Проблемы лечения вирусных гепатитов

Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы TREATMENT OF CHRONIC VIRAL HEPATITIS: ACHIEVEMENTS AND PROSPECTS Текст научной статьи по специальности Медицина и здравоохранение

ХРОНИЧЕСКАЯ HCV-ИНФЕКЦИЯ ,nbsp
ХРОНИЧЕСКАЯ HBV-ИНФЕКЦИЯ ,nbsp
ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ,nbsp
ПЕГИЛИРОВАННЫЙ ИНТЕРФЕРОН ,nbsp
АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ ,nbsp
CHRONIC HCV-INFECTION ,nbsp
CHRONIC HBV-INFECTION ,nbsp
ANTIVIRAL THERAPY ,nbsp
INTERFERON ,nbsp
NUCLEOSIDE ANALOGUES

Обзорная статья посвящена современному состоянию проблемы лечения хронических вирусных гепатитов (ХВГ) В и С. Представлен анализ эффективности применяемых схем противовирусной терапии (ПВТ) хронической HCV-инфекции и современные представления о тактике ведения больных с недостаточным ответом на лечение. Особое внимание уделено ближайшим перспективам лечения хронического гепатита С (ХГ С). Освещены вопросы эффективности ПВТ хронической HBV-инфекции, представлены результаты сравнительной эффективности интерферонов (ИФН) и аналогов нуклеозидов (АН) в лечении хронического гепатита В (ХГ В). Особое внимание уделено лечению хронических вирусных инфекций на стадии цирроза печени (ЦП).

Abstract year, VAK speciality — 14.00.00, author — Golovanova E. V. Experimental and Clinical Gastroenterology

The review focuses on the current state of the problem of chronic viral hepatitis (CVH),B and C. Presents an analysis of the effectiveness of schemes of antiviral therapy (AVT) of chronic HCV-infection and current understanding of the treatment tactics of patients with inadequate response to therapy. Particular attention is paid to the nearest perspectives in treatment of chronic hepatitis C (CH C). The questions of the effectiveness of AVT chronic HBV-infection. the results of the comparative effectiveness of interferon (IFN) and nucleoside analogs (AN) in the treatment of chronic hepatitis B (CH B) are observed in the article. Special attention is paid to the treatment of chronic viral infections at the stage of liver cirrhosis (LC).

Научная статья по специальности Медицина и здравоохранение из научного журнала Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология , Голованова Е. В.

Скопируйте отформатированную библиографическую ссылку через буфер обмена или перейдите по одной из ссылок для импорта в Менеджер библиографий.

Голованова Е. В. Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы // ЭиКГ. . №6. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/lechenie-hronicheskih-virusnyh-gepatitov-dostizheniya-i-perspektivy (дата обращения: 24.12.).

Голованова Е. В. Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология (). URL: http://cyberleninka.ru/article/n/lechenie-hronicheskih-virusnyh-gepatitov-dostizheniya-i-perspektivy (дата обращения: 24.12.).

Голованова Е. В. (). Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология URL: http://cyberleninka.ru/article/n/lechenie-hronicheskih-virusnyh-gepatitov-dostizheniya-i-perspektivy (дата обращения: 24.12.).

Голованова Е. В. Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы // ЭиКГ. . №6 С.3-12.

Голованова Е. В. Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология ().

Голованова Е. В. (). Лечение хронических вирусных гепатитов: достижения и перспективы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология

Лечение хронических вирусных гепатитов на сегодняшний день возможно. Современные препараты помогают остановить размножение вируса и предотвращают развитие осложнений. Лечение различается в зависимости от возбудителя (В, С, В+D), степени активности процесса и состояния печени.

Образ жизни при хроническом гепатите

При хроническом вирусном гепатите, особенно в период обострения заболевания, рекомендуется щадящий двигательный режим, с ограничением физических нагрузок.

Питание должно быть полноценным, калорийным и сбалансированным. Необходимо употреблять достаточное количество белка, поэтому в рацион включают мясные, рыбные блюда, птицу, молочно-кислые продукты, яйца. Количество тугоплавких жиров следует ограничить, но обязательно включать растительные жиры и сливочное масло.

Количество углеводов можно несколько увеличить, в качестве блюд использовать различные каши, фрукты, овощи, некоторые сладости, десерты. Следует ограничить или исключить жаренное, копченое, маринады, соленые и острые блюда, грибы, шоколад, мороженное.

Современный подход к лечению хронического вирусного гепатита различной этиологии основывается на том, что течение патологического процесса и скорость развития осложнений определяется активностью размножения вируса – возбудителя заболевания. В соответствии с этим основной задачей лечения хронических вирусных гепатитов является подавление размножения вируса, вплоть до полной элиминации возбудителя.

На сегодняшний день для проведения противовирусного лечения используется три группы препаратов: интерфероны, аналоги нуклеозидов (рибавирин, ламивудин)
и иммуномодуляторы. Основой противовирусной терапии хронического вирусного гепатита является альфа-интерферон (например, отечественный препарат — ВИФЕРОН® ), обладающий противовирусным, иммуномодулирующим и антифибротическим действием.

За счет проведения интерфероно-терапии при хроническом вирусном гепатите подавляется активность размножения вируса-возбудителя, нормализируется активность трансаминаз, уменьшается активность воспалительного процесса в печени, предупреждается развитие цирроза.

У детей основным интерфероном для лечения хронических вирусных гепатитов является ВИФЕРОН®. который выпускается в форме ректальных свечей, содержащих рекомбинантный альфа-интерферон с антиоксидантными компонентами. Препарат разрешен для применения в детском возрасте с периода новорожденности. Побочных явлений при лечении препаратом ВИФЕРОН® не отмечается.

Также в составе комбинированной терапии с интерферонами используются противовирусные препараты — аналоги нуклеозидов (рибавирин, ламивудин). Ламивудин разрешен к использованию в детском возрасте, хорошо переноситься детьми. Однако по данным исследований комбинированная терапия интерферонами и ламивудином не обладает большей эффективностью, по сравнению с монотерапией этими препаратами. Рибавирин в составе комбинированной терапии позволяет добиться лучшего ответа на лечение, однако в связи с высокой токсичностью, применение его разрешено только с 18 лет.

Кроме того при лечении хронических гепатитов используются индукторы интерферонов, иммуномодуляторы. Для восстановления клеток печени назначаются гепатопротекторы. Санаторно-курортное лечение при данном заболевании показано только в период вне обострения.

Дети с хроническим вирусным гепатитом подлежат диспансерному наблюдению. Постоянный контроль за активностью заболевания, состоянием печени и своевременное лечение позволяет избежать тяжелых последствий гепатита во взрослой жизни.

Лечение вирусного гепатита С – длительное, тяжелое и очень дорогое. Однако, если учесть, что нелеченный гепатит С приводит к циррозу печени, раку, тяжелой печеночной недостаточности, логическим исходом которых будет летальный исход, это единственный шанс для больных сохранить жизнь.

Лечение вирусного гепатита С проводит врач-инфекционист. Для каждого больного подбирается индивидуальный курс противовирусных препаратов, дозы и длительность их приема. Каковы основные правила лечения гепатита С:

Перед началом лечения больной проходит полное обследование, которое включает различные анализы, УЗИ и эластометрию печени, определение конкретного генотипа вируса гепатита С и общеклинические исследования.
Чем серьезнее изменения в печени, тем скорее должно быть начато лечение. Для того, чтобы определить, какая часть печени подверглась фиброзу, больного отправляют на такое исследование, как эластометрия печени. К сожалению, аппарат для этого метода диагностики имеется только в крупных областных больницах.
Для каждого генотипа вируса выбирается своя комбинация противовирусных лекарств и длительность их приема. Наибольшие проблемы в лечении доставляет генотип HCV 1а, 1b, 4. Успехи в современном лечении вирусов гепатита С 2,3,5 и 6 типов позволяют добиться полного выздоровления в 70-90% случаев.

Не все больные имеют одинаковые шансы после всех испытаний увидеть отрицательные анализы на гепатит С. У каких пациентов лучше прогноз?

Женщины, возраста младше 40 лет, европейской расы, весом ниже 75 кг.
Люди, лечение у которых начато в первые 6 месяцев после инфицирования.
Больные, у которых еще не начался процесс образования цирроза печени.
Больные, имеющие 2,3,5,6 генотип вируса гепатита С.

Лечение вирусного гепатита С — это настоящее испытание для больного. С какими трудностями они сталкиваются:

Лечение занимает от 6 до 24 недель в зависимости от генотипа возбудителя.
Препараты для лечения гепатита С очень дороги. Льготное получение лекарств за счет государства имеют только те, кто инфицирован одновременно гепатитом С и ВИЧ. Для всех остальных такое лечение может обойтись в несколько сотен тысяч рублей. Стоимость лечения зависит также от генотипа возбудителя.
Лекарства для лечения гепатита С имеют ряд побочных эффектов. Среди них: гриппоподобный синдром, различные нарушения психики, бессонница, депрессия, нарушение работы щитовидной железы, органов зрения, легких и др.
У некоторых больных имеются абсолютные противопоказания к лечению этими препаратами, что лишает их возможности излечиться. Это относится к беременным и детям до 3-х лет, людям с индивидуальной непереносимостью и тяжелыми сопутствующими заболеваниями: диабетом, гипертиреозом, тяжелой патологией сердца, легких и т.д.

источник

Особенности различных вирусных гепатитов, их виды. Современные методы и способы диагностики. Клиническое течение заболевания. Медикаментозная терапия при лечении хронического вирусного гепатита. Проблемы лечения и профилактики парентеральных гепатитов.

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

1. Особенности различных вирусных гепатитов

В настоящее время наблюдается рост уровня заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами. Основной причиной является увеличение числа лиц, употребляющих наркотические средства внутривенно. Этиологическая структура вирусных гепатитов у наркоманов разнообразна, но в последнее время превалируют вирусные гепатиты В, Дельта и С. Несмотря на значительные успехи, достигнутые современной гепатологией, лечение вирусных гепатитов все еще представляет большую и во многом нерешенную проблему.

Для всех вирусных гепатитов вне зависимости от этиологического фактора характерны: холестатический и цитолитический компоненты, гепатолиенальный и астеновегетативный синдромы и др. При острой циклической желтушной форме заболеваний первые клинические проявления возникают в преджелтушном (продромальном) периоде. Его длительность составляет в среднем 1-2 недели, реже до 1 месяца и более. До настоящего времени известны 6 вариантов течения преджелтушного периода. Для астеновегетативного варианта характерны слабость, вялость, утомляемость. Артралгический вариант сопровождается ломотой и болями в суставах и позвоночнике. При диспептическом варианте наблюдаются снижение аппетита, тошнота, рвота и др. Возможен гриппоподобный вариант течения, а также вариант со смешанной симптоматикой. Иногда клиническая симптоматика в преджелтушном периоде отсутствует — это так называемый латентный вариант.

К концу преджелтушного периода у больных увеличиваются печень и (часто) селезенка, появляются темная моча, ахоличный стул. В желтушном периоде заболевания видимые слизистые оболочки и кожа приобретают желтый цвет различной степени интенсивности. Печень и (часто) селезенка увеличены, наблюдаются симптомы интоксикации, анорексия, сохраняются темный цвет мочи и ахоличный стул. С наступлением периода реконвалесценции вышеизложенные симптомы регрессируют, а состояние и самочувствие больных улучшаются. Однако заболевание может закончиться не выздоровлением, а перейти в затяжное и затем хроническое течение. Сохранение свыше 6 мес чаще неотчетливой либо, наоборот, ярко выраженной клинической симптоматики и (или) отсутствие нормализации лабораторных показателей (АлАт, АсАт, ГГТП и др.) позволяют диагностировать переход болезни в хроническую форму.

Вирусный гепатит В (ВГВ) — воспалительное заболевание печени, вызываемое ДНК-содержащим вирусом. Инкубационный период от момента заражения до первых клинических проявлений (при желтушной форме) составляет от 1,5 до 6 месяцев. У большинства больных вирусный гепатит В чаще заканчивается выздоровлением. В то же время частота хронического вирусного гепатита В среди населения составляет 5%, а среди больных, перенесших острую желтушную форму, около 3%. Частота хронизации болезни у мужчин выше, чем у женщин. Хронический гепатит В может иметь активное, агрессивное течение (ХАГ) или персистирующее, доброкачественное (ХПГ). В то же время необходимо отметить, что это разделение носит несколько условный характер и само по себе не может служить достаточно надежным критерием длительного прогноза заболевания. В связи с этим гистологические исследования должны дополняться вирусологическими и иммунологическими исследованиями. Вне зависимости от особенностей течения заболевания (ХАГ или ХПГ), но с учетом характера репликации вируса можно выделить 3 категории хронического вирусного гепатита В: хронический гепатит с высоким уровнем репликации вируса, хронический гепатит с определяемым уровнем репликации вируса, хронический гепатит с неопределяемым обычными методами уровнем репликации вируса.

Вирусный гепатит Дельта (ВГD) — воспалительное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим, неполным вирусом гепатита Дельта. Возможны два варианта инфекции: инфекция, вызванная одновременно двумя вирусами — гепатита В и гепатита Дельта (коинфекция), и в результате инфицирования вирусом гепатита Дельта HBsAg-положительного вирусоносителя (суперинфекция). Инкубационный период с момента заражения длится от 1,5 до 6 месяцев, как и при ВГВ. Хронический HBsAg-положительный вирусный гепатит с суперинфекцией вирусом гепатита Дельта протекает, как правило, тяжелее, чем обычный хронический ВГВ. Заподозрить присоединение к хроническому вирусному гепатиту В, Дельта-инфекции достаточно трудно: у таких больных часто ухудшается состояние, нарастают симптомы интоксикации, присоединяется лихорадка, наблюдается более быстрое прогрессирование заболевания. Однако клинические и гистологические признаки хронического вирусного гепатита Дельта неспецифичны, что не позволяет надежно отличить его от обострения хронического вирусного гепатита В.

Вирусный гепатит С (ВГС) вызывается РНК-содержащим вирусом. Инкубационный период с момента заражения составляет от 14 дней до 6 месяцев. За счет значительной изменчивости вируса гепатита С, организм, по-видимому, не способен выработать длительный иммунитет. В связи с этим у большинства больных наблюдается персистенция вируса, что приводит к высокой частоте хронизации процесса — от 50 до 80% и более. В настоящее время доля вирусного гепатита С наибольшая среди других парентеральных вирусных гепатитов. По сравнению с хроническим вирусным гепатитом В он встречается примерно в 4 раза чаще. Хронический процесс при вирусном гепатите С развивается в большинстве случаев в результате перенесенной острой инфекции в скрытой форме. Клиническая симптоматика в большинстве случаев скудная: больных беспокоит слабость, утомляемость, снижение аппетита, реже боли в животе или правом подреберье, уменьшается масса тела, наблюдается желтуха. У 50-60% больных при обследовании можно выявить гепатомегалию. Спленомегалия встречается реже. Активность трансаминаз превышает нормальные значения, однако у 30% больных она может длительное время оставаться в пределах нормы. Естественное течение хронического ВГС может быть различным. Процент самопроизвольного выздоровления невысокий. Присоединение или сочетанное инфицирование вирусом гепатита В ухудшает гистологическую картину печени и, соответственно, прогноз заболевания. По различным оценкам, у 70% пациентов с выраженной активностью гепатита С по истечении в среднем 7 лет выявлялся полностью сформировавшийся цирроз печени. Скорость развития цирроза печени связана с возрастом больного. Так, у пациентов пожилого возраста возможно более быстрое развитие процесса.

При всех видах вирусных гепатитов больные должны соблюдать режим с ограничением физической нагрузки и диету № 5а и 5. Базисная терапия включает в себя назначение дезинтоксикационных и десенсибилизирующих средств, спазмолитиков, ферментных препаратов, витаминов, гепатопротекторов. Дезинтоксикационная терапия проводится по трем основным направлениям: кристаллоидами, коллоидами и глюкокортикостероидами до купирования симптомов интоксикации. Из кристаллоидов обычно применяют 5% раствор глюкозы внутривенно капельно в количестве 800-1000 мл в сутки. Из группы коллоидов применяют внутривенно капельно гемодез в количестве 100-400 мл в сутки и реополиглюкин 400 мл в сутки. Общий объем введенных кристаллоидов и коллоидов не должен превышать 3000 мл в сутки. При тяжелом течении вирусного гепатита с ярко выраженными симптомами интоксикации и при угрозе развития печеночной недостаточности применяют глюкокортикостероиды, чаще преднизолон в суточной дозе 40-80 мг перорально либо, если это невозможно, внутривенно капельно в дозе 120-240 мг с дальнейшим переводом больного на пероральный прием препарата. Перед каждым приемом преднизолона необходимо принять обволакивающее средство: альмагель, фосфалюгель и др. Спазмолитики обычно назначают при развитии холестаза: чаще всего это но-шпа по 1-2 табл. в сутки, но-спазм в разовой дозе 30-60 мг и др. Ферментные препараты: чаще используют мезим форте по 1-2 табл. 3-4 раза в сутки перед едой или во время еды, возможно назначение фестала или дигистала в тех же дозах во время еды. Витаминотерапия при вирусных гепатитах включает применение поливитаминов в обычных дозах, биотина по 2 табл. 3 раза в сутки, витаминов группы В, чаще В1 и В12.

Десенсибилизирующие средства назначают некоторым больным при выраженных симптомах холестаза: применяют диазолин по 1 табл. 2-3 раза в сутки, супрастин, тавегил и др.

Гепатопротекторы обычно назначают в периоде реконвалесценции (карсил по 2 табл. 3-4 раза в день в течение 14-30 дней, эссенциале по 2 капс. 2-3 раза в день во время еды, фосфоглив по 1-2 капс. 3 раза в день в течение 30-80 дней и др.). У больных с холестазом, а также с целью уменьшения интоксикации применяют энтеросорбенты — полифепан, энтеросгель, энтеросорб и др.

В последнее время для лечения вирусных гепатитов стали применять новые препараты из группы тиопоэтинов, обладающие иммуномодулирующим действием, регулирующие процессы тиолового обмена, избирательно действующие на пораженные и не пораженные вирусом клетки печени. Одним из представителей этой группы является глутоксим. Его применяют в виде 1-3% раствора внутримышечно по 1 мл в сутки ежедневно в течение 10-30 дней, при необходимости курс повторяют через 1-6 месяцев.

Наряду с общепринятой базисной терапией в современных условиях назначают этиологическое и этиопатогенетическое лечение. Назначение индукторов интерферонов и иммуномодуляторов в большей степени показано при острых вирусных гепатитах. Это такие препараты, как амиксин, циклоферон, иммунофан, полиаксидоний и др. Амиксин назначают по схеме — в первые сутки 2 табл., затем по 1 табл. в сутки через день, курс лечения 2-4 недели, возможно повторение курса. Мы рекомендуем назначать амиксин по 2 табл. в течение 3 дней подряд, затем 3 дня по 1 табл. ежедневно, далее по 1 табл. через день, в течение 2-4 недель. Циклоферон при остром вирусном гепатите назначается по следующей схеме: 1-2 ампулы (0,25-0,5 г) внутримышечно или подкожно на 1-е, 2-е, 4-е, 6-е, 8-е, 11-е, 14-е, 17-е, 20-е, 23-и сутки. При хроническом гепатите В применяется та же схема лечения, после чего лечение продолжают еще в течение 3 месяцев — по 1 ампуле (0,25 г) 1 раз в 5 дней; при микст-гепатитах и ВГС препарат вводят по 2 ампулы (0,5 г) 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Иммунофан назначают по стандартной схеме через двое суток на третьи по 5 мл внутримышечно или подкожно, на курс 10-15 инъекций. Полиоксидоний в дозе 6 мг назначают при острых и хронических вирусных гепатитах через день внутримышечно или подкожно, на курс 10-15 инъекций.

Медикаментозная терапия хронических вирусных гепатитов включает в себя, в первую очередь, назначение интерферонов. В результате многочисленных исследований выявлено, что наибольшей эффективностью обладают интерфероны a-2а и -2b. При хроническом вирусном гепатите В показаниями для назначения интерферонов являются: наличие в анамнезе острого гепатита В не раньше, чем 5 лет назад, высокая активность ГГТП 300-400 Е/л, низкая активность ДНК-полимеразы, гистологическая активность процесса в печени, женский пол, отсутствие коинфекции ВИЧ, ВГ Дельта и — самое существенное — показатель концентрации ВГВ-ДНК в сыворотке. Противопоказания для назначения интерферонов: декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунный гепатит, симультантная гепаринотерапия, лейкопения и (или) тромбоцитопения. Интерфероны также не назначают больным с ослабленным иммунитетом на гемодиализе, перенесшим трансплантацию печени, с сопутствующими инфекциями (ВИЧ), с психозами, эпилепсией, беременным женщинам, при тяжелых общих заболеваниях.

При монотерапии интерферонами в обычных дозах частота ответа в пределах 50% наблюдается у больных с концетрацией ВГВ-ДНК менее 100 пг/л, если концентрация превышает 200 пг/л, то лечение эффективно лишь в 7% случаев (см. рис.). Интерферон a назначают обычно по 5 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. При этом сероконверсия достигается примерно у 40-50% пациентов. В начале терапии возможны повышение температуры, озноб, ломота в мышцах, т.е. симптомы интоксикации, которые легко купируются приемом парацетамола в дозе 1,0 г. Рекомендуемые препараты — роферон А, интрон А, риальдирон.

Контроль за ходом лечения включает в себя: клиническое обследование 1 раз в 2 недели, клинический анализ крови, определение АлАт, АсАт, ГГТП 1 раз в 2 недели, ВГВ-ДНК — 1 раз в 3 месяца. Показатели эффективности лечения — нормализация активности трансаминаз, отрицательная ПЦР на ВГВ-ДНК.

Больным, получающим интерфероны, целесообразно дополнительно назначать препараты с противовирусной активностью: фамвир (два курса продолжительностью 5-7 дней по 5,0-5,5 г на курс), ламивудин (в аналогичных дозировках), циклоферон (по стандартной схеме).

Лечение хронического вирусного гепатита Дельта имеет ряд особенностей. Интерфероны следует назначать в высоких дозах — 9-10 млн ЕД 3 раза в неделю. Важно лечение начинать как можно раньше, поскольку в раннюю фазу хронизации заболевания ответ на терапию лучше, чем при длительном процессе. Продолжительность лечения — 12 месяцев. Часто после отмены лечения возникают рецидивы заболевания, и отсутствие в сыворотке при контрольном исследовании ВГ Дельта-РНК не является абсолютно достоверным признаком элиминации вируса. Терапию можно прекратить лишь при исчезновении из сыворотки HBsAg и (или) анти-ВГD IgM. При возникновении рецидива лечение должно быть продолжено в дозе, подавляющей репликацию вируса.

При хроническом вирусном гепатите С показаниями к назначению интерферонов, по данным американской ассоциации гепатологов, являются: повышенная активность трансаминаз в сыворотке крови, положительные результаты определения ВГС-РНК в сыворотке, гистологические признаки септального фиброза и (или) хронического гепатита (умеренной или выраженной активности) как прогностические факторы развития цирроза печени. Оптимальные условия для назначения интерферонов это: небольшая продолжительность заболевания, отсутствие гистологических признаков цирроза печени, молодой возраст больного (до 45 лет), низкий титр ВГС-РНК в сыворотке крови, генотип, отличный от 1b, низкое содержание железа в ткани печени.

Исследования показали, что при исходном уровне ВГС-РНК, не превышающем 1 на 106 эквивалентов генома/мл, длительная ремиссия наблюдается примерно в 50% случаев, а при более высоком титре она снижается до 17%. При проведении терапии интерферонами уже через 14 дней-3 месяца необходимо исследовать активность трансаминаз и ВГС-РНК в сыворотке крови. Если активность трансаминаз остается высокой, лечение прекращают; при снижении активности лечение продолжают.

Таким образом, на протялжении 3 месяцев интерфероны вводят в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю, затем при достижении эффекта лечение продолжают в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 9 месяцев. Общая продолжительность лечения составляет 12 месяцев.

При повышении активности трансаминаз, положительных результатах ПЦР возможно продолжение лечения интерферонами в более высоких дозах — 9-10 млн Ед либо более частое введение препаратов — через день или даже ежедневно в течение 10-14 дней. В дальнейшем лечение продолжают в обычных дозах под контролем уровня трансаминаз и ПЦР. Следует подчеркнуть, что основным является снижение или нормализация активности трансаминаз, снижение же вирусной нагрузки зависит от длительности лечения.

Терапия интерферонами может вызвать осложнения, требующие отмены препаратов. Это, в первую очередь, — лейкопения (менее 2000 в мкл), тромбоцитопения (менее 50 000), депрессия.

Терапию интерферонами при вирусном гепатите С целесообразно проводить в комбинации с рибавирином в дозе 1-1,2 г/сутки в течение 6-12 месяцев. Возможно применение лавимудина, амантадина и ремантадина в высоких дозах (до 1000 мг 2 раза в день) в течение 6 месяцев. Однако при комбинированном лечении частота осложнений и побочных эффектов может возрастать. В связи с этим в настоящее время предпринимаются попытки поиска альтернативных путей введения лекарственных средств при лечении вирусных гепатитов.

Классификация парентеральных вирусных гепатитов — воспалительного заболевания печени. Профилактические мероприятия по предотвращению инфицирования вирусом гепатита. Диагностика болезни. Качественные и количественные методы определения маркеров ПВГ.

курсовая работа [61,2 K], добавлен 28.04.2015

Вирус иммунодефицита человека. Эпидемиологические, патогенетические особенности и вероятность перехода в хронические формы вирусных гепатитов. Активность механизмов передачи инфекции. Основные группы лекарственных препаратов, применяющиеся для лечения.

презентация [468,0 K], добавлен 30.03.2016

Гепатиты, вызываемые вирусом. Классификация вирусных гепатитов. Микроскопическое изучение биопатов печени, полученных при пункционной биопсии. Морфологические изменения печени, возникающие при вирусных гепатитах. План лечения различных вирусных гепатитов.

курсовая работа [230,0 K], добавлен 08.04.2015

Энтеральные (кишечные) и парентеральные вирусные гипатиты. Значимость вирусных гепатитов и и х распространенность в мире. Структуры: гепатита дельта, гепатита С, гепатита В. Периоды заболевания. Профилактика парентеральных гепатитов. Вакцинация.

автореферат [16,9 K], добавлен 02.02.2008

Этиотропная классификация и клиническое описание вирусных гепатитов как группы вирусных заболеваний, характеризующихся поражением печени. Этиология, эпидемиология и патогенез гепатитов А,Е,В. Клиника, лечение и профилактика острого вирусного гепатита.

презентация [1,7 M], добавлен 28.09.2014

Сущность и симптомы гепатита, вызванного вирусами А, В, С, D, TTV. Особенности осуществления неспецифической профилактики энтеральных и парентеральных форм этого заболевания. Рекомендации по предупреждению заражения гепатитом группы А, B, С, Д, Е.

презентация [501,3 K], добавлен 21.05.2015

История открытия вирусного гепатита. Резистентность к физическим и химическим факторам. Культивирование и механизм передачи возбудителя. Патогенез, диагностика, методы лечения и профилактики гепатита. Характерные особенности вируса гепатита В, С, Д, Е.

курсовая работа [51,0 K], добавлен 24.06.2011

Исследование основных симптомов и клинического течения хронических вирусных гепатитов. Изучение факторов, определяющих прогрессирование заболевания и эффективность противовирусной терапии. Анализ заболеваемости хроническим гепатитом в Приморском крае.

курсовая работа [106,6 K], добавлен 06.10.2016

Общая характеристика вируса иммунодефицита человека, описание возбудителя, антигенные свойства и изменчивость. Пути передачи и группы риска. Необратимые изменения иммунной системы, методы диагностики и терапия. Клиника и патогенез вирусных гепатитов.

презентация [1020,1 K], добавлен 01.10.2014

Эпидемиологическая ситуация по вирусным гепатитам в мире. Этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления вирусных гепатитов. Лабораторная диагностика заболевания, профилактические и противоэпидемические мероприятия при вирусных гепатитах.

дипломная работа [1,6 M], добавлен 25.07.2015

источник

Повсеместное внедрение диагностики вирусов гепатитов В (HBV) и С (HCV) открыло грандиозную картину: HBV инфицировано 300–350 млн человек в мире, носителями HCV являются, по разным данным, от 170 до 500 млн. Следовательно, по меньшей мере каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов.

Только в США зарегистрировано 4 млн инфицированных вирусом гепатита С; из них ежегодно умирает 8–10 тыс. больных. В Европе число инфицированных HCV составляет 2% от всей популяции (5 млн в Западной Европе), в России — от 3 до 4 млн человек. С 1961 г. в США и Западной Европе хронические вирусные гепатиты (ХВГ) и циррозы печени (ЦП) как причина смерти переместились с 10-го на 5-е место [1, 2]. ВОЗ прогнозирует, что к 2010 г. показатель заболеваемости может утроиться.

В настоящее время известны гепатиты, вызываемые вирусами A, B, C, D, E, F, G, TTV, SENV. Они имеют разные пути проникновения в организм, свое «клиническое лицо» и исходы [3].

В мире и в нашей стране ведущее место среди всех ХВГ занимают гепатиты В и С. Именно они характеризуются непрерывным ростом заболеваемости и наиболее частым развитием ЦП и рака печени.

Лечение вирусных гепатитов — проблема трудная и неоднозначная. Имеющийся арсенал лекарственных средств базируется на гепатопротекторах, действие которых не является этиотропным. Ряд из них имеют побочные эффекты и достаточно высокую стоимость. Этиотропная противовирусная терапия остается дорогой и малодоступной для большинства пациентов. Это делает актуальным поиск новых эффективных и недорогих средств для лечения ХВГ.

Начиная с 1970–80-х гг. происходил поиск средств этиотропной терапии вирусных гепатитов [1, 7, 30, 31].

Интерфероны. Интерфероны (ИФН) — группа гликопротеинов, действие которых связано с противовирусным эффектом — активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК), а также иммуномодулирующим эффектом — усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.

К 1 типу ИФН, действующему как ингибиторы репликации вируса, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. К 2 типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует 3 класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, фибробластный ИФН (ИФН-β) и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-a, получаемый по молекулярной технологии [27].

Среди рекомбинантных ИФН: ИФН-α-2а (Роферон-А), ИФН-α-2b (Интрон А, Реаферон), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Вэллферон). В последние годы в клинике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия — PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде препаратов Пегасис и ПегИнтрон. Пегасис — это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля (ПЕГ) с молекулярной массой 40 кДа, а ПегИнтрон — препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой ПЕГ с массой 12 кДа. Эти препараты обладают наибольшей противовирусной активностью [7].

Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время основой лечения ХВГ В и С. Основным показанием для их назначения стало наличие репликации вируса, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции — HBeAg, DNA HBV, при HCV-инфекции — RNA HCV.

Благоприятными прогностическими факторами у больных ХВГ B и C при проведении ИФН-терапии являются: длительность заболевания менее 5 лет, возраст менее 45 лет, отсутствие гистологических признаков ЦП, низкий уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартаминотрансферазы (АСТ) (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17–22 мкмоль/л) [1, 7, 8, 9, 10].

Схемы применения короткодействующих препаратов ИФН-α можно разделить на три основных режима.

Режим высоких доз — по 10 млн МЕ в/м ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем по 3 млн МЕ 3 раза в нед в течение еще 6 мес.

Режим средних доз — по 5 млн МЕ в/м 3 раза в нед в течение 2–3 мес, затем по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4–12 мес.

Режим малых доз — по 3 млн МЕ в/м 3 раза в нед в течение 3–6 мес.

Режим высоких доз чаще применяется при острых вирусных гепатитах. При ХВГ лечение начинают с режима средних доз; при плохой переносимости ИФН переходят на режим малых доз [8, 9].

Оценка эффективности ИФН-терапии проводится по нормализации уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), устранению маркеров репликации вирусов гепатитов В и С из крови и выраженности положительной динамики морфологических изменений ткани печени после курса лечения [6, 7, 11, 12].

На фоне терапии ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, такие как гриппоподобный синдром, развивающийся на 1–2 нед лечения. Он может быть уменьшен переносом инъекций ИФН-α на вечерние часы. Кроме того, могут отмечаться диспепсические явления, инсомния, похудание, слабость, лейко-, тромбоцитопения и гипертиреоз [13]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены при подборе дозы [1, 8, 9].

Эффективность монотерапии короткодействующими ИФН-α невысока. Только у трети больных с ХВГ В и С достигается устойчивый вирусологический ответ на лечение ИФН-α (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 мес после окончания терапии). В связи с этим большинство специалистов считает, что лечение ХВГ В и С не должно осуществляться одними только ИФН [7, 9, 12, 14, 15, 29, 33]. Очевидна необходимость одновременного использования разнонаправленных препаратов, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения.

С началом применения в клинической практике ПЕГ-ИФН-α открылись возможности для повышения эффективности лечения. Принципиальное преимущество ПЕГ-ИФН-α перед короткодействующими интерферонами — возможность их использования при ЦП, поскольку данные препараты не требуют для выведения высокосохранной печеночной перфузии [16]. Пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью и могут применяться у больных с заболеваниями сердца, почек и гемоглобинопатиями [17]. Использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекции вводятся гораздо реже. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела всего 1 раз в нед в течение 6–12 мес.

Публикации, отражающие эффективность ПегИнтрона в сочетании с Ребетолом, говорят о высокой противовирусной активности этой комбинации в лечении ХВГ С. Еще более обнадеживают результаты, полученные при использовании препарата «Пегасис» [7].

В последние годы в лечении ХВГ привлекает внимание также отечественный препарат интерферона Виферон. Это комплексный препарат противовирусного и иммуномодулирующего действия. В его состав входят генно-инженерный интерферон-альфа-2, витамины Е и С, усиливающие противовирусный эффект и активизирующие систему ИФН.

Виферон стимулирует Т-клеточный иммунитет, восстанавливает иммунорегуляторный индекс, повышает активность естественных киллерных клеток, приводит к возрастанию фракции цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует фагоцитоз.

В комплексной терапии ХВГ В и С у взрослых назначают Виферон по 1 млн МЕ или по 3 млн МЕ (по 1 суппозиторию утром и 1 суппозиторию вечером) через 12 ч трижды в неделю через день в течение 6–12 мес.

Если после достижения первичной ремиссии возникает обострение заболевания, назначают повторный курс лечения Вифероном продолжительностью 6 мес. При отсутствии ремиссии по окончании курса лечения дальнейшее применение препарата нецелесообразно.

Перспективным следует считать применение комбинированных схем терапии — одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН (например, Виферон + Амиксин) с целью предупреждения ускользания ремиссии.

Аналоги нуклеозидов. Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих активность в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (Зеффикс, Эпивир ТриТиСи) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении HBV [1, 18]. Лечение ламивудином показано больным с репликацией вируса гепатита В (наличие в крови НВеАg и ДНК HBV), при повышении активности АЛТ в 3 и более раз и изменении гистологической картины печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и ЦП с сохраняющейся репликацией HBV [9, 18]. Взрослым ламивудин назначается в дозе 100–300 мг в день в течение как минимум 12 нед.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe-Ag и появление anti-HВe, нормализация АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз по данным биопсии [18, 28].

Монотерапия ламивудином переносится хорошо. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1–5% больных [18].

Терапия ламивудином позволяет через 1–3 мес лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений [19]. Длительное (в течение года и более) применение ламивудина приводит к исчезновению из крови ДНК HBV с нормализацией АЛТ и улучшению гистологической картины печени у 65% больных [20]. У остальных 35% больных после завершения годичного и даже трехгодичного курса терапии уровень HBV ДНК в крови вновь повышается.

При длительной терапии ламивудином развивается резистентный к препарату штамм вируса с мутациями в YMDD-зоне [19], вероятность появления которого после 1 года терапии составляет 24%, а после 3-х лет лечения — 49% [18]. Больным ХВГ В с мутацией в YMDD-зоне, резистентным к терапии ламивудином, дополнительно назначают Гепсеру (адефовира дипивоксил), который способен ингибировать обратную транскриптазу мутировавшего вируса (только в комбинации с ламивудином). У больных ХВГ B с «мутировавшим» штаммом вируса испытываются комбинации с клевудином, энтекавиром, эмрицитабином. Все эти препараты также относятся к группе аналогов нуклеозидов [21].

Монотерапия ламивудином наиболее эффективна у больных с HBeAg-негативным вариантом ХВГ В. Тактика же лечения HBeAg-позитивного варианта HBV-инфекции требует комбинации ламивудина с ИФН [22].

Рибавирин (Копегус, Рeбетол, Веро-рибавирин) — аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Доза препарата составляет 800–1200 мг/сут. Препарат принимается дважды в сутки внутрь в течение 12–48 нед. Среди его побочных эффектов отмечаются головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому рибавирин применяется только в комбинациии с ИФН-α, что значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, не ответивших на монотерапию ИФН, а также у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН [14, 15, 23]. Схема комбинированного применения Интрона А в сочетании с Ребетолом в течение ряда лет являлась официально лицензированной схемой лечения ХВГ С [7]. Интрон А назначается в дозе 3 млн МЕ 3 раза в нед п/к или в/м в течение 24 нед, Ребетол — в дозе 800–1200 мг/сут per os в два приема также в течение 24 нед. После курса лечения у 40% больных стойко исчезала HCV РNA, снижалась активность АЛТ и уменьшался воспалительно-некротический процесс по данным биопсии печени [1].

Комбинированная терапия ПегИнтроном в дозе 1,5 мкг/кг п/к 1 раз в нед в сочетании с Ребетолом 800–1200 мг/сут per os ежедневно в течение 6–12 мес является «золотым стандартом» в лечении ХВГ С [17]. У пролеченных по такой схеме пациентов устойчивый вирусологический ответ наблюдался в 72% случаев, причем в группе HCV 2-го и 3-го генотипов он достигал 94%, а в группе с 1b-генотипом, распространенным в России, значительно возрастал и достигал 63% [16].

Адефовира дипивоксил относится к группе аналогов нуклеозидов, является аналогом аденозина монофосфата (АМФ). Лечение препаратом в дозе 10 мг/сут приводит к достоверному улучшению гистологической картины печени у HBeAg-позитивных больных в сравнении с плацебо. Снижение уровня HBV DNA, скорость HВeAg-сероконверсии, нормализация АЛТ оказываются значительно выше в основной группе, чем в группе плацебо. Препарат эффективен и в лечении HВeAg-негативных больных. Важным качеством адефовира является его способность подавлять репликацию HBV DNA у ламивудин-резистентных мутантов.

Препарат в последние годы проходит клиническую апробацию как в виде монотерапии, так и в сочетании с ламивудином. Наибольший интерес вызывает последняя комбинация, хотя безопасность длительного курса адефовира дипивоксила еще предстоит уточнить.

Для пациентов с сочетанной HBV + HCV-инфекцией разработаны схемы лечения, включающие применение ПЕГ-ИФН-a в течение года и комбинацию с ламивудином в течение 6 мес, а затем рибавирина на тот же срок. При отсутствии стойкого эффекта возможно продление данной комбинированной терапии еще на 24–48 нед.

Индукторы ИФН (интерфероногены). Индукторы ИФН являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным противовирусным и иммуномодулирующим, т. е. корригирующим нарушения иммунной системы. Они представляют собой семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование эндогенного ИФН. Большинство препаратов индуцируют синтез смеси α- и β-интерферонов в разных пропорциях; некоторые (Амиксин) индуцируют синтез интерферонов α, β и γ. Комбинированное применение с другими препаратами приводит к потенцированию их эффектов [24].

Индукторы интерферонов имеют определенные преимущества перед рекомбинантными интерферонами:

индукторы ИФН не обладают антигенностью;
рекомбинантные ИФН стимулируют цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма;
некоторые индукторы ИФН (Амиксин) обладают способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что имеет преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН;
рекомбинантные ИФН являются препаратами a-ИФН, что ограничивает их противовирусные свойства, т. к. для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов ИФН, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза;
индукторы ИФН обладают собственными иммуномодулирующими свойствами.

Индукторы ИФН, применяющиеся для лечения ХВГ:

А — синтетические соединения:

низкомолекулярные (ароматические) углеводы: флуореноны, акриданоны;
полимеры (двуспиральные РНК) — поли(А) поли(У), поли(Г) поли(Ц);

низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола).

Амиксин — наиболее известный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных ИФН α, β, γ. Он наиболее полно сочетает в себе преимущества индукторов ИФН. Являясь поликлональным стимулятором, Амиксин вызывает синтез ИФН 1 и 2 типов в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, клетках мозга. Важной особенностью Амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации ИФН (50–100 ЕД/мл в сыворотке крови) [25]. Препарат выпускается в таблетках по 125 мг, по 6 или 10 таблеток в упаковке.

Для лечения ХВГ В, С, В + С Амиксин назначается по схеме: в 1-й день — 2 таблетки по 125 мг, потом через каждые 48 ч по 125 мг — начальная фаза лечения (20 таблеток), затем следует фаза продолжения — по 125 мг 1 раз в нед на 10–20 нед (при HBV общее количество составляет 30 таблеток, при HСV и при HBV + HСV — 40 таблеток) [25].

Иммуномодуляторы. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и NK-клеток. ИЛ-2 активизирует функциональную активность Т-хелперов, продуцирующих ИФН-γ. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.

Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.

Для лечения ХВГ B ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2–5 раз в нед на 4–6 мес, что ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень АЛТ вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных [1].

Рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека — Ронколейкин, является полным аналогом ИЛ-2 и обладает тем же спектром активности. Для лечения ХВГ С Ронколейкин вводят по 500000 МЕ в/в капельно 2–3 раза в нед в течение 8 нед. После курса монотерапии Ронколейкином нормальные биохимические показатели и негативная ПЦР наблюдаются у 40% пациентов [26].

Глицирризин — оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного γ-интерферона, повышением фагоцитоза и антителообразования. Применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в нед, затем 2 раза в нед. Терапию глицирризином продолжают не менее 1 года, после чего назначается ИФН. Такая адъювантная терапия потенцирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV [1].

При ХВГ С представляется обоснованным назначение отечественного комплексного препарата Фосфоглив, содержащего фосфатидилхолин и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты, обладающего не только гепатопротекторными свойствами, но и противовирусной активностью.

Амантадин — препарат, ранее применявшийся для лечения гриппа. Препарат использовался в качестве монотерапии при ХВГ С в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 мес. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия, более чем у 50% снизилась виремия [10]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально зарегистрированы схемы «тройной» терапии ХВГ С, в которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (Амантадин, Ремантадин, Симметрель, Мидантан) 200 мг/сут. Частота вирусологического ответа при таком режиме лечения у пациентов с не 1b-генотипом вируса составляет 60–70% и 50% — у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-a или с рецидивом после ее отмены [7].

Тимозин-α — ацетилированный полипептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма. Основной механизм действия, определяющий его эффективность в лечении гепатита В, — это влияние на рост и дифференциацию Т-лимфоцитов. Используется для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6–12 мес. Целесообразнее комбинированное лечение тимозином-a в дозе 1 мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-a в дозе 3 млн ЕД в/м 3 раза в нед. После курсового лечения, длящегося 1 год, эффективность терапии составляет 40–73% [1].

Применение лечебных вакцин. Принципиально новым подходом в лечении ХВГ В явилась разработка лечебных вакцин. Среди них выделяют три типа: рекомбинантные, Т-клеточные и ДНК-вакцины.

Эффективность первых двух типов вакцин оценена в пилотных исследованиях, результаты которых пока не позволяют рекомендовать их внедрение в клиническую практику. Усиление иммунного ответа в этих случаях связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией (комбинация с гамма-интерфероном, интерлейкином-2).

Особый интерес представляют плазмидные ДНК-вакцины, которые вводятся внутримышечно и индуцируют иммунный ответ против антигенов, синтезированных in vivo. В экспериментальных исследованиях на мышах показана не только длительная персистенция антител к HВsAg, но и мощный Т-клеточный ответ со стороны как цитотоксических Т-лимфоцитов, так и Т-хелперов 1-го типа. После получения доказательств безопасности ДНК-вакцин планируется исследование их эффективности у больных HBV-инфекцией.

Мы располагаем личным опытом патогенетической терапии у 44 пациентов с ХВГ В и ХВГ С. Применявшиеся нами препараты ламивудин, Циклоферон и Неовир оказывали неплохой ближайший эффект (снижение маркеров цитолиза и холестаза после курса лечения в 72–73% случаев, элиминация вирусных маркеров из крови в 28–30% случаев). Вместе с тем спустя 6 мес после окончания лечения вирусологические маркеры не определялись лишь у 12–15% больных, отмечалось рецидивирование активности патологического процесса.

По мнению профессора гепатологии Graham Foster (Лондонский университет), имеется группа «трудных пациентов», тяжело поддающихся терапии. К факторам, ухудшающим прогноз лечения, относят 1-й и 4-й генотипы ХВГ С, высокую исходную вирусную нагрузку.

У пациентов, инфицированных HCV с 1-м генотипом, комбинация Пегасиса и Копегуса (рибавирина) обеспечивает самый высокий показатель сероконверсии — 52%. В случае инфицирования ХВГ С с 4-м генотипом терапия, проводимая в течение 48 нед Пегасисом (180 мкг/нед) и Копегусом (1000 или 1200 мг/сут), дает возможность получить уровень сероконверсии, сопоставимый с таковым при 2-м и 3-м генотипах — около 80%. Статистически достоверно большее количество больных с высокой исходной вирусологической нагрузкой (> 2 в 10₆ копий/мл), принимающих Пегасис + Копегус, продемонстрировало достижение сероконверсии по сравнению с пациентами, получающими простой ИФН альфа-2b + рибавирин (53% против 41%, р = 0,003).

APRICOT (AIDS PEGASYS Ribavirin International Coinfection Trial) — международное многоцентровое рандомизированное исследование, изучающее комбинированное применение Пегасиса и Копегуса у больных с ВИЧ + ВГС, — продемонстрировало уровень эффективности, равный 40%, при длительности терапии 48 нед. Это самый высокий показатель по данной коинфекции, полученный в международном исследовании. Пегасис и Копегус — единственные препараты в мире, одобренные Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для лечения пациентов с ВИЧ + ВГС.

Существует еще несколько перспективных направлений создания противовирусных препаратов. Интересным представляется появление соединений, блокирующих ферменты HCV — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу. В процессе клинических испытаний находится генная терапия ХВГ В противосмысловыми олигонуклеотидами и рибозимами. Разработан также новый подход к лечению ХВГ С, когда в качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы») выступает наиболее стабильная часть генома — Core-протеин.

Клинические испытания проходит новый препарат ISIS-14803, нарушающий связывание РНК HCV с рибосомами.

Имеются сообщения ряда фирм об успешном исследовании соединений, в основе механизма действия которых лежит их способность ингибировать протеазную активность вирусного белка NS3 (VRT-21493, Ro-32-6167, Ro-32-6168 и др.). Получены данные о возможном применении бета-лейкина в терапии больных ХВГ C.

В целом терапия вирусных гепатитов остается сложной и актуальной задачей на сегодняшний день. Можно утверждать, что будущее химиотерапии вирусных гепатитов принадлежит использованию комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.

В. В. Скворцов, доктор медицинских наук
А. В. Тумаренко, кандидат медицинских наук
ВГМУ, Волгоград

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Статья посвящена одной из ключевых проблем современной гепатологии — лечению хронических гепатитов. Применение этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов позволило останавливать прогрессирование заболевания у значительного числа больных, а в ряде случаев добиться полного излечения. Прогресс в изучении других форм хронических гепатитов не столь заметен, однако разработка новых лекарственных препаратов и схем терапии, отказ от малоэффективных методов лечения дали возможность достижения во многих случаях выздоровления или стойкой ремиссии.

The paper deals with a key problem of modern hepatology, namely, the treatment of chronic hepatitis. The use of etiotropic therapy for chronic viral hepatitis has abolished the disease progression in most patients and, in some cases, led to a complete recovery. The advances made in studying other forms of chronic hepatitis is not so obvious; however, the design of new drugs and treatment regimens, the refusal of applying ineffective treatment hawe allowed many patients to recover or be at a complete remission.

А.О. Буеверов
Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова, кафедра пропедевтики внутренних болезней
A.O. Buyeverov
Department of Internal Propedeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

П роблема лечения хронических гепатитов, учитывая широкую распространенность и прогрессирующее течение многих форм этой группы заболеваний, является одной из ключевых в современной гепатологии. Последнее десятилетие по праву можно назвать революционным, рассматривая его с точки зрения развития учения о вирусной патологии печени.

Применение этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов позволило не только останавливать прогрессирование заболевания у значительного числа больных, но и в ряде случаев добиваться полного излечения.

Прогресс в изучении других форм хронических гепатитов не столь заметен, однако разработка новых лекарственных препаратов и схем терапии, отказ от малоэффективных методов лечения дали возможность достижения во многих случаях выздоровления или стойкой ремиссии.

В настоящее время установлена возможность хронизации четырех из 7 форм вирусных гепатитов — B, C, D и G. Единственным препаратом с доказанной эффективностью против гепатотропных вирусов является a- интерферон ( a- ИФН). По современным представлениям, клетки под влиянием a -ИФН приобретают «противовирусное состояние» в результате связывания его со специфическим клеточным рецептором, что приводит к активации внутриклеточных ферментов, в частности, 2′,5′-олигоаденилатсинтетазы и так называемых эффекторных белков, выступающих в роли посредников действия ИФН. Это, в свою очередь, вызывает активацию внутриклеточных рибонуклеаз, разрушающих вирусную транспортную РНК. Кроме того, a -ИФН ингибирует процесс раздевания, трансляции и сборки вирусов в процессе репликации. В противовирусном эффекте также играют роль некоторые иммунные механизмы: усиление экспрессии антигенов HLA I класса на поверхности инфицированных клеток, стимуляция макрофагов, узнающих вирус-HLA-антигенный комплекс на клеточной мембране, усиление активности цитотоксических Т- и NK-лимфоцитов, что в итоге приводит к активации распознавания и уничтожения зараженных гепатоцитов.
В клинической практике применяются как лимфобластные (выделяемые из культуры человеческих В- и нулевых лимфобластов), так и рекомбинантные a- ИФН. Наиболее широко применяются рекомбинантные ИФН. Различий в клинической эффективности между лимфобластными и рекомбинантными ИФН не выявлено. В зависимости от вида вируса разработаны различные схемы применения a- ИФН. Препарат вводится подкожно или внутримышечно.
При применении a- ИФН наблюдаются разнообразные побочные эффекты: лихорадка, гриппоподобный синдром (у 90 — 100% в ответ на первые инъекции, впоследствии выраженность уменьшается), диспепсические явления, лейко- и тромбоцитопения, нормохромная анемия, выработка аутоантител, реже неврологические и психические расстройства (депрессия или раздражительность), алопеция, снижение либидо и др. В большинстве случаев их выраженность умеренная и не является основанием для отмены препарата; отмечается зависимость от суточной дозы и длительности лечения. При плохой переносимости лихорадки рекомендуется прием парацетамола. Следует заметить, что у ряда больных в первые недели терапии может развиться цитолитический криз, проявляющийся повышением трансаминаз и свидетельствующий о массивной гибели зараженных гепатоцитов. Данное явление свидетельствует о развитии эффекта ИФН и не требует коррекции терапии.

Показаниями к назначению a- ИФН является обнаружение в крови маркеров репликации вируса гепатита В (HBV): HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК, ДНК-полимеразы. HBV ДНК, определяемая методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), служит наиболее чувствительным маркером, обнаруживаемым вне зависимости от мутаций в различных областях вирусного генома. Предвестниками хорошего ответа на терапию являются: молодой возраст, короткий анамнез заболевания, отсутствие цирроза, нормальный уровень g-глутамилтранспептидазы, низкий титр HBV ДНК, выраженный синдром цитолиза (АЛТ превышает норму более чем в 2 раза). До начала лечения желательно выполнение биопсии печени.
Наибольшее распространение получила следующая схема интерферонотерапии: 5 — 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 4 — 6 месяцев. Первоначального ответа, характеризующегося нормализацией уровня трансаминаз, сероконверсией по HBeAg (исчезновение из сыворотки HBeAg и появление антител к нему) и элиминацией сывороточной HBV ДНК, а также улучшением гистологической картины печени, удается достигнуть у 40 — 50% больных. Стойкий ответ (отсутствие маркеров репликации вируса и признаков цитолиза через 6 и более месяцев после отмены препарата) сохраняется у 35 — 40%. У 10 — 15% на фоне лечения a- ИФН наблюдается исчезновение HBsAg, что в случае длительного сохранения можно рассматривать как выздоровление от HBV-инфекции. Если больной инфицирован вирусом — мутантом по precore области (проявляется отсутствием в крови HBeAg при наличии HBV ДНК) стойкий ответ достигается только у 20% за счет высокой частоты рецидивов. При возникновении рецидива рекомендуется проведение повторного курса a- ИФН, так как доказано, что его применение достоверно снижает риск формирования цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
При низком исходном уровне трансаминаз для улучшения ответа на ИФН предложено проведение предварительного курса преднизолона по схеме: 2 недели 60 мг в сутки, 2 недели 40 мг, 2 недели 20 мг, 2 недели перерыв, после чего назначается a- ИФН. Преднизолон вызывает эффект «иммунного рикошета» и способствует активации вируса, повышая его чувствительность к ИФН.
В последние годы предпринимаются попытки лечения хронической HBV-инфекции новыми противовирусными препаратами — аналогами нуклеотидов ламивудином и фамцикловиром. Первые результаты свидетельствуют о быстром и выраженном, но нестойком эффекте. В стадии разработки находятся схемы их комбинации с a- ИФН.

a- ИФН назначается при выявлении в крови HCV РНК методом ПЦР. Прогнозирование ответа на терапию проводится по тем же параметрам, что и при гепатите В. Кроме того, придается значение генотипу вируса: лучше всего поддаются лечению 2-й и 3-й генотипы.
Наиболее рациональным в настоящее время признается применение a- ИФН в дозе 3 МЕ трижды в неделю на протяжении 12 месяцев. Первичный ответ наблюдается у 50 — 60%, примерно у половины из них возникает рецидив после отмены препарата. Высокая частота рецидивов объясняется «ускользанием» HCV от иммунного ответа ввиду высокой его склонности к мутациям (как спонтанным, так и возникающим под действием ИФН), а также активной внепеченочной репликацией. Кроме того, на фоне длительной терапии эффективность ИФН может снижаться за счет образования к нему антител (как связывающих, так и нейтрализующих). При обнаружении нейтрализующих антител чувствительность к ИФН может быть восстановлена заменой рекомбинантного a- ИФН лимфобластным.
Все большее распространение получают комбинации a- ИФН с различными противовирусными и иммуномодулирующими препаратами. Наибольшее число работ посвящено сочетанию a- ИФН с рибавирином в дозе 600 — 1200 мг/кг в сутки. 6-месячный курс позволяет вызвать стойкий ответ у 40 — 50% больных, в том числе и у интерферонорезистентных лиц; частота побочных эффектов при этом не превышает таковую при монотерапии a- ИФН. Другой перспективной комбинацией является сочетание a- ИФН с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), обладающей антихолестатическим и иммуномодулирующим действием. Препарат хорошо переносится. Назначается в дозе 10 — 15 мг/кг массы тела на протяжении не менее 6 месяцев. По предварительным данным, такая комбинированная терапия позволяет в два раза снизить частоту рецидивов. УДХК особенно полезна при синдроме внутрипеченочного холестаза, нередко сопутствующего хроническому гепатиту С.

Характеризуется высокой резистентностью к противовирусной терапии. Разработана схема назначения a- ИФН, предусматривающая применение препарата в дозе 9 — 10 МЕ трижды в неделю в течение 12 — 18 месяцев. Последние результаты более оптимистичны: первичный биохимический и вирусологический ответ достигается у 40- 50%, стойкий ответ — у 25% и более. В то же время высокая курсовая доза увеличивает риск развития побочных эффектов и значительно повышает стоимость лечения. Одновременная репликация HBV и HDV не ухудшает прогноз. Следует заметить, что эффект ИФН при гепатите D развивается медленно, поэтому оценка результатов должна проводиться не ранее, чем через 12 месяцев после начала терапии.

Ввиду недавнего открытия этого нового гепатотропного вируса (1995 г.) подходы к лечению хронической HGV-инфекции продолжают разрабатываться. Первые данные противоречивы. Однако в последнее время стали появляться сообщения о том, что процент элиминации HGV РНК на фоне терапии a- ИФН соответствует таковому при хроническом гепатите С. Учитывая высокую частоту коинфекции этими вирусами, предпринимаются попытки интерферонотерапии по схеме, разработанной для гепатита С. Об отдаленных результатах говорить пока рано.

При постановке диагноза важное значение имеет тщательное исключение вирусной инфекции, принимая во внимание принципиально различную тактику лечения. Этиологический фактор аутоиммунного гепатита неизвестен, поэтому проводится патогенетическая иммуносупрессивная терапия.
Препаратами выбора являются глюкокортикоиды — преднизолон или метилпреднизолон, практически не обладающий минералокортикоидной активностью. Основой иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов является нарушение выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. При умеренной активности преднизолон назначается в дозе 1 мг на 1 кг массы тела. При снижении уровня трансаминаз доза преднизолона уменьшается на 10 мг в неделю до суточной дозы 30 мг, затем на 5 мг в неделю до суточной дозы 10 — 15 мг, которая рассматривается как поддерживающая.
Недостаточная эффективность глюкокортикоидов или развитие побочных эффектов стероидной терапии (синдром Кушинга, изъязвления пищеварительного тракта, остеопороз, стероидный диабет) служат показаниями к назначению азатиоприна, являющегося производным 6-меркаптопурина и обладающего антипролиферативным действием. Азатиоприн в дозе 1 мг/кг позволяет снизить дозу преднизолона, однако его длительное применение (поддерживающая доза составляет 50 мг) вызывает серьезные побочные эффекты, наиболее опасными из которых являются лейкопения и возрастание риска развития злокачественных опухолей. При отсутствии достаточного эффекта или непереносимости азатиоприна применяются другие препараты с иммуносупрессивным действием — циклофосфамид, 6-меркаптопурин, а также циклоспорин А (селективно подавляющий Т-клеточное звено иммунного ответа).
Целью лечения служит достижение полной клинической и биохимической (определяемой в первую очередь нормализацией трансаминаз) ремиссии. Состояние ремиссии обычно требует постоянного приема поддерживающей дозы глюкокортикоидов (с азатиоприном или без него), однако у 10 — 30% больных возможна полная отмена препаратов после не менее чем 4-летнего курса терапии. Перед отменой терапии обязательно выполнение биопсии печени: при гистологическом исследовании не должно наблюдаться воспалительных изменений. В последующем такие больные подлежат наблюдению с обязательным проведением клинического и биохимического обследования не реже 2 раз в год, учитывая возможность возникновения поздних рецидивов.

Обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к регрессии патологических изменений в печени.
Учитывая часто сниженный питательный статус лиц, злоупотребляющих алкоголем, обеспечение адекватного поступления питательных веществ является важным компонентом лечения. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 калорий в сутки, с содержанием белка 1 — 1,5 г на 1 кг массы тела и адекватным количеством витаминов. При наличии анорексии применяется энтеральное зондовое питание или внутривенное введение аминокислотных смесей. При выраженном упадке питания и невысокой активности процесса возможно применение анаболических стероидов.
Для нормализации липидного обмена в печени используются липотропные препараты, такие как эссенциале-форте (средняя доза 4 — 6 капсул в день, курс лечения 6 — 8 недель). Назначается при отсутствии признаков внутрипеченочного холестаза. Положительный клинический и биохимический эффект оказывает также мембраностабилизирующий препарат легалон; при выраженном цитолитическом синдроме назначается в суточной дозе 420 мг, затем дозу снижают до 210 мг в день. Курс лечения 3 — 6 недель.
Хорошо зарекомендовал себя в качестве средства для лечения различных форм алкогольной болезни печени адеметионин (S-аденозил-L-метионин). Механизм его действия состоит в стабилизации мембран гепатоцитов и снижении повреждающего эффекта свободных радикалов, так как он принимает участие в синтезе фосфолипидов, являющихся строительным материалом для клеточных мембран (в частности, фосфатидилхолина в реакции трансметилирования), и восстановленного глутатиона — мощного внутриклеточного антиоксиданта (в реакции транссульфурирования). Адеметионин назначается в виде внутривенных инъекций (800 мг однократно в течение 16 дней) с последующим переходом на пероральный прием 1600 мг в день (по 2 таблетки утром и вечером). Особенно заметен его положительный эффект при наличии сопутствующего внутрипеченочного холестаза. Адеметионин обладает также антидепрессивным действием, в связи с чем на фоне лечения им улучшается психологическое состояние больных. Побочные эффекты при его применении незначительны и не требуют коррекции терапии.
Имеются данные об улучшении клинико-биохимической и гистологической картины при хроническом алкогольном гепатите урсодеоксихолиевой кислоты на фоне приема УДХК, уменьшающей токсическое действие на гепатоциты гидрофобных желчных кислот. Назначается в дозе 10 — 15 мг/кг массы тела в течение 6 — 12 месяцев.

Лекарственные и токсические гепатиты

В первую очередь необходима отмена препарата или прекращение контакта с токсическим веществом, вызвавшим гепатит. Элиминация этиологического фактора приводит к постепенному затуханию патологического процесса и восстановлению структуры и функции печени. Отсутствие положительной динамики или, тем более, прогрессирование заболевания указывают на необходимость поиска другой причины хронического гепатита. Необходимо отметить, что возобновление приема препарата, вызвавшего поражение печени нередко приводит к быстрому развитию более тяжелой патологии.
В качестве вспомогательного средства для ускорения регенерации паренхимы печени используются гепатопротективные средства типа легалона (доза 210 — 420 мг в день, курс лечения 3 — 6 недель). При наличии клинических симптомов внутрипеченочного холестаза назначаются антихолестатические препараты (УДХК, адеметионин).

1. Achord JL. Review and treatment of alcoholic hepatitis: a meta-analysis adjusting for confounding variables. Gut 1995;37:113-8.
2. Boucher E, Jouanolle H, Andre P, et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic viral C hepatitis: results from controlled randomised trial in 80 patients. Hepatology 1995;21:322-7.
3. Brissot P. Traitement de l’hepatite chronique C par les associations therapeutiques. Gastroenterol Clin Biol 1997;21:S89-95.
4. Buschenfelde KHM, Lohse AW. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995;333:1004-5.
5. Cohard M, Poynard T, Mathurin P, Zasski J-P. Prednisone-interferon combination in the treatment of chronic hepatitis B: direct and indirect meta-analysis. Hepatology 1994;20:1390-8.
6. Conjeevaram HS, Everhart JE, Hoofnagle JH. Predictors of a sustained beneficial response to interferon alpha therapy in chronic hepatitis C. Hepatology 1995;22:1326-9.
7. Diamantis I, Basseti S, Erl P, et al. High prevalence and coinfection rate of hepathic G and C infections in intravenous drug addicts. J Hepatol 1997;26:794-7.
8. Diaz Belmont A, Dominiguez Henkel R, Uribe Ancira F. Parenteral S-adenosylmethionine compared to placebo in the treatment of alcocholic liver disease. Ann Intern Med 1996;13:9-15.
9. Di Bisceglie AM, Conjeevaram HS, Fried MW. et al. Ribavirin as therapy of chronic hepatitis C Ann Int Med 1995;123:897-903.
10. Dienstag JL, Perillo RP, Eugene R, et al. A preliminary trial of lamivudin for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995;333:1657-61.
11. Farci P, Mandas H, Coiana A, et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon — 2a. N Engl J Med 1994;330:88-94.
12. Guyader D. Traitement par l’interferon alpha des hepatites chroniques delta. Gastroenterol. Clin Biol 1995;19:236-8.
13. Haller GW, Bechstein WO, Neuhaus R, et al. Famcyclovir therapy for recurrent hepatitis B virus infection after liver transplantation. Transplant Int., 1996;9(Suppl. 1):S210-2.
14. Hoofnagle JH. Chronic viral hepatitis — benefits of current therapies. N Engl J Med 1996;334:1470-1.
15. Hope RL, Weltman M, Dingley S, et al. Interferon alpha for chronic active hepatitis B: long-term follow-up of 62 patients’ outcomes and predictors of response. Med J Aust 1995;162:8-11.
16. Jardi R, Buti M, Cotrina M, et al. Determination of hepatitis delta virus RNA by polymerase chain reaction in acute and chronic delta infection. Hepatology 1995;21:25-9.
17. Karayiannis P, Hadziyannis S, Kim J, et al. Hepatitis G virus infection: clinical characteristics and response to interferon. IX Triennal International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, 1996;255.
18. Kiso S, Kawata S, Imai Y, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid therapy in chronic viral hepatitis C with high serum g-GT levels. J Gastroenterol 1996;31:75-80.
19. Lai MY, Kao J-H, Yang P-M, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996;111:1307-12.
20. Lok ASF. Does interferon therapy for chronic hepatitis B reduce the risks of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma? Hepatology 1995;22:1336-8.
21. Marcellin P. Traitement de l’hepatite C par l’interferon. Gastroenterol Clin Biol 1997;21:S81-88.
22. Osman E, Owen JS, Burroughs AK. Review article: S-adenosyl-L-methionine — a new therapeutic agent in liver disease. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:21-8.
23. Pariente E-A. Azathioprine maintains remission in autoimmune hepatitis. Gastroenterol Clin Biol 1996;20:328-30.
24. Plevris JN, Hayes PC, Bouchier IAD. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3:653-6.
25. Roffi L, Mels GC, Antonelli G, et al. Breakthrough during recombinant alpha interferon therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: prevalence, etiology and management. Hepatology 1995;21:645-55.
26. Saiz JC, Ampurdanes S, Olmedo E, et al. Hepatitis G virus infection in chronic hepatitis C: frequency, features and response to interferon therapy. J Hepatol 1997;26:787-93.
27. Sherlock S. Alcoholic liver disease. Lancet 1995;345:227-9.
28. Simko V, Shoukry M, Prego V. Ursodeoxycholic acid therapy in chronic liver disease: a meta-analysis in primary billiary cirrhosis and in chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 1994;89:392-8.
29. Trechot P, Gillet P, Gay G, et al. Incidence of hepatitis induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 1996;55:937-9.
30. Yamada G, Takatani M, Kishi F, et al. Efficacy of interferon alpha therapy in chronic hepatitis C patients depends primarily on hepatitis C virus RNA level. Hepatology 1995;22:1351-4.

источник