Вирусный гепатит лечение противовирусными

Лечение вирусных гепатитов

Основные принципы лечения

Лечение вирусных гепатитов разных видов имеет много общего. Это связано прежде всего с тем, что для всех вирусов-возбудителей этой инфекции существует один главный объект поражения – клетки печени (гепатоциты). Поэтому развитие заболевания происходит во многом по схожему сценарию. Основными принципами лечения хронических вирусных гепатитов являются: непрерывность, комплексность, а также индивидуальный подход к назначению лекарственных средств.

Ранняя диагностика разновидности вирусного гепатита и правильно подобранное лечение значительно увеличивают шанс больного на полное выздоровление. Но все равно заболевшие острыми вирусными гепатитами все без исключения проходят курс лечения в инфекционных отделениях больничных стационаров. Больных гепатитами А и Е помещают отдельно от заразившихся гепатитами В, С и D. Это делается для того, чтобы исключить попадание в организм другого вируса и не усугубить болезнь.

Находясь в больнице с диагнозом «вирусный гепатит в острой форме», больные с легким и среднетяжелым течением болезни должны соблюдать полупостельный режим, а с тяжелым – постельный. Горизонтальное положение тела способствует улучшению кровоснабжения печени и ускоряет восстановительные процессы в ней. Лечащий врач в этот период для разгрузки печени от токсинов назначает различные энтеросорбенты. Это могут быть микрокристаллическая целлюлоза или АНКИР-Б, гидролизная целлюлоза – полифепан, билигнин, угольные гранулированные сорбенты типа СКН-П, КАУ, СУГС и подобные им. Одновременно с ними, для улучшения общего функционирования печени, да и всего организма в целом, учитывая состояние пациента, назначается прием различных поливитаминов. Среди них, например, «Гексавит», «Ундевит», «Декамевит» и другие.

Больные вирусным гепатитом должны строго соблюдать общие правила гигиены, в том числе гигиену полости рта и кожи. Если кожа начинает часто зудеть, нужно протирать ее раствором пищевого уксуса, разбавленным в соотношении 1: 2, или 1 % – ным раствором ментолового спирта. Перед сном полезен горячий душ. Для больных также важна регулярность стула, так как его задержка способствует накоплению в организме токсических веществ. Следует стремиться к тому, чтобы стул был ежедневно, а при его задержке можно принимать на ночь слабительные средства растительного происхождения, сульфат магния или пищевой сорбит.

При ухудшении состояния больного, если будет необходимо, к уже назначенным лекарственным средствам могут быть добавлены пепсидил, абомин, фестал, панзинорм и другие ферментные препараты для усиления пищеварительной функции желудка и поджелудочной железы. Можно также через капельницу вводить смесь раствора глюкозы с раствором аскорбиновой кислоты, инсулином и рибоксином. При строгом постельном режиме полезны дыхательная гимнастика и массаж.

Больным с тяжелым течением вирусного гепатита нужна интенсивная терапия. Им необходимо вводить белки плазмы крови и кровезаменителей или специальные растворы, предназначенные для лечения больных с печеночной недостаточностью. Дополнительно назначается лечение кислородом под повышенным давлением в барокамере, а при непосредственной угрозе жизни больных переводят в реанимационное отделение.

Возбудителем гепатитов являются вирусы, а значит, методы лечения больных будут представлять собой борьбу с вирусами и называться противовирусной терапией. Все процедуры будут направлены на ликвидацию причины гепатитов и предупреждение перехода болезни от острой формы заболевания к хронической.

При вирусных гепатитах А и Е, для которых характерно острое, но почти всегда кончающееся выздоровлением течение болезни, противовирусные средства обычно не назначают. В остальных случаях используют два класса противовирусных средств: химиопрепараты, еще называемые синтетическими нуклеозидами, и интерфероны. Из химиопрепаратов чаще всего используют ретровир и фамцикловир. Что же касается интерферонов, то к ним относятся препараты, содержащие защитный белок, вырабатываемый различными клетками человеческого организма в ответ на заражение его вирусами. Эти препараты универсальны и способны препятствовать размножению в клетках самых различных вирусов. Существуют три основных класса интерферонов, обозначаемых греческими буквами альфа, бета и гамма. Альфа-интерферон вырабатывается лейкоцитами, бета-интерферон – фибробластами, а гамма-интерферон – клетками иммунной системы – макрофагами. В настоящее время для лечения хронических гепатитов В и С используется только альфа-интерферон.

Вместо интерферонов могут быть назначены их индукторы, то есть препараты, которые способствуют выработке в организме собственного интерферона. К ним относятся неовир или циклоферон и амиксин. Однако у некоторых больных интерферон вызывает побочные эффекты. Наиболее частыми являются повышение температуры тела, общая слабость, головная боль, потеря аппетита, ломота в мышцах и суставах, потливость. В общем, симптомы, характерные для гриппа. Также бывает поражение щитовидной железы.

При хроническом гепатите В назначают альфаинтерферон. Но большего эффекта можно добиться, если сочетать интерферон с его индукторами или синтетическими нуклеозидами. При хроническом гепатите D лечение также проводят альфа-интерфероном, сочетая его с синтетическими нуклеозидами. Среди синтетических нуклеозидов особенно можно выделить ламивудин, адефовир и тенофовир.

Но наука не стоит на месте. В настоящее время для более эффективного лечения вирусных гепатитов разработаны препараты, содержащие интерферон, химически связанный с высокомолекулярным полимером полиэтиленгликолем. Эти препараты называют пегилированными интерферонами. Их применение позволяет замедлить процесс высвобождения интерферона в организме и увеличить продолжительность его действия.

Вирусный гепатит С – наиболее тяжелая форма заболевания из всех известных на сегодняшний день видов вирусных гепатитов. Поэтому о лечении этого заболевания расскажем отдельно.

Лечение гепатита С требует строго индивидуального подхода к больному. Здесь учитывается буквально все: возраст пациента, переносимость им лекарственных препаратов, наличие и степень проявления нежелательных побочных эффектов, связанных с проводимым лечением, длительность заболевания, разновидность вируса и многое другое. Важным аспектом успешного завершения лечения является осознанное желание пациента лечиться, а также его оптимистическое отношение к предстоящей длительной и упорной борьбе за свое здоровье.

Препараты для лечения гепатита С можно разделить на несколько групп.

В первую группу препаратов входят рекомбинантные и природные альфа-интерфероны: человеческий лейкоцитарный интерферон, вэллферон, виферон, реаферон, роферон-А, интрои-А, интераль, реальдирон и другие. Их противодействие заболеванию основано на торможении размножения вирусов и стимуляции иммунной системы организма.

Во вторую группу входят ингибиторы обратной транскриптазы. Среди них такие аналоги нуклеозидов, как ламивудин, ацикловир, рибавирин, ребетол, рибамидил, видарабин, лобукавир, соривудин и другие. Эти вещества блокируют синтез вирусных ДНК и РНК, заменяя собой натуральные нуклеозиды и тем самым тормозя размножение вируса.

Третью группу составляют интерфероногены циклоферон, неовир, ремантадин, амантадин и другие. Механизм их воздействия заключается в стимуляции выработки организмом дополнительного количества своих собственных интерферонов.

Так как вирус гепатита С был выделен только в 1989 году, его свойства до конца не изучены, а значит, нет и универсального средства для лечения этого заболевания. Наряду с традиционными лекарствами от гепатита, по мере накопления данных о вирусе гепатита С в мире появляются все новые и новые лекарственные препараты. Например, по данным недавно проведенных клинических исследований, комбинированное лечение нитроном А и рибавирином может стать для большинства больных единственным путем спасения. Интересным направлением считается использование интерферона в сочетании со снижением уровня железа в крови в результате кровопусканий. Недавно опубликованные данные свидетельствуют об обнадеживающих результатах такого лечения. Снижение уровня железа само по себе приводит к значительному уменьшению активности АЛТ в крови.

Совсем недавно ученые установили, что для размножения вирусу необходимы особые ферменты – протеазы. Значит, использование препаратов, блокирующих их работу, может быть настоящим прорывом в лечении гепатита С. Исследования по их поиску активно ведутся, и не исключено, что уже в ближайшее время эти средства будут найдены.

Восстановительное лечение при заболевании вирусными гепатитами

Вирусный гепатит из тех болезней, что серьезно подрывают здоровье, и оправиться после него удается далеко не сразу, так как клетки печени медленно восстанавливают свою работоспособность. Поэтому для нормализации работы печени необходимо провести специальное восстановительное лечение, называемое реабилитацией. Такое лечение необходимо для предупреждения неблагоприятного развития заболевания у больных, находящихся на стадии выздоровления после вирусных гепатитов. Для этого используют специальные санатории или инфекционные и терапевтические отделения лечебных учреждений. На реабилитации человек должен находиться в течение трех недель после легкой формы заболевания и в течение месяца после среднетяжелой формы болезни.

При поступлении больного в реабилитационное отделение проводится тщательное обследование и делаются всевозможные лабораторные анализы. На следующий день у больного начинаются различные процедуры, назначенные лечащим врачом. Строгое выполнение режима является основой реабилитационных мероприятий. Они включают в себя диетическое питание, витаминотерапию, медикаментозные средства, занятия лечебной физкультурой с элементами физической подготовки, физиотерапию и трудотерапию.

После проведения восстановительного лечения дальнейшая реабилитация людей, перенесших вирусные гепатиты, производится в санатории. Здесь комплекс восстановительных мероприятий включает следующие элементы: лечебное питание, лечение минеральными водами, бальнеотерапию, то есть наружное лечение природными или искусственно приготовленными минеральными водами, теплолечение, физиотерапию, лечебную физкультуру, климатолечение, психотерапию, диспансерное наблюдение.

источник

Противовирусная терапия (ПВТ) представляет собой набор медикаментозных методов лечения направленных на подавление активности вируса в организме человека. В настоящее время является основным методом лечения хронических вирусных гепатитов.

Противовирусные препараты выделены из всех противоинфекционных препаратов в отдельную группу, поскольку традиционные антибиотики и сульфаниламиды на вирусы практически не действуют.

Разберёмся, что такое ПВТ в нашем случае. Противовирусная терапия гепатита условно делится на два направления:

ПВТ на основе интерферонов.
ПВТ на основе противовирусных препаратов прямого действия.

Противовирусные препараты прямого действия, на данный момент, считаются более эффективными и наносят меньший ущерб организму в процессе лечения. Основной их недостаток — это очень высокая цена, что делает эти препараты практически недоступными для большинства больных. Возможно поэтому базовые методики противовирусного лечения гепатита в нашей стране основаны на препаратах интерферона.

Интерфероны разделены на три вида: альфа, бета и гамма, но наиболее востребованные — группа альфа. Базовым препаратом этой группы при противовирусной терапии гепатита считается альтевир. Однако последние разработки пегинтерферонов (пегасис, пегинтрон) оказались более результативными благодаря высокому периоду полувыведения и клинической эффективности, но из-за высокой цены эти препараты доступны не всем. Препараты на основе интерферонов разрушают ЖКТ организма, посему вводятся , как правило, при помощи инъекций.

Полтора десятилетия самыми оптимальными препаратами против хронического вирусного гепатита были признаны интерферон-альфа + рибавирин (комбинированная ПВТ). До сих пор это сочетание является базовой методикой лечения хронических вирусных гепатитов. Эффективность от лечения по этой методике составляет не более 85 процентов.

В зависимости от генотипа заболевания, состояния организма,
финансового положения больного врачами назначаются разные типы интерферонов. Рибавирин усиливает отклик терапии.

Набирают популярность противовирусные препараты прямого действия. Благодаря их введению в список противовирусных лекарств успех терапии и абсолютного излечения от страшного заболевания стал достижим. В начале в России была зарегистрирована тройка медикаментов, два из которых — телапревир и боцепревир — более не выпускаются вследствие серьезных осложнений, вызванных лечением гепатита. Третий, симепревир, оказался безопасным, успешно применяется при врачевании болезни.

Сейчас допущены к использованию софосбувир (в комбинации с ледипасвиром) и викейра пак. Производители декларируют практически 100%-ю эффективность препаратов и отсутствие рецидивов. Конечно… поживём увидим. Но цена сейчас запредельная.

Почему же нельзя обойтись поддерживающей терапией при этом заболевании? Во-первых, такое лечение останется с вами на всю жизнь, и не факт, что длинную. Организм непредсказуем, в определенный поворотный момент что-то пойдет не по задуманному пути: лекарство, что должно лечить болезнь, убьет вас. Если же попробовать вылечить гепатит раз и навсегда, он покинет вас, и, с достаточно высокой вероятностью, больше не возвратиться.

Лечение болезни несколько неприятно, имеет побочные эффекты, достаточно дорогое. Но разве всё это не стоит дальнейшей долгой счастливой жизни? Если выбрать профессионального врача, подобрать список качественных медикаментов, положительно настроиться на полное излечение заболевания — успех гарантирован. Не стоит упускать такую великолепную возможность стать здоровым человеком.

ПВТ показана	Индивидуальный подход	ПВТ не показана
Возраст более 18 лет Позитивная РНК ПСУ в крови Хронический гепатит с выраженным фиброзом по данным морфологического исследования Компенсированное поражение печени Приемлемые гематологические и биохимические показатели (гемоглобин 13,0 г/дл для мужчин и 12,0 г/дл для женщин, нейтрофилы в количестве не ниже 1500 в 1 мл, креатин ниже 1,5 мг/дл) Желание лечиться Отсутствие противопоказаний	Неэффективный курс лечения в анамнезе (отсутствие ответа, рецидив) с использованием «коротких» ИФН с/без рибавирина либо пегинтерферонов в качестве моно-терапии. Мотивированные к лечению наркоманы и лица, злоупотребляющие алкоголем при абстиненции не менее 6 мес Отсутствие или минимальный фиброз но данным морфологического исследования Острый гепатит С Коинфекция ВИЧ/ВГС Возраст менее 18 лет Хроническая почечная патология Декомпенсированный цирроз После трансплантации печени	Неконтролируемая депрессия Трансплантация солидных органов (почка, сердце, легкое) Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание, обостряющееся на фоне применения пегинтерферона или рибавирина Нелеченное заболевание щитовидной железы Беременность или нежелание применять адекватную контрацепцию Тяжелое сопутствующее заболевание (сердечно-сосудистая патология, некомпенсированный сахарный диабет, хроническое обструктивное легочное заболевание) Возраст менее 2 лет Гиперчувствительность к препаратам

ПВТ лечение гепатита с использованием интерферонов уже достаточно привычно, проверено временем, хотя вызывает массу побочных эффектов, таких как гриппоподобный синдром, анемия, снижение иммунитета. Конечно, следует с осторожностью относится к себе, поберечься.

ПВТ лечение гепатита на основе препаратов прямого действия (без интерферонов) отличается отсутствием последствий, мягкой адаптацией организма к лекарствам, но пока неподъёмна для многих по цене.

Процедура излечения заболевания не у всех одинакова, зависит от множества факторов. Необходимо обследование печени для выяснения ее состояния и степени повреждений. Также выясняют генотип вируса гепатита, важен пол больного, возраст, запущенность болезни, анамнез. Конечно, чем большим количеством финансов обладает болеющий, тем лучше препараты и профессиональнее врача он сможет себе позволить. Лишний вес помешает выздоровлению из-за невозможности применять сильные лекарства.

Безинтерфероновые схемы не обладают ограничениями, окромя случаев, когда пациент уже лечится от другого вирусного заболевания. Тогда они могут просто не подействовать. Вывод некоторых препаратов осуществляется почками, и при почечной недостаточности следует применять ограничения. То же с печенью при печеночной недостаточности.

сыпь, незначительные раздражения кожи, всех обозримых слизистых оболочек (случается при неаккуратном использовании формы аэрозольного лекарства),
анемия, лимфоцитопения (чаще возникает у больных СПИДом)
головная боль, чувство усталости, порой бессонница, беспричинная раздражительность, ухудшение памяти,
ломкость волос, очаговое облысение (комбинированная ПВТ),
снижение половой потенции,
изменение вкуса во рту на металлический, боль в животе, сильная тошнота и метеоризм.

полностью откажитесь от алкоголя за полгода до и год после, избегайте наркотических веществ, нервных стрессов;
пить жидкость больше и чаще, чем раньше;
если организм не протестует — налегайте на фрукты, как хороший источник витаминов;
не обращая внимание на снижение аппетита, тошноту, кушать нужно все равно. Просто уменьшайте порции, употребляя пищу чаще, меняйте распорядок дня;
поменьше нагрузок, больше отдыха. Найдите вдохновляющее хобби, ведь позитивный настрой весьма важен;
не лишней окажется йога, укрепляющие легкие упражнения, прогулки в парке;
отмените походы в сауны, парилки, дабы не допустить лишний стресс. Загорать тоже не рекомендуется.

Принимать гепатопротекторы (фосфоглив, гепа-мерц, гептрал, урсосан и т.п.), витамины, общеукрепляющие препараты. Желательны умеренные физические нагрузки. Следить за весом — не поправляться выше нормы. Не нервничать, стараться получать положительные эмоции. Этого, пожалуй, будет достаточно.

Рецидивы хронического гепатита после ПВТ чаще возможны из-за неправильного подобранного курса терапии, неверных дозировок лекарств, а также несоблюдения пациентом ограничений и рекомендаций лечащего врача. Но возможен рецидив гепатита и при полном соблюдении всего и вся. В зависимости от предыдущих действий врачей составляется новая схема, обновляются рекомендации, что дает шанс на положительный результат.

За долгое время новость об излечении хронического смертельного заболевания, как гепатит, пожалуй, чуть ли не единственная. Доктора убеждены в реальной возможности искоренения этой заразы.

Не стоит упускать такую поразительную возможность жить полноценно, не волноваться о завтрашнем дне, о близких и родных людях. Подумайте об этом сегодня, чтобы стать счастливым завтра!

Схемы лечения Гепатита С для 2 и 3 генотипа:

Проходить или нет противовирусную терапию (ПВТ) гепатита. Почти Гамлетовский вопрос. Реально — быть или не быть. Есть достаточно большая категория «шлангующих» — это те кто попросту забивают на болезнь и продолжают жить так, будто ничего не произошло. Сразу отметим — это самый тупиковый путь. Когда некоторое время спустя «вдруг» обнаруживается цирроз печени и человек уже согласен лечиться, и деньги уже нашёл (или бесплатную программу) — может оказаться, что лечиться уже не получится. Организм может не вынести лечение. Как говорится — поздно пить боржоми…

Второй путь — поддерживающая терапия. Это те кому противопоказана ПВТ по тем или иным причинам, или если отсутствует возможность оплатить лечение (или просочиться в бесплатную программу). Поддерживающая терапия способствует восстановлению печени и, как следствие, продлевает жизнь больного гепатитом. Особенно если пользоваться современными гепапротекторными средствами, такими, например, как Гептронг. Но опять же — гарантий никаких. Цирроз печени может догнать и в этом случае.

И всё-таки, если нет явных медицинских противопоказаний, необходимо попытаться пройти противовирусное лечение гепатита. Только этот путь даёт реальный шанс полностью избавиться от страшной болезни.

Что в сухом остатке… Лечение противовирусными препаратами прямого действия более эффективно и наносит меньший ущерб организму. Но очень высокая стоимость лечения и страховая медицина как правило его не оплачивает. Эффективность интерферонотерапии зависит от типа вируса и состояния здоровья больного. Но это вполне доступный по цене метод ПВТ, а во многих регионах есть бесплатные программы.

источник

Гепатиты долгое время считались заболеваниями, которые быстро разрушают печень и часто заканчиваются смертью. Однако новый препарат для лечения вирусного гепатита С «Софосбувир» прямого действия эффективно излечивает все генотипы заболевания. Если придерживаться всех рекомендаций врача и завершить курс лечения, вероятность полной свободы организма от вируса близится к 100%.

Для эффективного излечения нужно начать лечебные меры как можно скорее, поэтому? если есть подозрение на первые симптомы гепатита, необходимо обратиться за помощью А также главными показателями считают следующие результаты клинических исследований крови:

HBsAg в крови более 6 месяцев;
повышенный уровень ферментов АЛТ и АСТ;
присутствие ДНК вируса гепатита в плазме;
фиброз и воспаление тканей шейки, обнаруженный по результатам биопсии, Фибротеста/Актитеста, Фиброметра или эластографии печени.

Для доктора главная цель в лечении вирусных гепатитов — очистить организм пациента от возбудителя и максимально сохранить здоровье печени. Поэтому первым делом осуществляется противовирусная терапия для уничтожения максимального количества ДНК вируса и остановки прогрессирования болезни. Следующий шаг — укрепить работу печени и предотвратить цирроз и рак печени в будущем.

Первым делом врач должен убедиться в том, что действительно причиной разрушения органа является вирусный гепатит. Перед назначением противовирусной терапии нужно обязательно определить генотип вируса. Далее индивидуально подобрать медикамент, исходя из общего здоровья больного. При лечении препаратом «Софосбувир» пациентов с поражениями почек или печени, нужно контролировать состояние этих органов, а излечение препаратом «Викейра Пак» декомпенсированного гепатита противопоказано. По протоколу, первым делом лечат больных с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR и декомпенсированным циррозом класса В и С или пораженных другими инфекциями.

Главной целью доктора считается полное выведение вируса из организма человека, и в этом хорошо помогает противовирусная терапия интерфероном. Этот белок вырабатывается в белыми тельцами крови для борьбы с инфекциями. К сожалению, этого количества недостаточно, и пациенту нужно принимать искусcтвенно синтезированные препараты, содержащие его. А также используют соединение альфа-интерферона с рибавирином — вещества, которое уничтожает вирус гепатита. Рассмотрим схему дозировки и длительности лечения в таблице:

Основная составляющая лечения-«интерферон».

Более эффективным в терапии считается комбинация интерферона с полиэтиленгликолем (ПЭГ), при которой белок сохраняется дольше, и постепенно снижает концентрацию вируса в крови. Однако стоит помнить, что ПЭГ значительно повышает риск побочных эффектов и осложнений. Основные дозировки представлены в таблице:

возраст пациента Защитит печень «Урсосан».

Это вещество обладает сильными антихолестатическими и гепатопротективными свойствами, потому что снижает насыщенность желчи холестерином и увеличивает содержание жирных кислот. Доктора используют ее как вспомагательное средство при лечении гепатита В, так как она уменьшает рецидив болезни. А также при приеме повышается защита печени, увеличивается количество Т-лимфоцитов, соответственно усиливается иммунитет. Примеры препаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту:

Наука не стоит на месте, и в 2012 году были открыты новые препараты для лечения вирусных гепатитов «Софосбувир», «Ледиспавир» и «Даклатасвир». После проведенных исследований обнаружено, что пациенты не получили серьезных побочных эффектов и осложнений, а через 12 недель лечения ДНК вируса не обнаружено и лечение гепатита завершили. В современной медицине таблетки используют в разных комбинациях между собой.

Эта комбинация препаратов применяется также и для больных ВИЧ, что делает ее еще популярнее. Кроме того, препараты хорошо переносятся даже пожилыми людьми, а их эффективность после 12-недельной терапии составляет от 90%. Иногда, к этому сочетанию прикрепляют и «Рибавирин», что еще усиливает их борьбу с вирусом и помогает лечить пациента, однако оказывает побочные эффекты.

Это еще одна схема лечения вирусных гепатитов, которую подбирают индивидуально. Ее эффективность исходя из генотипа вируса достигает 98%. Препараты позволяют отказаться от использования пегинтерферона, который приносит сильные побочные эффекты. А также, комплекс из медикаментов позволяет излечить не только вирусный гепатит, но и цирроз печени.

источник

Целью проведения противовирусной терапии хронического гепатита В служит профилактика развития цирроза печени, печеночной недостаточности и печеночно-клеточного рака. Не у всех пациентов хронический вирусный гепатит В приводит к этим исходам, а если приводит, то спустя несколько десятилетий после манифестации заболевания. Именно поэтому для оценки эффективности проводимой терапии используются более удобные для измерения конечные точки, в число которых входят подавление репликации вируса, исчезновение е-антигена вируса гепатита В (HBeAg), исчезновение поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), нормализация активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и улучшение гистологической картины печени [1, 2]. Результаты исследований, в которых приняли участие пациенты, не получающие терапию, свидетельствуют о стойкой активной репликации вируса гепатита В или воспалении печени, что отражает высокий уровень репликации ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, повышение активности AЛT и выявление HBeAg. Все это указывает на повышенный риск прогрессирования патологии [3—7]. Таким образом, при определении показаний для проведения терапии по поводу хронического вирусного гепатита В необходимо отталкиваться от уровня репликации вируса, а также активности и стадии патологических изменений в печени [1,8—10]

В течение последнего десятилетия число препаратов, зарегистрированных для лечения гепатита В, выросло с 1 (интерферон) до 7, в число которых вошли 5 пероральных аналогов нуклеотидов (нуклеозидов) и 2 интерферона — стандартный и пегилированный (пегИФН). Доступность лекарственных средств с мощной противовирусной активностью, безопасных для применения у пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью, расширила возможности врачей при назначении курса лечения гепатита В. Это в свою очередь привело к снижению числа пациентов с вирусным гепатитом В, включенных в лист ожидания на трансплантацию печени [11], а также увеличило среднюю продолжительность жизни таких больных [12]. Но несмотря на это остается еще много вопросов, точные ответы на которые не найдены: 1) когда начинать лечение, 2) какой препарат назначать первым и 3) когда можно отменить терапию. В настоящей статье рассматривается начальная терапия заболевания. Лечение пациентов с устойчивостью к противовирусным препаратам описывается в публикации Локарнини (Locarnini S.) в журнале «Clinics in Liver Disease» № 14, 2010.

Решение о начале проведения противовирусной терапии пациентам с жизнеугрожающим состоянием печени, связанным с вирусным гепатитом В, у которых предполагаемая польза от действия лекарственных средств существенно преобладает над риском для здоровья, не представляет затруднений. Сложнее принять такое решение на ранней стадии этого заболевания, поскольку современные лекарственные препараты не приводят к эрадикации вируса и большинству пациентов требуется многолетняя, а иногда и пожизненная терапия с целью предупреждения неблагоприятных клинических исходов. На схеме 1 приведены показания для назначения терапии вирусного гепатита В.

У пациентов с жизнеугрожающей патологией печени, такой как острая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени или тяжелое обострение хронического гепатита В, решение о начале терапии является очевидным. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых клинических исследований противовирусной терапии в подобных условиях, ее положительные эффекты ранее были продемонстрированы в когортных исследованиях и сериях клинических случаев [13, 14]. Эти исследования показали, что противовирусная терапия обеспечивает стабилизацию функции печени, позволяя пациентам дождаться трансплантации органа. В некоторых случаях функция печени улучшается до уровня, позволяющего вычеркнуть таких пациентов из листа ожидания на трансплантацию. У пациентов, которым предстоит трансплантация печени, снижение уровня ДНК вируса гепатита В до операции также уменьшает риск развития рецидива гепатита после трансплантации органа.

Пациенты с жизнеугрожающим повреждением печени должны получать противовирусную терапию независимо от уровня ДНК вируса гепатита В в сыворотке и активности АЛТ. При этом лечение должно быть назначено как можно раньше, поскольку для достижения благоприятного клинического эффекта может потребоваться от 3 до 6 мес [14].

У пациентов с компенсированным циррозом существует риск развития декомпенсации функций печени или печеночно-клеточного рака. Ключевое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование действия ламивудина у пациентов с мостовидным фиброзом или циррозом и высоким уровнем репликации вируса гепатита В [положительный HBeAg и/или сывороточный уровень ДНК вируса 700 ООО копий/мл (примерно 140 ООО МЕ/мл)] показало, что терапия ламивудином значимо снижает риск прогрессирования болезни, определенного как повышение оценки по шкале Чайлд—Пью (Child-Turcotte-Pugh) на 2 балла и более, начало клинической декомпенсации или развитие печеночно-клеточного рака [15]. Значимая разница в первичной конечной точке между опытной и контрольной группами (7,8 против 17,7%; наблюдалась в среднем через 32,6 мес, что послужило причиной для независимого комитета по безопасности и мониторингу данных рекомендовать прекращение исследования. В данном исследовании также была обнаружена значимая разница между группами по частоте развития печеночноклеточного рака (3,9 против 7,4%; р=0,047).

Схема 1. Показания для назначения лечения вирусного гепатита В [1]

Лечение однозначно показано:

Острая печеночная недостаточность
Цирроз или клинические осложнения гепатита В
Выраженный фиброз с высоким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови
Положительный HBsAg у пациента с запланированной химио- или иммуносупрессивной терапией

Лечение может быть показано:

HBeAg-положительный или отрицательный хронический гепатит В с активным течением

Лечение обычно не показано:

HBeAg-положительный хронический гепатит В в фазе иммунотолерантности
HBeAg-отрицательный хронический гепатит В в фазе неактивного носительства

Полученные данные стали основанием для многих экспертов рекомендовать противовирусную терапию всем пациентам с компенсированным циррозом. Однако благоприятные эффекты противовирусной терапии на клинические исходы у пациентов с компенсированным циррозом и низким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке доказаны не были. Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, Association for the Study of Liver Diseases), противовирусную терапию должны получать пациенты с компенсированным циррозом и уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке выше 2000 МЕ/мл [8]. Такая низкая граница сывороточного уровня ДНК гепатита В была выбрана в связи с тем, что недавно полученные данные свидетельствовали в пользу связи стойкого повышения уровня ДНК вируса гепатита В с ростом процента смертности, обусловленного развитием патологии печени и печеночно-клеточного рака. При этом риск повышается в случае, если сывороточный уровень ДНК вируса гепатита В превышает 10 000 копий/мл (-2000 МЕ/мл) [5, 6].

В течении хронического вирусного гепатита В, как правило, выделяют 4 фазы (хотя не у всех пациентов развиваются все фазы, и продолжительность каждой из них существенно варьирует у разных людей) [16]. Пациентам без выраженного фиброза противовирусная терапия рекомендуется только в фазе иммунного клиренса или реактивации, но не в фазе иммунотолерантности или неактивного носительства. Решение о начале терапии основывается на репликации вируса гепатита В и активности или стадии патологии печени с коррекцией на возраст пациента, статус по HBeAg и другие факторы, такие как мнение самого пациента (рис. 1, 2) [17].

Рис. 1. Алгоритм терапии пациентов с HBeAg-положительным гепатитом В Здесь и на рис. 2: AJIT — аланинаминотрансфераза; ВГВ — вирус гепатита В; ВГН — верхняя граница нормы.

Рис. 2. Алгоритм терапии пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом В

Фаза иммунотолерантности характеризуется наличием HBeAg, нормальной активностью AJIT и высоким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке. В этой фазе проведение противовирусной терапии не рекомендуется, поскольку у большинства пациентов выявляется небольшое воспаление с незначительным фиброзом или без такового [18, 19]. Кроме того, исследования показали, что у пациентов, остающихся в этой фазе, клинические исходы, равно как и прогрессирование фиброза, выявляются редко [ 18,20]. Еще одной причиной отсрочки назначения противовирусной терапии служит ее низкая эффективность в этой фазе. Большинство исследований показало, что индуцированная терапией (интерферон и аналог нуклеоз(т)ида) сероконверсия у пациентов с нормальной или несколько повышенной (в 1—2 раза выше верхней границы нормы) активностью AJIT встречается редко ( Фаза иммунного клиренса или типичный HBeAg-положительный гепатит

Фаза иммунного клиренса характеризуется наличием HBeAg, высоким/флуктуирующим уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке, персис-тирующим или интермиттирующим повышением активности АЛТ и наличием признаков некроза и воспаления на биоптате печени. У некоторых пациентов отмечается спонтанная сероконверсия по HBeAg, при этом заболевание переходит в фазу неактивного носительства после короткой фазы иммунного клиренса. У некоторых пациентов могут выявляться повторяющиеся обострения гепатита с прогрессированием в цирроз или декомпенсация функции печени, развивающиеся на фоне фазы иммунного клиренса. Таким образом, согласно клиническим рекомендациям, пациенты в фазе иммунного клиренса должны находиться под наблюдением врача в течение 3—6 мес с целью выявления спонтанной сероконверсии по HBeAg [8, 9]. Пациентам, у которых через 3—6 мес сохраняется HBeAg, а активность АЛТ в сыворотке более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо назначить противовирусную терапию. В случае обострения с развитием желтухи или декомпенсации функции печени терапию следует назначить немедленно.

Фаза неактивного носительства

Фаза неактивного носительства характеризуется отсутствием HBeAg, стойким сохранением нормальных показателей активности АЛТ и низким или неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В. Прогноз для пациентов в случае диагностирования фазы неактивного носительства благоприятный, особенно если эта фаза наступает в молодом возрасте, до развития необратимых повреждений печени [24]. Недавние исследования показали, что у пациентов с высокой нормальной активностью АЛТ (0,5-1 верхней границы нормы) повышен риск смерти от патологии печени по сравнению с пациентами с низкой нормальной активностью АЛТ ( Фаза реактивации или HBeAg-отрицательный хронический гепатит

Фаза реактивации характеризуется отсутствием HBeAg, периодическим или стойким повышением активности АЛТ и уровнем ДНК вируса гепатита В, который может варьировать от неопределимого до очень высокого (8—9 log₁₀ копий/мл). У большинства пациентов отмечаются преядерные или ядерные варианты промотера, которые препятствуют или снижают продукцию HBeAg. У пациентов в этой фазе заболевание часто носит волнообразный характер. Таким образом, чтобы определить, находится ли пациент в фазе неактивного носительства или перешел в фазу реактивации, необходимо его регулярное обследование. Лечение необходимо назначать, как только появятся данные о том, что у пациента именно хронический HBeAg-отрицательный вирусный гепатит В, поскольку при этом у многих выявляются прогрессирующие повреждения печени. Стойкая спонтанная ремиссия наблюдается редко.

На время проведения терапии вирусного гепатита В могут влиять и другие факторы. Одним из них служит возраст (суррогатный показатель продолжительности инфекции). Особенно это касается пациентов с HBeAg-положительным гепатитом при нормальном или минимальном повышении активности AJIT. Еще одним важным фактором у молодых женщин служит планирование беременности. Несмотря на то что 2 зарегистрированных аналога нуклеоз(т)идов относятся к препаратам класса В (телбивудин и тенофовир), данные о безопасности проведения противовирусной терапии в I триместре беременности ограничены. В Регистре беременных, получающих антиретровирусную терапию (Antiretroviral Pregnancy Registry), с 1989 г. идет отслеживание исходов для матери и плода у женщин, получающих пероральные нуклеоз(т)иды. На июль 2009 г. были получены данные о 10 803 случаях беременности, в течение которых мать принимала пероральные аналоги нуклеоз(т)идов по поводу вирусного гепатита В или ВИЧ-инфекции [28]. Врожденные пороки развития у детей, контактировавших с ламивуди-ном в I триместре беременности, были выявлены в 2,9% случаев (96 из 3314), а у детей, контактировавших с тенофовиром — в 2,4% случаев (18 из 756). Эти показатели сопоставимы с таковыми в контрольной популяции. Однако зарегистрированы были только данные о живорожденных. Частота спонтанных абортов и влияние контакта с нуклеоз(т)идами на рост и развитие ребенка изучены не были.

Данные о риске развития врожденных пороков, связанных с энтекавиром, адефовиром и телбивудином, ограничены по причине малого числа зарегистрированных живорожденных. Противовирусная терапия рекомендуется женщинам с жизнеугрожающей патологией печени и компенсированным циррозом с высоким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке. Для пациенток без выраженного фиброза решение о назначении противовирусной терапии должно приниматься с учетом планируемой беременности, ожидаемой продолжительности терапии и вероятности спонтанного улучшения. Так, например, у пациенток с HBeAg-положительным гепатитом с минимальным повышением активности AЛT можно отложить терапию по причине благоприятного краткосрочного прогноза и необходимости проведения многолетней терапии для достижения сероконверсии по НBeAg. Все пациентки должны находиться под наблюдением для своевременного начала терапии в случае более активного течения гепатита.

В некоторых исследованиях сообщается о семейной группировке случаев печеночно-клеточного рака. Между тем, какие факторы — генетические, вирусные или факторы окружающей среды — вносят вклад в семейную группировку печеночноклеточного рака и как оценить его риск в случае семейного анамнеза, неизвестно. Несмотря на то что назначение противовирусной терапии пациентам с хроническим гепатитом В и семейным анамнезом печеночно-клеточного рака представляется обоснованным, нет данных в поддержку благоприятных клинических эффектов такого подхода у пациентов, в остальном не отвечающих критериям назначения терапии.

У пациентов с хроническим гепатитом В, получающих иммуносупрессивную терапию или химиотерапию по поводу других заболеваний, есть риск обострения гепатита по причине реактивации репликации вируса гепатита В [29]. Профилактическая противовирусная терапия рекомендуется всем пациентам с HBsAg-положительным гепатитом, нуждающимся в долгосрочной иммуносупрессивной терапии. Реактивация репликации вируса гепатита В также возможна у пациентов с HBsAg-отрицательным гепатитом, но наличием антител к ядерному антигену вируса (анти-НВс антитела). Однако риск при этом существенно ниже [30]. Несмотря на ограниченность данных, большинство экспертов рекомендуют проведение профилактической противовирусной терапии пациентам с HBsAg-отрицательным, анти-НВс-положительным гепатитом, которым предстоит терапия высокого риска (химиотерапия по поводу злокачественных гематологических заболеваний или трансплантации костного мозга; назначение ри-туксимаба по любой причине; долгосрочная терапия глюкокортикоидами).

Как только принято решение о начале терапии, следующий вопрос, на который необходимо ответить, — какой препарат назначить. Решение об использовании аналога нуклеоз(т)ида или интерферона основывается на характеристиках и предпочтениях пациента. В табл. 1 представлены все «за» и «против» терапии интерфероном и аналогами нуклеоз(т)идов. Терапия интерфероном не рекомендуется пациентам с декомпенсацией функций печени, иммуносупрессией либо соматическими или психиатрическими противопоказаниями. Основным преимуществом интерферона служит ограниченная продолжительность его назначения. Интерферон также характеризуется более высокой частотой случаев исчезновения HBsAg, хотя этот положительный эффект преимущественно наблюдается у пациентов, инфицированных вирусом с генотипом А. В некоторых исследованиях было обнаружено что сероконверсия по HBeAg, вызванная интерфероном, более продолжительна, чем вызванная нуклеозидом, но прямые сравнения не проводились. Основными недостатками интерферона служат необходимость парентерального назначения и высокая частота развития побочных эффектов. Нуклеоз(т)идные аналоги назначают внутрь и отличаются очень хорошей переносимостью. Тем не менее в случае их отмены нередко развиваются обострения, что требует проведения длительной терапии, а это чревато развитием устойчивости к противовирусным препаратам.

Таблица 1. Сравнительная характеристика терапии интерфероном-а и аналогами нуклеоз(т)идов

Терапия	ИФН-а	Аналоги нуклеоз(т)идов
Путь введения	Подкожный	Пероральный
Продолжительность терапии	Ограниченная (12 мес)	От нескольких лет до пожизненной
Противовирусная активность	Средняя	Сильная, зависит от препарата
Исчезновение HBsAg	1-3% через 1 год	0-1% через 1 год, варьирует в зависимости от препарата
Устойчивость	Нет	0-25% через 1 год
Побочные эффекты	Частые	Редкие

Терапия аналогами нуклеоз(т)идов

Аналоги нуклеоз(т)идов, назначаемые при гепатите В, делятся на 3 группы: L-нуклеозиды, включая ламивудин и телбивудин; нециклические фосфонаты нуклеозидов, включая тенофовир и адефовир; и аналоги дезоксигуанозина, включая энтекавир. Мутации, возникающие в результате применения препарата одной группы, приводят, по крайней мере, к некоторой устойчивости организма к другим препаратам этой группы, в некоторых случаях снижая чувствительность и к препаратам других групп. Выбор лекарственного средства для начальной терапии должен основываться на противовирусной активности и риске развития устойчивости к препарату. В табл. 2 приводится сравнение частоты ответа, а также устойчивости организма к 5 зарегистрированным аналогам нуклеоз(т)идов. Энтекавир, телбивудин и тенофовир обладают более мощной противовирусной активностью, несколько меньше у ламивудина и затем адефовира. Энтекавир и тенофовир имеют более высокий генетический барьер развития устойчивости (частота развития устойчивости к препарату ниже), затем следуют адефовир, телбивудин и ламивудин. Гистологическим улучшением считали снижение оценки по шкале некроза и воспаления на >2 балла и отсутствие ухудшения по шкале фиброза.

Все 5 зарегистрированных аналогов нуклеоз(т)идов характеризуются хорошей переносимостью, но, как и при использовании других аналогов нуклеоз(т)идов, существует потенциальный риск развития митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза. О необходимости сохранять бдительность свидетельствует недавнее изъятие с рынка клевудина, в число побочных действий которого вошли митохондриальная токсичность и мио-патии [31, 32]. Нефротоксическое действие адефовира и тенофовира было выявлено у 3% пациентов через 3—5 лет непрерывного назначения [33, 34]. При этом наблюдалось развитие дисфункции почечных канальцев, синдром Фанкони (Fanconi). Применение телбивудина на протяжении более чем 3 лет сопровождалось миалгией/миозитом и периферической нейропатией у 1,4 и 0,28% пациентов соответственно. Риск развития периферической нейропатии существенно возрастал у пациентов, получавших комбинированную терапию телбивудином и пегинтерфероном (18,75%) [35, 36]. Недавнее исследование показало, что назначение энтекавира пациентам с декомпенсацией функций печени сопровождается высокой частотой развития лактат-ацидоза [37].

Аналоги нуклеоз(т)идов наилучшим образом подходят пациентам с декомпенсацией функции печени, противопоказаниями к назначению интерферона и пациентам, согласным на длительный прием препарата. Из 5 зарегистрированных препаратов наилучшим профилем эффективности, безопасности и лекарственной устойчивости обладают энтекавир и тенофовир. Энтекавир предпочтительнее назначать пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, а тенофовир — молодым женщинам (в том числе желающим забеременеть), а также пациентам, получавшим в прошлом ламивудин. Ламивудин и телбивудин не следует назначать при проведении первой линии терапии по причине высокой частоты лекарственной устойчивости. Адефовир практически полностью вытеснен тенофовиром из-за слабой противовирусной активности.

Интерферон противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени по причине риска развития тяжелого сепсиса и прогрессирования печеночной недостаточности [38, 39]. Также не рекомендуется назначать его пациентам с тяжелыми обострениями хронического вирусного гепатита В, острой печеночной недостаточностью и пациентам, получающим имму-носупрессивную или химиотерапию. Интерферон можно назначать пациентам с компенсированным циррозом, нормальной синтетической функцией печени и отсутствием признаков портальной гипертензии. В крупном регистре клинических исследований пегИФН-а2а наблюдались всплески повышения активности АЛТ (>5 раз выше верхней границы нормы), которые не приводили к печеночной декомпенсации, несмотря на то что у 18% пациентов с Н BeAg-положительным и 31% пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом, получавших монотерапию пегИФН, был выявлен выраженный фиброз или компенсированный цирроз [40, 41].

Таблица 2. Частота ответа на терапию зарегистрированными препаратами НВеАд-положительного и НВеАд-отрицательного гепатита В* [2]

Примечание. ВГВ — вирус гепатита В; * — биопсию печени выполняли на 24-й неделе после прекращения терапии; ** — временная точка, в которой оценивали ответ в годах; * * * — оценку проводили после отмены терапии.

В нескольких исследованиях проводилось изучение прогностических факторов положительного ответа на терапию пегилированным интерфероном с целью более точного выбора группы пациентов. В ретроспективном анализе обобщенных данных о 721 пациенте, включенном в 2 исследования пегИФН 111 фазы, прогностическими факторами положительного ответа на терапию у пациентов с Н Be Ag-положительным гепатитом были высокая активность AJ1T, низкий уровень ДНК вируса гепатита В, женский пол, более пожилой возраст и отсутствие предшествующей терапии интерфероном. Наилучшие исходы были достигнуты у пациентов, инфицированных вирусом с генотипом А, высокой активностью AJ1T или низким уровнем ДНК вируса, а также пациентов, инфицированных вирусами генотипа В или С с высокой активностью AJIT и низким уровнем ДНК вируса [42].

Интерферон отличается от аналогов нуклеоз-(т)идов тем, что он обладает иммуномодулирую щим и противовирусным эффектом, что может обеспечивать более высокую частоту исчезновения HBsAg и более продолжительную вирусную супрессию [42, 43]. Спустя 3 года после лечения у 28% пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом, получавших пегИФН, уровень ДНК вируса гепатита В составил 10 000 копий/мл и менее против 15% пациентов, получавших лами-вудин (/7=0,039). Кроме того, у 8,7% пациентов, получавших пегИФН, было выявлено исчезновение HBsAg. В группе ламивудина подобный эффект не был достигнут ни у одного из пациентов [43].

Эти данные свидетельствуют о том, что лучшими кандидатами для терапии интерфероном служат молодые пациенты без сопутствующих соматических или психиатрических заболеваний, отказывающиеся от длительного приема препаратов. У пациентов с HBeAg-положительным гепатитом следует учитывать генотип вируса и назначать интерферон в случае, если выявлен генотип А [42].

Комбинированная терапия была предложена на случай развития аддитивной или синергичной противовирусной активности, а также в целях профилактики развития устойчивости к противовирусным препаратам. В большинстве клинических исследований комбинированной терапии в качестве аналога нуклеоз(т)идов применяли ламиву-дин. Результаты исследований показали, что комбинация ламивудина ни с пегИФН, ни с другими аналогами нуклеоз(т)идов не имеет явного преимущества над монотерапией в отношении скорости и степени вирусной супрессии. Основным преимуществом этих комбинаций служит снижение частоты развития устойчивости к ламивудину. Устойчивость к энтекавиру или тенофовиру при проведении монотерапии возникает редко.

Комбинация пегИФН и аналога нуклеоз(т)ида

По сравнению с монотерапией пегИФН добавление ламивудина приводило к более выраженной вирусной супрессии.

>Но это преимущество не сохранялась после прекращения терапии [40, 41, 44]. Комбинация пегИФН и ламивудина также сопровождалась более низкой частотой развития устойчивости к ламивудину по сравнению с монотерапией лами-вудином, при этом устойчивость к ламивудину не наблюдалась у пациентов, прошедших курс монотерапии пегИФН. Клиническое исследование комбинированной терапии пегИФН и телбивудином было прекращено по причине более высокой частоты развития периферической нейропатии. В настоящее время продолжаются клинические исследования комбинированной терапии пегИФН и энтекавиром с одновременным или этапным назначением 2 препаратов и различной продолжительностью приема энтекавира.

Комбинированная терапия нуклеоз(т)идами

Все зарегистрированные в настоящее время пероральные препараты, назначаемые для лечения гепатита В, действуют на полимеразу вируса. Кроме того, мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также повлиять на развитие устойчивости к другим. Проведенные до настоящего времени клинические исследования комбинированной терапии аналогами нуклеоз(т)идов показали отсутствие аддитивной или синергичной противовирусной активности и снижение (но не полное исчезновение) устойчивости к ламивудину.

Исследование II фазы, сравнивающее действие комбинации телбивудина и ламивудина с монотерапией телбивудином или ламивудином, показало, что комбинированная терапия обладала такой же или меньшей эффективностью, чем монотерапия телбивудином [45]. Такой результат, вероятно, обусловлен тем фактом, что телбивудин и ламиву-дин представляют собой L-нуклеозиды и мутации против одного препарата вызывают перекрестную устойчивость к другому.

В другом исследовании сравнивалось действие комбинации ламивудина и адефовира с монотерапией ламивудином. В исследование вошло 115 пациентов с HBeAg-положительным гепатитом [46]. Начальное снижение уровня ДНК вируса гепатита В в сыворотке между группами не отличалось. На 104-й неделе исследования доля пациентов с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке и сероконверсией по HBeAg также была сопоставимой. У пациентов в группе комбинированной терапии отмечалась значительно меньшая частота устойчивости к ламивудину (15%), чем в группе монотерапии ламивудином (43%). Высокая частота устойчивости к ламивудину в группе комбинированной терапии была неожиданной и, вероятно, связана со слабой противовирусной активностью адефовира.

Наблюдение пациентов в ходе терапии позволяет оценить ответ на лечение, переносимость препарата и приверженность лечению. Все пациенты во время проведения терапии и, по крайней мере, в течение 24 нед после ее отмены должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возможного обострения гепатита (обусловленного реактивацией вируса), что требует немедленного возобновления лечения. Долгосрочное наблюдение необходимо для выявления поздних обострений, оценки продолжительности ответа и частоты исчезновения HBsAg. Наблюдение на предмет печеночно-клеточного рака должно проводиться в соответствии с клиническими рекомендациями даже у пациентов с сохраняющейся на фоне терапии вирусной супрессией или стойким вирусологическим ответом после ее отмены.

Пациенты, получающие пегилированный интерферон, должны проходить клинический осмотр с интервалом раз в 12—24 нед. Общий анализ крови и функциональные печеночные тесты следует выполнять сначала каждые 4, а затем каждые 4—12 нед. Каждые 12 нед следует определять уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке. Уровень тиреоидных гормонов контролируют каждые 12 нед во время лечения и каждые 24 нед после его прекращения. Наличие HBeAg и анти-НВе антител необходимо определять каждые 12—24 нед у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом. Наличие HBsAg контролируют каждые 24—48 нед. Ретроспективный анализ пациентов, получавших пегИФН, показал, что снижение титра HBsAg в первые 12—24 нед служит прогностическим фактором долгосрочной вирусной супрессии и исчезновения HBsAg [47]. Аналогично снижение титра HBeAg служило прогностическим фактором его исчезновения для пациентов, у которых HBeAg до начала лечения не выявлялся [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что контроль титра HBeAg или HBsAg может помочь в оценке продолжительности терапии и выявлении пациентов с низкой вероятностью выявления положительного эффекта в случае дальнейшего применения интерферона. Однако данное предположение требует дополнительных исследований.

Пациенты, получающие терапию аналогами нуклеоз(т)идов, должны проходить клинический осмотр каждые 24 нед, при этом подчеркивается необходимость приверженности терапии. Уровень ДНК вируса гепатита В и активность AJIT в сыворотке следует контролировать через 12 и 24 нед и затем каждые 12—24 нед. У пациентов с субопти-мальным вирусологическим ответом может быть получен положительный эффект в случае добавления второго препарата. Такой подход основан на опыте применения ламивудина и телбивудина — препаратов, характеризующихся более высокой частотой развития устойчивости к ним. Между тем применимость такой стратегии и критерии субоп-тимального ответа у пациентов, получающих энте-кавир или тенофовир, не установлены. Определение HBeAg и анти-НВе антител следует проводить каждые 24—48 нед у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом до начала лечения. У пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом уровень HBsAg необходимо контролировать ежегодно. У пациентов, получающих адефовир или тенофовир, необходимо контролировать уровень сывороточного креатинина каждые 24 нед (или чаще, если речь идет о пациентах более старшего возраста или повышенном риске развития почечной недостаточности).

В идеале противовирусную терапию следует проводить до исчезновения HBsAg. Однако вероятность этого события низка и составляет около 3—5% через 3—5 лет терапии аналогами нуклеоз(т)идов и 5—10% через 5 лет проведения курса терапии пегилированным интерфероном.

ПегИФН назначают ограниченным курсом, поскольку его иммуномодулирующие эффекты могут сохраняться и после прекращения терапии. На основании результатов клинических исследований III фазы рекомендуемая продолжительность терапии составляет 48 нед для пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным гепатитом. В настоящее время проводятся исследования, которые позволят установить, достаточно ли более короткого курса терапии для пациентов с HBeAg-положительным гепатитом и такими «смягчающими обстоятельствами», как вирус с генотипом А, высокая активность AJIT и низкий уровень ДНК вируса гепатита В. Недавние исследования показали, что мониторинг титра HBsAg позволяет выявить популяцию пациентов с медленным ответом, у которых может быть получен положительный эффект от более длительной терапии, а также пациентов, не отвечающих на лечение, продолжение которого становится бесполезным. Но данный подход все еще требует подтверждения данными новых исследований.

Аналоги нуклеоз(т)идов назначают до достижения желаемой конечной точки. Пациентам с декомпенсированным циррозом рекомендуется пожизненная терапия в виду риска развития фатального обострения после ее отмены. Пациентам с компенсированным циррозом некоторые эксперты также рекомендуют проведение пожизненной терапии. Учитывая данные, указывающие на обратное развитие фиброза или цирроза у пациентов с сохраняющейся после 3—5 лет проведения противовирусной терапии вирусной супрессией, можно рекомендовать прекращение терапии пациентам с подтвержденным обратным развитием цирроза и исчезновением HBsAg (при условии тщательного наблюдения и возможности немедленного возобновления терапии в случае биохимического или клинического обострения).

Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, Association for the Study of Liver Diseases), у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом без прогрессирующего цирроза лечение следует продолжать до достижения сероконвер-сии по HBeAg (HBeAg-отрицательный, анти-НВе антитела положительные, ДНК вируса гепатита В в сыворотке не определяется) и прекращать только после 6 мес проведения дополнительной терапии [8]. Многие эксперты подвергают сомнению валидность использования сероконверсии по HBeAg в качестве терапевтической конечной точки, ссылаясь на то, что у некоторых пациентов сохраняется виремия после сероконверсии по HBeAg, а после прекращения лечения до 50% пациентов вновь становятся HBeAg-положительными. Эти аргументы указывают на то, что многие пациенты переходят в фазу неактивного носительства и остаются в ней месяцами, годами и десятилетиями после сероконверсии по HBeAg. Таким образом, прекращение терапии у пациентов, завершивших консолидацию терапии после достижении сероконверсии по HBeAg, имеет смысл только в том случае, если они продолжают наблюдаться.

Для пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом без прогрессирования в цирроз терапевтическая конечная точка не установлена. Обострение нередко возникает у пациентов, завершивших 2-летний курс терапии с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке, наблюдавшемся на протяжении по крайней мере 1 года [49]. Предварительные данные, полученные в одном небольшом исследовании, указывают на то, что среди 33 пациентов, прекративших терапию адефовиром (через 4—5 дет, с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В, по крайней мере, в течение 3 лет) у 18 отмечалась стойкая клиническая ремиссия, а у 9 исчез HBsAg на протяжении в среднем 5 лет после отмены терапии [50]. При этом у всех пациентов вскоре после прекращения лечения отмечался вирусологический рецидив. Но в ходе последующего наблюдения (после отмены терапии) уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке снижался до низкого или неопределимого. Для подтверждения этих данных и выявления прогностических факторов развития стойкой клинической ремиссии необходимо проведение дополнительных исследований. Эта информация может помочь в выборе пациентов, которым можно прекратить терапию, что избавит их от необходимости пожизненного приема препаратов.

источник