Дифтерия токсин механизм действия

Дифтерийный токсин — простой белок. Его составу и механизму действия посвящено много работ Рарреnheimer и его школы (Pappenheimer, 1966), а также Barksdale с сотрудниками и многих других исследователей (Barksdale, 1970). Pope и Stivens (1952, 1958) получили Кристаллический токсин, у которого относительная молекулярная масса была примерно 62 000—64 000, константа седиментаций 4, 2S (Pope, Stivens, 1952, 1958; Gill, Pappenheimer, 1971, и др.).

Токсины различных серологических вариантов С. diphtheriae var. gravis и mitis идентичны токсину производственного штамма PW-8 и нейтрализуются производственной антитоксической сывороткой.

В кристаллическом токсине методом преципитации в геле обнаруживают до 3, а нередко и 4 антигенов (Pope, Stiwens, 1958). Такая иммунохимическая неоднородность могла зависеть, во-первых, от небольшой примеси других белков, продуцируемых коринебакте- риями и способных кристаллизоваться совместно с токсином. В частности, такая возможность показана для ДНК-азы и нейраминидазы (Morijama, Barksdale, 1967). Во-вторых, нельзя исключить, что молекула токсина с относительной молекулярной массой 62 000 имеет более чем одну антигенную детерминанту. В настоящее время известны 2 иммунохимически неоднородных антигенных фрагмента токсина — А и В. Они получаются из кристаллического токсина при действии на него некоторых протеаз, в частности трипсина, в присутствии тиоловых соединений (Gill, Pappenheimer, 1971, и др.). Примесь таких фрагментов всегда есть в кристаллическом токсине (Ushida е. а., 1971). С антитоксической сывороткой и кристаллическим токсином эти фрагменты дают. самостоятельные линии преципитации (Libich, 1964, и др.).

Токсин очень ядовит: 0,06 мкг токсина убивает морскую свинку массой 250 г (Barksdale е. а., 1960). Еще в 1957 г. Lennox и Kaplan на перевиваемых культурах клеток HeLa впервые показали, что токсин не влияет на дыхание, которое в течение нескольких часов после интоксикации продолжалось в нормальном ритме. В то же время токсин резко тормозил синтез белков: задерживалось включение радиоактивного метионина. Через 7 ч клеши погибали.

В настоящее время механизм действия дифтерийного токсина на ткани и органы млекопитающих изучают на молекулярном уровне. Дифтерийный токсин, по-видимому, действует как специфический ингибитор фермента (аминоацилтрансфераза 2), участвующего у эукариотических клеток в сборке полипептидных цепей из аминокислот ( Gill е. а., 1969). Токсин действует на этот фермент как катализатор реакции его связывания с никотинамиддинуклеотидом — НАД: НАД + аминоацилтрансфераза 2 ⇆ аденозиндифосфорибоза- аминоацилтрансфераза 2 + никотинамид + Н + .

При этом молекула НАД расщепляется с высвобождением никотинамида. Аденозинфосфорибозная половина НАД связывается с аминоацилтрансферазой устойчивой ковалентной связью. Связанная аминоацилфераза неактивна, белок не строится, клетки погибают (Collier, 1967; Honjo е. а., 1968; Gill е. а., 1969, и др.).

Хотя эта реакция обратима, равновесие сдвигается в сторону инактивации аминоацилтрансферазы 2. Только в свободном состоянии этот фермент инактивируется токсином; если он связан на рибосомах, токсин его не атакует (Gill е. а., 1969). Реакция связывания фермента в присутствии дифтерийного токсина высокоспецифична: ни один из тканевых белков не в состоянии отщепить аденозиндифосфорибозу от никотинамиддинуклеотида в присутствии токсина (Collier, 1967, и др.). В клеточных экстрактах этот инактивированный фермент удавалось реактивировать до полной активности только при избытке токсина и никотинамида (Gill е. а., 1969). Поскольку токсин катализирует реакцию связывания аминоацилтраноферазы 2, а ее в клетке мало, ничтожно малое число молекул токсина вызывает гибель клеток.

Baseman и соавт. (1970) обнаруживали меченный 1251 токсин во всех тканях и органах морских свинок и кроликов, исключая нервы и мозг. Особая тропность токсина к мышечной ткани не подтвердилась. Первичное действие токсина на ткани в живом организме так же, как и в пробирке, по мнению авторов, заключается в инактивации аминоацилтрансферазы 2.

источник

Токсин дифтерийной палочки (Corynebacterium diphtheriae) является простым. Он синтезируется в виде одной полипептидной цепи с м.в. 62 кД. В результате активации происходит гидролиз пептидной связи в области дисульфидной петли белковой молекулы, в присутствии тиоловосстанавливающих агентов и белок протоксина фрагментируется на 2 полипептида: фрагмент А с м.в. 22-24 тыс. и фрагмент В — 38-39 тыс.

Фрагмент А — обладает ферментативными свойствами, является активатором (218 а.о.) и фрагмент В (371 а.о.) является рецептором.

Субьединица А обладает НАД — гликогидролазной активностью и АДФ — рибозилтрансферазной активностью.

Токсическое действие дифтерийного токсина осуществляется в результате последовательных процессов:

1) адсорбция на специфических клеточных рецепторах;

2) транспорт через плазматическую мембрану;

3) инактивация внутриклеточной мишени, участвующей в биосинтезе белка.

Клеточным рецептором, с которым взаимодействует дифтерийный токсин, является гликопротеин плазматической мембраны, м.в. 160 000. Этот гликопротеин обнаружен лишь у чувствительных к токсину клеток. Предполагается, что он обладает свойством протеазы.

Транспорт токсина через плазматическую мембрану может быть осуществлен 2 путями: активаторная субьединица проникает при помощи везикул, включающихся в эндоцитоз или проникновение активаторной субьединицы А идет с помощью специальных каналов в липидных двухслойных мембранах. Эти каналы образуются с помощью гидрофобного фрагмента В.

В основе токсического действия дифтерийного токсина лежит его способность подавлять биосинтез белка в чувствительных клетках.

Дифтерийный токсин специфически инактивирует фактор элонгации — 2, который соединяется с рибосомами и участвует в элонгации полипептидных цепей.

На первом этапе токсин гидролизует НАД до АДФ-рибозы и никотинамида, на втором — переносит АДФ — рибозу на EF-2. При этом образовавшийся комплекс полностью неактивен.

Под действием формалина в молекуле токсина образуется метиленовый мостик, который препятствует диссоциации токсина на фрагменты А и В. Особое значение имеют детерминанты, локализованные на С — терминальном участке фрагмента В. От них зависит присоединение токсина к клеточной мембране. Поэтому антитела только против этого участка полностью нейтрализуют токсин.

Другие токсины бактерий вызывающие блок синтеза белков.

Также как и у коринебактерий экзотоксин А Pseudomonas aeruginosa вызывает АДФ-рибозилирование фактора элонгации 2 (EF-2), нарушая синтез белка.

Shigella dysenteriae серотипа 1 и некоторые другие клинически значимые бактерии, например Stx-продуцирующие (Stx — Токсин Шига) E.coli (ЕНЕС [энтерогеморрагические E.coli]), вырабатывают Stx-токсины (или веротоксины). Stx-токсины инактивируют рибосомальную РНК, нарушая ее взаимодействие с факторами эллонгации. Подавление белкового синтеза данной группой токсинов приводит в конечном итоге к гибели клетки-мишени.

Stx-токсины являются мощными цитотоксинами и могут быть разделены на две группы, отличающиеся по антигенным свойствам и имеющие 50-60% гомологии: Stx=Stx-1 и Stx2-токсины. Stx-токсин S.dysenteriae серотипа 1 и Stx1-токсин E.coli отличаются только одной аминокислотой. Различные модификации Stx2-токсинов обнаружены у штаммов E.coli. Хотя Stx2-токсин рассматривается в качестве прототипа этой группы, были найдены различные модификации, отличающиеся по антигенным свойствам, степени сродства к рецепторам и способности активироваться под действием интестинальной слизи. Некоторые из перечисленных свойств обусловлены различиями в одном-двух нуклеотидах кодирующих генов.

Ген stx у S.dysenteriae всегда расположен на хромосоме, тогда как гены, кодирующие Stx1 и Stx2, могут входить в состав бактериальной хромосомы или генетического материала лизогенных бактериофагов. Гены, кодирующие А и В субъединицы Stx-токсинов (stxA и stxB соответственно), объединены в оперон. Оперон Stx/Stx1-токсинов (но не Stx2) содержит область, ответственную за регуляцию экспрессии Stx- и Stx1-токсинов, которая в свою очередь зависит от наличия ионов железа. На экспрессию Stx2-токсина не влияют ни наличие железа, ни другие внешние факторы. Однако кишечная слизь усиливает активность некоторых разновидностей Stx2-токсина. Stx-токсины, не способны активно выделяться через стенку бактериальной клетки. Предполагается, что в данном случае токсин попадает во внешнюю среду при лизисе клетки.

Stx-токсины имеют типичную АВ-структуру, то есть ферментативно активная субъединица А нековалентно связана с субъединицей В, непосредственно взаимодействующей с мишенью.

Субъединица А, обладающая ферментативной активностью, действует как N-гликозидаза, отщепляя единичный адениновый остаток от 28S рибосомальной РНК. Подобная депуринизация в конечном итоге подавляет синтез белка в пораженной клетке. При этом к действию N-гликозидазы одинаково чувствительны рибосомы про- и эукариот.

EHEC лишь недавно приобрела статус «проблемного» микроорганизма после вспышки в 1983 г. геморрагического колита, вызванного употреблением гамбургеров, подвергнутых недостаточной термической обработке. EHEC О157:Н7 ежегодно вызывает в США около 20 тыс. случаев геморрагического колита, тысячу случаев гемолитико-уремического синдрома и 100 летальных исходов.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

В микробиологии при изучении возбудителя дифтерии рассматриваются тинкториальные, морфологические, культуральные, биохимические и антигенные свойства токсигенных штаммов.

Чаще всего развитие патологии наблюдается у людей с отсутствием антитоксического иммунитета. К сожалению, полная ликвидация инфекции невозможна, так как заразиться можно не только от тех, кто уже заболел, но и от носителей бактерии.

Дифтерия — это острое инфекционное заболевание, вызываемое токсигенными штаммами Corynebacterium diphtheriae.

Путь передачи возбудителя инфекции – воздушно-капельный. Болезнь характеризуется местным фибринозным воспалением преимущественно рото- и носоглотки, а также явлениями общей интоксикации и поражением сердечно-сосудистой, нервной и выделительной систем.

Возбудителем дифтерии является Corynebacterium diphtheriae, который впервые был описан Klebs в 1883 г. Позднее, в 1884 г., Loeffler выделил чистую культуру коринебактерий дифтерии.

Род Corynebacterium (класс Actinobacteria, порядок Actinomycetales) — гетерогенная группа коринеформных бактерий, включающая в себя 67 видов коринебактерий. Содержание G + С пар в ДНК коринебактерий — от 40 до 67 ммоль%.

Клеточная стенка коринебактерий содержит мезодиаминопимелиновую кислоту, короткоцепочечные миколовые кислоты с 22-36 атомами углерода, арабинозу, галактозу, жирные кислоты, основными из которых являются пальмитиновая, стеариновая и олеиновая.

Значительное количество видов коринебактерий, преимущественно обитающих на слизистых оболочках или кожных покровах млекопитающих, часто встречается и во внешней среде. Некоторые виды продуцируют экзотоксин и являются патогенными для человека и животных.

Типовым является вид Corynebacterium diphtheriae, который неоднороден по своим морфологическим, культуральным, биохимическим и антигенным свойствам и в соответствии с этим разделен на биотипы (gravis, mitis, intermedium, mitis, var. belfanti).

Штаммы С. diphtheriae, независимо от их принадлежности к тому или иному биотипу, могут быть токсигенными, т. е. способными продуцировать дифтерийный экзотоксин, или нетоксигенными.

Возбудителем дифтерии являются только токсигенные штаммы С. diphtheriae. В микробиологии достаточно хорошо изучены все их свойства – тинкториальные, морфологические, культуральные, биохимические и антигенные.

Тинкториальные свойства бактерий – это свойства, характеризующие их способность вступать в реакцию с красителями и окрашиваться определенным образом.

С. diphtheriae — прямые или слегка изогнутые тонкие грамположительные неподвижные, неспорообразующие, полиморфные палочки с заостренными или булавовидными концами, размером 0,3-0,8 х 1,5-8,0 мкм.

Внутри клеток расположены зерна волютина, представляющие собой метахроматиновые гранулы полиметафосфата. Зерна волютина у С. diphtheriae располагаются в булавовидных утолщениях на одном или обоих концах, реже — в середине.

Другие виды коринебактерий также могут содержать зерна волютина с разнообразным расположением. Частота обнаружения волютиновых гранул зависит от культурального варианта, физиологического состояния клетки и содержания фосфатов в среде.

Зерна выявляют путем окрашивания препаратов щелочным метиленовым синим по Леффлеру. Гранулы полиметафосфата воспринимают краситель более интенсивно, чем цитоплазма клетки, обусловливая метахромазию, присущую коринебактериям дифтерии.

Зерна волютина обнаруживают также при использовании окраски по Нейссеру и люминесцентной микроскопии.

В мазках коринебактерии дифтерии располагаются под углом, напоминая латинские буквы L, X, V, Y или растопыренные пальцы рук. В мазках, приготовленных из материала, взятого из зева, носа, отделяемого ран, С. diphtheriae могут иметь войлокообразный характер.

Полиморфизм дифтерийных бактерий обусловлен прежде всего несбалансированным синтезом муреина, формирующего клеточную стенку, при культивировании на питательных средах с большим количеством сывороточных белков. В среде с оптимальным содержанием ингредиентов, отвечающим физиолого-химическим потребностям, они имеют однородную форму.

На морфологические свойства дифтерийных палочек влияет возраст культуры, содержание в среде фосфатов, глицерина, железа. В результате действия этих факторов прекращается деление клеток, могут появляться «гигантские» клетки.

Такое расположение более характерно для дифтерийных палочек, тогда как другие виды коринебактерий, являющиеся представителями нормальной микрофлоры, чаще располагаются в микропрепаратах в виде «частокола» из нескольких параллельно лежащих клеток.

К такому угловому и полисадному расположению клеток приводит «щелкающее» (snapping) деление. При окраске по Граму клетки С. diphtheriae окрашиваются положительно, но иногда и отрицательно, что связывают с их чрезмерным обесцвечением спиртом.

Возбудитель дифтерии и другие представители рода Corynebacterium относятся к аэробам, факультативным и облигатным анаэробам. Они являются хемогетеротрофами, каталазоположительны, углеводный метаболизм смешанный — дыхательный и бродильный.

С. diphtheriae требовательны к условиям культивирования, хорошо растут при + 37 °С (pH 7,4-8,0) на питательных средах, обогащенных аминокислотами, пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, с добавлением лошадиной (или бычьей) сыворотки или гемолизированной крови.

Для культивирования дифтерийных бактерий используют кровяной (5-10%) агар, сывороточный (10-15%) агар, свернутую сыворотку Леффлера или Ру, селективные среды с добавлением теллурита калия (кровяно-теллуритовый агар — КТА), среды Клауберга II и Тинсдейла—Садыковой), коринебакагар, допускается использование хинозольной среды Бучина.

На плотных питательных средах коринебактерии дифтерии образуют различные типы колоний: С. diphtheriae gravis растет преимущественно в R-форме, образуя колонии диаметром 1,5-2,0 мм, через 48 ч — с радиальной исчерченностью и неровными краями, напоминающие цветок маргаритки.

Для С. diphtheriae mitis более характерна S-форма колоний (диаметр 0,5-1,0 мм, с ровными краями, выпуклой гладкой, поверхностью). С. diphtheriae intermedius образуют мелкие, слегка конусообразные, округлые колонии диаметром 0,5-1,0 мм. Культуральные свойства вида С. diphtheriae mitis var. belfanti, как и С. diphtheriae intermedius, сходны с биоваром mitis.

При выделении С. diphtheriae из клинического материала для ингибирования роста сопутствующей микрофлоры в основном используют среды, содержащие теллурит калия.

Подавляющее большинство штаммов возбудителя дифтерии резистентно к относительно высоким концентрациям теллурита калия, способно за счет продукции теллуритредуктазы восстанавливать теллурит калия до металлического теллура и накапливать его внутри клеток, что придает дифтерийным колониям серо-черную или черную окраску.

Наиболее четко все биотипы С. diphtheriae выявляются на среде КТА и коринебакагаре.

На жидких питательных средах R-формы коринебактерий дифтерии (биотип gravis) растут, образуя пленку на поверхности или крошкообразный осадок, S-формы (биотип mitis)дают равномерное помутнение и мелкозернистый осадок.

Коринебактерии дифтерии обладают невысокой ферментативной активностью.

Важнейшим дифференциальным биохимическим свойством С. diphtheriae является наличие фермента цистиназы, который выявляют на питательной среде Пизу (сывороточный агар, содержащий цистин и уксуснокислый свинец).

Положительная цистиназная активность проявляется потемнением среды в виде «облачка» по ходу укола.

С. diphtheriae не обладают уреазной активностью, что позволяет дифференцировать их от других коринебактерий, имеющих цистиназу. Все биотипы С. diphtheriae ферментируют глюкозу и мальтозу и не разлагают сахарозу.

Способность разлагать крахмал присуща только биотипу gravis. Тест на редукцию нитратов положителен для всех биотипов С. diphtheriae, за исключением С. diphtheriae mitis var. belfanti.

С. diphtheriae неоднородны по антигенной структуре: у них выделяют О- и К-антигены. О-антигены расположены в глубине клеточной стенки и представлены межвидовыми и видовыми термостабильными липидными и полисахаридными фракциями.

К-антигены термолабильны, имеют белковую природу, расположены на поверхности бактерий и обусловливают типоспецифические свойства коринебактерий. Термостабильные компоненты обладают групповой (межвидовой) специфичностью.

За групповую специфичность ответственны, в частности, полисахариды и поверхностные липиды. Термолабильные антигены содержат белковую и небелковую фракции, характеризуются узкой внутривидовой (типовой) специфичностью.

Токсигенные штаммы С. diphtheriae более однородны в антигенном отношении и содержат больший набор антигенов, чем нетоксигенные. Для нетоксигенных штаммов характерна значительная вариабельность антигенных детерминант и менее выраженная иммуногенность.

Обнаружение поверхностных антигенов коринебактерий для их серотипирования проводят в реакции агглютинации. Недостатком серотипирования является способность многих штаммов, особенно нетоксигенных, к спонтанной агглютинации или полиагглютинабельности.

Антибактериальной активностью в отношении С. diphtheriae обладают различные препараты: рифампицин, эритромицин, пенициллин, кларитромицин, азитромицин, тетрациклины.

В последнее время наблюдается выраженная тенденция к увеличению показателей минимальной подавляющей концентрации (МПК) к большинству этих препаратов.

Устойчивость к рифампицину, пенициллину и эритромицину более выражена среди штаммов С. diphtheriae mitis, чем С. diphtheriae gravis.

Формирование устойчивости к антибактериальным препаратам у возбудителя дифтерии детерминировано плазмидами, транспозонами и, возможно, мутациями хромосомных генов.

Коринебактерии дифтерии характеризуются широким спектром факторов патогенности. На поверхности С. diphtheriae имеется микрокапсула, которая прочно связана с остальными слоями клеточной стенки и выявляется не только у неповрежденных, но и у частично лизированных клеток.

Клеточная стенка коринебактерий дифтерии многослойна (до 9 слоев), толщина ее намного превышает таковую как у грамположительных, так и у грамотрицательных микроорганизмов.

Дифтерийные бактерии содержат на своей поверхности термолабильные типоспецифические протеины и термостабильные антигены, представляющие собой полисахариды или полисахаридные комплексы.

Е.Н. Holdsworth впервые выделил изолированные клеточные стенки С. diphtheriae (штамм PW-8), провел их химический анализ и установил, что клеточные стенки содержат вещество пептидополисахаридной природы, в состав которого входят галактоза, манноза, арабиноза.

L. BarKsdale предложил разделить основные химические компоненты, выделенные из клеточных стенок С. diphtheriae, на следующие группы: пептидополисахариды, полисахариды (ПС), белки и пептиды.

Специфические антигены, ответственные за серотиповые индикаторные реакции, расположены на поверхности клетки вместе с трегалозомиколатами. Антигены, общие для вида С. diphtheriae, микобактерий и нокардий, ответственные за перекрестные реакции в РА, находятся в глубинных слоях клеточной стенки и представлены пептидогликаном, ПС, белками и липидами.

Поверхностные структуры дифтерийных бактерий, играющие роль возможных факторов колонизации, имеют внутривидовые отличия. Штаммы биотипов gravis и mitis имеют различные по специфичности поверхностные антигены, а в пределах этих биотипов, в свою очередь, выделяют ряд серотипов.

Формированием колонизационной резистентности у населения к одной антигенной разновидности и отсутствием иммунитета к другому сероварианту можно объяснить смену био- и серотипов в течение эпидемического процесса.

Каждому новому подъему заболеваемости предшествует подъем носительства, связанный с появлением нового антигенного варианта, к которому у населения нет колонизационной резистентности.

Основным фактором вирулентности дифтерийного микроба является дифтерийный токсин (ДТ).

По мнению V. Johnson, клеточные рецепторы организма к ДТ имеют лишь относительную специфичность и могут связывать также и лектины, адениннуклеотиды, аденозинфосфаты и др.

При связывании подобных веществ с клеточными рецепторами возникает феномен конкурентного блокирования, в результате чего клеточные рецепторы утрачивают способность связывать ДТ, а клетки приобретают резистентность к цитотоксическому действию яда.

Рецепторы к ДТ имеются на клетках человека, обезьян, кроликов, морских свинок.

По результатам исследований, основная масса ДТ фиксируется клетками, имеющими соответствующие рецепторы. Динамика процессов связывания дифтерийного токсина с рецепторами клеток протекает в две стадии.

• Первая, обратимая стадия, длительностью около 30 мин, состоит в создании непрочной связи дифтерийного токсина с рецепторами клеток. При этом клетка полностью сохраняет жизнеспособность, а токсин, фиксированный на поверхности цитоплазматической мембраны, легко нейтрализуется антитоксическими антителами.
• Вторая стадия — необратимая — завершается в течение последующих 30-60 мин. В этот период структура и функция клеток еще не претерпевают каких-либо изменений, но добавление антитоксической сыворотки уже не предохраняет клетки от цитопатогенного действия ДТ и последующей их гибели.

Основным механизмом трансмембранного транспорта ДТ в клетки является адсорбционный эндоцитоз. В-фрагмент взаимодействует с клеточными рецепторами, в результате чего формируются трансмембранные каналы, по которым A-фрагмент перемещается в цитозоль.

Цитопатогенное действие ДТ возникает при фиксации на цитолемме не менее 250 молекул ДТ. Проникновение ДТ в клетку влечет за собой нарушение белковых синтезов, приводящих к ее гибели.

В основе ингибиции синтеза лежит блокада A-фрагментом фактора элонгации EF-2, что вызывает нарушение процессов трансляции с мРНК в рибосомах.

Антитоксические антитела, секретируемые в ответ на введение ДТ, функционально неоднородны и могут быть направлены как против А-, так и против В-фрагмента ДТ.

Основным механизмом детоксикации является взаимодействие ДТ с антителами, направленными против детерминант В-фрагмента, особенно его С-конца, способными препятствовать присоединению ДТ к мембранам клеток.

Считают, что антитоксические антитела нейтрализуют ДТ не в крови или межтканевой жидкости, а на поверхности клеток, т. к. скорость нейтрализации антителами низкомолекулярных структур выше при фиксации антигена на структуре большей массы, каковой является клетка.

В крови ДТ циркулирует в свободном состоянии или в составе циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). При локализованной форме ДТ легко выходит в кровеносное русло, и его молекулы, подвергаясь быстрой инактивации, элиминируются из организма.

Инактивация ДТ происходит путем образования ЦИК малой величины, более доступных для инактивации и легко элиминируемых из организма.

При токсической форме дифтерии из-за лимфостаза ДТ концентрируется в лимфе, разносится ею и фиксируется в тканях и органах-мишенях, в кровь выходит небольшое количество ДТ.

Образующиеся при токсической форме ЦИК имеют достоверно большие размеры и плохо доступны для инактивации.

Механизм повреждающего действия дифтерийного токсина (ДТ) на органы-мишени осуществляется двояко. С одной стороны, он раздражает нервные чувствительные рецепторы слизистых оболочек и внутренних органов.

С другой, ДТ оказывает цитопатогенное действие, фиксируясь в тканях органов-мишеней — сердца, почек, надпочечников, нервной ткани, реже — легких, печени, пищевода, желудка, кишечника и поджелудочной железы.

Поражение сердечно-сосудистой системы во многом определяет тяжесть течения и исходы дифтерии. Частота выявления патологии миокарда при дифтерии, по данным разных авторов, колеблется от 3,2 до 65 %.

Большинство авторов связывают поражение сердца при тяжелых формах дифтерии с развитием миокардита. ДТ нарушает энергообеспечение мембранных механизмов переноса ионов (К, Na) и оказывает повреждающее действие на систему тканевого дыхания, нейтрализуя никотинамиддинуклеотид (НАД), в результате чего развивается тканевая гипоксия при угнетении синтетических и иммунных процессов.

Помимо этого, ДТ оказывает рефлекторное воздействие на тонус блуждающего нерва, что приводит к нарушению экстракардиальной нервной регуляции миокарда.

Поражение нервной системы, особенно ее периферического и вегетативного отделов, является причиной значительных расстройств, возникающих в организме больных дифтерией.

Эти изменения в основном представлены дегенерацией нервных волокон, миелиновых оболочек, фрагментацией осевых цилиндров. В основе развития дифтерийных полинейропатий лежат процессы демиелинизации, обусловленные как прямым воздействием ДТ на синтез миелина в олигодендроцитах, так и изменением под его влиянием нейроиммунных связей.

При развитии дифтерийных полинейропатий быстрее вовлекаются те нервы, которые анатомически находятся ближе к очагу инфекции или лимфатическим сосудам. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) менее характерно для дифтерии.

Имеет место полнокровие оболочек, картина отека и набухания вещества головного мозга, парезы, свисание мягкого нёба, изредка наблюдаются очаговые кровоизлияния.

Тяжелые поражения надпочечников характерны прежде всего для случаев токсической дифтерии. Результат действия дифтерийного токсина проявляется в формировании кровоизлияний в ткань надпочечников, капсулу и прилегающую клетчатку.

Встречаются случаи массивных кровоизлияний в оба надпочечника с полным разрушением коркового и мозгового слоев, приводящие к смерти от острой надпочечниковой недостаточности.

Местный воспалительный дифтерийный процесс из места первичной локализации может распространяться по дыхательным путям вплоть до легких.

В легких при микроскопическом исследовании диагностируется фибринозно-геморрагическая пневмония, а при бактериологическом исследовании возможен высев токсигенной дифтерийной палочки из легочной ткани.

Однако такой характер процесс принимает редко. В подавляющем большинстве случаев развивается очаговая бронхопневмония и отек легких. Дифтерия гортани (круп) чаще возникает как следствие распространения дифтеритического воспаления со слизистой оболочки носа или глотки на гортань.

Поражение почек при дифтерии протекает по типу инфекционно-токсического нефроза, который возникает в остром периоде на высоте интоксикации и характеризуется появлением в моче белка, гиалиновых цилиндров, лейкоцитов, эритроцитов.

В возникновении поражений почек при дифтерии определенную роль играют ЦИК. У больных с высоким уровнем ЦИК поражения почек более выражены и сохраняются более длительно, чем у больных с низким содержанием ЦИК.

Под действием ДТ могут возникать и поражения печени, однако выраженность их незначительна. Преобладают дистрофические изменения гепатоцитов, иногда встречаются и немногочисленные очажки их некроза .

Другие органы пищеварения и отделы пищеварительного тракта (поджелудочная железа, пищевод, желудок, кишечник) поражаются не часто.

Помимо продукции ДТ, С. diphtheriae обладает факторами патогенности, обеспечивающими способность к колонизации. Основными из них являются: пили, ферменты (гиалуронидаза, нейраминидаза, амилаза, протеазы, ДНКаза), поверхностно расположенный гликолипид корд-фактор и др., патогенетическое значение которых пока недостаточно изучено.

На поверхности С. diphtheriae экспрессированы пили, представляющие собой длинные, тонкие, похожие на нити органоиды белковой природы. Эти структуры играют ведущую роль в начальной стадии развития инфекционного процесса — колонизации слизистых оболочек — и могут быть использованы как потенциальные компоненты вакцин.

ДНКаза возбудителя обнаружена у токсигенных и нетоксигенных штаммов коринебактерий, ее роль в патогенезе дифтерии пока неясна.

Корд-фактор содержит гликолипид, в состав которого входит коринемиколеновая оксикислота. Корд-фактор расположен на поверхности клеточных стенок вместе со специфическими белками наружней мембраны.

Он способствует устойчивости к фагоцитозу, т. к. препятствует слиянию фагосом, содержащих бактерии, с лизосомами, имеющими губительные для микроорганизмов протеолитические ферменты, и ингибирует образование каталазы и супероксиддисмутазы.

С. diphtheriae способны продуцировать бактериоцины (корицины), способствующие подавлению жизнедеятельности нормальной микрофлоры организма.

Немаловажное значение в повышении проницаемости клеточных барьеров имеет также внедрение в зону инокуляции возбудителя дифтерии кокков, продукты жизнедеятельности которых способствуют более массивной диффузии токсических веществ.

Взаимосвязанное действие всех факторов патогенности дифтерийного микроорганизма обусловливает развитие дифтерийной инфекции в организме.

Начальным этапом развития дифтерийной инфекции является адгезия возбудителя на эпителиальных клетках.

Процесс адгезии коринебактерий дифтерии проходит три стадии, обусловленные электростатической силой клеток, гидрофобной активностью клеточных мембран и лиганд-рецептор-опосредованной связью.

Только лиганд-рецепторное взаимодействие коринебактерий дифтерии с клетками хозяина является высокоспецифичным. Рецепторами адгезинов коринебактерий дифтерии считают соединения липидно-белковой природы, не содержащие маннозу.

Адгезия играет роль пускового Механизма в развитии колонизации возбудителем слизистых оболочек, продукции токсина и последующем его воздействии на органы и системы организма.

В процессе адгезии С. diphtheriae участвуют поверхностные структуры микробной клетки и, в частности, пили, роль которых до конца пока не изучена.

Колонизация С. diphtheriae слизистой оболочки — многофакторный процесс, включающий прежде всего осуществление конкурентных взаимоотношений возбудителя с представителями нормальной микрофлоры.

Подавление барьерной функции нормальной микрофлоры возбудителем дифтерии происходит за счет его способности синтезировать фермент каталазу, разлагающий перекиси, продуцируемые микроорганизмами, и бактериоцины (корицины), что создает селективные преимущества возбудителю дифтерии перед индигенной микрофлорой хозяина в месте внедрения.

Важную роль в процессе подавления местного иммунитета играет корд-фактор, ДТ, а также ферменты — протеазы и каталаза, разрушающие секреторный IgA и его изотип IgA, и угнетающие процессы фагоцитоза.

Разжижение слизи на эпителии верхних дыхательных путей (ВДП), нарушение функции реснитчатого эпителия происходит под воздействием ДТ, нейраминидазы и гиалуронидазы. По-видимому, в дальнейшем процесс колонизации сопровождается формированием биопленки возбудителем дифтерии.

Дальнейшее развитие инфекционного процесса может быть различным и зависит от ряда условий. Развитие классической клинической картины дифтерии чаще наблюдается у лиц с отсутствием антитоксического иммунитета.

К формированию бактерионосительства токсигенных С. diphtheriae предрасполагает наличие антитоксических антител. Высокой адгезивной активностью обладают штаммы С. diphtheriae, выделенные от носителей и больных токсической формой дифтерии.

У штаммов, обусловивших развитие локализованных форм заболевания, определяются низкие показатели адгезивной активности.

ДТ, продуцируемый возбудителем, поступает непосредственно в лимфатическую систему (лимфоглоточное кольцо, лимфатические сосуды, регионарные лимфатические узлы) и кровоток.

При наличии антитоксинов у инфицированных лиц, как правило, не возникает ни местных, ни общих проявлений действия токсина и инфекционный процесс ограничивается бессимтомной колонизацией, т. е. носительством.

Развитие манифестированных форм дифтерии обычно наблюдают у лиц, не имеющих противодифтерийных антител.

В месте внедрения возбудителя наблюдают его массивное размножение, сопровождающееся увеличением продукции токсина и развитием некроза слизистой оболочки, который обусловлен, помимо действия токсина, и ферментами (гиалуронидазой, нейраминидазой и, возможно, ДНКазой).

Поражение токсином определенных органов обусловлено динамикой циркуляции дифтерийного токсина. Состояние токсинемии является главным фактором, формирующим клиническую картину заболевания и определяющим его характер и исход.

По мере снижения регистрации заболеваемости дифтерией значение больных как источников инфекции уменьшается, и основная роль в распространении возбудителя уже будет принадлежать носителям. Именно поэтому полная ликвидация дифтерии невозможна, несмотря на проводимую вакцинопрофилактику.

Носительство дифтерийной палочки в коллективах охватывает 10-20 % детей, в очагах дифтерии бактерионосители составляют иногда более 70 % от числа обследованных.

Циркуляция токсигенных штаммов коринебактерий на фоне проводимой иммунизации и формирования антитоксического иммунитета определяет скрытое течение эпидемического процесса.

Для решения проблемы носительства важным является изучение роли антибактериального иммунитета и, в частности, его влияния на продолжительность вегетирования токсигенных коринебактерий дифтерии.

При дифтерийном бактерионосительстве может происходить формирование различных его форм: транзиторной и кратковременной, средней продолжительности и затяжной. Оценка иммунологических параметров у бактерионосителей свидетельствует о развитии у них иммуносупрессии, особенно при затяжном бактерионосительстве.

С. diphtheriae содержит сложный комплекс факторов патогенности, обусловливающих развитие эпидемического и инфекционного процессов, в связи, с чем особую актуальность приобретает разработка адекватных подходов к диагностике и специфической профилактике дифтерии.

источник

Дифтерия. Токсикоинфекция. Коринебактерии продуцируют токсин, который оказывает повреждающее действие на органы и ткани организма.

Токсикоинфекция. Коринебактерии продуцируют токсин, который оказывает повреждающее действие на органы и ткани организма.

Возбудитель дифтерии — грамположительная неподвижная палочковидная бактерия Corynebacterium diphtheriae. Выделяют три биовара: Митис, Гравис, интермедиус.

Основной фактор патогенности — дифтерийный экзотоксин, относимый к сильно действующим бактери­альным ядам. Способность к тпксинообразованию проявляют лишь лизогенные штаммы воз­будителя, инфицированные бактериофагом, несущим ген юх, кодирующий струк­туру токсина. Нетоксигенные штаммы возбудителя не способны вызывать бо­лезнь. Адгезивность, т.е. способность прикрепляться к слизистым оболочкам организма и размножаться, определяет вирулентность штамма. Возбудитель дол­го сохраняется во внешней среде (на поверхности предметов и в пыли — до 2 мес

Резервуар и источник инфекции — больной человек или носитель токсигенных штаммов. Наибольшая роль в распространении инфекции принадлежит больным дифтерией ротоглотки, особенно со стёртой и атипичными формами болезни. Реконвалесценты выделяют возбудитель в течение 15—20 сут (иногда до 3 мес). Большую опасность для окружающих представляют бактерионосители, выделя­ющие возбудитель из носоглотки. В различных группах частота длительного но-сительства варьирует от 13 до 29%. Непрерывность эпидемического процесса обес­печивает длительное носительство даже без регистрируемой заболеваемости.

Механизм передачи— аэрозольный, путь передачи — воздушно-капельный. Иногда факторами передачи могут стать загрязнённые руки и объекты внешней среды (предметы обихода, игрушки, посуда, бельё и др.). Пишевой путь.

Инкубация -10- дней. Осенне-зимняя сезонность.

Естественная восприимчивость людейвысокая и определяется антитоксичес­ким иммунитетом.

Основные эпидемиологические признаки. Периодические (в многолетней динамике) и осенне-зимние (внутригодовые) подъёмы заболева­емости также наблюдают при дефектах вакцинопрофилактики. Несмотря на выражен­ную тенденцию к снижению заболеваемости в последние годы она остаётся в не­сколько раз выше, чем в 70—80-е годы. Среди заболевших по-прежнему преобладают взрослые.

Иммунитет: специфический к каждому серовару, биовару. Нестойкий – после перенесенного заболевания. После вакцинации –стойкий. Переболевших людей также прививаем.

Профилактика: Выделение токсигенных коринебактерий дифтерии со слизистых оболочек ротоглотки, носа и гортани., из поражений кожи.

Наблюдение за больными ангиной с патологическими наложениями на миндалинах в течение 3 дней от первичного обращения с обязательным проведением бактериологического обследования больного на дифтерию в течение первых 24 ч.

О случае дифтерии – подать экстренное извещение (по тел и письмо 12 ч) в территориальный центр Госсанэпиднадзора по месту регистрации заболевания.

Дети, подростки, привитые против дифтерии и переболевшие легкой формой без осложнений, не подлежат дополнит прививке после заболевания. Ревакцинация по календарю. Взрослые – аналогично.

Дети, подростки, привитые 2 раза и более и перенесшие тяжелые формы дифтерии, должны быть привиты в завис от возраста в дозе 0,5 мл, не ранее чем через 6 мес после перенесенного заболевания. Взрослые – аналогично.

При отсутствии защитных титров дифтер и столбнячного антитоксинов в сыворотке крови (титр менее 1:20), ребенку дополнит прививку АКДС-вакциной, АДС или АДС-М анатоксинами (в зависимости от возраста) и через 1-1,5 мес от момента проведения проверить иммунный ответ. Если нет выраженной продукции антитоксинов – прививать заново.

Источник – обязат госп-ция б-х и носителей токсиг штаммов.

1.МП – дезифекция (текущ – насел, заключит – дез служба)

2.Контактные

• бак исслед слизи из рото- и носогл

• разобщ с коллективом детей и взр из ДДУ и школы на врем бак обслед

· плановая: вакцинация – АКДС в 3, 4 и 5 мес, ревакцин – 18 мес АКДС, 7-8 лет АДС-М, 14-15 лет и кажд 10 лет АДС-М.

· по эпид показ: при общении с источником

• достигшие срока ревакцин: АКДС – дети 3 лет, ранее привитые АКДС, АДС, АДС-М

• недостигшие срока ревакц: АД-М, АДС-М (низк противостолбн им-т)

• нет докум о прививках: АДС-М

• взр: АД-М, АДС-М (низ противостолюн им-т)

Возбудитель — аэробная неподвижная грамотрицательная бактерия Bordetella pertussis. В мазках располагается в виде беспорядочных скоплений палочек овоидной формы. Три основ­ных серовара возбудителя коклюша различают по вирулентности. Возбудитель образует термолабильный дерматонекротоксин, трахеальный цитотоксин и тер­мостабильный эндотоксин.

Резервуар и источник инфекции — больной человек, представляющий опасность с конца инкубационного периода; максимально контагиозен больной с момента развития клинических проявлений болезни. В катаральный период с начала первых клинических проявлений, а также на первой неделе спазматического кашля 90—100% больных выделяют возбудитель.

Механизм передачи — аэрозольный, путь-воздушно-капельный. Заражение происходит на расстоянии не более 2 м от источника ин­фекции. В силу нестойкости возбудителя во внешней среде передача через пред­меты обихода не происходит.

Естественная восприимчивость людей.Восприимчивость к инфекции высокая. Обычно первые встречи с возбудителем происходят в детском возрасте, что и определяет «детский» характер заболевания. Коклюшем болеют не только дети первых месяцев жизни, но и новорождённые. Трансплацентарный иммунитет не обеспечивает защиту от заболевания. Иммунитет после перенесения коклюша стойкий, пожизненный. Повторные заболевания обычно наблюдают у лиц пожи­лого возраста.

Основные эпидемиологические признаки.Заболевание распространено повсеме­стно. Характерна цикличность 3—4 года. Для коклюша характерен некоторый рост заболеваемос­ти в осенне-зимний период. Количество заболевших в городе в 4—5 раз выше, чем в сельской местности.

Наибольшая опасность– катаральный период и первая неделя кашля (90-100%), на второй неделе (60-70%), на 3 неделе – 30%. Через 4 недели – не опасен.

Изоляция источника запоздалая и мало влияет на распространение, т.к. о. Катар. Период не диагногсцируется. Передача воздушно-капельным путем при непосредственном общении. Малоустойчив во внешн. Среде. Восприимчивость зависит от иммунитета, инфицирующей дозы, вирулентности, преморбидного фона. У непривитых – высокая восприимчивость. Новорожд. Не получают пассивного иммунитета от матери. После заболевания стойкий напряженный пожизненный иммунитет. Сезонность: пик в осенне-зимний период( а так весь год).

Выявление больных:каждого ребенка, кашляющего более 7 дней – направляют на двукратное бактериологическое обследование. Каждого взрослого, имевшего контакт с детьми, при подозрении на коклюш, тоже самое. Для диф диагностики – серология (РПГА, реакция агглютинации и ИФА).

Лечение амбулаторное, на дому, кроме детей первых месяцев жизни, из закрытых детских коллективов. В первые 3 дня поступления — проводят 2х кратное бактериологическое исследование. Изоляция на 14 дней. До получения 2 отрицательных результатов бактериологического исследования.

Контактировавшие: дети до 14 лет, не болевшие коклюшем, при наличии кашля – отстраняются, допускают обратно после 2 отлиц результатов бактер обследования. На дому наблюдение 7 дней и 2 бак обслед.

Прививки в очагах коклюшной инфекции не производят. Общавшимся с больным, непривитым детям в возрасте до 1 года, старше 1 года – вводят антитоксический противококлюшный иммуноглобулин. Вводят всем детям первого года жизни, а также не привитым и не болевшим коклюшем детям в возрасте от 1 до 6 лет.

Профилактика: плановая вакцинация с 3 месячного возраста АКДС, 3 прививки в\м с интервалом 1,5 мес в дозе 0,5 мл. Ревакцинация — через 1,5-2 года однократно в\м 0,5 мл. Дети старше 3 лет прививкам не подлежат.

Раннее выявление больных с помощью 2-кратного бактериологического обследования детей, взрослых, при наличии кашля в течение 5-7 дней.

Мероприятия в эпидемиологическом очаге:госпитализация больного на 25 дней от начала заболевания.

Острое антропонозное инфекционное заболевание.

Возбудитель — РНК-геномный вирус семейства Paramyxoviridae. Все известные штаммы вируса принадлежат к одному серовару; антигенная структура сходна с возбудителями парагриппа и эпидемического паротита. Наи­более важные Аг — гемагглютинин, гемолизин, нуклеокапсид и мембранный бе­лок..

Резервуар и источник инфекции — больной человек, выделяющий вирус с пос­ледних 1—2 сут инкубационного периода, в течение всего продромального пери­ода (за 3—4 дня до появления сыпи) и в первые 6 дня высыпаний. При осложне­ниях, иногда сопровождающих болезнь, возможно удлинение заразного периода до 10 сут с момента появления сыпи.

Инкубация– 8-17 дней. Зимне-весенняя сезонность.

Механизм передачи — аэрозольный, путь передачи — воздушно-капельный. При заболевании беременной корью возможна реализация вертикаль­ного пути передачи инфекции.

Естественная восприимчивость людейочень высокая, постинфекционный им­мунитет, как правило, пожизненный. Дети, рожденные от матерей, перенесших корь, на 1-ом году жизни защищены от инфекции материнскими специфическими антителами.

Основные эпидемиологические признаки.Развитие эпидемического процесса кори определяют следующие основные факторы:

• абсолютная восприимчивость людей;

• пожизненная невосприимчивость у переболевших;

• аэрозольный механизм передачи;

• слабая устойчивость вируса во внешней среде;

• интенсивность и характер общения людей.

Высокая и всеобщая восприимчивость к кори в сочетании с лёгкостью пере­дачи возбудителя обусловливает её широкое распространение в первую очередь среди детей. В доиммунизационный период отмечали периодические подъёмы заболеваемос­ти с интервалом 2—4 года, высокую очаговость, зимне-весеннюю сезонность и преимущественное поражение детей дошкольного возраста. Массовая иммунизация внесла изме­нения в эпидемиологические проявления инфекции: увеличила интервалы между подъёмами заболеваемости до 8—10 лет, сместила сезонность на весенне-летние месяцы, а также способствовала «повзрослению» инфекции. В настоящее время нередки случаи заболевания подростков и взрослых (студентов, военнослужащих и т.д.).

Эпид. Процессу свойственна очаговость ( в закрытых учреждениях)

Эпид надзор: о каждом случае заболевания корью в течение 12 ч направляется экстренное извещение в территориальный центр Госсанэпиднадзора по месту жительства. Каждый случай — в журнале учета инфекцион заболеваний.

Профилактика:каждый ребенок, не болеший корью должен быть привит в 12 мес и 6 лет –по календарю. Дети, рожденные от серонегативных матерей, вакцинируют в возрасте 8 мес, повторно через 6-10 мес. В 6 лет – ревакцинация. Пассивная иммунопрофилактика – введение противокоревого иммуноглобулина.

Мероприятия в эпид очаге:каждый случай – регистрация и учет по месту выявления. Больные подлежат серологическому обследованию. Изоляция до исчезновения клинич симптомов, не менее 4 дней с момента появления сыпи. За контактными непривитыми и не болевшими — мед наблюдение с 8 по 17ый день с момента выявления заболевания в очаге.

Дезинфекцию не делают. Только влажная уборка и проветривание.

Экстренная профилактика в очаге: всем лицам от 12 мес до 35 лет, которые не болели корью, не привиты, или однократно привиты против неё, с неизвестным прививочным анамнезом.

Если есть дети от 8 до 12 мес, не привитые и не имеющие противопоказания – сделать прививку однократно. Через 6-10 мес повтор, ревакцинация в 6 лет.

Если есть дети от 3 мес до 7 мес 29 дней – иммуноглобулин в дозе 3 мл.

Беременные: если обнаруживается серонегативность после рождения ребенка, женщину вакцинируют, а ребенка прививают в 8 мес. Если на ранних сроках беременности – прерывание.

Дата добавления: 2015-04-18 ; просмотров: 9 ; Нарушение авторских прав

источник

Дифтерийный токсин представляет собой белок с мол. Его минимальная летальная доза для морской свинки составляет всего лишь 0 16 мг / кг. Исследования, проведенные на культуре клеток, показали, что токсин блокирует включение аминокислот в белки в результате инактивации-фактора элонгации EF-2, необходимого для транслокацин в рибосомах млекопитающих. [1]

Дифтерийный токсин очищают при помощи фракционированного осаждения сернокислым аммонием. Дифтерийный токсин представляет собой глобулиноподобный белок, разрушающийся при нагревании и под действием протеоли-тических ферментов. [2]

Иммунитет клеток к дифтерийному токсину также связан с мембранными барьерами. Этот микробный яд последовательно поражает два типа молекулярных мишеней в животных клетках. Один находится в составе клеточной мембраны, второй располагается внутри клетки. Структура мембранной мишени первого типа и обусловливает невосприимчивость или уязвимость животных клеток к токсину. Какое-то пока еще не известное преобразование ее задерживает проникновение дифтерийного яда внутрь клетки. [3]

Недавно установлено химическое строение дифтерийного токсина . Он представляет собой сложный эфир миколо-вой кислоты и дисахарида трегалоэы. Помимо описанных возбудителей туберкулеза, проказы, дифтерии, есть и другие виды микобактерий, патогенные для человека и животных. Фитопатогенные формы встречаются редко. [4]

В состав молекулярной мишени дифтерийного токсина входят уже совсем другие вещества, а именно фосфо-липиды клеточной оболочки, причем присоединение ток-синной молекулы к фосфолипидам осуществляется ее гидрофобным С-кольцом. После присоединения к поверхности клеточной мембраны молекула дифтерийного токсина каким-то образом разделяется на два фрагмента с массой 24 000 и 34 000 дальтон соответственно. Больший фрагмент остается на клеточной оболочке. Он служит только для прикрепления к последней, и его функция на этом заканчивается. Меньший фрагмент проникает сквозь оболочку внутрь клетки, где находится конечная мишень его поражающей активности. [5]

Наиболее изученный из них — дифтерийный токсин . [6]

Весьма интересен молекулярный механизм действия дифтерийного токсина . Он оказался наделенным способностью катализировать реакцию АДФ-рибозилирования фактора элонгации эукариот ( eEF — 2), выключая тем самым его из участия в синтезе белка. Резистентность многих животных к дифтерийному токсину, вероятнее всего, обусловлена трудностью или полным отсутствием проникновения ( транспорта) токсина через мембрану клеток. [7]

Клетки животных становятся иммунными к дифтерийному токсину и в том случае, если их обработать ганглиозидами определенных видов. Но после введения в организм животного других гаиглиозидов возникает иммунитет к столбнячному токсину. При этом предотвращается взаимодействие токсина с теми структурами нервных клеток, которые он обычно поражает. [8]

К другим ингибиторам белкового синтеза относятся дифтерийный токсин , инактивирующий один из факторов элонгации, и рицин, чрезвычайно токсичный белок из клещевины обыкновенной, который инактивирует 608-суб-частицу эукариотических рибосом. [10]

Необходимо отметить, что исходные молекулы дифтерийного токсина не обладают таким ингибиторным действием на белковый синтез; они скорее являются зимогеном, превращаемым в каталитически активный белок ( А-фрагмент) лишь после расщепления. С другой стороны, сам фрагмент А не обладает цитотоксическим действием, так как не может проникнуть в интактную клетку. [11]

Клетки человека очень чувствительны к поражающему действию дифтерийного токсина . И тем не менее некоторые кз них в полной мере сохраняют жизнеспособность. Такую же иммунность проявляют и их потомки. Какие-то наследственные силы помогают им спастись. [12]

Несмотря на знание многих деталей процесса превращения дифтерийного токсина в энзиматически активный фрагмент А и энзимати-ческого действия фрагмента А на EF-2, механизм происходящей в результате инактивации белкового синтеза остается загадкой. Дело в том, что АДФ-рибозилирование не приводит, как ожидалось, к инактивации известных парциальных функций фактора. АДФ-рибо-зилированный EF-2 сохраняет способность взаимодействовать с ГТФ как эффектором, и комплекс ADPR-EF — 2 GTP связывается с рибосомой так же, как и исходный EF-2 GTP. Связывание происходит по тому же рибосомному участку. ГТФазная активность тоже обнаруживается как результат взаимодействия модифицированного фактора ( плюс ГТФ) с рибосомой. Правда, в ряде работ отмечалось, что в случае АДФ-рибозилированного EF-2 ГТФазная активность может быть в той или иной степени снижена и что для промотирования транслокации требуются не каталитические, а стехио-метрические количества фактора по отношению к рибосомам. Были высказаны предположения, что ингибирование белкового синтеза в результате АДФ-рибозилирования EF-2 может достигаться либо за счет понижения сродства модифицированного EF-2 к факторсвязываю-щему участку рибосомы, либо за счет уменьшения скорости его реутилизации ( recycling), например, вследствие малой скорости диссоциации комплекса рибосома ADPR-EF — 2 GDP. Не понятным, однако, остается тот факт, что АДФ-рибозилирование EF-2 приводит к полной остановке белкового синтеза, в то время как парциальные функции EF-2 если и нарушаются, то лишь до некоторой степени. [13]

Травма роговицы плотными пленками, ядовитое действие дифтерийного токсина , нередкое наслоение гноеродной инфекции приводит иногда к развитию кератита и к гнойному расплавлению роговицы с последующим образованием бельма и понижением зрения, вплоть до слепоты. [14]

Она появляется в ответ на введение растворимых белковых антигенов ( дифтерийный токсин , пыльцовые, эпидермальные аллергены) или конъюгатов через 6 — 8 ч после внутрикожной реакции и стихает через 1 — 2 сут. Внешне проявляется эритемой и припухлостью, на срезах кожи видна лимфоидная инфильтрация вокруг мелких сосудов и капилляров. Реакция Джонса Мота исчезает по мере накопления в крови циркулирующих антител. [15]

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Многие тяжелейшие клинические проявления бактериальных инфекций обусловлены синтезом высокоактивных химических веществ, называемых бактериальными токсинами. В частности, 2 кг токсина Clostridium botulinum достаточно для уничтожения населения всего земного шара.

Механизмы действия экзотоксинов. Попадая в клетку путем эндоцитоза, экзотоксины далее ведут себя как:

• фермент: наиболее распространенный вариант — необратимая трансформация аденозин 5′-дифосфата путем присоединения рибозных групп с образованием какого-либо неполноценного внутриклеточного протеина (токсины холеры, дифтерии);
• литический фермент: растворяет цитоплазматическую мембрану (в результате действия a -токсина Clostr >Некоторые примеры действия экзотоксинов

Токсины, трансформирующие внутриклеточные белки присоединением рибозных групп
Токсин холерного вибриона. Унеся тысячи жизней, холера продолжает оставаться опасным заболеванием и в наше время. Холера начинается внезапно, основной симптом — профузный понос, до 11 — 30 л водянистого стула в сутки. Из-за неконтролируемой потери жидкости развивается острая дегидратация и водно-электролитные нарушения. Этот эффект вызван воздействием мощного экзотоксина, в то время как сам вибрион не в состоянии даже проникнуть в ткани и остается на слизистой ЖКТ. Холерный экзотоксин состоит из 2 порций- солитарной А и пентамерной В.

• В-порция необратимо связывается с ганглиозидным рецептором GM1 эпителия тонкой кишки и активизирует его, нарушая работу сигнальной системы клетки. Этот рецептор работает в функциональной паре с аденилатциклазой через стимулирующий протеин G₅;
• Аденилатциклазная система состоит из трех функциональных частей (см. рисунок):
  1) рецептора GM1; 2) прикрепленного к цитоплазматической мембране протеина G₅ , который может и связывать гуанозин 5′-трифосфат (ГТФ), и функционировать в качестве ГТФ-азы, являясь, таким образом, молекулярной системой включения/выключения сигнальной трансдукции; 3) аденилат-циклазы, которая конвертирует АТФ в аденозин 3′,5’цикломонофосфат.
  А-порция холерного токсина блокирует ГТФ-азную функцию G-протеина (присоединением рибозных групп) на уровне эпителия тонкого кишечника, что нарушает синтез цАМФ. В результате повреждаются клетки складчатого и ворсинчатого эпителия.

• В ворсинчатом эпителии цАМФ блокирует поступление воды, ионов натрия и хлора.
• В складчатом эпителии цАМФ обеспечивает выведение воды, а также ионов натрия, хлора и бикарбоната.

Оба механизма обусловливают потерю воды и электролитов при холере. Аналогичным образом действует теплочувствительный токсин кишечной палочки, а также протеин ротавируса, который является причиной миллионов случаев заболевания диареей и 800 — 900 тыс летальных исходов (в основном среди маленьких детей) ежегодно.
Патологический круг можно разорвать только пероральным и парентеральным возмещением жидкости и электролитов. Пероральная регидратация вполне эффективна, поскольку холерный токсин не блокирует прохождение глюкозы из просвета в стенку кишки, поэтому вода и электролиты могут быть доставлены в клетки кишечного эпителия с помощью глюкозного транспортного механизма.
Дифтерийный токсин. Летален для фагоцитов и клеток-мишеней (одной молекулы достаточно, чтобы уничтожить клетку) ; именно благодаря ему дифтерийная палочка является единственным опасным для жизни представителем всего семейства коринобактерий. Распространяясь с кровотоком по всему организму, дифтерийный токсин поражает многие органы и ткани (сердце, почки, нервную систему), сама же палочка при этом остается в эпителии глотки. Если установлен диагноз дифтерии, показано безотлагательное лечение дифтерийным анатоксином; очень важна профилактика — активная иммунизация дифтерийным токсоидом, который сохраняет иммуногенность при отсутствии токсичности.
Таблица 1. Характерные особенности экзо- и эндотоксинов

Секреция живым микроорганизмом Да Нет Является структурным компонентом микрорганизма, часто высвобождаемым после его гибели Нет Да Химическая структура Белок Липополисахарид Иммуногенность Да Слабая, если имеется Может быть превращен в токсоид (т.е. лишен токсических свойств при сохранении иммуногенных) Да Нет Устойчивость к высокой температуре Плохая Хорошая Биохимическая мишень Какой-либо внутриклеточный процесс, компонент мембраны или нейротрансмиттер Несколько типов клеток и воспалительная каскадная белковая система плазмы