируется салицилуровая кислота, а с глюкуроновой кислотой — салициловая кислота и фенольный глюкоронид. Эти метаболические пути имеют лишь ограниченные возможности. Небольшое количество салициловой кислоты также гидролизуется в гентизиновую кислоту. При приеме больших доз салицилата, кинетика смещается с первого к нулевому порядку, по мере насыщения метаболических путей и увеличения важности почечной экскреции. Салицилаты выделяются из организма при помощи почек в виде салицилуровой кислоты (75%), свободной салициловой кислоты (10%), салицилового фенола (10%) и ацильных глюкуронидов (5%), гентизиновой кислоты ( Анальгетические средства, Боль, жаропонижающие средства, Нестероидные противовоспалительные препараты, антитромбоциты, сердечный приступ, инсульт, сгущение крови, Рак (Злокачественная опухоль), рак толстой кишки, рак прямой кишки, жар, ревматический жар, воспалительные заболевания, Ревматоидный артрит, перикардит, Болезнь Кавасаки, рак кишечника, мигрень, нейропатические боли, головные боли, тензионная головная боль, боль в суставах, сердечнососудистые заболевания

источник

МЕТОДЫ И СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ ТЕМПЕРАТУРЫ ТЕЛА

Существуют два основных метода снижения температуры тела у детей с лихорадкой: метод физического охлаждения и фармакологический (медикаментозный) метод. Оба метода направлены на различные звенья теплоотдачи, без непосредственного влияния на процессы теплопродукции.

Способы, относящиеся к физическому методу снижения температуры, действуют преимущественно на процессы наружного теплопереноса: радиацию, конвекцию, испарение и контактную передачу тепла.

Традиционно одним из основных способов является обтирание. Именно с его применением связаны основные ошибки.

Как показало наше исследование, родители или лица, осуществляющие уход за ребенком, часто по рекомендации медицинских работников используют для обтирания холодную/прохладную воду, а также уксус- и спиртсодержащие жидкости [49, 53]. Подобный подход недопустим с точки зрения физиологии терморегуляции. Рецепторы, воспринимающие холод, почти исключительно располагаются в коже, резкое охлаждение которой приводит к возбуждению рецепторов, формированию афферентации и реакций в «терморегуляторном» центре, направленных на защиту от охлаждения (снижение кожного кровотока).

Следовательно, использование ЛЮБЫХ способов физического охлаждения, резко и/или существенно снижающих температуру кожи, не только не эффективно, но и вредно, особенно если у ребенка регистрируется «бледная» лихорадка. Авторам не раз приходилось выслушивать контраргументы для утверждения приведенного выше: «Температура тела снижается после использования холодного обтирания или использования спиртсодержащих растворов». И она действительно снижается, но только не температура тела, а кожная температура, температура «оболочки»! Во время таких процедур ребенок плачет или жалуется на ощущение ХОЛОДА! Именно как замерзание «воспринимает» данное воздействие гипоталамус.

Снижение кровотока, последующее охлаждение кожи, помноженные на неверно проведенную термометрию (недостаточная длительность), создают ощущение эффективности данной процедуры. Понять, каков на самом деле эффект от нее, можно, если измерять, например, ректальную температуру. Ошибочно считать, что обтирание должно имитировать контактную потерю тепла. Правильно проведенное обтирание схоже по своему действию с испарением пота. Разве пот выделяется на кожу холодным или содержит спирт?

В ряде зарубежных публикаций приводятся данные по сравнительной эффективности различных способов физического охлаждения, которые показывают, что обтирание в лучшем случае не эффективно [99].

Авторы придерживаются несколько иной точки зрения. Применение обтирания возможно при учете следующих факторов:

· температуры в помещении, где находится ребёнок (около 25ºС);

· температуры жидкости, используемой для обтирания (не менее 37-38ºС);

· варианта или стадии лихорадки (только для «розовой» лихорадки).

· После обтирания ребёнка не нужно обмахивать. Правильно проведенная процедура обтирания не должна вызывать у ребёнка негативной реакции (ощущения холода, беспокойства)!

Из всех приведенных выше «ошибочных» способов обтирания, наиболее вредным и подлежащим категорическому «истреблению» является использование уксус содержащих растворов. Применение уксуса вовсе не повышает коэффициент испарения раствора, как принято считать, да и этот эффект не нужен. История применения данного способа «уходит корнями» в глубь веков, когда считалось, что сам уксус и испарение его растворов обладают антисептическим действием. Такое растирание вызывает раздражение кожи, иногда выраженное, а ошибочное использование концентрированных растворов, особенно у детей раннего возраста или у детей с повышенной кожной чувствительностью, особенно в сочетании с последующим укутыванием, приводит к результатам, схожим с химическим ожогом 1 степени.

Усиление конвекции мявляется наиболее физиологически обоснованным способом снижения температуры тела у ребёнка с лихорадкой. Недостаток способа – организационно-технические сложности. Электровентиляторы есть далеко не во всех семьях и стационарах. Но если они имеются, то при их использовании необходимо учитывать ряд факторов:

· температуру в помещении, где находится ребёнок (около 25ºС);

· скорость вращения винта и расстояние (по ощущениям ребенка);

· вариант или стадию лихорадки (только для «розовой» лихорадки);

· влажность кожи (кожа должна быть сухой!);

Правильно проведенная процедура, так же как и обтирание, не должна вызывать у ребёнка неприятные ощущения! Длительность определяется индивидуально и может составлять 5-10 минут.

После испарения воды с кожи (при обтирании) или прекращения обдувания температуру тела измеряют и при достижении оптимального уровня продолжают мониторинг (каждые 1-3 часа).

При осуществлении ухода за лихорадящим пациентом важно корректное управление процессом радиации. Два основных элемента: укрывание и ограничение теплоотдачи, и раскрывание и усиление теплоотдачи, будут зависеть от стадии или клинического варианта лихорадки.

В первой стадии (повышение температуры) или при «бледной» лихорадке ребёнок ощущает холод (эквивалент у детей младшего возраста – беспокойство), что является результатом уменьшения кожного кровотока, с последующим охлаждением кожи под влиянием температуры окружающего воздуха. В данной ситуации физиологически обоснованным является согревание: на ребёнка надевают тёплую одежду, укрывают одеялом, дают теплое питье. Цвет и влажность кожи, а так же ощущения ребёнка рекомендуется оценивать каждые 10-20 минут. Как правило, через указанный интервал времени кожа становится розовой, влажной, теплой, исчезает феномен «мраморности».

Во второй стадии и/или при «розовой» лихорадке от эффективной площади теплоотдачи (оголенной кожи) будет зависеть температура тела ребёнка. Следовательно, рекомендуется использовать минимум одежды, а во время сна (по необходимости) использовать для укрывания только тонкую однослойную простыню.

Пожалуй, единственным из широко применяемых способов физического охлаждения, способным действовать на процессы внутреннего теплопереноса, является «охлаждение на протяжении». Прикладывание пузыря со льдом в проекции крупных сосудов способствует снижению температуры протекающей в них крови. Модификацией способа является введение холодной жидкости ректально в клизме. Способ может быть достаточно эффективным для снижения температуры тела, но субъективно плохо воспринимается ребёнком. Мы сомневаемся в его полезности для детей с лихорадкой и рекомендуем использовать исключительно при ГТ.

Модификацию способа с ректальным введением жидкости не рекомендуется использовать вовсе, если речь идет о гипоосмотической жидкости (вода «из крана») или применять его как способ резерва, при недоступности/неэффективности других способов (необходимо использовать физиологический раствор).

Самым эффективным способом физического охлаждения при повышении температуры тела у ребенка, вне зависимости от причины, ее вызвавшей, является общее охлаждение в ванной с постепенным понижением температуры воды. Он связан с контактной потерей тепла, что дает возможность за короткий период времени существенно снизить температуру тела. Как правило, процедура начинается при температуре воды в 37-37,5ºС, а заканчивается при температуре 33-34ºС. Модификацией способа является обёртывания влажной простыней. Особенно «варварской» данная методика становится, если в качестве жидкости предлагается уксус [65]. Мы не рекомендуем использовать данный способ ни в одном из вариантов – ни с холодной водой, ни, тем более с уксусом!

Фармакологический или медикаментозный метод снижения температуры тела у детей с лихорадкой заключается в назначении жаропонижающих препаратов и вспомогательных лекарственных средств.

Почти все «классические» антипиретики относятся к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Исключение составляет только парацетамол. Считается, что данные препараты, как и способы физического охлаждения, не действуют на процессы теплопродукции, а способствуют усилению теплоотдачи. Механизм действия НПВС стал известен в 1971 году благодаря работам Дж. Вейна. В его основе лежит ингибирование фермента циклооксигеназы, и подавление синтеза простагландинов. Жаропонижающее действие НПВС связано с их влиянием на изофермент ЦОГ (ЦОГ-2), который синтезируется в условиях патологии (воспаления). Этим объясняется отсутствие жаропонижающего действия НПВС при нелихорадочном повышении температуры тела (например, при гипертермии, патологии эндокринной системы) [18, 75].

В нашей стране в качестве антипиретиков у детей в основном используются следующие препараты: ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол натрия, нимесулид, парацетамол.

По способности ингибировать различные изоферменты ЦОГ (1 и 2) препараты разделяются на селективные и неселективные НПВС, спор о плюсах и минусах которых не утихает до настоящего времени. За редким исключением (нимесулид) антипиретики, рекомендованные детям, являются неселективными НПВС. Эксперты ВОЗ и многие отечественные рекомендации предлагают использовать в качестве препаратов выбора парацетамол и ибупрофен [1, 4, 5, 6, 10, 11, 15]. Большинство публикаций по антипиретической терапии посвящено спору о преимуществах и недостатках именно этих двух препаратов.

Аргументы в пользу парацетамола в противовес ибупрофену и наоборот носят преимущественно соревновательный конкурентный коммерческий характер, и оба препарата имеют достаточно высокий уровень безопасности и приемлемый уровень эффективности [77, 89, 107, 108, 109, 112].

Парацетамол – производное парааминофенола, активный метаболит фенацетина. Основным отличием парацетамола от препаратов группы НПВС является практически полное отсутствие у него противовоспалительной активности. Данное обстоятельство объясняется его низким сродством к ЦОГ в условиях высокой концентрации перекисей, наблюдаемой в очаге воспаления. Жаропонижающее и обезболивающее действие парацетамола объясняется ингибированием ЦОГ в головном мозге, где перекисей мало [18]. Парацетамол, в отличие от НПВС, не нарушает активацию нейтрофилов [18,75]. Он не влияет на дыхательную систему, не нарушает водно-электролитного и кислотно-щелочного равновесия, не вызывает раздражение слизистой оболочки ЖКТ, не влияет на свертываемость крови.

При приёме внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 30-60 минут, Т½ составляет 1-4 часа [128, 129, 131]. У парацетамола, так же как у других препаратов, существует прямая зависимость выраженности и продолжительности жаропонижающего действия от величины применяемой дозы.

Парацетамол рекомендуется ВОЗ как жаропонижающее средство выбора у детей, и может применяться, начиная с 1-го месяца жизни [5, 128, 129, 131]. Парацетамол хорошо переносится и в рекомендованных дозах редко вызывает побочное действие, однако возможны тошнота, рвота, боль в эпигастрии, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке); редко – анемия, тромбоцитопения, лейкопения [128, 129, 131]. Имеется значительный интервал между терапевтической и токсической дозой – более 10 раз. Между величиной данного интервала и возрастом ребенка имеется обратная зависимость, что связано с особенностями метаболизма парацетамола. У детей в возрасте до 9-12 лет преобладает сульфатирование парацетамола, а в более старшем возрасте – глюкуронирование. Сульфат парацетамола значительно менее токсичен, чем конъюгированный глюкуронид [5]. Токсическое действие препарата проявляется при приеме его в дозе около 150 мг/кг для взрослых и около 200 мг/кг для детей младше 9-12 лет [17, 76]. Однако в некоторых случаях применение парацетамола в терапевтической дозе (или несколько большей) сопровождается повышением содержания в крови аминотрансфераз [118, 123]. Парацетамол единственный антипиретик, имеющий специфический антидот (ацетилцистеин), который может быть использован при передозировке [17].

В последнее время все чаще публикуются результаты клинических исследований, выявивших повышенный риск формирования атопических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы у детей раннего возраста, принимавших парацетамол. Нельзя исключить, что и препараты группы НПВС действуют аналогично. Вероятно, что подобные осложнения возникают в результате избирательного ингибирования обмена арахидоновой кислоты, с его переключением на липоксигеназный путь (образование большого количества лейкотриенов) [18, 78, 95, 98, 106, 113].

Ибупрофен – производное пропионовой кислоты, обратимый неселективный ингибитор ЦОГ. По силе своего противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действия сходен с аспирином, однако лучше переносится пациентами, чем аспирин. Учитывая, что ибупрофен, как и ацетилсалициловая кислота, оказывает периферическое и центральное действие на ЦОГ, то спектр побочных реакций у данных препаратов схожий. Профиль безопасности ибупрофена выше, чем у ацетилсалициловой кислоты, но несколько ниже, чем у парацетамола [18]. Поэтому ВОЗ рекомендует для детей ибупрофен в качестве антипиретика второго ряда [5].

Ибупрофен быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 45 минут, Т½ составляет 1-4 часа. Назначается только энтерально. До недавнего времени возможен был только прием через рот, но в настоящее время появились лекарственные формы для ректального введения. На момент выхода данной монографии доступны были лишь суппозитории с содержанием ибупрофена 60 мг в каждом, что не совсем удобно для детской практики. Возможно применение с возраста от 3 месяцев [128, 129, 131].

Ибупрофен может стать альтернативой в тех случаях, когда другие НПВС вызывают побочное действие со стороны ЖКТ. Интервал между терапевтической и токсической дозой у ибупрофена самый широкий. Так, если токсические эффекты ацетилсалициловой кислоты проявляются при ее концентрации в плазме крови равной 0,5 мкг/мл, парацетамола от 50 мкг/мл, то у ибупрофена от 300 мкг/мл. Важно так же, что при передозировке ибупрофена не развиваются необратимые изменения внутренних органов (в том числе и печени) [17, 18].

В настоящее время в нашей стране зарегистрирован как минимум один препарат, содержащий парацетамол и ибупрофен (Ибуклин) [131]. В нескольких исследованиях показана достоверно большая эффективность такого сочетания антипиретиков, в сравнении с монотерапией каждым препаратом в отдельности [84, 107, 116]. Отмечено так же, что комбинированное применение ибупрофена и парацетамола экономически более выгодно, чем монотерапия каждым препаратом в отдельности [90].

Комбинированное назначение ибупрофена и парацетамола не должно быть рутинной практикой, использование основных антипиретиков возможно не одномоментно, а последовательно, в случае необходимости (неэффективности монотерапии) [86, 119].

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – сложный эфир салициловой и уксусной кислоты. История применения данного препарата самая длительная среди всех НПВС. Его действующим началом является салициловая кислота, оказывающая выраженное противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. В отличие от остальных НПВС, ацетилсалициловая кислота ингибирует ЦОГ необратимо. При этом нарушается образование как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, что определяет многие побочные эффекты.

Ацетилсалициловая кислота быстро снижает температуру тела при лихорадке, но одновременно повышает потребление кислорода и усиливает обмен веществ. Данный эффект связан с тем, что салицилаты разобщают окисление и фосфорилирование и могут подавлять различные АТФ-зависимые реакции. В токсических дозах салицилаты подавляют аэробный метаболизм. Повышение потребности в кислороде и увеличение концентрации СО2 стимулируют дыхание. Данный эффект усиливается непосредственным стимулирующим влиянием салицилатов на дыхательный центр продолговатого мозга. В результате развивается гипервентиляция с увеличением глубины дыхания и особенно частоты дыхательных движений.

В терапевтических дозах салицилаты вызывают кислотно-щелочные и электролитные нарушения. В начале их действия развивается дыхательный алкалоз, вызывающий усиление выведения почками бикарбоната, ионов натрия, калия и воды. При лихорадке вода теряется так же из-за усиления потоотделения и тахипноэ. В итоге при использовании салицилатов у детей возможно развитие обезвоживания. Учитывая, что потери воды опережают потери натрия, развивается гипернатриемия. Последнее обстоятельство может определить парадоксальное повышение температуры тела при передозировке салицилатов.

Ацетилсалициловая кислота удлиняет время кровотечения, что связано с необратимым ацетилированием ЦОГ тромбоцитов и нарушением синтеза тромбаксана А2. Она также способна ингибировать синтез протромбина в печени, в результате чего увеличивается протромбиновое время [18]. Данные изменения сохраняются до образования новых тромбоцитов (около 7 дней) и могут стать причиной носовых кровотечении и развития петехиальных кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки у детей [3, 5]. Однако в педиатрической практике основной, сдерживающей применение ацетилсалициловой кислоты причиной является возможность развития синдрома Рея [1, 3, 5, 9].

При приёме внутрь ацетилсалициловая кислота быстро всасывается: Cmax достигается через 30 минут, Т½ составляет 2-3 часа (для салицилата). Средние рекомендуемые для детей дозы составляют 50-75 мг/кг/сут, разделенные на 4-6 приемов [131].

В настоящее время ацетилсалициловая кислота противопоказана при острых респираторных вирусных заболеваниях и ветряной оспе у пациентов моложе 15 лет (решение президиума Фармакологического государственного комитета РФ от 25.03.1999 года).

Некоторые производители препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, в противопоказаниях указывают: «детский возраст до 15 лет в качестве жаропонижающего средства», т.е. без учёта заболевания, ставшего причиной лихорадки [128, 131].

Нимесулид относится к сульфонанилидам, селективным ингибиторам ЦОГ-2. Обратимо блокирует образование простагландинов как в очаге воспаления, так и в восходящих путях спинного мозга. Как и другие НПВС, изменяет свертываемость крови. Есть данные, свидетельствующие о наличии у нимесулида антигистаминной активности. Ингибирует образование ФНО-α, металлопротеаз и миелопероксидазы.

Целесообразность использования нимесулида для детей до сих пор активно обсуждается медицинским сообществом [14, 33, 46, 59, 61, 91, 95, 120]. Нимесулид был выпущен на фармацевтический рынок только в 1985 году и его изучение продолжается. Он не был разрешен к применению детям во многих странах Европы, а в США, вообще не был зарегистрирован FDA. Ситуация с разрешением на использование нимесулида для детей в нашей стране неоднозначная. На сайте ФГУ «Научный Центр Экспертизы средств медицинского применения» [128] в материалах, посвящённых суспензии нимесулида присутствует противопоказание – «детский возраст до 12 лет». В одном из фармацевтических справочников [129] приводится ограничение по возрасту – 7 лет, в другом – 2 года [131]. Мы считаем, что при назначении нимесулида следует руководствоваться регламентацией первого источника [128] и применять препарат только у детей старше 12 лет.

При приёме внутрь нимесулид хорошо всасывается. Назначается из расчета 3-5 мг/кг в сутки, разделенные на 2-3 приема. Cmax плазме крови достигается через 1,5-2,5 часа, Т½ около 1,5-4,5 часов [128, 131]. Из побочных явлений наиболее серьезным является токсический фульминантный гепатит.

Метамизол натрия (анальгин) – производное пиразолона, неселективный обратимый ингибитор ЦОГ, преимущественно периферического действия. МН, как и ацетилсалициловая кислота, имеют давнюю историю использования. На фармацевтическом рынке он представлен с 1921 года, и широко использовался, как безрецептурный препарат. Начиная с 60-х годов 20-го столетия, появляются сведения о серьёзных осложнениях приёма МН. В 1986 году были опубликованы результаты международного исследования, показавшего, что частота развития агранулоцитоза при приёме МН составляет 1:20 000. Важной особенностью развития агранулоцитоза при использовании МН является то, что возможность его развития не удается предусмотреть и предупредить, он может проявиться уже через несколько часов после приема препарата [67].

По данным шведского агентства по лекарственным средствам, частота агранулоцитоза, ассоциированного с МН, составляет 1:1 439 [5].

В большинстве стран, запретивших или существенно ограничивших применение препарата, учитывалось в первую очередь его миелотоксическое действие. Однако исследования, проведенные в Германии, показали, что частота развития такого осложнения, как сосудистый шок, встречается при использовании МН примерно в 10 раз чаще, чем агранулоцитоз [5, 67]. Смертность при развитии данного осложнения составляет 30-50%. Быстрота, выраженность и «необратимость» шока при использовании препарата объясняется его разрушающим действием на клетки эндотелия сосудов. По-видимому, тот же механизм лежит в основе выраженного и быстрого снижения температуры тела у детей, являющегося частью клинической картины коллапса. Как и другие производные пиразолона, МН может вызвать тяжёлые кожные осложнения – синдрома Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) и Стивенса – Джонса (злокачественная экссудативная эритема).

В последние годы число стран, в которых запрещается или существенно ограничивается использование МН, постоянно расширяется. Единственным регионом мира, где препарат продолжает широко использоваться, является Восточная Европа, включая страны бывшего Советского Союза. По данным Ветрова В.П. (2003), около 20 % участковых педиатров рекомендуют МН в качестве антипиретика [5].

Применение МН запрещено в Канаде, Великобритании, США, Дании, Ирландии, Швеции, Норвегии, Саудовской Аравии, ОАЭ, Мексике, Малайзии, Пакистане, Нидерландах, Чехии, Словакии, Шри-Ланке, Бахрейне, Венесуэле, Непале, Йемене и ряде других стран. В таких странах как Израиль, Германия, Италия, Бельгия, Австралия, Испания, Филиппины, Кувейт, Судан, Бангладеш, Египет, Греция, Таиланд, Армения, Колумбия, Марокко, Литва и ряде других, применение его существенно ограничено [5,67]. К сожалению, в нашей стране МН de facto является основным антипиретиком для оказания помощи детям с лихорадкой на догоспитальном этапе [53].

Способ дозирования МН приведен в Приложении 1. Как показало наше исследование, в условиях СМП препарат назначается исключительно из расчета по 0,1 мл 50% раствора на год жизни ребенка [49, 53]. Таким же образом рекомендуется производить расчет анальгина во многих руководствах [1, 3, 13, 23, 28, 30, 42, 43, 45, 56, 64]. Обращаем внимание коллег, что данный «эмпирический» способ абсолютно не приемлем в детской практике! Простой расчет, показывает, что он обеспечивает систематическую передозировку анальгина, увеличивающуюся с возрастом.

Например, в 4 года ребенок весит в среднем около 16 кг, а в 6 лет – 20 кг. Если при расчете руководствоваться максимально рекомендованной производителем дозой 0,02 мл на кг массы тела, то ребенок 4-х лет должен получить 0,32 мл, а 6-ти лет – 0,4 мл. Согласно «эмпирическим» расчетам в первом случае ребенок получит 0,4 мл, а во втором – 0,6 мл. Как видно, во втором случае превышение МАКСИМАЛЬНО рекомендованной дозы составит 50%! На наш взгляд, именно в этой передозировке «секрет силы» анальгина. Аналогичный дозозависимый антипиретический эффект характерен для всех НПВС. Так, например, двукратное увеличение максимально рекомендованной дозы парацетамола (с 15 до 30 мг на кг массы тела) приводит к быстрому, длительному и знáчимому снижению температуры тела [121].

Помощь ребенку с лихорадкой необоснованно принято относить к разряду неотложной. В связи с чем, в нашей стране она оказалась прерогативой сотрудников Скорой помощи. В силу сложившихся традиций, проведение неотложной помощи бригадами СМП, осуществляется преимущественно с применением инвазивных манипуляций (парентерального введения антипиретика). В большинстве случаев инъекция не оправданна. Она всегда причиняет страдание и боль ребенку, сохраняющуюся на протяжении нескольких дней.

Парентеральное введение почти всегда подразумевает участие медицинского работника, а следовательно, повышает затраты на здравоохранение. Кроме того, любая инъекция делает значимым пресловутый человеческий фактор, тая потенциальную угрозу развития ятрогенных осложнений [49].

В настоящее время подобный подход определяет практически безальтернативный выбор антипиретика – МН. О возможности использования в данной ситуации парацетамола, как правило, забывают. Напомним, что в нашей стране зарегистрирован и разрешен к применению у детей старше 1 года препарат парацетамола для парентерального (внутривенного) введения – Перфалган [128, 129, 131]. Конечно, некоторые сложности: необходимость обеспечения венозного доступа и использование инфузионных систем, длительность введения (около 15 минут), не дают основания рекомендовать Перфалган для рутинного использования у всех пациентов с лихорадкой. Однако в случаях, когда жаропонижающая терапия сочетается с инфузионной, именно Перфалган (не МН!) является антипиретиком выбора.

К сожалению, в большинстве отечественных руководств по неотложной помощи детям на догоспитальном этапе имеется указание на необходимость парентерального введения метамизола натрия. Рекомендации по использованию парацетамола для парентерального введения нам не встречались. Подобный подход противоречит современным требованиям к оказанию помощи детям с лихорадкой, где во главу угла поставлено требование безопасности лекарственных средств и применяемых методик. В настоящее время только парацетамол и ибупрофен рекомендуется применять в качестве антипиретиков у детей [5].

Причиной, сдерживающей полное вытеснение МН как антипиретика и его замены ибупрофеном и парацетамолом, является мнение многих педиатров о недостаточной эффективности этих препаратов. Ошибочность данного мнения нам удалось показать в ходе исследования [49].

Как было сказано выше, в отечественной педиатрии принято выделять два клинических варианта лихорадки – «розовую» и «бледную». Такое деление в первую очередь обусловлено дифференцированным подходом к оказанию антипиретической помощи. Традиционно детям с «бледной» лихорадкой, кроме антипиретиков (НПВС), назначают «вазоактивные» препараты, возможно улучшающие периферический кровоток. Ретроспективный этап нашего исследования показал, что в качестве «вазоактивного» препарата в условиях СМП г. Екатеринбурга, используется исключительно дротаверина гидрохлорид (в том числе «Но-шпа»).

Механизм «вазоактивного» действия дротаверина гидрохлорида связан с ингибированием фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ). В результате в гладкомышечных клетках увеличивается содержание циклического 3´,5´-аденозинмонофосфата. Возможно, что он ингибирует активность киназы легких цепей миозина или усиливает поглощение Са 2+ саркоплазматическим ретикулумом и понижает тонус гладких мышц (в том числе в сосудах).

К блокаторам ФДЭ относятся другие, часто рекомендуемые препараты – папаверина гидрохлорид и дибазол [1, 31, 42, 57, 69]. В некоторых публикациях для комбинированной антипиретической терапии рекомендуется использовать никотиновую кислоту [57]. Расширение сосудов при ее использовании происходит опосредованно, через активацию кининов, гистамина и простагландина D₂ [18].

Гораздо реже встречаются рекомендации об использовании нейролептиков (аминазин, дроперидол) [3, 42, 56, 57, 66, 69]. Они не нашли широкого применения из-за своего «непредсказуемого» действия на сосудистый тонус и возможных побочных эффектов со стороны ЦНС.

В нашем исследовании показана целесообразность применения дротаверина гидрохлорида и никотиновой кислоты при «бледной» лихорадке у детей [49].

Расчет дозы препаратов, используемых у детей с лихорадкой, представлен в Приложении 1.

Дата добавления: 2014-12-27 ; Просмотров: 1484 ; Нарушение авторских прав? ;

источник