Нарушение билирубинового обмена при вирусных гепатитах

В физиологических условиях в организме (весом 70 кг) обрадуется за сутки примерно 250-300 мг билирубина. 70-80% этого количества приходится на гемоглобин эритроцитов, подвергающихся разрушению в селезенке. Ежедневно разрушается примерно около 1% эритроцитов или 6-7 г гемоглобина. Из каждого грамма гемоглобина образуется примерно 35 мг билирубина. 10-20% билирубина освобождается при расщеплении некоторых гемопротеинов, содержащих гем (миоглобин, цитохромы, каталаза и др.). Небольшая часть билирубина выделяется из костного мозга при лизисе незрелых эритроидных клеток костного мозга. Основным продуктом расщепления гемопротеинов является билирубин IX, продолжительность циркуляции которого в крови составляет 90 мин. Билирубин является продуктом последовательных стадий превращения гемоглобина, и в норме его содержание в крови не превышает 2 мг% или 20 мкмоль/л.

Нарушения пигментного обмена могут возникать в результате избыточного образования билирубина или при нарушении его выведения через желчный шунт. В обоих случаях повышается содержание билирубина в плазме крови свыше 20,5 мкмоль/л, возникает иктеричность склер и слизистых. При билирубинемии более 34 мкмоль/л появляется иктеричность кожи.

Вследствие аутокаталитического окисления двухвалентное железо гема переходит в трехвалентное, а сам гем превращается в оксипорфирин и далее – в вердоглобин. Затем железо отщепляется от вердоглобина, и под действием микросомального фермента гемоксигеназы вердоглобин превращается в биливердин, а тот при участии биливердинредуктазы переходит в билирубин. Образующийся таким образом билирубин называется непрямым или свободным, или, более понятно, – неконъюгированным. Он нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах и поэтому токсичен для головного мозга. Особенно это касается той формы билирубина, которая не связана с альбуминами. Попадая в печень, свободный билирубин под действие фермента глюкуронилтрансферазы образует парные соединения с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный, прямой, или связанный билирубин – билирубин моноглюкуронид или билирубин диглюкуронид. Прямой билирубин растворим в воде и менее токсичен для нейронов головного мозга.

Билирубин диглюкуронид с желчью поступает в кишечник, где под действием микрофлоры происходит отщепление глюкуроновой кислоты и образование мезобилирубина и мезобилиногена, или уробилиногена. Часть уробилиногена всасывается из кишечника и по воротной вене поступает в печень, где полностью расщепляется. Возможно поступление уробилина в общий кровоток, откуда он попадает в мочу. Часть мезобилиногена, находящегося в толстой кишке, восстанавливается до стеркобилиногена под влиянием анаэробной микрофлоры. Последний выделяется с калом в виде окисленной формы стеркобилина. Принципиальной разницы между стеркобилинами и уробилинами нет. Поэтому в клинике их называют уробилиновыми и стеркобилиновыми телами. Таким образом, в норме в крови находят общий билирубин 8-20 мкмоль/л, или 0,5-1,2 мг%, из которого 75% относится к неконъюгированному билирубину, 5% – билирубин-моноглюкуронид, 25% – билирубин-диглюкуронид. В моче обнаруживается до 25 мг/л в сутки уробилиногеновых тел.

Возможности печеночной ткани образовывать парные соединения билирубина с глюкуроновой кислотой очень высоки. Поэтому если образование прямого билирубина не нарушено, а имеется расстройство внешнесекреторной функции гепатоцитов, уровень билирубинемии может достигать значений от 50 до 70 мкмоль/л. При повреждении паренхимы печени содержание билирубина в плазме повышается до 500 мкмоль/л и более. В зависимости от причины (надпеченочная, печеночная, подпеченочная желтухи) в крови может повышаться прямой и непрямой билирубин (Таблица 3).

Билирубин плохо растворим в воде и плазме крови. Он образует специфическое соединение с альбумином по высокоаффинному центру (свободный, или непрямой билирубин) и транспортируется в печень. Билирубин в избыточном количестве непрочно связывается с альбумином, поэтому легко отщепляется от белка и диффундирует в ткани. Некоторые антибиотики и другие лекарственные вещества, конкурирующие с билирубином за высокоаффинный центр альбумина, способны вытеснять билирубин из комплекса с альбумином.

Желтуха (icterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи, слизистых, склер, мочи, жидкости полостей тела в результате отложения и содержания в них желчных пигментов – билирубина при нарушениях желчеобразования и желчевыделения.

По механизму развития выделяют три вида желтух:

• Надпеченочная, или гемолитическая желтуха, связанная с повышенным желчеобразованием вследствие усиленного распада эритроцитов и гемоглобин содержащих эритрокариоцитов (например, при В_12,фолиево-дефицитных анемиях);

· Печеночная, или паренхиматозная желтуха, вызванная нарушением образования и выделения желчи гепатоцитами при их повреждении, холестазе и энзимопатиях;

· Подпеченочная, или механическая желтуха, возникающая в результате механического препятствия выделению желчи по желчевыводящим путям.

Надпеченочная, или гемолитическая, желтуха. Этиология: причины следует связать с усиленным гемолизом эритроцитов и разрушением гемоглобинсодержащих эритрокариоцитов в результате неэффективного эритропоэза (острый гемолиз, вызванный разными факторами, врожденные и приобретенные гемолитические анемии, дизэритропоэтические анемии и т.п.).

Патогенез. Усиленный против нормы распад эритроцитов ведет к увеличенному образованию свободного, непрямого, неконъюгированного билирубина, который является токсичным для ЦНС и других тканей, в т.ч. для гемопоэтических клеток костного мозга (развитие лейкоцитоза, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Хотя печень обладает значительными возможностями для связывания и образования неконъюгированного билирубина, при гемолитических состояниях возможна функциональная ее недостаточность или даже повреждение. Это ведет к понижению способности гепатоцитов связывать неконъюгированный билирубин и далее превращать его в конъюгированный. Содержание билирубина в желчи увеличивается, что является фактором риска для образования пигментных камней.

Таким образом, не весь свободный билирубин подвергается переработке в конъюгированный, поэтому определенная его часть в избыточном количестве циркулирует в крови.

• Это получило наименование (1) гипербилирубинемия (более 2 мг%) за счет неконъюгированного билирубина.
• (2) ряд тканей организма испытывает токсическое действие прямого билирубина (сама печень, центральная нервная система).
• (3) вследствие гипербилирубинемии в печени и других экскреторных органах образуется избыточное количество желчных пигментов:
  • (а) глюкурониды билирубина,
  • (б) уробилиноген,
  • (в) стеркобилиноген, (что ведет к усиленному их выведению),
• (4) выведение избыточного количества уробилиновых и стеркобилиновых тел с калом и мочой.
• (5) вместе с тем, имеет место гиперхолия – темная окраска кала.

Итак, при гемолитической желтухе наблюдаются:

Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина; повышенное образование уробилина; повышенное образование стеркобилина; гиперхолический кал; отсутствие холемии, т.е. в крови не обнаруживается повышенного содержания желчных кислот.

Печеночная, или паренхиматозная, желтуха.Этиология.Причины печеночной желтухи разнообразны

• Инфекции (вирусы гепатита A, B, C, сепсис и т.п.);

· Интоксикации (отравление грибным ядом, алкоголем, мышьяком, лекарственными препаратами и т.п.). Считается, например, что около 2% всех случаев желтух у госпитализированных больных имеют лекарственное происхождение;

• Холестаз (холестатический гепатит);
• Генетический дефект ферментов, обеспечивающих транспорт неконъюгированного билирубина, ферментов, обеспечивающих конъюгирование билирубина – глюкуронилтрансферазы.
• При генетически обусловленных заболеваниях (например, синдром Криглера-Найяра, синдром Дабина-Джонсона и др.) Имеется ферментативный дефект в реакции конъюгации и при секреции. У новорожденных может быть транзиторная ферментативная недостаточность, проявляющаяся в гипербилирубинемии.

Патогенез. При повреждении гепатоцитов, как это бывает при гепатитах или приеме гепатотропных веществ, в разной степени нарушаются процессы биотрансформации и секреции, что отражается в соотношении прямого и непрямого билирубина. Однако обычно преобладает прямой билирубин. При воспалительных и иных повреждениях гепатоцитов возникают сообщения между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами, через которое желчь поступает в кровь (и лимфу) и частично в желчевыводящие пути. Этому же может способствовать отек перипортальных пространств. Набухшие гепатоциты сдавливают желчные протоки, чем создаются механические затруднения оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются, что сопровождается следующими симптомами:

· Гипербилирубинемия за счет конъюгированного и, в меньшей степени, непрямого билирубина. Повышение содержания неконъюгированного билирубина обусловлено снижением активности глюкуронилтрасферазы в поврежденных гепатоцитах и нарушением образования глюкуронидов.

• Холалемия – наличие в крови желчных кислот.
• Увеличение в крови конъюгированного растворимого в воде билирубина ведет к появлению в моче билирубина – билирубинурия, а дефицит желчи в просвете кишечника – постепенному снижению содержания уробилина в моче вплоть до полного его отсутствия. Прямой билирубин является водорастворимым соединением. Поэтому он фильтруется через почечный фильтр и выводится с мочой
• Снижение количества стеркобилина вследствие ограниченного его образования в кишках, куда поступает уменьшенное количество глюкуронидов билирубина в составе желчи.
• Снижение количества желчных кислот в кишечном химусе и кале вследствие гипохолии. Уменьшенное поступление желчи в кишечник (гипохолия) вызывает расстройства пищеварения.
• Более весомое значение имеют нарушения межуточного обмена белков, жиров и углеводов, а также дефицит витаминов. Снижается защитная функция печени, страдает свертывающая функция крови.

Патогенетические механизмы гипербилирубинемии

Нарастание непрямого билирубина свидетельствует о значительной альтерации гепатоцитов. При хронической патологии печени повышение непрямого билирубина свидетельствует о тяжелом поражении гепатоцитов, которые не в состоянии детоксицировать билирубин, образующийся в результате физиологического гемолиза эритроцитов. При этом имеет существенное значение угнетение секреции прямого билирубина при развитии холестаза.

Подпеченочная, или механическая, желтуха.Этиология.Причинами механической желтухи являются те факторы, которые препятствуют продвижению желчи по желчевыводящим путям в двенадцатиперстную кишку. К ним следует отнести:

· Нарушение иннервации гладкой мускулатуры желчевыводящих путей (парезы, спазмы, дискинезии);

· Нарушение гуморальных механизмов регуляции желчевыделения (усиление желчевыделения при гиперпродукции секретина, холецистокинина, мотилина);

· Механическое препятствие оттоку желчи при сдавлении желчевыводящих протоков извне или изнутри (опухоли головки поджелудочной железы, сфинктера Одди, камни, рубцы, воспалительно-отечная ткань, гельминты, сгустившаяся желчь – холестаз).

Патогенез. Механическое препятствие оттоку желчи приводит к ее застою и повышению давления в желчевыводящих путях. Повышенное давление и застой желчи ведут к расширению желчных ходов, разрыву желчных капилляров и ее поступлению прямо или опосредованно через лимфатические сосуды в кровь. Так как печеночная и пузырная желчь содержит конъюгированный билирубин, то его содержание в крови повышается

· Гипербилирубинемия (за счет конъюгированного билирубина).

· Желчь и желчные кислоты в крови (холемия и холалемия),

· Повышение содержания холестерина (гиперхолестеринемия),

· Наблюдается желтушное окрашивание билирубинофильных тканей (кожа, слизистые оболочки, интима сосудов) – желтуха,

· Растворимый в воде конъюгированный билирубин экскретируется мочой (моча цвета пива) – билирубинурия

· В моче обнаруживаются желчные кислоты – (6) холалурия.

· Кал обесцвечен – ахолия вследствие нарушения образования стеркобилина.

Наличие в крови желчи и желчных кислот – холемия и холалемия формирует холемический синдром. Он характеризуется

· Астенией (токсическое действие на ЦНС желчных кислот, что проявляется раздражительностью, сонливостью, бессонницей, утомляемостью и т.п.),

· Кожным зудом (желчные кислоты раздражают рецепторы кожи),

· Возможен гемолиз эритроцитов, разрушение лейкоцитов и тромбоцитов,

· Под влиянием желчных кислот повышается проницаемость мембран, и в месте контакта тканей с ними развивается воспалительный процесс.

Ахолический синдром. Отсутствие желчи или недостаточное её поступление в двенадцатиперстную кишку носит название ахолии или гипохолии. Значение желчи многообразное: она сменяет желудочное – кислое пищеварение на щелочное, т.е. кишечное пищеварение. Желчь активирует и повышает переваривающую силу панкреатических ферментов, эмульгирует жиры, повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника, способствует всасыванию липидов и жирорастворимых витаминов.Она участвует в пристеночном пищеварении, оказывает бактериостатическое действие. Стимуляторами желчеобразования и желчеотделения являются секретин, панкреозимин-холецистокинин, сама желчь, гастрин, глюкагон, соляная кислота, повышение активности блуждающего нерва.

Ахолия возникает вследствие нарушения проходимости желчных путей; поражений паренхимы печени или расстройств регуляции образования или выделения желчи. Ахолический синдром характеризуется нарушением кишечного пищеварения. Дефицит желчи в кишечном соке ведет к тому, что до 80% всего жира не переваривается и не всасывается в лимфу, а выводится из организма с калом – стеаторея. Вместе с тем страдает всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E, K), развиваются гиповитаминозы и авитаминозы, нарушается образование протромбина, формируется геморрагический синдром.

При ахолии страдает не только расщепление жиров, но углеводов и белков – угнетается ферментативная активность трипсина, амилазы, ослабляется тонус и перистальтика кишок, появляются запоры, сменяемые поносами из-за усиления гнилостных и бродильных процессов и снижения бактерицидных свойств кишечного химуса вследствие отсутствия желчи. Кал обесцвечен и зловонен.

При длительном застое желчи возможно повреждение гепатоцитов, в результате чего к механической желтухе присоединяется паренхиматозная, развивается билиарный цирроз и функциональная недостаточность печени.

Гипербилирубинемия новорожденных.В перинатальном периоде имеются нарушения обмена гемоглобина и его продуктов распада, что и определяет появление физиологической желтухи новорожденных. Причиной этого может быть усиленный гемолиз эритроцитов, неполноценный эритропоэз или функциональная ферментативная недостаточность гепатоцитов. В последнем случае нарушения носят транзиторный характер, постепенно транспорт билирубина и конъюгация нормализуются. Причиной желтухи у новорожденных может быть усиление резорбции билирубина в интерстициальном пространстве. Все представленные варианты возникновения желтухи у новорожденных сопровождаются повышением непрямого билирубина. Выявление у новорожденных прямого билирубина всегда свидетельствует о патологии печени.

Непрямой билирубин токсичен для клеток. Он обладает способностью взаимодействовать со структурами клеточных мембран, проникать внутриклеточно и благодаря невысокой растворимости откладываться в мембранах клеточных структур. Эта форма получила наименование ядерной желтухи новорожденных. Поскольку в головной мозг билирубин попадает с током крови, как и в другие органы, возможно развитие энцефалопатии, тяжесть которой зависит от степени гипербилирубинемии.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

новой, капроновой и каприловой. При печеночной недостаточности, не сопровождающейся развитием комы, возникает незначительное увеличение содержания в крови короткоцепочечных жирных кислот, а у пациентов с печеночной комой их уровень возрастает в 3–8 раз. Последнее обусловлено нарушением элиминации и эстерификации указанных ЖККЦ. Короткоцепочечные жирные кислоты оказывают выраженное цитотоксическое действие: ингибируют синтез мочевины и активность глутаминовой дегидрогеназы (два основных пути утилизации аммиака), что приводит к гиперамминиемии. ЖККЦ оказывают прямое воздействие на нейроны и синаптические мембраны, блокируя транспорт ионов и проведение импульса.

При тяжелых формах печеночной недостаточности возникает и избыточное накопление в крови и жирных кислот с длинной цепью в связи с нарушением их метаболизма в гепатоцитах. Как известно, жирные кислоты распадаются, главным образом, в процессе β-окисления, требующего наличия АТФ для активации жирных кислот. Однако при различных вариантах альтерации и дистрофии гепатоцитов возникают набухание митохондрий и дефицит макроэргических фосфатных связей.

Одной из важных функций гепатоцитов является образование транспортных форм жиров — ЛПОНП и ЛПВП, в состав молекул которых входят холестерин, триглицериды, транспортные формы белка α- или β-глобулиновых фракций при обязательном участии фосфолипидов. Принимая во внимание тот факт, что при патологии гепатоцитов возникает дефицит синтеза фосфолипидов в печени, становятся очевидными недостаточность образования транспортных форм жиров в печени, нарушение вымывания их из гепатоцитов в системный кровоток. Последние являются одним из патогенетических факторов развития жировой инфильтрации печени.

Жировая инфильтрация печени (синонимы жировая дистрофия, жировой гепатоз) обусловлена комплексным воздействием этиопатогенетических факторов, которые могут быть представлены следующим образом:

1. Избыточным поступлением жиров в печень в связи с усилением мобилизации их из депо при абсолютном дефиците инсулина, или при его относительной недостаточности в случае избыточной продукции контринсулярных гормонов: СТГ, катехоламинов, глюкагона, гормонов щитовидной железы.

2. Избыточным поступлением жиров в печень из депо при голодании, а также при чрезмерном поступлении в системный кровоток жиров алиментарного происхождения.

3. Фактором, способствующим развитию жировой инфильтрации печени, является избыточное поступление в организм углеводов, обладающих способностью трансформироваться в печени в жиры.

4. В основе жировой инфильтрации печени может лежать первичное поражение гепатоцитов под влиянием бактериальных, токсических, иммуноаллергических и др. факторов с последующим нарушением процессов β окисления жирных

кислот, эстерификацией холестерина, образованием транспортных форм жиров и недостаточностью их поступления в системный кровоток гепатоцитов.

5. Одной из причин жировой инфильтрации печени является недостаточность экзогенных или эндогенных липотропных факторов, в частности метионина, лецитина, витамина В 12 , липокаина и др. В норме содержание нейтральных липидов

в гепатоцитах не превышает 5 % массы печени, при жировой дистрофии уровень триглицеридов в печени может достигать 80 %.

6. Недостаточность белковосинтетических функций печени.

Избыточное накопление неметаболизируемых липидов в гепатоцитах приводит к дезорганизации их структуры, усугублению развития печеночной недостаточности.

20.3. Общие закономерности нарушений пигментного обмена в печени при различных вариантах патологии инфекционной и неинфекционной природы

Нарушение метаболизма билирубина вызывает развитие гипербилирубинемии и проявляется желтушным окрашиванием кожи и слизистых.

Основные механизмы нарушения обмена билирубина:

1. Избыточное образование пигмента.

2. Снижение поглощения билирубина печенью.

3. Нарушение конъюгации билирубина в печени.

4. Нарушение экскреции билирубина из печени в желчь.

В ряде случаев у любого конкретного больного может проявиться несколько механизмов нарушения обмена билирубина.

В зависимости от патогенетических механизмов и патологических процессов, приводящих к повышенному содержанию билирубина, выделяют следующие виды желтух:

1. Гемолитическую (надпеченочную).

2. Гепатоцеллюлярную (печеночную).

3. Обтурационную (подпеченочную).

Кроме патологических процессов, приводящих к нарушению билирубинового обмена, выделяют физиологические, транзиторные гипербилирубинемии.

20.3.1. Дифференциальная диагностика желтух по показателям нарушения метаболизма желчных пигментов

Физиологическая желтуха новорожденных

Желтуха в период новорожденности может быть физиологическим процессом, возникающим на 2–5 день жизни ребенка. Такой вариант желтухи проявляется умеренной неконъюгированной гипербилирубинемией и желтушным окрашиванием кожи и слизистых. У здоровых доношенных детей общее состояние ребенка не нарушается, физиологическая желтуха проходит самостоятельно и не требует медикаментозной коррекции.

Развитие физиологической желтухи объясняется несколькими причинами: вопервых, не синтезируется еще достаточное количество рецепторных лигандинов

— У, в связи с чем снижена рецепция непрямого билирубина; во вторых, отмечается недостаточная зрелость фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (активность фермента повышается примерно в течение 2–3 недель после рождения); в-третьих, во время беременности удаление непрямого билирубина плода происходило через

плаценту, тогда как организм новорожденного должен детоксицировать пигмент самостоятельно. Кроме указанных причин гипербилирубинемии, необходимо отметить и избыточный гемолиз эритроцитов у детей первых дней жизни.

У недоношенных детей описанные изменения более значительны, гипербилирубинемия может достигать высоких цифр, желтуха интенсивнее, держится длительно и обычно требует активного лечения.

Транзиторная негемолитическая гипербилирубинемия новорожденных

У некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, желтуха появляется в результате присутствия в молоке матери больших количеств эстрогенов (прегнан-3 β, α-диола), являющихся ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы. В таких случаях материнское молоко заменяют донорским и желтуха проходит самостоятельно.

Избыточное образование непрямого билирубина является инициирующим фактором развития надпеченочной желтухи.

Этиологические факторы, вызывающие гиперпродукцию непрямого билирубина могут быть представлены следующим образом:

1. Наследственные: а) эритропатии; б) энзимопатии;

а) токсические; б) иммунологические;

в) приобретенные мембранопатии; г) связанные с травматическим повреждением эритроцитов.

II. Инфаркт тканей, кровоизлияния во внутренние органы, обширные гематомы, кровотечение в полости (кровотечение в плевральную полость, брюшную полость), переливания крови (особенно консервированной).

III. Злокачественные новообразования и злокачественные заболевания крови. IV. Усиление неэффективного эритропоэза.

V. Обширные хирургические операции. VI. Лучевая болезнь.

VIII. Малярия, лейшманиоз, цитомегалия, инфекции, обусловленные клостридиями.

Высокое содержание непрямого билирубина в крови является следствием повышенной деструкции эритроцитов и освобождением больших количеств гемоглобина. Разрушение эритроцитов может происходить внутри сосудов — внутрисосудистый гемолиз и в клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы — внесосудистый гемолиз. Внутрисосудистый гемолиз может быть обусловлен механической

травмой эритроцитов, фиксацией на их поверхности комплемента, иммуноглобулинов или под воздействием токсических веществ эндогенного или экзогенного происхождения. Эритроциты с измененной формой, неполноценным ферментным составом, аномальным гемоглобином, старые клетки чаще подвергаются внесосудистому гемолизу.

В результате избыточного гемолиза скорость продукции билирубина превышает возможности печени по его элиминации и конъюгации.

Диагностическим признаком избыточного гемолиза является повышение содержания непрямого билирубина в сыворотке крови, при этом содержание прямого билирубинавсывороткеостаетсявпределахнормыилинезначительноповышено(высокие цифры прямого билирубина свидетельствуют о повреждении гепатоцитов).

Увеличивается образование в печени прямого билирубина, который скапливается в желчи и является фактором риска для образования пигментных камней. Поступление избыточных количеств прямого билирубина в кишечник обусловливает образование большого количества уробилиногена и стеркобилиногена. Уробилиноген, поступающий по воротной вене в печень, не захватывается гепатоцитами из-за их перегруженности непрямым билирубином и остается в системном кровотоке. Так как уробилиноген водорастворим, он обнаруживается в моче. В мочу поступает также и стеркобилиноген, который всасывается в венозную систему толстого кишечника.

При выраженном внутрисосудистом гемолизе (продолжительность жизни эритроцитов от 5 до 20 дней) превышается порог гемоглобинсвязывающей способности гаптоглобина и свободный гемоглобин в виде αβ-димеров (молекулярная масса 32 000) проходит через почечный фильтр, частично реабсорбируется в проксимальных канальцах, а часть его выделяется в виде гемосидерина. Гемосидерин в моче определяется при окраске ее осадка. При нарушении канальцевой реабсорбции возникает гемоглобинурия — признак значительного внутрисосудистого гемолиза.

В каловых массах определяется повышенное количество стеркобилиногена, что придает темную окраску фекалиям (кал гиперхоличен).

Важными диагностическими критериями повышенного гемолиза являются уменьшение содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови, появление аномальных форм эритроцитов, выраженный ретикулоцитоз и эритроидная гиперплазия костного мозга. При наследственных формах гемолитических анемий у больных отмечается гепатоспленомегалия.

Гемолитическая болезнь новорожденных

В основе гемолитической болезни новорожденных лежит несовместимость крови матери и плода, следствием чего является гемолиз эритроцитов, возникающий еще внутриутробно и усиливающийся после рождения. Несовместимость крови матери и ребенка может быть по резус-фактору, группе крови или другим факторам крови.

Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с резус-фактором протекает более тяжело, с высоким уровнем непрямого билирубина в крови и высоким риском поражения клеток центральной нервной системы.

Если эритроциты матери не содержат резус-фактор, а эритроциты плода уна- следовалиегоототца,Rh-факторстановитсяантигеномпоотношениюкорганизму матери, он проникает через плаценту и инициирует образование Rh-агглютининов. Образовавшиеся Rh-агглютинины поступают через плаценту к плоду и вызывают у него гемолиз с последующим развитием анемии. Накопление непрямого билирубина у ребенка происходит еще внутриутробно, однако он довольно интенсивно выводится через плаценту в организм матери. О степени гипербилирубинемии у плода можно судить по концентрации билирубина в околоплодных водах.

Во время родов нарушается плацентарный барьер и в кровь новорожденного поступает большое количество антирезусных антител, провоцирующих выраженный гемолиз эритроцитов, накопление непрямого билирубина в крови, появление в моче уробилиногена, избыточную концентрацию желчных пигментов в кишечнике и интенсивную окраску кала. Одновременно развивается нормохромная геперрегенераторная анемия, гепатоспленомегалия.

Паренхиматозная (печеночноклеточная) желтуха

Основные этиологические факторы, способствующие поражению паренхимы печени и вызывающие развитие нарушений ее структуры и функции, могут быть систематизированы следующим образом:

1. Действие инфекционных агентов (вирусов, бактерий и их токсинов, поражение печени при малярии, лептоспирозе, амебиазе, токсоплазмозе, сифилисе и др.).

2. Токсическое поражение гепатоцитов органическими и неорганическими ядами, к которым относятся яды грибов, змей, высокие дозы алкоголя, нитриты, инсектициды, четыреххлористый углерод, мышьяк и др.

Поражение гепатоцитов может быть связано с приемом ряда лекарственных веществ, оказывающих гепатотоксическое действие (парацетамол, сульфаниламиды, антибиотики, анаболические стероиды, пероральные контрацептивы, некоторые анестетики, цитостатики, аминазин, избыточное поступление железосодержащих препаратов и др.).

3. Наследственные формы патологии печени — недостаточность белковлигандинов­ на поверхности гепатоцита, дефицит фермента УДФ-глуку­ ронилтрансферазы.

Поражение печеночных клеток может быть следствием генетического дефекта метаболизма меди, сопровождающегося накоплением меди в гепатоцитах и вызывающего нарушение их функции (болезнь Вильсона-Коновалова).

При наследственной недостаточности ферментов, регулирующих всасывание железа, повышается концентрация железа в сыворотке крови и развивается гемохроматоз — чрезмерное отложение железа во внутренних органах, в том числе и печени.

4. Выраженная гипоальбуминемия при голодании или низкокалорийной диете приводит к снижению содержания белков-лигандинов на мембране гепатоцита и нарушению захвата билирубина печеночными клетками.

5. Декомпенсированные формы сердечной недостаточности с нарушением портального кровообращения.

6. Внутриклеточныйхолестаз,восновекотороголежитнарушениевнутриклеточного транспорта конъюгированного билирубина и экскреции его в желчь. Внутриклеточный холестаз может быть наследственным (синдром Дабина-Джонсона, Ротора) или приобретенным (желтуха беременных, послеоперационный и лекарственный холестаз)

7. Нарушения структуры и функции гепатоцитов возникают при первичном билиарном циррозе печени, злокачественных и доброкачественных опухолях печени, абсцессах, амилоидозе печени.

Измененение обмена билирубина, возникающее на фоне действия указанных этиологических факторов и способствующих развитию паренхиматозной желтухи, может быть обусловлено:

1) нарушением захвата непрямого билирубина гепатоцитами из-за недостаточности рецепторной функции гепатоцитов — уменьшение синтеза лигандинов; 2) недостаточной активностью фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, с по-

мощью которой осуществляется конъюгация билирубина в гепатоцитах; 3) недостаточностью экскреторной функции гепатоцитов и нарушением вы-

ведения прямого билирубина в желчь.

Приобретенные формы паренхиматозных желтух

В связи с тем, что в последние годы возросла роль гепатотропных вирусов

в развитии различных вариантов недостаточности печени, в частности ее роли в пигментном обмене, представляется целесообразным остановиться на некоторых особенностях вирусного поражения печени.

Острый вирусный гепатит — это острое инфекционное заболевание с преимущественным поражением паренхимы печени.

В настоящее время описаны гепатиты, вызываемые вирусами А, В, ни А ни В, С, D, Е, F, G,TTV, SenV, Эпштейна-Барр, цитомегалии, герпеса и δ вирусом, однако наиболее изученными являются гепатиты А и В.

Идентификация вируса проводится при помощи иммуноферментного анализа с определением антигенов и антител вирусов гепатита и полимеразной цепной реакцией с определением РНК или ДНК вирусов гепатита.

Возбудитель вируса гепатита А является РНК-содержащим безоболочечным энтеровирусом. После инфицирования вирус локализуется в цитоплазме гепатоцитов, дает прямой цитогенный эффект, но без острой деструкции клеток. В основном поражаются периферические отделы печеночной дольки с преобладанием пролиферативных изменений над альтеративными. Репродукция вируса происходит медленно в течение дней и даже неделями. В более поздние сроки инкубационного периода вирус обнаруживается в желчи, моче, кале и крови, однако с развитием желтухи выделение вируса из крови, мочи и кала уменьшается, также как и его способность к инфицированию. Антитела к вирусу, преимущественно IgМ, можно обнаружить в остром периоде болезни, а в периоде выздоровления доминирующими становятся антитела класса IgG. После выздоровления вирусоносительства не отмечается.

Вирус гепатита В относится к группе ДНК-содержащих вирусов и существует в трех морфологических формах. Вирус гепатита В имеет сферическую форму и покрыт оболочками. В наружную липопротеиновую оболочку вируса, расположенную в цитоплазме инфицированного гепатоцита, встроены молекулы поверхностного (surface) антигена (НВsАg). Выявление этого антигена позволило получить первый серологический тест для отличия гепатита В от других его типов.

Внутренняя оболочка вируса проникает в ядро гепатоцита и содержит внутренний (core) антиген-НВсАg. Имеется еще антиген НВеАg, являющийся субъединицей внутреннего компонента или продуктом распада ядра вируса гепатита В.

Поражение организма вирусом гепатита В сопровождается продукцией различных вирусных антигенов. НВsАg продуцируется всегда в значительном количестве и обнаруживается первым в сыворотке инфицированного человека. Другой легковыявляемый вирусологический маркер гепатита В, НВеАg, появляется одновременно или вскоре после НВsАg.

В настоящее время принято считать, что непосредственного цитопатического действия вируса гепатита В на клетки печени нет. В патогенезе поражения гепатоцитов основную роль играют цитотоксический эффект лимфоцитов, которые активируются при репликации вируса, а также поражение печени иммунными комплексами. Преимущественно поражаются центральные отделы печеночной дольки.

Процесс взаимодействия вируса с клеткой может осуществляться по инъекционному (репликативному) типу, или по интеграционному (нерепликативному). Во время острой инфекции или в начале периода хронического процесса отмечается высокий уровень репликации ДНК вируса в гепатоцитах. Этот период отличается чрезвычайной инвазивностью.

В репликативной фазе основную роль в иммунных реакциях играют Т лимфоциты, вызывающие повреждение и гибель инфицированных гепатоцитов. Одновременно отмечается активация выработки антител, блокирующих проникновение вируса в неинфицированные клетки. Применение противовирусных препаратов на этой фазе наиболее эффективно. На более поздних стадиях инфекции или при переходе ее в хроническую форму происходит интеграция вирусной ДНК

в геном клетки хозяина. Вирус исчезает из сыворотки крови, выявляется только НВsАg. Лечение противовирусными препаратами неэффективно.

Последствием интеграции вирусного генома в гепатоциты может быть развитие цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

Дельта-гепатит — вызывается вирусом, содержащим дефектный геном РНК, способным реплицироваться только в присутствии вируса гепатита В. Вирус дельта-гепатита локализуется в ядре гепатоцита и окружен НВsАg в виде оболочки. Инфицирование дельта-вирусом происходит либо одновременно с вирусом гепатита В, либо дополнительно инфицируется человек уже заболевший гепатитом В. Продолжительность инфекции дельта-гепатитом определяется продолжительностью инфицирования вирусом гепатита В и не может ее превышать. При острой инфекции дельта-вирусом в крови преобладают анти-дельта-антитела класса IgМ, при хронической инфекции повышаются титры антител классов Igь и IgG.

Ни А ни В гепатит. Из вирусов, вызывающих этот гепатит, идентифицированы два: возбудитель гепатита С с парентеральным путем передачи и возбудитель

гепатита Е — с энтеральным. Инфицирование человека может осуществляться

при переливании крови, пересадке органов (заболеваемость посттрансфузионным гепатитом составляет 7–10 % среди всех реципиентов) или энтеральным путем (15–30 % всех случаев спорадического вирусного гепатита). Вирус гепатита С может оказывать прямое цитотоксическое действие на печень и вызывать иммуноопосредованное повреждение органа. Заболевание имеет тенденцию к хроническому течению и у примерно 20 % больных осложняется развитием цирроза печени. Гепатит Е обычно протекает более благоприятно, однако у 12 % больных болезнь быстро прогрессирует и приводит к острой печеночной недостаточности (фульминантный гепатит).

Изменение билирубинового обмена при вирусном поражении печени

При вирусном гепатите в сыворотке крови повышается содержание преимущественно прямого билирубина, которое обусловлено как нарушением экскреторной функции гепатоцитов, так и «просачиванием» его в кровь из желчных капилляров. Особенно этот процесс выражен при холестатических формах гепатита.

При нетяжелых формах гепатита механизмы захвата билирубина печенью и его конъюгация страдают незначительно, в сыворотке крови отмечается умеренное повышение билирубина в основном за счет конъюгированной фракции. При нарастании тяжести заболевания в большей степени нарушается захват непрямого билирубина и в сыворотке крови свободный билирубин является преобладающим. По нарастанию в крови билирубина, особенно непрямого, можно судить о прогрессировании патологического процесса.

Появление билирубина и уробилиногена в моче является ранним диагностическим критерием. Интенсивность билирубинурии нарастает с увеличением тяжести заболевания. Уробилинурия достигает максимума в начале желтухи, затем по мере прогрессирования процесса содержание уробилиногена в моче снижается (из-за уменьшения поступления прямого билирубина в кишечник). По мере восстановления экскреторной функции печени, вновь повышается уробилиноген в моче. Длительность уробилиногенурии свидетельствует о продолжающихся патологических изменениях в печени.

Врожденный гепатит выявляется у новорожденных в первые дни или недели жизни и, как правило, является следствием внутриутробного поражения плода инфекционными или неинфекционными агентами. Наиболее частой причиной врожденного гепатита являются вирусные инфекции матери (гепатит, коревая краснуха, герпес, цитомегалия), в ряде случаев внутриутробное поражение печени плода связано с бактериальной инфекцией (сифилис, листериоз), а также патологией, вызванной простейшими (токсоплазмоз). Врожденный гепатит может развиться у ребенка в случае приема матерью лекарственных препаратов во время беременности.

Характер и тяжесть поражения печени при врожденном гепатите зависят от времени поражения печени плода и этиологического фактора. Чем раньше начиналось поражение печени, тем с более тяжелыми нарушениями рождается ребенок.

У детей в первые дни жизни отмечается нарушение билирубинового обмена, проявляющееся в увеличении в крови как непрямого, так и прямого билирубина, появлением в моче уробилиногена, слабой окраской кала. При выраженном нарушении экскреции билирубина развивался холестатический синдром.

Кроме нарушений билирубинового обмена у детей при врожденном гепатите отмечались сдвиги в обменных процессах — белковом, углеводном, жировом. При тяжелом поражении печени нарастают симптомы интоксикации, желтухи, появляются геморрагический и анемический синдромы.

Нарушение конъюгации билирубина в гепатоцитах

Встречаются как приобретенные, так и генетически обусловленные нарушения активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Нарушение конъюгации билирубина может быть обусловлено физиологическим состоянием и являться следствием патологии.

Приобретенный дефицит глюкуронилтрансферазы у детей первых дней и месяцев жизни может быть связан с приемом лекарственных препаратов (левомицетин, новобиоцин, викасол, сульфаниламиды, салицилаты, кортикостероиды и др.) — ингибиторов фермента. Кроме того, прием лекарственных препаратов может инициировать гипербилирубинемию и за счет конкуренции препарата и билирубина за места связывания на альбумине.

Желтуха при врожденном гипотиреозе — является одним из ранних сим-

птомов патологии. Уровень непрямого билирубина может повышаться до 230–340 мкмоль/л. Вероятно при врожденном гипотиреозе нарушается созревание фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, что и способствует длительной гипербилирубинемии. Желтуха может продолжаться в течение месяцев. Как правило, такая длительная желтуха и гипербилирубинемия указывают на гипотиреоз как на основное заболевание.

Желтуха у новорожденных от матерей, больных сахарным диабетом, ха-

рактеризуется интенсивной желтушной окраской кожи и слизистых, выраженной гипербилирубинемией и высокой степенью риска развития ядерной желтухи. У новорожденных отмечаются многочисленные метаболические нарушения в виде ацидоза, гипогликемии, гипоксии тканей, дегидротации тканей, дегенеративнодистрофических процессов в различных тканях и органах. Поражение паренхимы печени сопровождается задержкой созревания УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Приобретенные нарушения экскреторной функции печени

Желтуха беременных, или доброкачественный внутрипеченочный холестаз беременных. У небольшого процента беременных обычно в III триместре отмечается некоторое нарушение функциональных печеночных проб, что проявляется желтухой, зудом, повышением уровня свободного билирубина, холестерина и щелочной фосфатазы в сыворотке. Все указанные симптомы холестаза исчезают после родов.

Развитие внутрипеченочного холестаза связывают с повышенным уровнем эстрогенов и прогестерона у беременных. В основе патогенеза лежат нарушения желчеобразования и желчевыделения. Предполагают, что беременность лишь выявляет имеющиеся генетические дефекты секреции желчи. Последующее применение пероральных контрацептивов или беременность могут привести к возобновлению симптомов.

Лекарственный холестаз. В настоящее время известно около 200 потенциально гепатотоксических препаратов. Их токсичность может проявиться уже при приеме в средних дозах и возрастает при увеличении дозы. Лекарственные препараты могут обладать прямым облигатным и факультативным повреждающим действием. Многие лекарственные средства могут вызвать не только холестаз, но и повреждение паренхимы печени.

Нарушение оттока желчи из печеночной клетки или из желчных протоков может быть вызвано применением таких препаратов как оральные контрацептивы, анаболические стероиды, психотропные препараты, антидепрессанты, антиаритмические средства, антибактериальные, антигельминтные препараты. На фоне лекарственного холестаза накапливающиеся желчные кислоты могут вызывать повреждение гепатоцитов и усиливать холестаз.

Послеоперационный внутрипеченочный холестаз. Как правило, встреча-

ется у больных, подвергшихся обширным и продолжительным операциям. Механизм развития внутрипеченочного холестаза обусловлен повышенной пигментной нагрузкой на печень (переливания крови, резорбция гематом, резорбция крови из внесосудистых пространств), а также снижением функции гепатоцитов вследствие гипоксемии, применения анестетиков (фторотан) и различных лекарственных препаратов, оказывающих гепатотоксическое и холестатическое действие.

Частичная обструкция внепеченочных желчных протоков также сопро-

вождается развитием желтухи при условии увеличения давления внутри желчных протоков более 250 мм рт. ст. (при более низком давлении экскреция билирубина не нарушается). Однако если обструкция осложняется инфекцией и воспалением желчных протоков или повреждением гепатоцитов, гипербилирубинемия может развиться в более ранние сроки и при более низком давлении внутри желчных протоков.

Основой развития обтурационной желтухи является холестаз — нарушение образования, экскреции или выведения желчи из желчных капилляров, желчного пузыря или его протока в просвет двенадцатиперстной кишки.

В зависимости от механизма возникновения различают внутрипеченочные и внепеченочные нарушения оттока желчи из печени в систему желчных путей. Холестаз может развиваться остро или носить хронический характер он может протекать с развитием выраженной желтухи или без нее.

Внепеченочный холестаз связан с возникновением механического препятствия оттоку желчи при сдавлении или обтурации желчевыводящих путей. В ряде случаев обструкция или сдавление могут быть неполными (клапанный камень, распадающаяся опухоль).

источник

Характерным признаком вирусного гепатита С является изменение состава крови. Уровень билирубина не становится исключением. Данное соединение представляет собой фермент, характеризующийся зеленовато-желтым цветом. Вещество можно обнаружить в крови, желчи, урине и каловых массах.

Метаболический обмен во многом зависит от функциональности печени. Поэтому возникновение частичной дисфункции этого паренхиматозного органа в любом случае сказывается на концентрации жизненно важного фермента.

Показатели билирубина при гепатите С существенно снижаются или увеличиваются.

Выделяют несколько разновидностей пигмента, среди них:

1. Непрямой – формируется из-за распада гемоглобина. Билирубин этого типа сразу проникает в печень, после чего начинается его взаимодействие с ферментами. Вещество отличается высокой токсичностью. Непрямой билирубин невозможно растворить в воде. Он опасен тем, что после поступления в функциональные клетки он провоцирует развитие патологических изменений. Соединение растворяется в липидах.
2. Прямой – фермент образуется благодаря сочетанию непрямого билирубина и глюкуроновой кислоты. Выводится из организма через желудочно-кишечный тракт.
3. Общий – его возникновение обусловлено взаимодействием несвязанных и связанных соединений.

Уровень билирубина определяют в ходе диагностического обследования. Данный показатель довольно часто изменяется, поэтому лабораторные анализы повторяют регулярно. О прогрессировании гепатита С свидетельствуют клинические проявления желтухи. К ним причисляют изменение оттенка кожных покровов, слизистых оболочек, склеры глаз.

Исследование на билирубин обязательно назначают беременным женщинам. Гепатитом С можно заразиться трансплацентарным путем. Он опасен как для матери, так и для ребенка. Количество фермента напрямую зависит от его индивидуальных особенностей, стадии и генотипа заболевания.

В функции печени входит разложение токсических продуктов белкового обмена и преобразование пищи. Гепатит С является сложной патологией. Из-за отсутствия эффективной вакцины заболевание распространено по всему миру. Число заболевших с каждым годом увеличивается. Распознать гепатит на ранней стадии сложно, он часто развивается бессимптомно.

Небольшое количество билирубина образуется в организме. Если печень функционирует нормально, выработанного фермента будет вполне достаточно. При наличии патологических изменений больному необходимо соблюдать все рекомендации лечащего врача.

Суточная норма билирубина зависит от половой принадлежности, возраста и имеющихся хронических заболеваний. У женщин концентрация ферментов часто понижена. Это обусловлено тем, что у них вырабатывается меньшее количество указанного компонента, чем у мужчин. То же касается несовершеннолетних пациентов. В красных кровяных тельцах, образующихся в организме плода, присутствует особый гемоглобин. В течение первых месяцев после рождения его структура становится стандартной.

Ежедневно должно выделяться не больше 300 мг. Билирубин образуется на основе гемоглобина. Последний возникает в результате распада эритроцитов. Эти компоненты крови сохраняют свою жизнеспособность на протяжении 4 месяцев. Непрямой билирубин поступает в печень по току крови. Уровень билирубина определяют с помощью биохимического анализа. Для взрослого человека нормой считается 8,5–20,5 единиц.

Отклонения свидетельствуют о том, что организм не может полноценно выполнять свои функции. Чтобы выявить точную причину недомогания, потребуется комплексное лечение. Несостоятельность печени часто возникает у новорожденных детей, которые еще не прошли адаптацию. Концентрация билирубина может измениться вследствие следующих факторов:

• алкоголизм;
• синдром Жильбера;
• злоупотребление медикаментозными препаратами;
• авитаминоз (недостаток метилкобаламина и кобамамида);
• отравление.

Изменение уровня происходит не только при гепатите С. Причиной недомогания может быть панкреатит или желчекаменная болезнь. Токсическое вещество обнаруживают в урине, если больной страдает от вирусного гепатита и/или закупорки желчных протоков.

Чтобы определить уровень билирубина проводят биохимический анализ. Для этого у больного берут кровь из вены. Биологический материал сдают утром на голодный желудок. За несколько дней до процедуры пациент должен забыть про выпивку, употребление острых и жирных блюд. То же касается приема лекарственных средств. Также больному рекомендуется избегать стрессовых ситуаций и чрезмерной двигательной активности. Расшифровка результатов клинического исследования должна осуществляться узкопрофильными специалистами.

Инфекционное заражение может произойти несколькими способами. В группе риска находятся медицинские работники, сотрудники салона красоты, люди, злоупотребляющие наркотиками. Риск инфицирования становится высоким, если человек:

1. Нуждается в гемодиализе, переливании крови и ее компонентов.
2. Не соблюдает правила гигиены.
3. Ведет асоциальный образ жизни.
4. Увлекается татуажем.
5. Посещает салоны красоты, стоматологический кабинет.

Уровень билирубина определяют в следующих ситуациях:

1. При прохождении комплексной диагностики.
2. Возникновение желтушного синдрома.
3. Появление клинических проявлений анемии, панкреатита, гепатита, холецистита и злокачественной опухоли.
4. При интоксикации организма.

Весомым поводом для беспокойства становится появление таких симптомов, как частые позывы к мочеиспусканию, сильные головные боли, диспепсическое расстройство, снижение трудоспособности.

Уровень прямого билирубина у здорового человека не должен превышать 75–80% от общего объема. Концентрация может повыситься из-за:

• ускоренной деструктуризации красных кровяных телец;
• частичной дисфункции паренхиматозного органа;
• проблем с удалением шлаков и токсинов из организма.

К усугубляющим факторам причисляют злоупотребление алкогольными напитками, гепатоз пигментного типа, прием вредных химических соединений, медикаментозную терапию. Продолжительность инкубационного периода при гепатите С равна 12 месяцам. В большинстве случаев заболевание из острой формы может перейти в хроническую фазу. На этой стадии патологии риск развития негативных последствий существенно увеличивается. Среди наиболее серьезных выделяют цирроз печени и рак.

У пациента, страдающего от патологических изменений в паренхиматозном органе, показатель общего билирубина обычно не превышает 21,0 мкмоль/л. О появлении гипербилирубинемии свидетельствует концентрация, равная больше 17,1 мкмоль/л. Подобное повышение может спровоцировать повреждение функциональных клеток. Желтушный синдром развивается, если уровень в крови составляет от 30 до 35 мкмоль/л. Выделяют тяжелую (больше 160 мкмоль/л), среднюю (от 87 до 160 мкмоль/л) и легкую (меньше 86 мкмоль/л) формы.

При печеночной коме концентрация указанного соединения может достигнуть 300 мкмоль/л. Для уточнения результата используют диагностический комплекс из биохимического исследования крови, общего анализа мочи, биопсии пораженной ткани паренхиматозного органа. Сбои в билирубиновом обмене игнорировать категорически запрещено. При отсутствии своевременного лечения заболевание будет прогрессировать.

Нормализовать уровень фермента можно посредством:

• противовирусной терапии (с включением интерферонов);
• правильного рациона питания;
• диуретиков, гормонов и гепатопротекторов;
• хирургического вмешательства.

Стабилизацию желательно осуществлять в стационарных условиях. Положительного эффекта добиваются с помощью лекарственных средств, активирующих процесс синтеза билирубина. Действие данных медикаментов повышается посредством внутривенных растворов альбумина и глюкозы. Лечение должно происходить под руководством доктора.

При этом пациент обязательно проходит контрольные клинические исследования. Врач, ориентируясь на полученные результаты, оценивает результаты принятых лечебных мер, предупреждает рецидив и при необходимости корректирует терапевтическую схему.

При вирусном гепатите С больной нуждается в срочном лечении. Чем раньше оно начнется, тем больше шансов на полное выздоровление. Эффективный медикаментозный комплекс ведет к ускорению регенерации гепатоцитов и стабилизации уровня билирубина. Если лекарства не оказывают соответствующего лечебного воздействия на повышенный уровень жизненно важного фермента, доктор проводит хирургическую операцию. Срок лечения определяют при индивидуальном подходе к каждому пациенту.

Больному придется отказаться от пагубных зависимостей. В противном случае для нормализации уровня билирубина требуются более длительная терапия, строгая диета и регулярное посещение узкопрофильных специалистов. Снижение/увеличение концентрации билирубина считается специфическим симптомом, проявляющимся при печеночных патологиях, в частности, гепатите С. Поэтому пренебрегать консультацией нефролога и регулярными медицинскими обследованиями не следует.

источник

I. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом, непрямым (несвязанным, неконъюгированным) билирубином:

1. чрезмерное образование билирубина:

– гемолиз (внутри- и внесосудистый);

2. сниженное поглощение печенью:

– лекарственные средства (флаваспидиновая кислота, рифампицин);

3. сниженное связывание билирубина (снижение активности глюкуронилтрансферазы):

– синдром Жильбера (негепатитное снижение уровня трансфераз);

– синдром Криглера-Найяра (умеренное снижение глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха II типа;

– синдром Криглера-Найяра (отсутствие глюкуронилтрансферазы) – врожденная негемолитическая желтуха I типа;

– застойная сердечная недостаточность

– преобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы:

· угнетение лекарственными средствами (например, прегнадиол, левомицетин);

· гепатоцеллюлярные заболевания (гепатит, цирроз, при которых нарушаются все три этапа обмена билирубина – поглощение билирубина печенью, связывание и экскреция);

II. Гипербилирубинемия, обусловленная, главным образом прямым билирубином.

Нарушение экскреции клетками печени (внутрипеченочные нарушения)

1. Семейные или наследственные болезни

– рецидивирующий (доброкачественный) внутрипеченочный холестаз

2. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков:

– первичный билиарный цирроз;

– первичный склерозирующий холангит;

– отторжение печеночного трансплантата;

– реакция «трансплантат против хозяина»;

3. Повреждения внепеченочных желчных протоков:

– первичный склерозирующий холангит;

– стриктуры желчных протоков

Болезнь Gilbert — Muelengracht (болезнь Жильбера) описана впервые в 1901 г , связано с преимущественным нарушением захвата билирубина печеночными клетками. Развивается вследствие генетически обусловленного понижения захвата и конъюгации билирубина. Наблюдается у 1-5% населения, наследуется по аутосомно-доминантному типу с относительно низкой пенетрантностью и изменчивым проявлением дефекта (больные гетерозиготны по одному мутантному гену), поражая преимущественно лиц мужского пола (10:1). Заболевание проявляется в молодом возрасте – до или после пубертатного периода.

Основной симптом – умеренная желтуха с периодическим ухудшением на фоне физического напряжения, фебрильных заболеваний, погрешностей в диете, психических стрессов, голодания. Желтуха проявляется в виде иктеричности клер, желтушное прокрашивание кожи только у отдельных больных в виде матово желтушной окраски, в основном лица, а также подмышечных областей, ладоней, стоп. Но чаще холемия (повышенное содержание непрямого билирубина) без желтухи. У отдельных больных – ксантелазмы век, рассеянные пигментные пятна на коже. Часто дети не предъявляют никакие жалобы и чувствуют себя здоровыми, в других случаях могут предъявлять невротические или диспепсические жалобы, чаще на тяжесть в правом подреберье. В некоторых (у ¼) случаях наблюдается умеренное увеличение печени, пальпация которой безболезненна. Инфекция в желчных путях отмечается у 27% больных. Диспепсические явления у ½ части больных в виде тошноты, гипорексии, отрыжки, нарушения стула, метеоризма.

Характерны астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, головокружение, утомляемость, слабость, потливость, плохой сон. Заболевание часто протекает в субклинической форме.

Увеличение гемоглобина и эритроцитов выявляется у 1/3 наблюдаемых больных с синдромом Жильбера. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным уровнем билирубина в крови и тканях. У 15% наблюдается ретикулоцитоз 1,0-1,8%, у 12% – незначительно сниженная ОРЭ, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют: увеличение количества микроцитов, микросфероцитов, положительная реакция Кумбса.

В биохимическом анализе крови – непрямая гипербилирубинемия. Билирубинурия и уробилинурия отсутствуют, белковые осадочные пробы, содержание протромбина не изменено.

Изотопное исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченой 131 I показывает удлинение полупериода клиренса, времени максимального поглощения и замедление экскреции.

Кроме врожденного, встречается синдром Жильбера после перенесенного острого вирусного гепатита, обозначается как постгепатитная гипербилирубинемия. Наблюдается в 0,6-0,8% случаев после острого гепатита. Считается, что имеет место клиническое «визуализирование» субклинических форм болезни Жильбера. При этом в 1/3 случаев может преобладать прямая фракция билирубина. Чаще вирусный гепатит – лишь один из факторов, проявляющих наследственный дефект метаболизма билирубина.

Синдром Криглера-Найяра – врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением уровня несвязанного билирубина у новорожденных, при этом наблюдается 2 формы этого синдрома.

При первой форме синдрома Криглера-Найяра заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется интенсивной желтухой с повышением уровня билирубина в 15-50 раз и развитием в большинстве случаев ядерной желтухи. Гипербилирубинемия развивается в первые часы или дни жизни ребенка и длится всю жизнь, в желчи обнаруживаются лишь следы билирубина.

Симптомы ядерной желтухи, приводящие к поражению центральной нервной системы, появляются в младенческом возрасте, иногда в первые дни жизни: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги, отставание в психическом и физическом развитии.

Билирубинурия отсутствует, количество уробилина в моче и кале незначительно. Общий анализ крови – без патологических изменений.

Вторая форма синдрома Криглера-Найяра передается по аутосомно-доминантному типу и сопровождается более слабой желтухой, имеется повышение фракции непрямого билирубина в 5-20 раз. Желчь окрашена, в кале обнаруживается уробилиноген. Только в некоторых случаях развиваются неврологические нарушения.

Дифференциальный диагноз непрямой гипербилирубинемии:

1. с гемолитическими анемиями.

С этой целью необходимо провести следующие исследования:

– общий анализ крови с определением ретикулоцитов;

– осмотическую резистентность эритроцитов;

– определение продолжительности жизни эритроцитов;

– определение типов гемоглобина в эритроцитах;

– определение ферментов эритроцитов;

– определение уробилина в моче;

– проба Кумбса – прямая, непрямая

2. с хроническим гепатитом:

– биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

– маркеры вирусного гепатита:

· вирусные – ПЦР вируса гепатита В, С, D , Нв sAg

· серологические – антиНВ s , анит HBcor , анти HBe , анти HCV

3. с желтухами периода новорожденности:

– гемолитическая болезнь новорожденных:

· группа крови и резус-фактор матери и ребенка;

· антигрупповые и антирезусные антитела

– конъюгационные желтухи новорожденных (прегнановая желтуха)

В основе патогенеза синдромов Дабин-Джонсона и Ротора имеется нарушение экскреции конъюгированного билирубина из гепатоцита в желчные ходы, приводящее к регургитации билирубина.

Синдром Дабина-Джонсона – чаще встречается у мужчин, выявляется уже в молодом возрасте, иногда с рождения.

Желтуха довольно постоянная и может сопровождаться нерезким кожным зудом. Кроме того, часто отмечаются астеновегетативные жалобы, а также боли в правом подреберье вплоть до колик, понос. Иногда диспепсическим явлениям предшествует 2-3-хдневный продромальный период: субфебрильная температура, гиперемия зева. Печень чаще не увеличена или ее увеличение незначительное.

При биохимическом исследовании крови определяется преобладание фракции прямого или только конъюгированный билирубин, в связи с этим имеется и билирубинурия.

Синдром Ротора – дефект нарушения экскреции выражен слабее, поэтому все симптомы выражены слабо.

Дифференциальный диагноз чаще всего проводится с:

· хроническим или острым вирусным гепатитом;

· обтурационной желтухой различного генеза

В связи с этим алгоритм обследования детей с прямой гипербилирубинемией следующий:

1. биохимический анализ крови (печеночные маркеры);

2. маркеры вирусного гепатита: А, В, С (ПЦР для обнаружения антигенов вирусов и серологические маркеры), а также цитомегаловирусное инфицирование;

3. УЗИ органов брюшной полости (печень, желчный пузырь, желчные ходы, поджелудочная железа, селезенка);

4. в ряде случаев радиоизотопное исследование печени с Те 99 и пункционная биопсия печени;

5. ретроградная холецистопанкреатография

источник