Нейротоксина ботулизма типа а

Ботулинический нейротоксин типа комплекс — нейротоксин, вырабатываемый возбудителями ботулизма бактериями Clostridium botulinum. Является лекарственным средством, влияющим на передачу.

Оказывает миорелаксирующее действие. Протеиновый комплекс, получаемый от Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа, А и некоторых др. белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с мол.массой 100 тыс. Da) и легкой (с мол.массой 50 тыс. Da) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности . Легкая цепь обладает Zn2±зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 тыс. Da () и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина — специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 мин). Второй этап — интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза.

После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя , что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования на уровне синапса, и ингибирование активности мышечных веретен, посредством торможения холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность . Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли).

Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4–6 мес после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6–8 мес.

Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его внутримышечного введения, прежде чем попадает в системный кровоток. При введении в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает системных эффектов. Быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится почками (в виде метаболитов).

Блефароспазм; гемифациальный спазм; паралитическое косоглазие; спастическая кривошея; локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет ( детский церебральный паралич и спастичность).

Гиперчувствительность, миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы ( синдром ); инфекции мягких тканей в месте инъекции, одновременный прием аминогликозидов или спектиномицина, беременность, период лактации, детский возраст (до 2 лет).

Дозы и место введения определяются индивидуально для каждого пациента.

Местные реакции: 2–5% — микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекции (до 1 сут). Системные реакции при применении препарата в высокой дозе (более 250 ЕД): общая или местная слабость (в течение 7 дней), падения. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма: птоз (15–20%), слезотечение (0.5–1%), редко — эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимоз в мягких тканях глазного яблока. При инъекции в обе кивательные мышцы — дисфагия (2–5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в течение 1 мес после введения препарата.

Общая слабость, парез инъецированных мышц.

Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 мин после инъекции; при необходимости — реанимационные мероприятия.

Инъекции препарата должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от . Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета. Перед назначением препарата следует принимать во внимание анатомические особенности и любые изменения вследствие прошедших хирургических операций. Не следует превышать рекомендуемые дозы и частоту приема. Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Антитела к ботулинического токсина образуются у 1–5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД) через короткие промежутки времени (менее 2 мес), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени).

В случае образования антител к ботулиническому токсину применяют другие серологические типы. Уменьшение частоты мигания вследствие инъекций препарата в круговую мышцу глаза может привести к стойкому повреждению эпителия и изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с расстройствами n.faciales. Следует тщательно проверять чувствительность роговицы глаз ранее оперировавшихся пациентов, избегать инъекций в область нижнего века для предотвращения его выворачивания и активного лечения любого дефекта эпителия. Для этого могут потребоваться защитные капли, смазки, мягкие контактные линзы, наложение повязки на глаз или другие меры. Безопасность и эффективность препарата при лечении блефароспазма, гемифациального спазма и фокальных дистоний или спастической кривошеи у детей не определены. В настоящее время имеются данные об эффективности у пациентов с миофасциальным синдромом, головной болью напряжения, контрактурой мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом. При лечении спастичности у детей с детским церебральным параличом и идиопатической ходьбой на цыпочках ортопедическая коррекция, растяжение, физиотерапия повышают клинический эффект препарата.

Растворитель следует вводить аккуратно, посредством легких вращательных движений флакона порошок перемешивают с растворителем до получения прозрачного бесцветного раствора (грубое встряхивание и образование пены может привести к денатурации препарата). Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, такой флакон следует уничтожить. После разведения раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8°С не более 4 ч до использования. Приготовленный раствор вводят с помощью стерильной иглы калибра 27–30. После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Аминогликозиды, эритромицин, тетрациклин, линкомицин, полимиксин, а также лекарственные средства, снижающие проводимость, усиливают действие.

источник

Ботулинический токсин находит широкое применение в области медицины. В статье мы постараемся дать общее представление о лечебных свойствах и показаниях для использования этого препарата, а также противопоказания, связанные с его действием.

В медицине ботулотоксин используется уже много лет в различных терапиях благодаря способности токсина блокировать высвобождение нейромедиатора ацетилхолина, ответственного за передачу сигналов сокращения мышц, секреции желез и восприятие боли.

Ботулотоксин – это вещество, производимое бактерией Clostridium botulinum. Существуют семь типов нейротоксина (A-G), но только серотипы A и B используются в лечебных целях.

Наиболее часто используется препарат под названием «Ботокс» , так как он больше похож на естественный токсин клостридий, отличается повышенной эффективностью и безопасностью, по сравнению с другими токсинами.

Ботулотоксин используют для лечения разнообразных патологий, особенно неврологических, которые характеризуются нарушениями в нервно-мышечной передаче (дистония, спастичность, дисфункция мочевого пузыря и т.д.), нейрогипергидрозом и сосудисто-нервологическими симптомами (мигрени).

Ботулотоксин может быть использован для борьбы с чрезмерной потливостью, в основном, на уровне подмышек, из-за неизвестных причин (первичный гипергидроз). Токсин способен уменьшить потливость, так как блокирует высвобождение ацетилхолина.

Эффекты видны уже после двух дней и могут сохраняться шести-семи месяцев; минимальный интервал между циклами, составляет шестнадцать недель.

В октябре 2010 года FDA одобрила Ботокс для профилактики хронической мигрени, сосудисто-нервного расстройства, которое затрагивает 0,9-2,2% взрослого населения.

Ботокс используется для профилактики приступов мигрени и развития хронической патологии, блокируя выделение ацетилхолина на уровне мышц головы и шеи, и тройничного нерва.

Согласно рекомендациям FDA, максимальная полезная доза колеблется между 155U и 195U для цикла, вводят в мышцы шеи и головы (в общей сложности 31 инъекция за сеанс), чтобы добраться до ветви тройничного и затылочного нерва, а также сенсорных волокон шейного корда. Цикл повторяют каждые двенадцать недель.

Ботулотоксин также используется для лечения недержания мочи, связанного с различными условиями:

Синдром гиперактивного мочевого пузыря.
Нейрогенная гиперактивность детрузора, состояние начало которого связано с рассеянным склерозом или с травмами спинного мозга.
Состояние после хирургической реконструкции мочевого пузыря.

В этих случаях, ботулинический токсин способен расслабить гладкую мускулатуру мочевого пузыря, блокируя высвобождение ацетилхолина. Но это ещё не всё!

Действие ботокса проявляется через две недели, и сохраняется 5-6 месяцев, в некоторых случаях 8-10 месяцев. Новый цикл инъекций может быть произведен только после исчезновения эффекта, при условии, что прошло не менее трёх месяцев от предыдущего курса.

Ботулинический токсин, благодаря способности блокировать высвобождение ацетилхолина, является хорошим средством для лечения нервно-мышечных расстройств, таких как:

Дистония, состояние, характеризующееся внезапными мышечными спазмами и длительными по времени, что вынуждает пациента принимать неестественные позы;
Спастичность, патологическое увеличение тонуса мышц, которое возникает из-за повреждений центральной нервной системы (например, инсульт, рассеянный склероз и детский церебральный паралич).

Доказательства, подтверждающие эффективность ботокса, множество: различные клинические испытания показывают, что токсин способен уменьшить спазмы и гипертонус мышц, улучшая качество жизни пациента.

Сиалорея – чрезмерное выделение слюны, которое возникает при некоторых неврологических заболеваниях, таких как:

детский церебральный паралич;
болезнь Паркинсона;
боковой амиотрофический склероз.

Функции слюнных желёз находятся под непосредственным контролем ацетилхолина, ботокс блокирует его высвобождение, снижая активность слюнных желез.

Как мы видим, ботокс может быть очень полезным при различных заболеваниях. Кроме того, позволяет держать под контролем симптомы, что повышает качество жизни людей с хроническими заболеваниями.

Однако, как и в случае других препаратов, при использовании ботулотоксина важно соблюдать меры предосторожности (максимальные дозы, сроки и режим инъекций).

Все побочные реакции, как правило, появляются из-за нарушения режима введения препарата, либо из-за диффузии препарата в соседние мышцы. Как правило, эти эффекты проявляются через несколько дней, но они временные.

Каковы же риски, связанные с использованием ботулотоксина?

источник

Ботулинический токсин – токсин, полученный с помощью бактерий Clostridium botulinum, в народе называется ботоксом. Он применяется не только в эстетической медицине, но также, в частности, в неврологии. Является достаточно сильным ядом, однако, вводимый в небольших количествах, является полностью безопасным.

Ботулинический токсин — вещество, производимое анаэробными бактериями Clostridium botulinum. Он вырабатывается в почве, донных отложениях, а также в неправильно приготовленных и хранящихся мясных и овощных консервных банках. Поедание таких консервов может привести к ботулизму. Оказывает неблагоприятное действие на нервно-мышечные ткани и поражает мышцы. Данное вещество чувствительно к воздействию высокой температуры (разрушается при температуре выше 60 о ).

Существует несколько видов этого токсина, которые обозначаются буквами от А до G. С целью улучшения внешнего вида его используют в очень малых дозах, которые не вызывают побочных эффектов. В эстетической медицине применяется ботулинический токсин типа А.

Отравления этим веществом происходят намного реже, чем в прошлом. Это связано с тем, что пища стала храниться в лучших условиях. Когда есть вероятность отравления этим ядом, следует выполнить промывание желудка и принять слабительное, чтобы удалить как можно больше токсинов из желудочно-кишечного тракта. В случае отравления пациенту вводят антиотоксин (антиботулиновую сыворотку). Очень важно поддерживать правильную гидратацию организма и диету во время лечения.

Возможны также случаи попадания яда в рану, например, через почву. В таких случаях необходимым действием бывает хирургическое очищение раны и антибиотикотерапия.

Механизм действия данного вещества использовали сначала в лечении неврологических и офтальмологических болезней. Токсин применяли, в частности, для снятия чрезмерного напряжения мышц у детей, больных ДЦП, или людей, перенесших инсульт. Когда начали лечить им косоглазие, было замечено, что он не только улучшает состояние глаз, но и разглаживает морщины. Методом проб и ошибок врачами были разработаны дозировки, а также способы инъекционного применения препарата. В 80-х годах прошлого века препарат начал применяться в эстетической дерматологии. Это был очень популярный комплекс.

Ботулинический токсин типа А вызывает подавление высвобождения ацетилхолина – нейромедиатора, ответственного за образование импульсов между нервами и мышцами. Он действует путем блокирования соединения между нервными окончаниями и мышцами, то есть блокирует так называемые нервно-мышечные синапсы. Ботулинический токсин связывается с мембраной пресинаптических рецепторов и блокирует высвобождение ацетилхолина. Это приводит к тому, что мышцы расслабляются, и морщины на некоторое время разглаживаются. Этот процесс используется в медицине.

При таких заболеваниях, как косоглазие, неврологические патологии, протекающие с чрезмерным напряжением мышц, гипергидроз, мимические морщины, применяют ботулинический токсин. Препарат с этим веществом работает локально, но так как нервные волокна имеют возможность создания новых соединений, терапевтический эффект уменьшается и исчезает спустя 4-6 месяцев после инъекции токсина. Поэтому процедуру, необходимо повторять.

Препараты, используемые в медицине, производятся лабораторно из изолированных штаммов бактерий, очищаются и помещаются в вакуумную упаковку в строго отмеренных дозах. Они безопасно и эффективно применяются во многих областях медицины.

В эстетической дерматологии для разглаживания морщин пользуются дозами порядка 20-60 единиц в течение одной процедуры. Об их токсичности не может быть и речи, так как токсическая доза для человека составляет от 2,5 до 3 тыс. единиц.

Ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс (Botulinum toxin type A — hemagglutinin complex) известен в эстетической медицине под названиями лекарственных препаратов «Ботокс», «Диспорт»,»Ксеомин».

Для того чтобы препарат с этим веществом начал свое действие, его необходимо впрыснуть в конкретную мышцу. Инъекции ботулинического токсина блокируют нервно-мышечную проводимость, предотвращают спазм мышц и вызывают их расслабление. В конечном итоге получается хороший косметический эффект, то есть после расслабления мышц мелкие морщинки перестают быть заметными. Кроме того, существующие морщины не будут становиться глубже, что представляет собой своеобразную профилактику, позволяющую продлить молодость. Также люди, у которых морщины еще не видны, могут использовать ботулинический токсин. Его своевременное применение поможет остаться коже лица на долгое время молодой и гладкой. Это не означает, что процедуру должны пройти подростки. Введение ботулинического токсина выполняется исключительно только после консультации со специалистом эстетической медицины. Врач должен объяснить пациенту, как проходит процедура, рассказать о результатах и возможных побочных эффектах. Окончательное решение о проведении операции должно быть принято сознательно пациентом.

Этот препарат часто используется на пациентах с мимическими морщинами на лбу и в области глаз. Они могут возникать даже у очень молодых людей и связаны с привычной мимикой. В случае, если морщины очень глубокие, иногда требуется проведение дополнительной процедуры — их заполнение гиалуроновой кислотой (например, Dethail, Juvederm). Может сочетаться и с другими методами подтяжки лица.

Препарат применяется в удалении:

морщин между бровями (область лба);
вокруг глаз (гусиные лапки);
другие: нижнее веко, область вокруг рта, на подбородке, шее.

В дерматологии он также используется для лечения гипергидроза ладоней, стоп и подмышек. Инъекции рекомендуются в лечении заболеваний, связанных с судорогами мышц и нервными тиками, в лечении спастичности у детей с церебральным параличом, в офтальмологии для лечения косоглазия. Введение ботокса в соответствующие области лба и шеи лечит головную боль.

Ботулинический токсин впрыскивают в мышцу с помощью одноразового шприца со специальной иглой. Небольшое количество препарата точно вводят в несколько мест на лице. Процедура длится недолго. В зависимости от числа точек инъекций занимает около 15-20 минут. Боль, связанная с введением, минимальна. Многие пациенты сравнивают ее с укусом муравья или комара. Процедура не требует местной анестезии. Для комфорта пациента иногда используется местная анестезия кремом (например, EMLA) примерно на 1 час перед процедурой.

Морщины полностью или частично ликвидируются, выражение лица становится мягче, выглядит естественно, общая мимика сохраняется. Доза, используемая в косметических целях, во много раз ниже, чем лечебные дозы, и полностью безопасна. Подбирается индивидуально в зависимости от ваших потребностей.

Токсин начинает действовать уже через 2-3 дня от момента инъекции. А полный терапевтический эффект будет заметен только через 7-10 дней. Эффект после процедуры сохраняется в среднем 6 месяцев. Зависит это от индивидуальных особенностей организма.

Спустя время выражение лица постепенно становится прежним. После полного истечения срока действия инъекций лечение следует повторить. Лицо уже после одной процедуры – то есть примерно полугодового периода действия инъекций, — выглядит моложе, более отдохнувшим.

Терапия с использованием ботулотоксина в эстетических целях относительно проста, проводится в амбулаторных условиях, не требует каких-либо специальных диагностических исследований. Непосредственно после ее окончания пациент может вернуться к своей повседневной активности.

нарушения нервно-мышечной проводимости;
повышенная чувствительность к компонентам препарата (альбумин человека);
воспаление кожи;
беременность, лактационный период.
применение других препаратов: аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин), аминохинолины (хлорохин, гидроксихлорохин), D-пеницилламин, «Циклоспорин», «Тубокурарин», линкомицин, тетрациклин, полимиксины.

нарушения свертывания крови;
применение антикоагулянтов (например, аспирина).

Лечение не практикуется у детей до 12 лет (за исключением некоторых неврологических и офтальмологических показаний).

Отсутствие показаний к выполнению операции также является противопоказанием, о чем следует помнить. Не каждый человек нуждается в применении косметических процедур с этим препаратом для уменьшения морщин, и задача компетентного врача — объяснить этот факт пациенту.

Во время и после процедуры могут появиться:

боль в момент инъекции;
небольшие гематомы в месте инъекции, если игла попадает в сосуд;
чрезмерное снижение уровня брови или слишком большой ее подъем;
маленький отек с появлением легкого покалывания в месте инъекции;
чрезмерное провисание мышц (при опускании век, уголков рта);
головная боль после применения обезболивающего препарата.

Примечание: эти реакции, как правило, исчезают через несколько дней. Не существует риска возникновения каких-либо шрамов или повреждений, а место инъекции остается невидимым. Риск возникновения побочных эффектов зависит от мышцы, в которую вводится препарат, поэтому процедура должна быть подробно обсуждена с врачом перед ее выполнением.

После инъекций ботулотоксина:

нельзя в течение часа тренировать мимические мышцы;
избегать массажа в местах инъекций в течение 4 ч.;
после процедуры не наклонять голову вниз (например, при надевании обуви или во время сна).

Инъекции можно повторять каждые 6-8 месяцев, но не чаще, чем раз в 3 месяца. Это одна из тех процедур, к которым пациенты возвращаются с радостью, потому что она дает очень быстрый и долгосрочный результат, заметный всем. Одновременно эта процедура является неинвазивной и простой в исполнении.

источник

Ботулинический нейротоксин(ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в поперечно-полосатые мышцы вызывает локальный вялый паралич. Можно подобрать такую дозу ботулинического нейротоксина, в которой он приводит к расслаблению мышц, уменьшению или полному регрессу их патологической активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.

Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает 7 иммунологически различающихся типов нейротоксинов (A, B, C, D, E, F, G). У человека ботулизм чаще вызывают нейротоксины типов A, В и F. Нейротоксин серотипа А превосходит по активности токсин серотипа В в 20 раз, токсин серотипа F — в 10 раз.

Ботулинический нейротоксин представляет собой полипептид с молекулярной массой 150 кДа, состоящий из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) цепей, связанных дисульфидными мостиками. В нейронах дисульфидные связи разрываются с разделением цепей.

Механизм миорелаксирующего действия ботулинического нейротоксина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Карбоксильный конец тяжелой цепи ботулинического нейротоксина связывается с рецептором на пресинаптической мембране, после чего токсин переносится в аксоплазму. В аксоплазме ботулинический нейротоксин находится в составе эндосомы. N-конец тяжелой цепи смещает рН эндосомы в кислую сторону, что позволяет легкой цепи выйти в аксоплазму.

Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой эндопептидазы, вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.

Легкие цепи ботулинического нейротоксина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25. Легкие цепи ботулинического нейротоксина типов B, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан в мембраной синаптических везикул (см. лекцию 9).

При введении ботулинического нейротоксина компенсаторно ускоряются рост терминалей аксона и формирование новых синапсов вблизи блокированного синапса (спрутинг). Зона иннервации концевой пластинки нервно-мышечного синапса расширяется уже в первые сутки после введения ботулинического нейротоксина. После того как выделение ацетилхолина возобновляется, спрутинг подвергается постепенному регрессу.

Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического нейротоксина не развивается полная атрофия поперечно-полосатых мышц. Становится менее заметной дифференцировка на медленные и быстрые волокна, уменьшается количество миофибрилл, митохондрий и канальцев саркоплазматического ретикулума.

Ботулинический нейротоксин снижает возбудимость α-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает путем ретроградного аксонального транспорта после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический нейротоксин действует на спинной мозг, влияя на афферентную импульсацию из расслабленных мышц по волокнам А_р.

Ботулинический нейротоксин вызывает аналгезию не только при спазме поперечно-полосатых мышц, но и при мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевом, миофасциальном и других болевых синдромах. Аналгезия обусловлена уменьшением сдавления сосудов и афферентных волокон А_α и С в расслабленных мышцах со снижением гипервозбудимости ноцицептивных нейронов в спинальных ганглиях, задних рогах спинного мозга, ганглиях и ядре тройничного нерва. Ботулинический нейротоксин ослабляет нейрогенное воспаление. В головном и спинном мозге тормозит выделение медиаторов боли — глутаминовой кислоты, кальцитонин-генсвязанного пептида, субстанции Р, повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина.

Для медицинских целей получают ботулинический нейротоксин типа А методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофилизацией. В состав препаратов ботулинического нейротоксина типа А входит гемагглютинин. Он предохраняет нейротоксин от протеолиза и уменьшает проникновение в окружающие ткани. Активность ботулинического нейротоксина типа А оценивают методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении). Различия в эффектах препаратов ботулинического нейротоксина типа А обусловлены присутствием неоднородных кластеров А₁-А₄.

Кристаллический порошок ботулинического нейротоксина типа А растворяют в 0,9% растворе натрия хлорида и вводят внутримышечно. При блефароспазме и лицевом гемиспазме допустимо подкожное введение. Дозу ботулинического нейротоксина типа А выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии.

Ботулинический нейротоксин типа А применяют, прежде всего, при спастических заболеваниях поперечно-полосатых мышц, таких как:

• блефароспазм (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);

• оромандибулярная дистония (дистоническое закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);

• спастическая дисфония при дистонии гортани;

• лицевой гемиспазм (сокращение мускулатуры половины лица);

• спастическая кривошея (цервикальная дистония);

• спастичность и болевой синдром при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, мозговом инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;

• эссенциальный, паркинсонический, гемифациальный тремор;

• дисфагия, обусловленная изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода.

Ботулинический нейротоксин типа А применяют также при ахалазии пищевода, нарушении мочеиспускания, спастическом запоре, геморрое, трещинах прямой кишки. Он улучшает приживление кожно-мышечных лоскутов при реконструктивных операциях на лице и голове, эффективен при болевых синдромах, не связанных со спазмом мышц (мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевой и миофасциальной боли), первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию). В косметологии ботулинический нейротоксин типа А вводят для разглаживания гиперкинетических мимических складок (морщин) лица и шеи и профилактики появления грубых рубцов после операций и ранений лица.

Улучшение после терапии ботулиническим нейротоксином типа А наступает у 70-90% пациентов. У них уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей. По данным электромиографии тонус мышц начинает снижаться через 24-72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7-10 сут после инъекции. Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции мышц. Действие ботулинического нейротоксина типа А сохраняется на протяжении 2-6 мес.

Отсутствие лечебного эффекта ботулинического нейротоксина типа А обусловлено инактивацией антителами (IgG) как к самому токсину, так и к гемагглютинину.

Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также кожными изменениями и болью. Они проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический нейротоксин типа А вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического нейротоксина типа А по поводу спастической кривошеи в 3-5% случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций.

Препараты ботулинического нейротоксина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить в течение 2 сут после инъекции.

источник

МИБП, оказывает миорелаксирующее действие. Протеиновый комплекс, получаемый от Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа А и некоторых др. белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с мол.массой 100 тыс.Da) и легкой (с мол.массой 50 тыс.Da) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn 2+ -зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 тыс.Da (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина — специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 мин). Второй этап — интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса, и ингибирование активности мышечных веретен, посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность la-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли). Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6-8 мес.

Блефароспазм; гемифациальный спазм; паралитическое косоглазие; спастическая кривошея; локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет (в т.ч. детский церебральный паралич и спастичность).

Гиперчувствительность, миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы (в т.ч. синдром Ламберта-Итона); инфекции мягких тканей в месте инъекции, одновременный прием аминогликозидов или спектиномицина, беременность, период лактации, детский возраст (до 2 лет).

Дозы и место введения определяются индивидуально для каждого пациента.

Местные реакции: 2-5 % — микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекции (до 1 сут). Системные реакции при применении препарата в высокой дозе (более 250 ЕД): общая или местная слабость (в течение 7 дней), падения. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма: птоз (15-20 %), слезотечение (0.5-1 %), редко — эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимоз в мягких тканях глазного яблока. При инъекции в обе кивательные мышцы — дисфагия (2-5 %). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в течение 1 мес после введения препарата.

Общая слабость, парез инъецированных мышц.

Инъекции препарата должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от фирмы-производителя. Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета. Перед назначением препарата следует принимать во внимание анатомические особенности и любые изменения вследствие прошедших хирургических операций. Не следует превышать рекомендуемые дозы и частоту приема. Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Антитела к гемагглютинин-комплексу ботулинического токсина образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД) через короткие промежутки времени (менее 2 мес), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени). В случае образования антител к ботулиническому токсину применяют другие серологические типы. Уменьшение частоты мигания вследствие инъекций препарата в круговую мышцу глаза может привести к стойкому повреждению эпителия и изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с расстройствами n.faciales. Следует тщательно проверять чувствительность роговицы глаз ранее оперировавшихся пациентов, избегать инъекций в область нижнего века для предотвращения его выворачивания и активного лечения любого дефекта эпителия. Для этого могут потребоваться защитные капли, смазки, мягкие контактные линзы, наложение повязки на глаз или другие меры. Безопасность и эффективность препарата при лечении блефароспазма, гемифациального спазма и фокальных дистоний или спастической кривошеи у детей не определены. В настоящее время имеются данные об эффективности у пациентов с миофасциальным синдромом, головной болью напряжения, контрактурой мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом. При лечении спастичности у детей с детским церебральным параличом и идиопатической ходьбой на цыпочках ортопедическая коррекция, растяжение, физиотерапия повышают клинический эффект препарата. Растворитель следует вводить аккуратно, посредством легких вращательных движений флакона порошок перемешивают с растворителем до получения прозрачного бесцветного раствора (грубое встряхивание и образование пены может привести к денатурации препарата). Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, такой флакон следует уничтожить. После разведения раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8°С не более 4 ч до использования. Приготовленный раствор вводят с помощью стерильной иглы калибра 27-30. После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Аминогликозиды, эритромицин, тетрациклин, линкомицин, полимиксин, а также лекарственные средства, снижающие нервно-мышечную проводимость, усиливают действие.

Ботулинический нейротоксин является очищенным природным белком, который в малых дозах расслабляет сверхактивные мышцы, являющиеся причиной образования морщин. Инъекции ботулинического нейротоксина блокируют связь между сигналами двигательного нерва и мышцей, участвующей в формировании морщины. Лечение является простым и производится безоперационным путем. В результате лечения разглаживаются устойчивые глубокие морщины, появляющиеся с течением времени.
Препарат вводят в мышцы, которые нужно расслабить. Действие препарата длится от 2 до 8 месяцев.
Токсин действует на мелкие мышцы, располагающиеся под кожей. Именно они, сокращаясь, создают морщины на лбу, в углах глаз, переносице и спинке носа, верхней губе.
Для введения препарата используются тонкие иглы, с помощью которых препарат вводят в мышцы. Для обезболивания процедуры используют местные анестетики, которые предварительно наносят на кожу.
Препарат начинает действовать в среднем через 7- 14 дней. Под действием ботулинического нейротоксина наступает ослабление двигательной активности мышц. Мелкие и глубокие морщины разглаживаются, а поверхность кожи становится ровной.
Эффект от действия препарата сохраняется в среднем на протяжении 6 месяцев, после чего необходимо повторить процедуру.
При регулярном проведении процедур мышцы поддерживаются расслабленными, разглаживаются морщины любой глубины и не формируются новые.
Существует техника «мезоботокс» — это субдермальное введение микродоз препарата (микропапульное). Эта техника позволяет разглаживать тонкие кисетные морщины вокруг рта.

Смертельные исходы, связанные с инъекциями ботулинического нейротоксина, были описаны в докладе FDA в феврале 2008 года. Американская академия дерматологов также отметила, что к 2003 году имелись данные о 28 смертельных случаях, связанных с медицинским применением инъекций ботулинического нейротоксина.
Осложнения введения ботулинического нейротоксина немногочисленны и крайне редки. При избыточном введении препарата может опускаться угол рта или веко. Однако, учитывая обратимость действия нейротоксина, при возникновении этих побочных эффектов, восстановление внешнего вида происходит через 1-2 месяца.

Несмотря на своё умение устранять проявления старения на лице, ботулинический нейротоксин всё же имеет недостатки. С помощью этого препарата нельзя устранить все морщины. Например, зона вокруг рта, щёки и подбородок — не самые лучшие места для инъекций. Для устранения морщин в этих местах используется биополимерный гель.

источник

Несмотря на высокий уровень развития современной медицины, в мире до сих пор остаются болезни, смертность от которых по-прежнему велика. Именно к таким болезням относится ботулизм, или отравление ботулиническим токсином, который по праву называется одним из самых сильных природных ядов.

Но, даже учитывая такую сильную опасность, которую несет в себе ботулотоксин, человечество нашло способы применения этого вещества в своих целях. Поэтому ботулотоксин – это не только смертельно опасный яд, но и многофункциональное лекарственное средство, и даже оружие. Рассмотрим это вещество более подробно.

Что же представляет собой токсин ботулизма? В первую очередь, это сильнейший органический яд из известных науке. По структуре он является одним из самых сложных белков и состоит из двух аминокислотных цепей: тяжелой и легкой.

Органолептические свойства ботулотоксина отличаются отсутствием вкуса, запаха и цвета. Это делает его довольно коварным ядом, т. к. зараженная им пища, практически никогда не меняет своих вкусовых свойств, а значит, человек, при употреблении такой пищи, ничего не будет подозревать.

Еще одной особенностью токсина является его устойчивость к различным факторам окружающей среды. Он не разрушается под действием солей, кислот и ферментов, при этом некоторые из этих веществ, например фермент поджелудочной железы – трипсин, могут даже в разы усиливать активность этого яда.

Откуда же в природе появляется такой сильный яд? Токсин ботулизма продуцируют микроорганизмы – Clostridium botulinum. Рассмотреть их можно только под микроскопом, в этом случае эти микробы выглядят как небольшие утолщенные палочки, иногда с шарообразными уплотнениями на концах – спорами, как на фото. Также они могут иметь жгутики, но при этом малоподвижны.

Вегетативная форма, т. е. активные Clostridium botulinum, очень уязвимы перед факторами внешней среды:

они погибают уже при температуре 80˚ C;

не переносят высоких концентраций солей и сахара;

чувствительны ко многим группам антибиотиков.

А вот споры этих микробов, которые образуются при неблагоприятных условиях, отличаются высокой стойкостью ко всем воздействиям и могут сохраняться десятилетиями. Именно споры попадают в организм человека и животных. Там они активируются и начинают синтезировать яд, вызывая сильнейшее отравление.

Где живут эти микроорганизмы?

Основные резервуары для вегетативных и споровых форм это:

кишечник теплокровных животных, рыб, моллюсков и ракообразных;
почва;
грибы;
овощи и фрукты.

При этом существует несколько отличающихся друг от друга сероваров (различных форм одного вида) Clostridium botulinum, которые синтезируют разные виды ботулотоксинов: A, B, C1, C2, D, E, и F. Самым распространенным из них является нейротоксин ботулина типа А. Все они схожи по своему строению и механизму действия, но имеют отличия по структуре и антигенной специфичности.

Важно: У человека заболевание вызывают только типы A, B, E и F. Типы C и D обычно вызывают ботулизм у животных.

Токсин бактерии Clostridium botulinum – это яд, который по силе отравляющего воздействия превосходит многие природные и химические токсины. И хотя перечисленные типы отличаются по антигенным свойствам, их биологическая активность одинакова. Все они – являются вариантом одного нейротоксина. Как же он действует?

Механизм действия ботулотоксина сложен и до конца еще не изучен. Исследования показали, что поражение организма происходит по следующей схеме:

яд быстро всасывается через слизистую желудочно-кишечного тракта, после чего он проникает в лимфу, а затем в общий кровоток;
он расходится по всему организму и начинает поражать нервные клетки, связываясь с ними и нарушая передачу нервных импульсов;
мышечные сокращения начинают затормаживаться, развивается паралич мышц гортани, глотки, дыхательных и зрительных мышц;
паралич мускулатуры приводит к нарушению зрения, глотания и дыхания, что как раз и становится причиной смерти, при отсутствии своевременной респираторной поддержки.

Для окружающих постарадавший опасности не представляет, т. к. микроб-возбудитель воздушно-капельным путем не передается.

Основная опасность болезни заключается в особенностях действия протеинового нейротоксина, вырабатываемого вегетативными формами микробов Cl. botulinum. Ботулизм характеризуется общей интоксикацией организма с преимущественным поражением нервной системы в виде нарушения сокращений поперечно-полосатых и гладких мышц.

Инкубационный период при легком отравлении токсинами ботулизма может продолжаться в течение 2-3 дней, при сильном заражении – в течение одних суток. Симптомы болезни развиваются по нарастающей сверху вниз. Причем сначала появляются симптомы гастроэнтерального расстройства, а затем добавляются неврологические проблемы.

Основные из них перечислены в таблице:

Симптомы общей интоксикации	Симптомы поражения нервной системы
Слабость; Боль в животе; Рвота; Тошнота; Диарея; Повышение температуры тела до 39-40 ˚C; Сухость во рту.	Изменение тембра голоса; Нарушение глотательного рефлекса; Снижение подвижности языка; Расстройство зрения (двоение в глазах, мутность); Мышечная слабость; Нарушения иннервации лицевого нерва (перекос лица).

Все перечисленные симптомы могут развиваться в разной последовательности и иметь разную степень выраженности. Зависит это от количества отравляющего вещества, попавшего внутрь, и от индивидуальных особенностей организма. Подробнее о ботулизме можно узнать из видео в этой статье.

Важно: Самой большой опасностью ботулизма является паралич дыхательной мускулатуры и сердечной мышцы, т. к. в этом случае происходит смерть от гипоксии.

Неужели такое опасное и ядовитое вещество как токсин ботулизма может быть использовано во благо?

Да, это так. Интерес к ботулотоксину рос так же активно, как и развивалась научная деятельность. Но на попытки выделить чистый кристаллический токсин ушло более 40 лет, поэтому его применение в разного рода промышленности стало возможным только ближе к концу 20 века. Так как же его используют в настоящее время?

Когда ученые установили, что в очищенном и сильно разбавленном виде ботулотоксин может быть использован для расслабления мышечных спазмов, это вещество стало официально разрешено для применения в клинической практике. С тех пор круг показаний к применению такого лекарства постоянно расширяется.

На сегодня препараты, в которых активным веществом выступает ботулинотоксин, используются в таких областях медицины:

(лечение бруксизма ботулотоксином, лечение мигрени, генерализованных дистоний, нервного тика, гипергидроза и т. д.);

(лечение нистагма, лицевого гемиспазма, косоглазия и др.);

(лечение различных нарушений мочеиспускания).

Открытие новых возможностей в лечении ряда тяжелых заболеваний стало новым этапом в развитии медицины. Но не стоит забывать, что ботулинический токсин – это всё-таки яд, причем яд очень сильный и опасный. Поэтому такое лечение должен назначать врач, после тщательного обследования и постановки окончательного диагноза.

Способность ботулотоксина нарушать передачу нервных импульсов, тем самым вызывая паралич мышцы, была замечена косметологами, что послужило началом использования препаратов на его основе с целью разглаживания мимических морщин (см. Ботулотоксин в косметологии: применение, побочное действие, ожидаемый эффект).

С этой целью применяются следующие препараты ботулинического токсина:

Ботокс – выпускается американской фирмой Allergan;
Диспорт – выпускается французской фирмой Beaufour Ipsen;
Ксеомин – выпускается немецкой фирмой Merz.

Американский препарат наиболее популярен, но и цена его значительно выше. Инъекции вводятся внутримышечно, непосредственно в мимические мышцы. Действие яда временно нарушает их чувствительность к нервным импульсам, за счет чего мышца или её определенный участок расслабляется и образованные ею морщины разглаживаются.

Проведение такой процедуры – дело очень ответственное, т. к. врач должен уметь правильно рассчитать дозировку препарата и выбрать верное место инъекции, чтобы не нарушить мышечные или нервные волокна, а лишь снять повышенный тонус с мышц, образующих морщины. Поэтому доверять себя можно только профессионалам, ведь известны даже случаи смертельного исхода.

Важно: Действие ботулинического токсина не постоянно, через 4-6 месяцев блокированные нервно-мышечные связи восстанавливаются и морщины вновь проявляются, поэтому требуется постоянная поддерживающая терапия.

Токсин ботулизма хорошо всасывается не только со слизистых ЖКТ, при попадании внутрь, но и со слизистых верхних дыхательных путей и даже глаз, а это значит, что он имеет высокую степень опасности при использования аэрозоля токсина в качестве биологического оружия.

Какими преимуществами обладает ботулотоксин как оружие массового поражения:

более опасен, чем некоторые виды химического оружия;
поражающая способность сопоставима с ядерным оружием;
для его производства не требуется какого-либо специального оборудования;
не требует больших финансовых затрат.

Ботулотоксины используются для таких целей в виде аэрозоля, также может быть произведено заражение воды или продуктов питания.

Важно: Аэрозоль может сохранять свою активность в течение 12 часов.

При любом подозрении на отравление, нужна обязательная госпитализация. Такое серьезное отравление не может лечиться в домашних условиях, т. к. главный залог успеха в терапии ботулизма – это то, насколько быстро будет подтвержден диагноз и введен антидот ботулотоксина. После чего проводится интенсивная дезинтоксикационная терапия, направленная на восстановление нарушенных функций органов и систем.

источник

Прочитал вот такое вот утверждение в интернете: «Ботокс – самое ядовитое вещество, известное человеку. Пара чайных ложек может уничтожить всё население небольшой европейской страны. А пары килограммов Ботокса было бы вполне достаточно, чтобы убить всех людей на Земле.»

Давайте выясним подробнее действительно ли это так …

Ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин и другие «родственники»

Ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин — все эти препараты действительно являются «ближайшими родственниками», вернее, это коммерческие названия лекарственных препаратов, представляющих одно и то же действующее вещество — токсин ботулизма типа А. Семейство это немногочисленно, но тем и ценно. Всего четыре препарата ботулинического токсина типа А: Botox (Allergan Inc; США), Disport (Ipsen Pharma, Франция; Ipsen Biopharma Ltd.; Англия), Lantox (Lanzhou Pharmaceuticals; КНР), Xeomin (Merz Pharmaceuticals; Германия) зарегистрированы в России. Они являются представителями фармакологической группы холинергических лекарственных средств, уменьшающих выделение ацетилхолина. Это значит, что в отличие от других холинергических веществ они являются веществами пресинаптического действия, что выделяет их в отдельную подгруппу и делает непохожими как по применению, так и по свойствам. Группа холинолитиков пресинаптического действия представлена не только препаратами ботулинического токсина типа А, но и типа В. Так что у наших препаратов есть «братья» — это препараты ботулинического токсина типа В: нейроблок (Elan Plc., Ирландия) и миоблок (Elan Pharmaceutical, США), которые также с успехом применяются в медицине. На нашем рынке присутствовали и другие препараты ботулотоксина А, но они являлись скорее «мнимыми родственниками», то есть подделками, не прошедшими нужного фармконтроля — в основном это препараты китайского производства Refinex, Esthetox и других.

В современной истории ботулотоксин прошел длинный путь от самого мощного смертельного природного яда до сильнодействующего нервно-паралитического яда, а затем до высокоэффективного лекарственного средства.

«Колбасный яд», «пляска святого Витта» и Наполеон

История возникновения препаратов ботулотоксина уходит в глубину XVIII столетия, когда в Германии после употребления в пищу колбасы заболели 13 человек, шестеро из которых скончались.

«Крестным отцом» исследования ботулотоксина можно назвать врача, ученого и сочинителя музыкальных баллад J. Kerner, который в 1817 г. опубликовал в «Газете естественных наук и фармакологии Тюбингена» описание смертельного пищевого отравления, которое, кстати, было известно еще во времена Римской империи. Он исследовал 155 случаев заболевания, описал симптомы, лично лечил больных, вскрывал трупы, кормил отравленной колбасой кошек, кроликов, птиц и рыб, а потом препарировал тушки. Исследователь пришел к выводу о том, что лекарства от отравления не существует и главное в этом деле — профилактика! Варить и коптить все мясные продукты — вот основное средство борьбы с «колбасным ядом».

Скорее всего, немецкому врачу были известны слова Парацельса — Dosis sola facit venenum (только доза создает яд). Ведь он уже тогда предположил, что малые дозы «колбасного яда» явно будут полезны для лечения больных малой хореей, которую в те времена называли пляской святого Витта: одним из симптомов болезни являлся гиперкинез (чрезмерные непроизвольные движения), а токсин помог бы расслабить мышцы.

Следующим ученым, который заинтересовался ботулизмом, стал бельгиец E. van Ermengen. В 1897 г. он изучил образцы зараженного окорока, употребление которого вызвало отравление и смерть на церемонии Ellezelle Music Society. Вытяжкой из этого окорока E. van Ermengen накормил голубей и кроликов и выяснил, что возникающий прогрессирующий паралич мышц приводит к смерти в результате остановки дыхания. Основываясь на раз- личных опытах, он сделал вывод, что это самый убийственный из известных человечеству токсинов (что оказалось правдой), а микроорганизм, который выделяет этот токсин, развивается в процесс консервирования мясных продуктов. Так появилась бактериальная теория, а выделенный микроб получил имя «в честь» латинского названия колбасы (botulus) — Bacillus botulinum (в настоящее время — клостридии ботулизма). В этом же году Kerner создал первую иммунную сыворотку от ботулизма. В настоящее время известны различные серотипы ботулинического токсина: тип А, открытый Е. van Ermengen в 1896 г., тип В, открытый Leuchs в 1910 г., тип C — Bengston в 1922 г., тип C3 — Seddon (1922 г.), тип D — Theiler (1920-1927 гг.), тип E — E. Кушнир (1934 г.), тип F — Moller и Scheibel (1960 г.) и, наконец, тип G.

Косвенно ко всей этой истории причастен и Наполеон Бонапарт: в пору беспрерывных военных кампаний император обещал премию тому, кто изобретет надежный способ сохранения пищи. Так появились консервы. А поскольку бескислородная среда идеальна для образования токсина ботулизма, в консервированных продуктах (без полноценной термической обработки) токсин может сохраняться годами.

«Побочный эффект»

В годы Второй мировой войны токсином заинтересовались в связи с возможностью его применения в качестве бактериологического оружия. Исследование большинства эффектов различных серотипов ботулинического токсина приходилось на этот период.

C. Lamanna в 1946 г. в, первые выделил токсин типа А в кристаллической форме (именно такая форма нужна для разработки препаратов), а Burgen в 1949-м установил, что механизм действия ботулинического токсина заключается в блокаде нервно-мышечной передачи. А. Скотт в 1973 г. впервые провел испытание нейротоксина на животных, а затем, в 1978 г., — на людях, согласно протоколу, одобренному FDA (США).

Оговоримся, что в исследованиях Скотта не было ничего антигуманного: еще в 1950-х гг. ученые установили, что токсин, очищенный и сильно разбавленный, можно использовать в медицине для расслабления мышц.

В это время как раз были проведены испытания на животных.

Результаты поразили всех! Многократно разведенный токсин устранял косоглазие у животных. При этом токсин не всасывался с места введения, не вызывал побочных эффектов, а действие его было практически локальным

Поиск оптимальной технологии очищения и получения кристаллического высокоочищенного ботулотоксина продолжался почти 40 лет. В декабре 1989 г., прежде всего благодаря работам офтальмолога А. Скотта, FDA (США) одобрила ботулинический токсин типа А для лечения косоглазия, гемифациального спазма (непроизвольного одностороннего сокращения лицевой мускулатуры) и блефароспазма (непроизвольного зажмуривания глаз) и дала разрешение на применение препарата под названием ботокс — эффективного и безопасного средства в неврологии.

Десятки воодушевленных врачей и ученых приступили к исследованию возможностей применения нейротоксина при других показаниях. С этого времени началась триумфальная история восхождения ботулотоксина на медицинский Олимп.

В 1990 г. в журналах «Дерматология» и «Хирургическая онкология» были опубликованы первые статьи об использовании ботулинического токсина типа А в косметологической дерматологии.

Были представлены результаты 17 тысяч курсов лечения (!) на 7 тысяч пациентов.

Косметические эффекты нейтротоксина помог обнаружить счастливый случай — как уже не раз случалось в фармакологии. Одна из пациенток офтальмолога J. Carruthers, лечившаяся от блефароспазма, обратила внимание на то, что морщины на ее лице после лечения ботулотоксином стали менее выраженными. Получалось, что больные после инъекции ботулотоксина не только избавлялись от спазмов лицевой мускулатуры, но и получали приветливое, расслабленное и моложавое лицо в качестве… «побочного эффекта»! И хотя морщины в списке показаний к применению данного препарата не значились, врачи стали применять ботокс не по прямому назначению. Такое заманчивое исчезновение морщин после одной инъекции ботулинического токсина типа А быстро привело к распространению этой техники. С 1995 г. число применений ботулинического токсина А для омоложения лица росло в геометрической прогрессии. Проводились конференции и семинары, несмотря на то, что показания для такого применения не были одобрены ни в Европе, ни в США. В косметологии в период с 1997 по 1999 гг. использование ботокса увеличилось на 665%! В итоге в 2002 году FDA одобрило применение ботокса для устранения мимических морщин на лбу и вокруг глаз в косметологии. И началась новая эра…

Типы ботулинического токсина

Существует несколько типов ботулинического токсина (А, В, С, D, E, F, G), которые различаются по иммунологическим и химическим свойствам. Ботулотоксин не имеет вкуса, цвета, запаха и считается самым сложным белком, который способен синтезировать живой организм. Его масса соответствует верхнему пределу возможной массы белка и составляет около 150 000 атомных единиц масс, что в три раза превосходит средний размер обычной белковой цепи.

В природе не существуют вещества токсичнее. Самое ядовитое искусственно синтезированное вещество — диоксид — в 70 000 раз слабее ботулотоксина. Средняя летальная доза (LD50) для типа А составляет 0,001 мкг/кг, но наиболее токсичным считается тип D (LD50 = 0,0004 мкг/кг веса). И хотя ботулотоксин типа А является одним из самых ядовитых среди 7 существующих серотипов и его действие продолжается дольше остальных, он был первым и долгое время единственным на фармацевтическом рынке.

Не так давно появились препараты ботулотоксина типа В. Другие типы токсина в медицине пока не применяются, но в экспериментальной практике уже ведутся исследования по использованию типов С и F. В настоящее время изучение ботулинического токсина типа А проводится дерматологами, отоларингологами, офтальмологами, неврологами, проктологами, урологами, гинекологами, гастроэнтерологами и, конечно, косметологами и пластическими хирургами.

Структура лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, представляющие любой серотип токсина ботулизма, состоят из самого нейротоксина, нетоксичных комплексных белков и фармацевтических вспомогательных веществ.

Дозировка препаратов выражаются в единицах действия (ЕД) или в т. н. мышиных единицах (MЕД): каждая единица соответствует средней летальной дозе (LD50) для самок мышей весом 18-22 г каждая. При инъекции препарата для человека массой 70 кг (это было установлено приблизительно — и на обезьянах, а не на человеке) смертельной считается доза 3000 ЕД (то есть 30 флаконов ботокса).

Существующие лекарственные препараты ботулотоксина типа А — ботокс, диспорт, ксеомин и лантокс — хотя и «ближайшие родственники», но все-таки не являются «близнецами», они имеют различные профили безопасности и эффективности, отличия, связанные с производством, составом и алгоритмом применения.

Препарат под названием ботокс представляет собой очищенный нейротоксиновый комплекс — ботулотоксин типа А-гемагглютинин (который в лабораторных условиях вырабатывают микроорганизмы), соединенный с сывороточным альбумином человека.

Хранится препарат в морозильной камере и разводится непосредственно перед введением. Он занимает лидирующие позиции на фармацевтическом рынке. Так, в 2006 г. в США было произведено 11,5 млн процедур инъекций ботокса. Эти инъекции, обогнав липосакцию и имплантаты молочных желез, заняли почетное первое место среди процедур эстетической хирургии. Ботокс — самый изученный препарат, зарегистрированный более чем в 75 странах мира. У нас он был одобрен Минздравом РФ в 1995 г., а с 1999 г. разрешен для применения у детей при двигательных расстройствах. Диспорт также является очищенным комплексом ботулотоксина типа А, но отличается более низкой молекулярной массой, а следовательно, более высокой диффузией препарата в ткани, что может повышать частоту возникновения побочных эффектов. По клинической активности 3-5 ED диспорта соответствуют 1 ED ботокса. Одно из главных условий применения препаратов — абсолютная свежесть, поэтому очень важно соблюдать правила хранения. Для диспорта достаточно холодильника, тогда как ботокс должен храниться в морозильной камере. В разведенном состоянии диспорт сохраняется не более 1 часа, а ботокс — до 4 часов. Диспорт также одобрен в России и Евросоюзе, но не в США. Ксеомин отличается от своих предшественников — ботокса и диспорта — тем, что содержит изолированный нейротоксин типа А, таким образом, он освобожден от ненужных и неэффективных комплексных белков, которые нагружают иммунную систему пациента и увеличивают риск возникновения привыкания.

Чистый нейротоксин имеет низкую иммуногенность с минимальной антигенной и белковой нагрузкой на организм. По активности ботокс и ксеомин идентичны, но для ксеомина характерно более быстрое начало действия

Препарат не требует заморозки и хранения в особых условиях, сохраняет стабильность при хранении при комнатной температуре до 25°C. Зарегистрирован в Германии в 2005 г. Разрешен к применению в 14 странах мира. Одобрен Минздравом РФ в качестве лекарственного препарата в 2008 г., но зарегистрирован для применения в области косметологии только в 2010 г.

Препарат лантокс также представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, как и другие препараты ботулотоксина типа А. В его состав входят неактивные ингредиенты: желатин, сахароза и декстран. В лантоксе, в отличие от других препаратов, токсин связан с желатином, который стабилизирует нейротоксин, сохраняя его биологическую активность.

В ботоксе и диспорте в качестве стабилизатора используется сывороточный альбумин. Оба стабилизатора имеют свои преимущества и недостатки: источник желатина — крупный рогатый скот; сывороточный альбумин получают от человека (здоровых доноров). Желатин, входящий в состав препарата, должен быть «кристально чистым»: вспомните о прионах и «коровьем бешенстве» (губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота). Сывороточный альбумин имеет в своем составе аминокислоту цистеин, которая усиливает агрегацию ботулотоксина и ведет к потере его токсичности, а значит, и активности. Поэтому такие препараты содержат большую концентрацию анатоксина по сравнению с лантоксом. Каждая ампула миоблока (нейроблока) представляет собой готовый раствор для инъекций и содержит ботулотоксин типа В в комплексе с альбумином человеческой сыворотки, хлоридом натрия и сукцинатом натрия. Раствор имеет низкий рН, что дает болезненность при инъекции. Приблизительно 1 МЕ ботокса соответствует 40 МЕ миоблока (нейроблока).

Известно, что ботулотоксин В сильнее и эффективнее действует на вегетативную нервную систему, чем на соматическую. Поэтому в настоящее время разрешенное применение этого типа ботулотоксина ограничивается цервикальной дистонией. Для применения этих препаратов в косметологии необходимы дополнительные исследования.

Механизм действия

При инъекции любого препарата ботулотоксина в тканях происходит разделение нейротоксина и белкового комплекса. Считается, что механизм действия нейротоксина обусловлен блокадой пресинаптической мембраны и нарушением выделения медиатора ацетилхолина в синаптическую щель.

В зависимости от типа ткани нарушается холинергическая нервно-мышечная передача или холинергическая вегетативная передача импульсов к потовым, слезным, слюнным железам или к гладким мышцам. И хотя до конца этот процесс пока не изучен, данный механизм действия является наиболее вероятным. При обычной внутримышечной инъекции начало действия приходится на 2-3 сутки, максимум на 14-15 сутки, а через 45 суток эффект начинает медленно угасать. Блокада передачи импульса в синапсе является необратимой. Считается, что возобновление прохождения импульса через синаптическую щель происходит за счет образования новых коллатералей у нервных волокон. Таким образом, вся поперечнополосатая мускулатура, гладкие мышцы и потовые железы являются потенциальными органами — мишенями для лечения ботулиническим токсином. Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его внутримышечного введения, где подвергается частичному метаболизму, затем попадает в системный кровоток. В организме он очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

Яд-спасатель

Бо́токс — это очищенный нейротоксиновый комплекс ботулотоксина типа А, который вырабатывают микроорганизмы Clostridium botulinum в лабораторных условиях.

Ботокс является очищенным природным протеином, который в малых дозах расслабляет сверхактивные мышцы, являющиеся причиной образования морщин. Инъекции Ботокса блокируют связь между сигналами двигательного нерва и мышцей, участвующей в формировании морщины. Лечение является простым и производится безоперационным путем. В результате лечения разглаживаются устойчивые глубокие морщины, появляющиеся с течением времени.

Инъекции препарата выполняют в мышцы, которые необходимо разгладить. Действие препарата длится в течение примерно 2-8 месяцев. Косметологии «Ботокс» используется относительно недавно, однако за короткий срок приобрел очень много сторонников среди специалистов и пациентов. Несмотря на то что для разглаживания морщин используется такой серьезный яд, как ботулин, токсических реакций при использовании «Ботокс» а никогда не бывает.

Токсин действует исключительно на мелкие мышцы, располагающиеся под кожей. Именно они, сокращаясь, создают морщины на лбу, в углах глаз, переносице и спинке носа, верхней губе.

Для введения препарата используются тонкие иглы, с помощью которых препарат вводят в мышцы. Для обезболивания процедуры используют местные анестетики, которые предварительно наносят на кожу.

Препарат начинает действовать в среднем через 7- 14 дней. Под действием «Ботокса» наступает ослабление двигательной активности мышц. Мелкие и глубокие морщины разглаживаются, а поверхность кожи становится ровной.

Эффект от действия препарата сохраняется в среднем на протяжении 6 месяцев, после чего необходимо повторить процедуру. Для достижения длительного и стойкого эффекта косметологами рекомендуется введение препарата «Ботокс» 3 раза в год. Через несколько процедур исчезает вредная привычка хмурить лоб и проблема будет решена и без воздействия препарата.

При регулярном проведении процедур мышцы поддерживаются расслабленными, разглаживаются морщины любой глубины и не формируются новые. Можно навсегда забыть о «гусиных лапках» в уголках глаз и губ, о грубых бороздах «гнева» на лбу.

Осложнения введения «Ботокса» немногочисленны и крайне редки. При избыточном введении препарата может опускаться угол рта или веко. Однако, учитывая обратимость действия нейротоксина, даже при возникновении этих «побочных эффектов» , восстановление внешнего вида происходит через 1-2 месяца. Застраховаться от возникновения осложнений можно лишь выбрав квалифицированного косметолога, работающего в надежной клинике.

Несмотря на свое умение устранять проявления старения на лице, «Ботокс» все же имеет недостатки. С помощью этого препарата нельзя устранить все морщины. Например, зона вокруг рта, щеки и подбородок – не самые лучшие места для инъекций. Однако это не повод для расстройства. Существует биополимерный гель, с помощью которого можно устранить морщины в этих местах.

В настоящее время препараты ботулотоксина показаны при лечении любой доступной для его введения мышцы, находящейся в состоянии патологического сокращения. Вот далеко не полный перечень заболеваний, при которых препараты ботулотоксина просто необходимы.

Страбизм (косоглазие), блефароспазм, спастическая кривошея, фокальные дистонии, тики, спастичность, головная боль напряжения, детский церебральный паралич (старше 2-х лет), гемифациальный спазм, миофасциальные боли, тремор, локальный гипергидроз, спастическая дисфония, фарингеальная дистония, дистония конечностей, эзофагеальная ахалазия, спастический мочевой пузырь, вагинизм, спазм сфинктеров прямой кишики, анальные трещины, энтропион, защитный птоз.

Существуют и более редкие заболевания, при которых препараты ботулотоксина являются практически единственным лекарством, устраняющим причину заболевания. Например, феномен «крокодиловых слез», который был описан впервые в 1928 г. (до сих пор в мире зарегистрировано чуть более сотни случаев).

Это слезотечение, возникающее во время еды, связано с поражением лицевого нерва. Больной непроизвольно плачет, когда жует, особенно при употреблении твердой или острой пищи.

Или синдром Люси Фрей — приступообразно возникающая боль в области виска, уха и нижней челюсти, сопровождающаяся гиперемией кожи и усиленным потоотделением. Приступы провоцирует горячая пища, физическая нагрузка, перегревание, эмоциональный стресс. Считается, что в основе синдрома — поражение ушно-височного нерва. Еще недавно единственным радикальным способом лечения являлось пересечение ушновисочного нерва.

Другие показания для лечения ботулиническим токсином еще изучены недостаточно — среди них «теннисный» локоть (мышечное напряжение), миоклонус нёба, заикание, нистагм, гиперплазия предстательной железы. Все эти болезни ждут заключения исследователей по поводу эффективности нейротоксина в этих случаях. В эстетической медицине показаниями для применения ботулотоксина типа А являются мимические морщины в области лба, межбровной и параорбитальной зонах, спинки носа, подбородка, горизонтальные и вертикальные морщины шеи, углов рта и области декольте.

Противопоказания

Противопоказания к применению ботулотоксина немногочисленны и обусловлены основным механизмом его действия — это любые заболевания с нарушением холинергической передачи. Нельзя применять ботулотоксин одновременно с лекарственными препаратами, нарушающими эту передачу, например, с аминогликозидами или миорелаксантами. Лекарства, препятствующие свертыванию крови (такие как аспирин), могут увеличивать риск кровотечения.

Особую осторожность необходимо соблюдать по отношению к беременным, поскольку клинические испытания на беременных не проводились и отдаленные результаты неизвестны. Интересно, что за все время применения препаратов ботулотоксина не описано ни одного случая гиперчувствительности (аллергии).

Возможны реакции на вспомогательные компоненты препарата, но не на сам ботулотоксин.

И все-таки это яд!

Побочное действие может наблюдаться у всех лекарственных препаратов, и ботулотоксин — не исключение. Любые побочные эффекты можно разделить на местные (возникающие на месте введения) и системные (возникающие после попадания лекарства в системный кровоток). Все побочные неблагоприятные эффекты (как впрочем, и положительные лечебные) являются полностью обратимыми.Из местных (локальных) реакций — это микрогематомы, которые рассасываются в течение недели, непродолжительные болевые ощущения в месте инъекции. Кроме этого, возможно распространение действия препарата на мышечные группы, расположенные вблизи места инъекции, для которых инъекция не была предназначена. Такие побочные эффекты зависят от области введения ботулинического токсина и проявляются в виде потери мышечного тонуса у данной группы мышц. Например, при лечении блефароспазма может возникнуть птоз или слезотечение, если действие препарата распространится на мышцы верхнего века или гладкие мышцы слезных желез. Такие побочные эффекты обычно не требуют лечения и проходят в течение 30 дней.

Остальные «сюрпризы» могут возникнуть только из-за некачественного выполнения процедуры самой инъекции — повреждения иглой проходящих в месте инъекции нервов или сосудов, что возможно при введении любого препарата, а не только ботулотоксина.

Системные побочные эффекты характерны при применении больших доз препаратов (200 ЕД и больше). Такие дозы используют при лечении неврологических заболеваний, где препарат вводят в большие по объему поперечнополосатые мышцы. В косметической медицине подобные дозировки, как правило, не используются. К системным побочным эффектам относят общую слабость, которая в течение недели постепенно проходит.

И последнее — антигенные свойства: вся фармацевтическая промышленность борется с ними, изобретая всевозможные препараты ботулотоксина. По статистике, антитела образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций.

Риск образования антител при назначении ботулотоксина зависит от различных факторов. Один из них — промежутки между инъекциями. Они должны быть как можно длиннее. Второй фактор — количество единиц вводимого препарата при каждой процедуре. Оно должно быть как можно меньше. Образованию антител способствуют введение больших доз (более 250 ЕД), что опять же характерно для неврологической практики. Третий фактор — это выбор самого препарата, поскольку каждый из них обладает определенной биологической активностью (высокая специфическая биологическая активность свидетельствует о низком риске образования антител).

Препараты ботулотоксина по своей биологической активности располагаются в следующей последовательности: миоблок (нейроблок) — 5, ботокс — 60, диспорт — 100, ксеомин — 167 МЕ/нг ботулинического нейротоксина. Следовательно, для миоблока и нейроблока риск развития толерантности достаточно высок, а для ксеомина — наиболее низок.

Давайте я вам напомню еще что нибудь из области медицины: вот например утверждают, что существуют Таблетки из фекалий, а вот кто не знает Что такое ушная сера ?. Вспомним еще Как «работает» лунатизм и почему Медь убивает

источник