Автор: Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л, Маев И.В.
Жанр: Инфекционные болезни
Качество: Отсканированные страницы
Описание: Вирусные гепатиты — группа инфекционных заболеваний человека, которые вызываются различными вирусами и имеют разнообразные механизмы передачи и разные исходы. По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения, частоте развития хронических форм и наносимому экономическому ущербу вирусные гепатиты занимают в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека.
Вирусы, вызывающие поражение печени, относятся к разным таксономическим группам и имеют разные биологические свойства. Развитие электронной микроскопии, иммунохимических и генных методов исследования значительно расширило существующие диагностические возможности и позволило идентифицировать прежде неизвестные вирусы, ответственные за развитие гепатита. В настоящее время известны девять ДНК- и РНК-содержащих вирусов, входящих в различные семейства и способных стать причиной развития гепатита: вирусы гепатитов А (ВГА), В (ВГВ), С (ВГС), D (ВГО), Е (ВГЕ), G (BTG), ТТ (TTV), SEN (SENV) и NF (NFV). Термин «вирусный гепатит» имеет самостоятельное нозологическое значение — им не принято обозначать гепатиты, вызываемые вирусами желтой лихорадки, герпес-вирусами, вирусами краснухи, аденовирусами и т.д.
В основе классификации вирусных гепатитов лежат пути передачи вызывающих их возбудителей. Так, вирусы гепатитов А и Е имеют фекально-оральный механизм передачи и ответственны за развитие гепатитов, относящихся к группе кишечных инфекций. Вирусы гепатитов В, С, D, G, ТТ, SEN и NF обусловливают развитие парентеральных гепатитов. В тех случаях, когда не удается выявить ни один из известных вирусов, диагностируют гепатит ни А, ни G.
Гепатиты А и Е обычно завершаются выздоровлением, крайне редко (при условии имеющегося иммунодефицита) в печени развивается хронический воспалительный процесс. Напротив, парентеральные вирусные гепатиты представляют особую опасность ввиду возможности многолетней персистенции вирусов в организме, приводящей к частому формированию прогрессирующих хронических заболеваний печени — хроническому гепатиту и циррозу. При остром гепатите В частота формирования хронического гепатита составляет 5-10%, достигая 80% при суперинфицировании вирусом гепатита-дельта; после острого гепатита С хроническое поражение печени развивается у 50-80% больных. Важным обстоятельством является возможность уменьшить частоту формирования хронического гепатита С (до 10%), если пациенту в острой фазе болезни проводить противовирусную терапию.
В настоящее время доказана этиологическая связь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой и вирусами гепатитов В, С и D, в связи с чем эти вирусы можно отнести к потенциально онкогенным.
В последние годы в России регистрируют заметное снижение заболеваемости острыми вирусными гепатитами с парентеральным путем передачи. Так, заболеваемость острым гепатитом В в 1999 г. составляла 43,5 на 100 000 населения, в 2009 г. — 2,7 на 100 000 населения, а к началу 2013 г. — 1,42 на 100000 населения, что соответствует уровням заболеваемости острым гепатитом В в развитых странах. Заболеваемость острым гепатитом С составила в 2009 г. — 19,3 и 2,2 на 100 000 населения, в 2011 г. — 1,8 на 100 000 населения соответственно. Снижение заболеваемости острыми гепатитами В и С в России в последние годы связано с введением в Национальный календарь профилактических прививок обязательной вакцинации против гепатита В, а также совершенствованием комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усилением борьбы с наркоманией, улучшением информирования населения о путях передачи возбудителя вирусов гепатитов В и С и мерах профилактики заражения этими вирусами.
Вместе с тем наблюдавшаяся на протяжении многих лет высокая активность эпидемического процесса вирусных гепатитов В и С создала предпосылки для широкого распространения хронических вирусных заболеваний печени, которые поражают преимущественно трудоспособное население. Хроническим гепатитом считается диффузное заболевание печени, протекающее без улучшения в течение 6 мес и более. Количество впервые выявленных больных хроническими вирусными гепатитами увеличивается на протяжении последних 10 лет, и, по некоторым оценкам, количество больных хроническим гепатитом В в России составляет 3—5 млн человек, хроническим гепатитом С — от 1,5 до 3 млн человек. Прогрессивно возрастает количество лиц, одновременно инфицированных несколькими вирусами, вызывающими развитие гепатита, а также вирусом иммунодефицита человека, что существенно ухудшает прогноз заболевания и затрудняет проводимую терапию.
Последние десятилетия ознаменовались значительным прогрессом в понимании природы вирусных гепатитов; расширились наши представления об исходах этих заболеваний, проследить которые удалось, сопоставляя особенности клинического течения инфекции с иммунологическим и вирусологическим профилем наблюдаемых больных. Именно в последние годы благодаря бурному развитию инновационных технологий были получены новые данные, которые в настоящее время широко используются в практической медицине для разработки новых диагно-
стических концепций и новых алгоритмов лечения вирусных гепатитов. Так, в естественном течении хронического гепатита В выделены 4 стадии заболевания, характеризующиеся определенными клиническими, биохимическими, вирусологическими, иммунологическими и гистологическими параметрами. Эти стадии определяются взаимоотношениями вируса и иммунной системы хозяина. Для каждой из выделенных стадий болезни определены тактика ведения пациентов и характер проводимой терапии.
Вопросы противовирусной терапии занимают особое место среди проблем хронических вирусных гепатитов. При хроническом гепатите С, прежде считавшемся неизлечимым заболеванием, современная противовирусная терапия с использованием пегилированных интерферонов и рибавирина позволяет добиться эрадикации вируса, предотвратить развитие тяжелых осложнений хронических вирусных гепатитов (цирроза, ГЦК) и сохранить трудоспособность 40—60% пациентов. Однако у значительной части больных проводимая противовирусная терапия оказывается неэффективной, и это требует разработки и внедрения в клиническую практику новых групп лекарственных препаратов. В скором будущем, вероятно, некоторые из них (например, ингибиторы протеазы и полимеразы, обладающие прямым противовирусным действием) будут использоваться в комплексе с пегили-рованными интерферонами и рибавирином, что поможет значительно улучшить результаты противовирусной терапии хронического гепатита С, хотя и еще больше повысит стоимость и без того исключительно высокозатратного лечения. Противовирусная терапия больных хроническим гепатитом В представляет не меньшие трудности, поскольку существующие методы лечения пегилированными интерферонами позволяют достичь эффекта лишь у трети больных, добиться элиминации вируса гепатита В (HBsAg) чрезвычайно трудно, а существующие алгоритмы лечения с использованием аналогов нуклеозидов предполагают длительное (возможно, пожизненное) применение этих препаратов. В этих условиях возрастает риск мутаций, происходящих в геноме вируса гепатита В, что может не только существенно влиять на клинические проявления болезни, но и способствует развитию резистентности к проводимой терапии и снижению ее эффективности. Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом также малоэффективно, исходы этого заболевания чрезвычайно серьезны, учитывая высокий цирро-зогенный потенциал дельта-вируса, а также высокий риск развития гепато-целлюлярной карциномы у этой категории больных.
Таким образом, вирусные гепатиты являются одной из сложнейших проблем здравоохранения как с общемедицинской, так и с экономической точки зрения. Успех борьбы с вирусными гепатитами во многом определяется уровнем подготовки медицинских работников в области эпидемиологии, клинической картины, диагностики и профилактики вирусных гепатитов.
«Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение»
источник
Во всем мире заболевания печени занимают существенное место среди причин нетрудоспособности и смертности. Парадоксально, но факт, что Леонардо да Винчи в 15 веке описал явление цирроза печени, а чилийский поэт Пабло Нерудо посвятил оду печени – «Темный монарх».
Международная классификация болезней (МКБ-10)
• К.70. Алкогольная болезнь печени
• К.71. Токсическая болезнь печени
• К.72. Печеночная недостаточность
• К.73.Хронические гепатиты, не классифицированные в других разделах
• К.74. Фиброз и цирроз печени
• К.75. Другие воспалительные заболевания печени
• К.76. Другие заболевания печени
• К.77. Болезни печени при других заболеваниях, классифицированных в других рубриках
Хронический гепатит (ХГ) – воспалительное заболевание печени продолжительностью более 6 месяцев (определение экспертов ВОЗ).
ХГ – это полиэтиологический рецидивирующий диффузный деструктивно-воспалительныйпроцесс,морфологически характеризующийся персистенцией некрозов, воспалением, фиброзом при сохранении общей архитектоники печени.
Около 600 млн. человек на земле страдают ХГ. Распространение гепатитов по земле неоднородно. Так, в странах Европы частота ХГ снижается, в то время как в странах Средиземноморья растет. Хуже того, хронический гепатит «молодеет».
Вирусные гепатиты – наиболее частая причина развития заболеваний печени.
1. Вирус А – дает тяжелое течение острого гепатита, но только в 1% случаев переходит в хронический. Путь передачи – фекально- оральный.
2. Вирус В – у 20–40% больных острым вирусным гепатитом В происходит трансформация в хронический гепатит. Пути передачи: 1. Естественный путь (половой и вертикальный). 2. Парентеральный (кровь и ее продукты). 3. Контактно-бытовой.
3. Вирус С – в 50–80% случаев острый гепатит переходит в хронический гепатит и в 20% – в цирроз печени. Путь передачи – парентеральный.
4. Вирус D – самостоятельно данный вирус не вызывает гепатит, так как неполный геном, сочетается с вирусом В. Путь передачи – в основном парентеральный.
5. Вирус Е – в хронический гепатит переходит, если сочетается с В-инфекцией, и тогда летальность достигает 75–80%. Путь передачи – фекально-оральный.
• Лекарственные (около 200 лекарственных препаратов обладают гепатотоксическим действием, например, сульфаниламиды, антибиотики, аспирин и т. д.).
2. Эндогенные. Данные гепатиты возникают при патологии внутренних органов.
Алкоголь, он имеет особое значение в развитии ХГ, занимает второе место в ряду этиологических факторов. Печень здорового человека метаболизирует до углекислого газа и воды около 20 г/сут алкоголя без ее повреждения.
Идиопатический ХГ (аутоиммунный).
В зависимости от этиологических факторов возможно несколько вариантов патогенеза ХГ.
Биологический цикл развития вируса включает фазы его репликации и интеграции в геном печеночной клетки. Поражение гепатоцитов – следствие реакции цитотоксических лимфоцитов на антигены вируса (иммунный цитолиз).
Схематично данный патогенез можно представить следующим образом:
1 этап. Вирус, внедряясь в ядро клетки, становится ее частью, идет внутриструктурное повреждение. Накапливаясь в клетке, вирус вновь выходит во внешнюю среду и вновь повреждает близлежащие гепатоциты. На антигены вируса вырабатываются антитела (АТ). Антитела могут блокировать только антигенные структуры вируса, но не сам вирус, расположенный внутри клетки. В ответ на нахождение вируса в организме синтезируются Т-киллеры-лимфоциты, которые находят поврежденные гепатоциты и лизируют их с вирусом. Чем ниже супрессорная активность Т-лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем сильнее выражен их киллерный эффект.
При несовершенной иммунной реакции Т-лимфоциты способны разрушать инфицированные гепатоциты, но не могут предотвращать инфицирование вирусом здоровых клеток.
При взаимодействии вируса и иммунной системы возможны следующие исходы:
1. При отсутствии реакции человек становится вирусоносителем.
2. При чрезмерной иммунной реакции развивается тяжелая форма острого гепатита.
3. При нормальной иммунной реакции – выздоровление.
4. При несовершенной иммунной реакции – ХГ.
2 этап. Это процесс аутоагрессии. В среде появляются разрушенные гепатоциты, то есть гепатоцитарные АГ, которые являются ауто-АГ. Вырабатываются в ответ ауто-АТ. По мере интенсификации этого процесса усиливается аутоагрессивный процесс. Причина обострения ХГ – это наработка ауто-АТ. Образуются иммунные комплексы, освобождаются лизосомальные ферменты, развивается тканевая реакция: пролиферация лимфоцитов, ингибиция миграции лимфоцитов и моноцитов.
На этом этапе происходит развитие микротромбозов, что сопровождается микронекрозами. А наличие некроза индуцирует банальное вторичное реактивное воспаление.
На 2 этапе патогенеза реагируют иммунокомпетентные органы, селезенка.
Медикаменты, химические вещества оказывают прямое повреждающее действие на печеночные клетки.
Облигатные – индуцируются гепатотоксичными препаратами, с повышением дозы повышается их токсичность (хлороформ и др.).
Сюда относят препараты, способные вызывать индукцию печёночных ферментов (фенобарбитал) или жировую дегенерацию печени.
Факультативные – действие их обусловлено идиосинкразией, не является дозозависимым.
Развитие неспецифических реактивных гепатитов связывают с поступлением различных АГ и токсинов с током крови через систему портальной вены или печеночной артерии и их воздействием на печень.
При СПИДе изменения печени обусловлены либо воздействием ВИЧ-инфекции (по типу вирусного гепатита), либо проявлением сопутствующих заболеваний.
В слизистой оболочке желудка осуществляется первый этап метаболизма алкоголя при участии желудочной фракции алкогольдегидрогеназы (она относится к так называемому IV классу АлкДГ, которого нет в печени).
Печеночная АлкДГ – цитоплазматический фермент, который метаболизирует этанол, если его тканевая концентрация не превышает 10 ммоль/л (50 мг/дл).
Существуют три гена, кодирующих АлкДГ: АлкДГ 1, АлкДГ2, АлкДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых a, b и g. Эти субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что может объяснить различную переносимость алкоголя разными этническими группами. Полиморфизм выявлен среди АлкДГ2 и АлкДГЗ .
Альдегиддегидрогеназа имеет два изофермента: АлдДГ1 и АлдДГ2. Причем, АлдДГ2 регулирует окисление основного количества аце- тальдегида в ацетат. Ацетальдегид – потенциально токсический продукт окисления этанола. При снижении активности АлдДГ2 он кумулируется в системной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс.
АлдДГ2*1 – нормальный аллель, в то время как АлдДГ2*2 – аб- нормальный. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АлдДГ за счет наследования АлдДГ2*2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя. Гомозиготы по данному аллелю (АлдДГ2*2/2*2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями циркулирующего у них ацетальдегида. Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то у них алкогольная болезнь печени развивается при меньшей кумулятивной дозе алкоголя, чем в контрольной группе. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АлдДГ2*1/2*2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АлдДГ2*1/2*1.
В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АлдДГ 2*2 не выявлен.
При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме принимает на себя система этанолового микросомального окисления. Она является компонентом цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений, таких, как ацетаминофен, нитрозамины и т. д.
Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у хронических алкоголиков и прогрессированию поражения печени.
АлкДГ – цитоплазматическая алкогольдегидрогеназа АлдДГ – митохондриальная альдегиддегидрогеназа
Большинство исследователей считают, что прием 40–80 г этанола в день на протяжении 10–12 лет может привести к развитию алкогольной болезни печени (АБП). Однако от тяжелых поражений – гепатита и цирроза – страдает менее 50% лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах. Это свидетельствует о том, что в патогенезе алкогольной болезни, помимо прямого токсического эффекта этанола, существуют другие факторы, препятствующие или способствующие развитию заболевания.
У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя, за более короткий период и протекает более тяжело, чем у мужчин. Летальность от цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более низкой концентрацией желудочной фракции АлкДГ, из-за чего в печень женщин поступает большее количество этанола, чем у мужчин. На этот процесс влияют также гормональные факторы.
Ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска развития алкогольного поражения печени.
Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и более высокой летальностью, в сравнении с неинфицированными алкоголиками.
Патогенез алкогольного поражения печени своеобразен – происходит метаболическая перестройка гепатоцитов, которая проявляется в следующем.
Нарушается метаболизм жирных кислот, увеличивается синтез триглицеридов, происходит внутриклеточная триглицеридная интоксикация из-за блокировки выхода триглицеридов из гепатоцитов, возникает «внутриклеточная стадия гепатоза». Жировое перерождение печени приводит к изменению мембран гепатоцитов, ведет к появлению повышенного количества ферментов и триглицеридов в крови, возникает стеатоз. На фоне данного процесса идет синтез алкогольного гиалина (тельца Маллори). Накопление его и выход в строму печени ведет к выработке на него АТ, которые обладают цитотоксическим действием. При этом повреждается и соединительная ткань, возникает фиброз.
Аутоиммунный хронический гепатит является заболеванием, при котором патологические изменения связаны с аберрантной аутореактивностью, в связи с угнетением Т-супрессорной популяции лимфоцитов. В крови появляются антитела к ядрам, митохондриям, гладкомышечным клеткам и специфическому липопротеиду гепатоцитов. Эти антитела стимулируют цитолиз гепатоцитов лимфоцитами – киллерами печени.
Международная классификация болезней (МКБ-10) в настоящее время не устраивает клиницистов и морфологов. Так, например, в стадии ремиссии ХАГ не имел морфологических различий с ХПГ. Это обстоятельство существенно затрудняло дифференциальную диагностику. Далее, изучение хронического вирусного гепатита С привело морфологов к заключению, что при этом заболевании полностью утрачены различия между ХПГ и ХАГ. Таким образом, классификация потеряла морфологическое обоснование для выделения основных нозологических форм.
Сегодня подвергается критике сам термин «хронический персистирующий», так как сочетание определений «хронический» и «персисти- рующий» дублируют смысловую нагрузку. Персистенция означает постоянство, продолжительность, поэтому персистирующий процесс может быть только хроническим.
Не оправдалось и прогностическое значение терминов ХАГ и ХПГ. Предполагалось, что ХПГ является доброкачественным заболеванием. Тактически диагноз ХПГ был необходим, чтобы больного оставили в покое. Однако клинико-морфологическое изучение хронического вирусного гепатита С показало, что при многолетнем малосимптомном течении заболевания по типу ХПГ у больных развивались цирроз печени и гепато- целлюлярная карцинома.
Итак, термины ХАГ и ХПГ устарели.
Международная группа ведущих гепатологов мира разработала клас-сификацию хронических гепатитов, в основу которой заложен этиологический принцип. Эта классификация была обсуждена и принята на 10-м Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе в 1994 г.
Классификация ХГ (г. Лос-Анджелес, 1994 г.)
1. Хронический гепатит В – воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита В, с длительностью течения 6 месяцев и более, с потенциальным переходом в цирроз печени или ассоциированное с ним.
2. Хронический гепатит D- воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита D, сочетающееся с вирусным гепатитом В, с длительностью течения 6 месяцев и более, с потенциальной возможностью перехода в цирроз печени или ассоциированное с ним.
3. Хронический гепатит С- воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, с длительностью течения 6 месяцев и более, с возможностью перехода в цирроз печени или ассоциированное с ним. Диагностируется на основании выявления антител к вирусу гепатита С. Необходимо помнить о коварности гепатита С. Его недаром называют «ласковым убийцей», т.к. у 75% больных острый гепатит С протекает бессимптомно, только с повышением уровня трансаминаз, но у 50% больных происходит переход в хронический гепатит С, а у 20–40% наблюдается развитие цирроза печени. Для сравнения: острый гепатит В приводит к развитию цирроза печени в 10% случаев. Доказан и канцерогенный эффект вируса гепатита С.
4. Хронический неспецифический вирусный гепатит – вос-палительное заболевание печени, вызванное неспецифическим, неинден- тифицированным или неизвестным вирусом, с длительностью течения 6 месяцев и более.
5. Аутоиммунные гепатиты (АИГ). Морфологически – преиму-щественно перипортальные гепатиты с гипергаммаглобулинемией и выработкой антител к ткани печени. Самые тяжелые по прогнозу. Характерна положительная динамика заболевания под действием глюкокортикосте- роидов и иммунодепрессивной терапии.
В зависимости от вида антител и клиники выделяют 3 типа АИГ:
• I тип-составляет 90% всех АИГ. Устаревшее название I типа АИГ – люпоидный гепатит, хронический гепатит с внепеченочными проявлениями. Характеризуется появлением антиактиновых антител.
• II тип – составляет 4% всех АИГ. Болеют преимущественно дети в возрасте от 2 до 14 лет. Характерны антитела к тиреоглобулину, островкам Лангерганса. Поэтому II тип АИГ часто сочетается с зобом Хаши- мото, сахарным диабетом. Этот тип АИГ быстрее прогрессирует в цирроз, чем I тип АИГ.
• III тип АИГ выделен недавно, составляет З% АИГ. Болеют пре-имущественно женщины в возрасте 30–60 лет. У больных выявляются антитела к цитоплазме гепатоцитов.
6. Хронический гепатит, не классифицированный как вирусный или аутоиммунный – воспалительное заболевание печени, вызванное гепатотропным вирусом и/или имеющее аутоиммунное происхождение (при невозможности точного разграничения этих этиологических факторов), с длительностью течения 6 месяцев и более.
7. Хронический гепатит неустановленной этиологии – вос-палительное заболевание печени неясной этиологии с длительностью течения 6 месяцев и более.
8. Хронический лекарственный гепатит – воспалительное заболевание печени, вызванное побочным действием лекарств, с длительностью течения 6 месяцев и более. Побочное действие может быть обусловлено:
• прямым токсическим действием препаратов или их метаболитов;
• идиосинкразией к препарату.
9. Первичный билиарный цирроз – хронический холестатиче- ский гранулематозный деструктивный процесс в междольковых и септаль- ных желчных протоках аутоиммунной этиологии с потенциальным развитием цирроза печени или им сопровождающийся.
10. Первичный склерозирующий холангит – хроническое про-грессирующее фиброзное воспалительное заболевание, поражающее как внепеченочную, так и внутрипеченочную систему желчных протоков, ведущее к вторичному билиарному циррозу печени. Этиология неизвестна.
11. Болезнь Вильсона-Коновалова – хроническое воспалительное заболевание печени, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, сопровождающееся нарушением метаболизма меди, ведущее к быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, хроническому гепатиту и циррозу печени или ассоциирующееся с этими осложнениями.
12. Болезнь дефицита ах-антитрипсина печени – хроническое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, сопровождающееся снижением содержания а1-антитрипсина в сыворотке крови, со склонностью к хронизации и переходу в цирроз печени.
Циррозы печени рассматриваются не как самостоятельное заболевание, а как исход гепатитов. С точки зрения морфологов, цирроз – это законченный процесс, конечная стадия воспалительно-некротического и дистрофического процессов в печени. Поэтому введено понятие: «хронический гепатит, ассоциированный с циррозом печени». Например, если цирроз печени развился в результате хронического гепатита С: хронический гепатит С в стадии обострения, ассоциированный с циррозом печени.
Необходимо обратить внимание, в данной классификации нет алкогольных гепатитов, алкогольных циррозов как самостоятельных нозологических форм. В силу своеобразия действия алкоголя на печень выделили особую самостоятельную нозологическую форму – Алкогольная болезнь печени. Выделяют следующие варианты (они же стадии) алкогольной болезни печени:
4. гепатоцеллюлярная карцинома.
Причем главную роль в прогрессировании алкогольной болезни печени играет острый алкогольный гепатит, который может протекать на фоне стеатоза, хронического гепатита или цирроза печени. Именно острый алкогольный гепатит определяет тяжесть процесса и прогноз.
Морфологические варианты ХГ коррелируют с его степенью активности.
1. Перипортальные и мостовидные некрозы
Слабо выраженные ступенчатые некрозы
Умеренно выраженные ступенчатые некрозы, захватившие не менее 50% периметра большинства портальных трактов
Выраженные ступенчатые некрозы, захватившие более 50% периметра большинства портальных трактов
Умеренно выраженные ступенчатые некрозы в сочетании с мостовидными некрозами
Выраженные ступенчатые некрозы в сочетании с мостовидными некрозами
II. Внутридольковые некрозы и дистрофии гепатоцитов
Слабо выраженные (ацидофильные тельца, баллонная дегенерация и/или рассыпанные фокусы некрозов в менее 1/3 долек или узлов)
Умеренно выраженные, захватывающие 1/3 -2/3 долек или узлов
Выраженные, захватывающие более 2/3 долек или узлов
III. Портальное воспаление
Нет портального воспаления
Слабо выраженное (единичные воспалительные клетки в менее 1/3 портальных трактов)
Умеренно выраженное повышенное количество воспалительных клеток в 1/3 -2/3 портальных трактов
Выраженное (плотно заполненные воспалительными клетками более 2/3 портальных трактов).
В зависимости от гистологического индекса можно выделить 4 степени активности.
Стадии ХГ выделяют на основании выраженности и распространенности фиброза и цирроза.
Описание стадий хронического гепатита
Порто-портальные септы (› 1 септы)
Порто-центральные септы (› 1 септы)
Активность АлАТ менее 3 норм
Умеренное течение процесса
Активность АлАТ от 3 до 10 норм
Активность АлАТ более 10 норм
Таким образом, с учетом рекомендаций Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994), предложений Desmet и соавт., (1995), современная классификация ХГ представляется в следующем виде.
Классификация хронического гепатита (Всемирный конгресс гастроэнтерологов, Лос-Анджелес, 1994 г. Desmet и соавт., 1995 г.)
1. Хронический гепатит с ми-нимальной активностью
2. Слабовыраженный хрониче-ский гепатит
3. Умеренный хронический гепатит
4. Тяжелый хронический гепатит
Морфологически под ХГ (в отличие от цирроза печени) подразумевается сохранение долькового строения печени.
Проявления ХГ чрезвычайно разнообразны и зависят от формы ХГ, стадии процесса (обострение или ремиссия) и определяются выраженностью основных клинических синдромов:
8. синдрома гиперспленизма.
Клиника ХГ с высокой активностью отличается полиморфизмом
Типичным является такой неопределенный симптом, как астеновегетативный. Для него характерны слабость, утомляемость, угнетенное настроение, нервозность, прогрессирующее похудание. Нередки артралгии и полиневрит.
Диспепсический синдром характеризуется потерей аппетита, тошно-той, которая усиливается после приема пищи и лекарственных препара-тов, чувством тяжести и полноты в животе после еды. У небольшой части больных преобладает боль в животе, области печени, усиливающаяся при небольшой физической нагрузке. Возможны также рвота, понос. Очень часто лихорадка. Синдром печеночной недостаточности проявляется в повышенной сонливости, кровоточивости, преходящей желтухе, похудании.
Желтуха, похудание, гинекомастия у мужчин, геморрагии на коже («сосудистые звездочки»), «печеночные ладони», иктеричность склер и желтушность кожи, увеличение печени, её уплотнение. Спленомегалия.
Системные проявления – узловатая эритема, плеврит, перикардит, геморрагический васкулит.
ХГ с умеренной степенью активности протекает с менее выраженной симптоматикой, а иногда и бессимптомно.
• нередко и к тромбоцитопении,
• редко выявляется анемия (аутоиммунная и постгеморрагическая).
2. Биохимический анализ крови:
• Повышение содержания билирубина в 1,2–2,5 раза, по сравнению с нормой (до 50–80 мкмоль/л).
• Повышены индикаторы цитолитического синдрома: увеличена активность АлАТ и АсАТ в 2–10 раз, другие ферменты (гамма-ГТП, глутаматдегидрогеназа, альдолаза) повышены в меньшей степени. При употреблении алкоголя (30–80 г водки) гамма-ГТП, АсАТ увеличены в большей степени, чем АлАТ.
• Индикаторы гепатодепрессии: уменьшена активность холинэсте- разы, снижено количество альбумина, снижен протромбиновый индекс, патологичны бромсульфалеиновая и антипириновая пробы.
• Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома: увеличивается тимоловая проба до 10–20 ЕД, уровень гамма-глобулинов до 3050%.
• Иммуноглобулины: при ХГ увеличены иммуноглобулины G и в меньшей степени иммуноглобулины М, при алкогольной этиологии увеличены иммуноглобулины А.
• Синдром шунтирования печени – Индикаторы: Амиак, фенолы, аминокислоты (триптофан, жирные кислоты и др.). Выявляются маркеры вирусных гепатитов фазы репликации.
Ультразвуковое исследование: Отмечается увеличение печени и селезенки, характерны диффузные изменения по типу акустической неоднородности. Начальные признаки портальной гипертензии.
Радиоизотопное сканирование: Увеличение печени, неравномерное распределение изотопа диффузного характера.
Лапароскопия: Печень увеличена, пестрая, красного цвета, усиление рисунка кровеносных сосудов, утолщение капсулы. При биопсии: участки дистрофии и некроза, лимфоцитарная инфильтрация портальных зон.
ХГ с холестатическим синдромом: По клинике отличается выраженным и стойким холестазом. У больных отмечается волнообразная, чаще не исчезающая желтуха (желтуха выявляется при уровне билирубина 34,2 мкмоль/л и отчетлива при 120 мкмоль/л). Содержание общего билирубина повышено, по сравнению с нормой, в 3–10 раз, преимущественно за счет коньюгированного билирубина. Изменены индикаторы холестаза: увеличена активность щелочной фосфатазы, гамма-ГТП, содержание холестерина, бета-липопротеидов, желчных кислот, 5- нуклеотидазы.
Развивается чаще у женщин, у молодых (реже в период менопаузы). Высока частота внепеченочных системных проявлений (полисерозиты, тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, острый хронический гломерулонефрит, синдром Рейно, миозиты). Очень редко ремиссии, течение непрерывно- рецидивирующее. В крови чаще всего положительны тканевые антитела.
Основные диагностические критерии (критерии Мак-Кея):
2. молодой возраст (репродуктивный период)
3. наличие антигенов гистосовместимости (HLA, -А1, -В8, -DR3, -DR4 и др.)
4. гиперпротеинемия (› 90 г/л)
6. повышение СОЭ – более 20 мм/ч
7. нарушения иммунного статуса
8. наличие иных аутоиммунных заболеваний: тиреоидит, ЯК, синдром Шегрена,
9. типичные морфологические синдромы: инфильтрация мононуклеарами перипортальных областей, регенерация с образованием розеток
10. положительный эффект иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды и цитостатики)
Ведущие синдромы – диспепсический, астеновегетативный. Жалоб, как правило, нет. В отдельных случаях могут быть жалобы на ощущение тяжести или тупые боли в правом подреберье, диспепсические признаки (тошнота, отрыжка, горечь во рту), астеновегетативный синдром (быстрая утомляемость, раздражительность, нарушение сна).
При осмотре: иктеричность склер у 1/5 больных, пальмарная эритема, незначительная гепатомегалия (печень уплотненная, с ровной поверхностью и закругленным краем), спленомегалия.
Изменения биохимических показателей незначительны и непостоянны. Повышение активности аминотрансфераз (в 1,5 – 2 раза), диспротеи- немия за счет уменьшения альбуминов, повышение величины тимоловой пробы. Небольшая гипербилирубинемия или нормальные показатели общего билирубина. Маркеры вирусных гепатитов (маркеры фазы интеграции).
При УЗИ отмечается умеренная гепатомегалия, иногда небольшое увеличение селезенки. Гистологическое исследование биоптатов печени: патологический процесс сосредоточен в портальных трактах.
Дифференциальный диагноз ХГ в первую очередь необходимо проводить с другими диффузными заболеваниями печени.
Гепатозы – это ряд болезней печени, характеризующихся первичным нарушением обмена веществ гепатоцитов и морфологически проявляющихся дистрофией их без существенной мезенхимально- клеточной реакции.
Наиболее часто встречается стеатоз, который характеризуется длительным накоплением триглицеридов в гепатоцитах. Основная его причина – злоупотребление алкоголем, а также сахарный диабет, ожирение, несбалансированное питание (белковая недостаточность), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта с нарушением всасывания, хронические истощающие заболевания (рак, анемия, сердечно-сосудистая и легочная недостаточность), бактериальные факторы. Протекает малосимптомно. Печень увеличена, умеренной плотности, край закруглен. Функциональные нарушения печени незначительны. Решающее значение в его диагностике отводится пункционной биопсии печени.
Пигментные гепатозы развиваются вследствие генетически детерминированных энзимопатий. Это синдром Жильбера (аутосомно- доминантный характер наследования, увеличение билирубина за счет свободного, без признаков гемолиза); синдром Криглера-Найяра (аутосомно-рецессивный, увеличение билирубина за счет свободного, носит семейный характер); синдром Дубинина-Джонсона (аутосомно- доминантный, билирубин увеличен за счет связанного, увеличивается бромсульфолеиновая проба); синдром Ротора (аутосомно-доминантный, увеличивается связанный билирубин).
Болезнь Гоше. Это наследственная болезнь, характеризующаяся накоплением глюкоцереброзидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы, главным образом в селезенке, печени и костном мозге. Болезнь редка. Это заболевание относится к группе сфинголипидозов. Характеризуется увеличением печени, селезенки, пигментации кожи. Диагноз ставят на основе биохимического метода – выявление в лейкоцитах изменений фермента глюкоцереброзидазы и пункционной биопсии печени или костного мозга. При этом находят клетки Гоше – крупные клетки с небольшим ядром, расположенным эксцентрично, и широкой зоной фибриллярной, исчерченной светло-серой цитоплазмы.
Следующую большую группу обменных патологий печени составляют гликогенозы. Это наследственные энзимопатии, возникающие в связи с дефицитом ферментов, катализирующих процессы распада и синтеза гликогена, и характеризующиеся избыточным его накоплением в различных органах и тканях. Чаще других из них встречается болезнь Гирке (недостаток глюкозо-6- фосфатазы). Окончательный диагноз ставится на основании исследования активности ферментов.
Необходимо также проводить дифференциальный диагноз с амилоидозом печени. При амилоидозе, наряду с поражением печени, наблюдается поражение и других органов и систем. Амилоидоз – это нарушение белкового обмена, выражающееся в отложении и накоплении в тканях белковых веществ с характерными физико- химическими свойствами. Патология печени обычно не сопровождается функцио-нальными нарушениями. В плане дифференциальной диагностики имеет преимущество пункционная биопсия печени.
Наиболее сложна дифференциальная диагностика ХГ со злокачественной лимфомой. Против лимфомы говорят «сосудистые звездочки», поликлоновая гипериммуноглобулинемия, при лимфоме – моноклоновая. Иногда даже пункционная биопсия не облегчает дифференциальной диагностики.
При дифференциальной диагностике ХГ от начальных форм системных заболеваний соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева и др.) протекающих с поражением печени, в пользу хронического гепатита свидетельствуют «сосудистые звездочки» и данные пункционной биопсии.
Базисная терапия (при всех ХГ):
1. Диета №5. Питание должно быть полноценным, дробным, разнообраным, с достаточным количеством белков и витаминов. Рекомендуется жиров 1,5 г/кг массы, углеводов 4–6 г/кг массы, белков – 2 г/кг массы, 3 г/сут. соли. Общая энергетическая ценность пищи 20 002 800 ккал.
2. Щадящий режим с ограничением физических и нервных нагрузок.
3. Исключение бытовых и профессиональных вредностей, солнечной инсоляции, переохлаждения.
5. Лечение кишечного дисбиоза.
6. Дезинтоксикационная терапия: раствор глюкозы в/в капельно, витамины.
7. Лечение сопутствующих заболеваний.
Лечение ХГ в стадии обострения:
Базисная терапия. Медикаментозная терапия
1. Метаболические средства:
• витамины (В1, В6, В12, С, кокарбоксилаза, липоевая кислота в обычных суточных дозах в течение 20–30 дней)
• гепатопротекторы (Эссенциале-форте «Н», Хофитол, Тавамин, Силиверин, Адеметионин, Гепатофальк-планта, УДХК).
При тяжелом течении ХГ необходимо добиваться адекватного замещения утраченных функций: наиболее эффективной с целью детоксикации организма является гемосорбция. Кроме этого, используют форсированный диурез, обменное переливание крови, экстракорпоральную гемоперфузию через донорскую печень, культуру печеночных клеток, применяют также гипербарическую оксигенацию, при которой обязательным является внутривенное введение изотонического раствора альбумина в сочетании с препаратами калия для коррекции белкового гомеостаза.
Диета с ограничением жира до 40 г в сутки.
Медикаментозное лечение включает дополнительно жирорастворимые витамины (вит. А, D, Е, К в обычных суточных дозах), иммунодепрессанты. Препараты, устраняющие печеночный холестаз: УДХК, холестерамин; рифампицин, антагонисты опиатов (налоксон); антагонисты 5-НТ-серотониновых рецепторов (ондасетрон).
Показаны иммунодепрессанты, начинают с гормональных препаратов (преднизолон). Доза их решается по уровню гамма- глобулина и активности аминотрансфераз. При лечении надо добиваться нормальных показателей, активность АлАТ и АсАТ не должна быть больше нормы, чем в 2 раза. Если гормоны не эффективны, то добавляют цитостатики (азатиоприн).
Рекомендуются специфические противовирусные препараты. В настоящее время используют следующие противовирусные препараты.
1. I вид – альфа- и бета-интерфероны;
2. II вид – гамма-интерфероны.
Индукторы интерферона – интерлейкины и циклоферон.
Химиопрепараты – видарабин, рибавирин и др.
Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:
1. элиминация или прекращение репликации вируса;
2. купирование или уменьшение степени активности воспаления;
3. предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитием отдаленных последствий, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
Используется метод вакцинотерапии (имеются вакцины четырех поколений).
При лечении хронических вирусных гепатитов следует отказаться от симптоматических лекарственных средств, т. к. они не влияют на исход болезни.
Обычно эти больные в специальном медикаментозном лечении не нуждаются.
Все больные хроническими гепатитами должны находиться на диспансерном учете.
Методы первичной профилактики включают профилактику вирусных инфекций, алкоголизма, рациональное питание. И ни одно лекарство, кроме вакцин, не должно вводиться для профилактики!
источник
Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.
под общей редакцией Заслуженного деятеля науки РФ
академика РАМН профессора Ю.В.Лобзина
Вирусные гепатиты: Пособие для врачей / Т.П.Демиденко, В.А.Неверов;
ISBN 978-5-905469-01-5 Рецензент – зав.кафедрой инфекционных болезней СПб ГМА им. И.И.Мечникова, главный инфекционист СЗФО РФ, д-р мед. наук, профессор Т.В.Сологуб В книге, представляющей собой практическое пособие для врачей, даны основные сведения об этиологии, эпидемиоло гии, патогенезе и клинике вирусных гепатитов (ВГ) A, B, C, D и ряда других нозоформ. Описаны особенности клинических проявлений, изменений лабораторных показателей и ком плексной терапии при различных формах и вариантах тече ния ВГ. Подробно, с учетом собственного многолетнего прак тического опыта ведения больных этими заболеваниями, из ложены принципы диагностики, стратегии и тактики лечения, диспансеризации и профилактики, разработанные на основе современных методов и технологий выявления и терапии ВГ.
В разделах профилактики представлены данные о возмож ностях предотвращения перинатальной передачи инфекции.
Книга предназначена для врачей-инфекционистов, врачей об щей практики, семейных врачей, терапевтов, хирургов, дер матологов, ревматологов, педиатров, невропатологов, гастро энтерологов, эпидемиологов, акушеров-гинекологов и специ алистов других профилей.
© Демиденко Т.П., Неверов В.А., ISBN 978-5-905469-01- СОДЕРЖАНИЕ СОДЕРЖАНИЕ. Список сокращений. Введение. ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ). Вирусный гепатит А. Вирусный гепатит Е. Вирусный гепатит В (ГВ). Противовирусная терапия ХГВ. Особенности лечения отдельными группами препаратов. Критерии ответа на противовирусную терапию ГВ. Терапевтические стратегии. Мониторинг лечения. Лечение хронического гепатита В у больных с микст-инфекцией ВГВ/ВГС. Лечение и лабораторный мониторинг больных циррозом печени в исходе ХГВ. Лечение больных, у которых возможна реактивация HBV-инфекции. Специфическая профилактика ГВ. Вирусный гепатит В и беременность. Вирусный гепатит D (ГD). Хронический гепатит D. Противовирусное лечение ГD. Вирусный гепатит С. Лечение острого гепатита С. Хронический гепатит С. Естественное течение HCV-инфекции. Лабораторный мониторинг больного ВГС. Иммунохимическая и вирусологическая диагностика ОГС и ХГС. Морфологическая диагностика ХГС. Лечение хронического гепатита С. Повторное лечение бoльных, не ответивших на противовирусную терапию. Специальные группы больных. Противопоказания к противовирусной терапии ГС. Мониторинг лечения. Критерии ответа на противовирусное лечение. Модификация терапии в зависимости от вирусологического ответа. Латентная инфекция ВГС. Хронический гепатит С и беременность. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов. Вирусные гепатиты у больных ВИЧ/СПИДом. Гепатит В и ВИЧ-инфекция. Гепатит С и ВИЧ инфекция. Вирусный гепатит D и ВИЧ-инфекция. Хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома.. Классификация хронических вирусных гепатитов. Цирроз печени. Гепатоцеллюлярная карцинома. «Новые» вирусы гепатитов. Ведение реконвалесцентов вирусных гепатитов в амбулаторно-поликлинических условиях. Вирусный гепатит А. Вирусные гепатиты В, D, С. Ведение больных ХГ в амбулаторно-поликлинических условиях. Рекомендации по практическому использованию результатов определения маркеров вирусных гепатитов. Список использованной литературы. ПРИЛОЖЕНИЯ. Приложение 1. Санитарные правила «Профилактика вирусных гепатитов» СП 3.1.958-00. Приложение 2. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28 февраля 2008 г. N 14 г. Москва «Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.1.2341-08». Список сокращений antiHBc (анти-НВс) — антитела к ядерному антигену виру са гепатита B ccc ДНК — ковалентно замкнутая циркулярная ДНК CD — аббревиатура от англ. «Claster of differentiation» — кла стер дифференциации CD4+лимфоциты — кластер лимфоцитов с антигеном (субпопуляция Т-хелперов) CD8+лимфоциты — кластер лимфоцитов с антигеном (субпопуляция цитотоксических клеток) HBcAg — ядерный «core» антиген вируса гепатита B HBeAg — антиген «е» вируса гепатита B HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита B HBV-DNA (ДНК ВГВ) — ДНК вируса гепатита B HBxAg — антиген «x» вируса гепатита B HDVAg (ВГD Ag) — антиген вируса гепатита D HDV-RNA (РНК ВГD) — РНК вируса гепатита D IgG анти ВГD — антитела класса G к вирусу гепатита D IgG анти-HAV — антитела класса G к вирусу гепатита A IgM анти-HDV — антитела класса M к вирусу гепатита D IgM анти-НВс — антитела класса M к ядерному антигену вируса гепатита B IgM-анти-HAV — антитела класса M к вирусу гепатита A NFV — NF вирус pre-C/C-гена — участок генома вируса гепатита B pre-S (pre — S1, pre -S2) — зона и участки генома вируса ге патита B SENV — SEN вирус Th1 — T-хелперы 1-го типа Th2 — T-хелперы 2-го типа TTV — TT вирус АлАТ — аланинаминотрансфераза Анти-НВе — антитела к антигену «е» вируса гепатита B АРВ-препараты — антиретровирусные препараты АсАТ — аспартатаминотрансфераза БВО — быстрый вирусологический ответ ВГD — вирус гепатита D ВГА (HAV) — вирус гепатита A ВГВ (HBV) — вирус гепатита B ВГС (HCV) — вирус гепатита C ВГG (HGV) — вирус гепатита G ВРВП — варикозное расширение вен пищевода ГA — гепатит A ГB — гепатит B ГC — гепатит C ГD — гепатит D ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома ДЖВП — дискинезия желчевыводящих путей ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота МВО —медленный вирусологический ответ ИЛ-10 — интерлейкин — ИЛ-2 — интерлейкин — ИЛ-4 — интерлейкин — ИП — ингибиторы протеаз ИФН- — интерферон — кДа — килодальтон (дальтон — единица измерения молеку лярной массы) ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транс криптазы 5НУК — 5-нуклеотидаза ОГC — острый гепатит C ОПН — острая печеночная недостаточность ПБП — пункционная биопсия печени ПВТ — противовирусная терапия Пег-ИФН- 2 — пегилированный интерферон- Пег-ИФН-2 — пегилированный интерферон- ПЭГ-ИФН — интерферон-альфа, соединенный химической связью с молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ), т.
н. пегили рованный интерферон РНК — рибонуклеинова кислота СРК — синдром раздраженной кишки УВО — устойчивый вирусологический ответ ФНО- — фактор некроза опухоли ХГ — хронический гепатит ХГB — хронический гепатит B ХГС — хронический гепатит С ЦП — цирроз печени ЭГДС — эндогастродуоденоскопия Введение Вирусные гепатиты (ВГ) – группа убиквитарных, в боль шинстве своем, инфекций, этиологически ассоциированная с гепатотропными вирусами. Несмотря на наличие у этих заболеваний этиопатогенетических, эпидемиологических и клинических различий, всех их объединяет выраженная ге патотропность возбудителей и связанные с этим биохимиче ские и клинические проявления поражения печени. Соглас но расчетным данным ВОЗ инфицированность возбудителя ми ВГ в мире составляет около одного миллиарда человек.
В настоящее время в группу ВГ входят: вирусные гепати ты A (ГА), В (ГB), С (ГC), D (ГD), E (ГЕ). Кроме того, суще ствует ряд вирусов (HGV, TTV, SEN и NFV), значение кото рых в патологии печени уточняется.
В связи с все более широким внедрением современных вирусологических, иммунохимических и молекулярно биологических методов диагностики в настоящее время у практических врачей имеется возможность верифици ровать ГА, ГВ, ГС, ГD. В гепатологических центрах суще ствуют тест-системы и для лабораторной диагностики ГЕ, ГG и др. Современные методы лабораторной диагности ки ВГ основаны на определении антигенных, антительных и молекулярно-генетических маркеров этих заболеваний.
Вместе с тем клиническая интерпретация результатов этих исследований представляет определенные трудности для практических врачей.
В настоящем пособии представлены современные сведе ния об этиологии, эпидемиологии, патогенезе, клинике, ди агностике и лечении острых и хронических вирусных гепа титов, а также ориентировочные схемы объема, сроков об следования больных и трактовка полученных результатов. В приложении представлены алгоритмы диагностики ВГ.
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ) Вирусные гепатиты – группа этиологически неоднород ных заболеваний, вызываемых гепатотропными вирусами (A, B, C, D, E, и, вероятно, другими), имеющих разные механиз мы заражения и характеризующихся преимущественным по ражением гепатоцитов с развитием общетоксического, дис пепсического и гепатолиенального синдромов, нарушением функций печени и нередко желтухой. По механизмам и пу тям передачи выделяют две группы вирусных гепатитов: с фекально-оральным механизмом заражения – вирусные ге патиты A и E и с гемоконтактным механизмом, образующих группу, так называемых, парентеральных гепатитов B, D, C.
Вирусы гепатитов B, D и C вызывают, преимущественно, хро нические формы заболевания с прогрессированием в цирроз печени и первичную гепатокарциному.
Вирусный гепатит А Вирусный гепатит А (ГА) – острая антропонозная вирус ная инфекция с преимущественно фекально-оральным меха низмом заражения, характеризующаяся циклическим тече нием, поражением печени и в клинически выраженных слу чаях – интоксикацией и желтухой.
Согласно МКБ-10 вирусный гепатит А регистрируется под кодами:
B15.0 – «Гепатит А с печеночной комой»;
B15.9 – «Гепатит А без печеночной комы».
Этиология. Возбудитель – вирус гепатита А (ВГА или HAV- в англ. аббревиатуре) – имеет размеры 27-30 нм и от носится к семейству пикорнавирусов, роду Hepatovirus (рис.
1). Геном представлен одноцепочечной РНК, размером 7, Kb. Она окружена белковым капсидом, наружной гликопро теиновой оболочки нет. К настоящему времени определены 7 генотипов (у человека – 1, 2, 3, 7, у обезьян Старого Света — 4, 5, 6), все они относятся к одному серотипу (с антигеном HAAg). Вариабельность вируса практически не затрагива ет антигенную структуру вируса, что обеспечивает возмож ность развития перекрестного протективного иммунитета.
Штаммы, выделенные в России, принадлежат к варианту IA.
ВГА обладает слабым цитопатогенным действием. Его ре пликация происходит в цитоплазме клетки. Вирус не прохо дит через плаценту, и не обнаруживается в грудном молоке.
ВГА устойчив к окружающей среде: при комнатной темпе ратуре может сохраняться в течение нескольких недель, а при 4°С – несколько месяцев. Однако его можно инактивировать кипячением в течение 5 минут, автоклавированием, ультрафи олетовым облучением или воздействием дезинфектантов.
Рис.1. Электронограмма ВГА ( по CDC).
Эпидемиология. Источником инфекции чаще всего яв ляются больные с бессимптомной (субклинический и инап парантный варианты) формой, безжелтушным и стертым те чением инфекции или больные, находящиеся в инкубаци онном, продромальном периодах и начальной фазе пери ода разгара болезни, в фекалиях которых обнаруживаются ВГА(HAV).
Ведущий механизм заражения ГА – фекально-оральный, реализуемый водным, пищевым и контактно-бытовым путя ми передачи. Существует возможность реализации данно го механизма и половым путем при орально-генитальных и, особенно, орально-анальных контактах. Удельный вес гемо контактного механизма, реализуемого, как правило, при па рентеральном инфицировании, составляет около 5%. Наибо лее часто это происходит при повторном применении игл и шприцев внутривенными пользователями наркотиков.
Восприимчивость к ГА всеобщая. Наиболее часто заболе вание регистрируется у детей старше 1 года (особенно в воз расте 3-12 лет в организованных коллективах) и у молодых лиц (20-29 лет). Дети до 1 года малочувствительны к зара жению ввиду сохранения у них пассивного иммунитета, пе реданного от матери. У людей в возрасте старше 30-35 лет вырабатывается активный иммунитет, подтверждаемый об наружением антител к вирусу (IgG-анти-HAV) в сыворотке крови 60-97 % доноров.
ГА свойственно сезонное повышение заболеваемости в летне-осенний период. Наряду с сезонным отмечается и ци клическое повышение заболеваемости ГА через 3-5, 7- лет, что связано с изменением иммунной структуры популя ции хозяев вируса.
Патогенез. ГА – острая циклическая инфекция, характе ризующаяся четкой сменой периодов заболевания.
После заражения ВГА из кишечника проникает в кровь и далее в печень, где после связывания с рецепторами гепато цитов внедряется внутриклеточно. На стадии первичной ре пликации отчетливых повреждений гепатоцитов не обна руживается. Новые поколения вирусов выделяются в желч ные канальцы и далее поступают в кишечник и выделяются с фекалиями во внешнюю среду. Часть вирусной массы про никает в кровь, обусловливая развитие вирусемии. Повреж дения гепатоцитов, возникающие в ходе дальнейшего тече ния ГА обусловлено не репликацией вируса, а иммуноопос редованным цитолизом. В периоде разгара ГА морфологиче ское исследование позволяет выявить воспалительные и не кробиотические процессы, происходящие преимуществен но в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах. Эти процессы лежат в основе развития трех основ ных клинико-биохимических синдромов: цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического. К ла бораторным признакам цитолитического синдрома отно сится повышение активности АлАТ и АсАТ, уровня железа в сыворотке крови, снижение синтеза альбумина, протром бина и других факторов свертывания крови, эфиров холесте рина. Начальным этапом цитолитического синдрома являет ся повышение проницаемости мембран гепатоцитов. Это об условливает выход в кровь, прежде всего АлАТ – фермента, находящегося в цитоплазме печеночной клетки. Повышение активности АлАТ – ранний и надежный индикатор повреж дения гепатоцитов. Однако, следует подчеркнуть, что цито литический синдром развивается в ответ на любое повреж дающее воздействие (токсины вирусов, микробов, гипоксия, медикаменты, яды и пр.), поэтому повышение активности АлАТ характерно не только для вирусных гепатитов. Уровень АсАТ отражает степень выраженности некроза гепатоцитов.
Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется повышением уровня бета- и гамма-глобулинов, изменением коллоидных проб (повышение тимоловой пробы). Холеста тический синдром проявляется повышением в крови уровня связанного билирубина, ГГТП, 5НУК, желчных кислот, холе стерина, меди, активности щелочной фосфатазы, а также би лирубинурией, уменьшением (исчезновением) уробилиновых тел в моче. Вследствие комплексных иммунных механизмов (усиление интерферонопродукции, активизации естествен ных киллеров, антителопродукции и активности антителоза висимых киллеров) репликация вируса прекращается, и про исходит его элиминация из организма человека. Для ГА не ха рактерны ни длительное присутствие вируса в организме, ни развитие хронической формы болезни. Однако иногда тече ние заболевания может быть модифицировано в случаях ко инфекции или суперинфекции другими гепатотропными ви русами. У лиц же с генетической предрасположенностью, воз можно развитие хронического аутоиммунного гепатита 1-го типа после перенесенного вирусного ГА.
Клиника. ГА характеризуется полиморфизмом клини ческих проявлений. Различают следующие формы заболе вания по степени выраженности клинических проявлений:
бессимптомная (субклиническая и инаппарантная) и мани фестная (желтушная, безжелтушная, стертая). По длитель ности течения: острое и затяжное. По степени тяжести тече ния: легкое, средней тяжести и тяжелое.
Осложнения: рецидивы, обострения, поражения желче выводящих путей.
Исходы: выздоровление без остаточных явлений, с оста точными явлениями – постгепатитный синдром, затяжная реконвалесценция, поражение желчных путей (дискинезия, холецистит).
В манифестных случаях болезни выделяют следующие периоды: инкубационный, преджелтушный (продромаль ный), желтушный и реконвалесценции.
Инкубационный период ГА составляет в среднем 14- дней (от 7 до 45 дней). Продромальный (преджелтушный) период, продолжительностью в среднем 5-7 дней, характери зуется преобладанием интоксикационного синдрома, проте кающего в гриппоподобном, диспепсическом, астеновегета тивном и смешанном вариантах. Наиболее часто наблюдает ся «лихорадочно-диспепсический» вариант, для которого ха рактерны острое начало с повышением температуры тела до 38-40°С в течение 1-3 дней, катаральные явления, головная боль, понижение аппетита, тошнота и чув¬ство дискомфор та в эпигастральной области. Спустя 2-4 дня отмечаются из менение окраски мочи (холурия), приобретающей цвет пива или чая. В этот период увеличивается печень, пальпация ко торой весьма чувствительна и иногда — (у 10-20 % больных) селезенка. При биохимическом обследовании выявляют по вышение активности АлАТ. Затем наступает период разга ра, продолжающийся в среднем 2-3 недели. Как правило, по явление желтухи сопровождается ахолией кала, снижени ем температуры тела до нормального или субфебрильного уровня, уменьшением головной боли и других общетокси ческих проявлений, что служит важным дифференциально диагностическим признаком гепатита А.
В первую очередь желтушное окрашивание приобрета ют слизистая оболочка полости рта (уздечка языка, твердое небо) и склеры, в дальнейшем – кожа, при этом, как правило, степень желтушности соответствует тяжести болезни.
При обследовании больных в этот период, наряду с жел тухой, отмечаются астенизация, тенденция к брадикардии и гипотензии, глухость сердечных тонов, обложенность языка, увеличение печени, край которой закруглен и болезнен при пальпации. В 1/3 случаев имеет место небольшое увеличе ние селезенки.
Фаза угасания желтухи протекает обычно медленнее, чем фаза нарастания, и характеризуется постепенным исчезно вением признаков болезни. С исчезновением желтухи насту пает период реконвалесценции, продолжительность которо го весьма вариабельна (от 1-2 до 6-12 мес.) В это время у больных нормализуется аппетит, ликвидируются астенове гетативные нарушения, восстанавливаются размеры печени, селезенки и функциональные печеночные тесты. У 5-10% больных наблюдается затяжное течение болезни, продолжи тельностью до нескольких месяцев, характеризующееся мо нотонной динамикой клинико-лабораторных показателей.
Затяжное течение у подавляющего большинства больных за канчиваются выздоровлением.
В период угасания симптомов у отдельных пациентов на ступают обострения болезни, проявляющиеся ухудшением клинических и лабораторных показателей. Рецидивы воз никают в период реконвалесценции через 1-3 мес. после клинического выздоровления и нормализации биохимиче ских показателей, характеризуются повторными клинико биохимическими изменениями. Больные с затяжным тече нием ГА, обострениями и рецидивами болезни требуют тща тельного обследования для исключения возможной сочетан ной инфекции (ГВ и др.) и связанной с ней хронизацией про цесса.
Помимо указанных осложнений у ряда больных могут определяться признаки поражения желчных путей.
Исход ГА обычно благоприятный. Полное выздоровление наблюдается у 90% больных, у остальных отмечаются оста точные явления в виде гепатофиброза, астеновегетативного (постгепатитного) синдрома, поражения билиарной системы при неизменных функциональных печеночных тестах. По сле перенесенного ГА иногда наблюдается синдром Жиль бера, характеризующийся повышением в сыворотке крови уровня свободного билирубина при неизмененных показате лях других биохимических тестов.
Диагностика. Диагноз устанавливается с учетом ком плекса эпидемиологических данных (развитие болезни по сле контакта с больным ГА или пребывания в неблагополуч ном районе в период, соответствующий инкубации ГА), кли нических показателей (циклическое развитие заболевания с возникновением характерных клинико-биохимических син дромов) и результатов лабораторных исследований. Сре ди них: гипертрансаминаземия с повышением активности АлАТ в 10-40 и более раз по сравнению с нормой, повыше ние тимоловой пробы, умеренное повышение содержания гаммаглобулиновой фракции в протеинограмме сыворот ки крови, характер изменений гемограммы (нормоцитоз или лейкопения, относительный лимфоцитоз, замедление СОЭ).
Достоверное подтверждение диагноза ГА достигается им мунохимическими (ИФА и др.) методами, – обнаружением IgM-анти-HAV со второй недели после инфицирования и за тем на протяжении 2-3 месяцев. IgG анти-HAV, определяе мые в периоде реконваленсценции, имеют анамнестическое значение (рис. 2) Clinical illness Симптомы болезни Относительная величина показателя AлАT Infect Заражение ion Anti-HAV-IgM Anti-HAV-IgG Response Виремия HAV в фекалиях 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Недели Рис. 2 Динамика клинико-лабораторных показателей при ГА.
Дифференциальная диагностика ГА в продромальном пе риоде проводится с гриппом и другими ОРЗ, энтеровирус ной инфекцией. В отличие от ГА для гриппа типично преоб ладание катарального и токсического, в первую очередь ней ротоксического синдромов, тогда как изменение функцио нальных печеночных тестов и гепатомегалия не характерны.
При аденовирусной и энтеровирусной инфекциях, сопрово ждающихся увеличением печени, обычно выражены ката ральные процессы в верхних дыхательных путях, миалгии.
Лечение. Основными принципами лечения острых вирус ных гепатитов являются:
2. исключение токсических воздействий;
3. адекватная дезинтоксикационная терапия;
4. минимизированное медикаментозное лечение (для больных легкой и средней степени тяжести);
Главные направления терапии острых вирусных гепати тов приведены в табл.1.
Лечебные же мероприятия в большинстве случаев ГА ограничиваются назначением щадящей диеты с добавлени ем углеводов и уменьшением количества жиров (стол № 5), постельного режима в период разгара болезни, щелочного питья и симптоматических средств. В периоде реконвалес ценции назначают желчегонные препараты и по показани ям спазмолитические средства. После выписки из стацио нара пациенты нетрудоспособны не менее 14 дней. Сроки дальнейшей нетрудоспособности определяются клинико биохимическими показателями. При сохранении повыше ния активности АлАТ в 2-3 раза и более вопрос о выписке на работу решается индивидуально с учетом профессии и соци ального статуса пациента.
Реконвалесценты ГА подлежат диспансерному наблюде нию: перенесшие легкую форму – в течение 1 месяца, за тем снимаются с учета при отсутствии остаточных явлений;
среднетяжелую и тяжелую формы – в течение 3 месяцев, при необходимости – дольше, вплоть до выздоровления.
Таблица Стратегия и тактика лечения больных ОВГ Стратегия Тактика 1.Базисная терапия 1.Охранительный режим.
2.Лечебное питание (диета №5 или №5а — в острую фазу при среднетяжелом и тяжелом течении болезни).
2.Дезинтоксикационная терапия 2.1.Выведение токсиче- Энтеросорбция:
ских веществ из кишеч- а) препараты целлюлозы: микроцеллюлоза ника (МКЦ) 3- 4 таб.
3 раза в день, полифепан, лигносорб, вау лен и др. по 15-20 г 3 раза в день;
б) препараты, производные ПВП: энтеродез (или энтеросорб) 5 г в 100 мл воды 3 раза в день.
2.2.Выведение токсиче- 1.Пероральное введение дополнительного (к ских веществ из крови рациону) объема жидкости (в виде фрукто через почки вых и овощных соков, минеральной воды) в количестве 2-3 л в сутки.
2.Гемодилюция: кристаллоиды 3 части, коллоиды 1 часть (возможно назначение диуретиков).
2.3.Выведение токси- Уход за кожей и тепловой комфорт (улуч ческих веществ через шение микроциркуляции, пото- и салоотде кожу ления).
2.4.Купирование пере- 1.Антиоксиданты (Метроп ГП, витамин Е, кисного окисления ли- витамин С, рутин).
пидов и тканевой ги- 2.Антигипоксанты и предшественники ма поксии кроэргов (ремаксол, цитохром С, цито-мак, рибоксин и др.).
2.5.Экстракорпораль- Плазмообмен, плазмаферез в сочетании с ные методы детоксика- плазмосорбцией и гемоксигенацией, плаз ции маферез в сочетании с плазмосорбцией, ге мосорбция и др.
3. Терапия 1.Белковые пищевые добавки (энпиты, изолиро корригирующая белок- ванные белки «СУПРО», «ПРОТЕИН» и др.).
синтезирующую функ- 2.Растворы синтетических аминокислот цию печени и процессы (полиамин, альвезин, мориамин, аминофу ее регенерации зин и др.) внутривенно.
3.Белковые препараты (внутривенно): аль бумин, протеин, плазма.
4.Поливитамины и микроэлементы.
4. Подавление некро- 1.Ингибиторы протеиназ (контрикал, гор тизации и фиброзиро- докс и др.).
5. Купирование симпто- 1.Препараты урсодезоксихолевой кислоты мов холестаза (урсофальк) в дозе 10 мг/кг/сут или хено и тауродезоксихолевых кислот (хенофальк, таурофальк).
2.Адсорбенты желчных кислот (холестира мин, билигнин) или энтеросорбенты (поли фепан и др.).
3.После развития желчного криза – гидрохоле ретики и другие желчегонные, тюбажи.
6. Коррекция гемостаза В соответствии с показателями коагуло граммы.
7. Противовирусная терапия — см соответствующие разделы 8. Биокорригирующая Биопрепараты и средства, изменяющие ph терапия кишечника (ацидофикаторы): лактулоза, жидкие бифидум- и лактобактерин и др.
Профилактика. Проводится комплекс санитарно гигиенических и противоэпидемических мероприятий, та кой же как и при других кишечных инфекциях. Питьевая вода и пищевые продукты, свободные от ВГА – залог сни жения заболеваемости. Необходима проверка качества водо проводной воды на вирусное загрязнение.
Большое значение имеет повышение санитарной куль туры населения. За лицами, находившимися в контакте с больным ГА устанавливается наблюдение сроком 35 дней, во время которого проводится систематическое (1 раз в не делю) клиническое наблюдение с целью раннего выявления первых признаков болезни и биохимическое обследование – определение активности АлАТ.
С целью специфической профилактики в очагах контактным лицам в соответствии с Санитарно-эпидемиологическими пра вилами (СП 3.1.958-00) может быть рекомендовано введение специфического иммуноглобулина, содержащего анти-ВГА в высоком титре. Иммуноглобулинопрофилактика должна про водится в неиммунных коллективах, при возникновении пер вых случаев заболевания, не позднее 10 дня от момента контак та. Вводят иммуноглобулин с высоким титром антител к ВГА (титр не меньше 1:10000). Иммуноглобулин не назначают де тям до 1 года, при наличии ГА в анамнезе, при обнаружении защитного титра антител к ВГА в сыворотке контактного, при наличии медицинских противопоказаний, в тех случаях, когда не прошло 6 мес. от предыдущего введения иммуноглобулина.
С целью плановой специфической профилактики в соот ветствии с Приказом МЗ РФ №229 от 2001г. «О националь ном календаре профилактических прививок и календаре при вивок по эпидемическим показаниям», рекомендуется прово дить вакцинопрофилактику, прежде всего на территориях с высоким уровнем заболеваемости ГА. Для этого могут быть использованы инактивированные моновакцины: «ГЕП-А-ин ВАК», «HAVRIX» и др. и дивакцины А/В. Вакцинопрофилак тика ГА проводится: в группах риска, в плановом порядке, с 3-летнего возраста, по схеме 0 – 6 (–12). Лица подлежащие вакцинации против гепатита А: дети, проживающие на терри тории с высоким уровнем заболеваемости, медицинские ра ботники, воспитатели и персонал детских учреждений, работ ники общественного питания, работники водопроводных и канализационных сооружений и сетей, выезжающие в гипе рэндемичные по ГА регионы, наркоманы, гомосексуалисты, больные хроническими заболеваниями печени.
Вирусный гепатит Е Согласно МКБ-10 вирусный гепатит E регистрируется под кодами:
B17 «Другие острые вирусные гепатиты»:
Этиология. Вирус гепатита Е (ВГЕ) является РНК содер жащим, единственным представителем рода Hepevirus (рис.
3). Зрелые частицы вируса имеют размер 27-34 нм, а также морфологию подобную калицивирусам.
Рис. 3. Электронограмма ВГЕ (по CDC).
Вирус лишен наружной оболочки, менее устойчив к раз ным факторам внешней среды, быстро разрушается в лабо раторных условиях. Распознано два основных вида вируса:
ВГЕ млекопитающих, который вызывает острый ГЕ у лю дей, а также имеет в качестве резервуара свиней и, возмож но, других млекопитающих;
и ВГЕ птиц, вызывающий уве личение печени и селезенки у кур, генетически отличаю щийся от ВГЕ млекопитающих, никогда не выделяется от животных и не вызывает заболевания у людей. ВГЕ геноти па 1 является основной причиной спорадического и эндеми ческого ГЕ в развивающихся регионах Азии, Африки и Юж ной Америки. ВГЕ генотипа 2 идентифицирован у пациен тов из Мексики, Чада и Нигерии. ВГЕ генотипа 3 выявляется при эндемических вспышках и спорадической заболеваемо сти во многих регионах Земного шара, в т.ч., и в экономиче ски развитых странах. Во всем мире его с высокой частотой выделяют у свиней. Вирус генотипа 4 неоднократно выделя ли в индустриальных регионах Японии, Китая и Тайваня, а также у свиней из указанных стран и Индии.
Эпидемиология. Механизм передачи инфекции – фекально оральный. Из путей передачи ведущее значение принадле жит водному, когда фактором передачи становится питьевая вода, чаще из открытых водоисточников, контаминированная ВГЕ. Возможно и алиментарное заражение при употребле нии в пищу недостаточно термически обработанных моллю сков и ракообразных, а также мяса зараженных ВГЕ животных.
Контактно-бытовой путь передачи реализуется крайне редко. В сохранении ВГЕ в природе могут играть роль дикие грызуны, а также кошки.
ГЕ встречается чаще в виде водных эпидемий и вспышек, но описана и спорадическая заболеваемость. Наиболее ча сто инфекция регистрируется в азиатских странах (Туркме ния, Афганистан, Индия), где существуют высокоэндемич ные районы, Африке, Южной Америке, значительно реже в Северной Америке и Европе. У лиц в эндемичных регионах антитела к ВГЕ выявляют у 20-60% населения. На эндемич ных территориях эпидемические подъемы ГЕ повторяют ся с интервалом в 5-8 лет, реже 1-2 года. Восприимчивость к ВГЕ всеобщая, однако заболевание регистрируется чаще всего в возрастной группе 15-29 лет. В странах Европы по казана возможность развития завозной инфекции, но не ис ключена и спорадическая эндемическая заболеваемость, так называемый «местный» ГЕ, т.к. антитела к ВГЕ у здорового взрослого населения выявляется в 1-2%.
Вирус ГЕ выделяют и у животных. Уровень гомологии РНК вирусов, выделенных от людей и свиней 74-90%. Вы сокий титр антител к ВГЕ выявляют – у работников свино ферм, ветеринаров. Доказаны случаи заражения ГЕ людей от животных. Описаны вспышки ГЕ у людей после употре бления в пищу сырой печени или плохо прожаренного мяса свиней, инфицированных ВГЕ.
Вероятно, возможен и парентеральный путь заражения ВГЕ в неэндемичных регионах. Так, имеются сообщения о передаче ВГЕ при гемотрансфузиях из Саудовской Аравии, Японии, Великобритании.
Патогенез изучен недостаточно. ВГЕ присуща гепато тропность. ВГЕ вызывает цитопатическое действие с разви тием прямого вирусного цитолиза гепатоцитов. Не исключа ется и участие иммунных механизмов в некробиотических изменениях печеночной ткани. Возникает быстрый иммун ный ответ. Антитела связывают вирусные частицы, блокиру ют инфекционный процесс.
Клиника. В эндемичных региорах инкубационный пери од составляет 15-40 дней. Заболевание может протекать как в манифестной (желтушной и безжелтушной), так и бессим птомной формах. Продолжительность преджелтушного (про дромального) периода при манифестном течении ГЕ состав ляет 1-10 дней. Он характеризуется постепенным развитием астеновегетативных и диспепсических симптомов, ноющих болей в правом подреберье и эпигастрии, реже – непродолжи тельной лихорадки. Желтушный период, в сравнении с гепа титами другой этиологии, достаточно короткий – до 15 дней и нередко характеризуется сохранением в течение первой неде ли желтухи ноющих болей в правом подреберье и признака ми холестаза. Изменения биохимических показателей в этот период каких-либо отличий от ГА не имеют. Спустя 2-4 нед наблюдается обратное развитие симптомов и выздоровление.
Хроническое течение для ГЕ не характерно. Летальность от ГЕ в целом не превышает 1% в общей популяции.
Динамика клинико-лабораторных маркеров заболевания представлена на рис. 4.
Рис.4. Динамика клинико-лабораторных маркеров при ГЕ.
Особое внимание врачи должны уделять беременным с вирусным гепатитом Е, так как у последних болезнь может протекать в тяжелой и даже фульминантной форме с разви тием грозных осложнений — ОПЭ, геморрагического син дрома, гемоглобинурии с последующей почечной недоста точностью, печеночно-почечной недостаточности и др. Вы кидыши и роды у больных ГЕ сопровождаются большой кровопотерей и высокой частотой гибели новорожденных.
Особенно высокая летальность (20-40%) наблюдается в 3-м триместре беременности. Неблагоприятное течение ГЕ от мечается также у больных хроническими гепатитами В и С.
Клинические признаки «местного» ГЕ в развитых стра нах варьируют от бессимптомных заболеваний и легкого те чения гепатита до случаев тяжелого течения с симптомами подострой печеночной недостаточности. Период инкубации «местного» вирусного ГЕ — 2 — 9 недель. Клиника сходна с гепатитом в эндемичных регионах, однако показатель смерт ности выше — от 8% до 11%. Большинство случаев ГЕ в раз витых странах отмечается у мужчин среднего и пожилого воз раста. Заражение от человека к человеку описывается редко.
Большинство «местных» ГЕ излечиваются самостоятельно. У 8-11% развивался фулминантный гепатит и печеночная недо статочность. У заболевших ГЕ лиц, имеющих хроническую патологию печени смертность может достигать 70%.
До недавнего времени предполагалось отсутствие хрони ческой инфекции ВГЕ. Однако хронический вирусный ГЕ отмечен у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.
Диагностика. Верификация диагноза основывается на определении в сыворотке крови больных IgM анти-HEV ме тодом ИФА или HEV-RNA методом ПЦР.
Лечение соответствует терапии ГА (см. табл.1). Важная роль в исходе ГЕ у беременных принадлежит акушерской тактике, направленной на предупреждение выкидышей, пре ждевременных родов и оптимальное ведение родов.
Профилактика. Противоэпидемические и санитарно гигиенические мероприятия аналогичны, проводимым при ГА: cанитарно-просветительская работа, соблюдение правил личной гигиены, обеззараживание воды. Применение реком бинантной вакцины против ВГЕ может быть перспектив ным. Несколько вакцин против ГЕ находятся в стадии раз работки.
Вирусный гепатит В (ГВ) Согласно МКБ-10 острые и хронические гепатиты В реги стрируются под кодами:
В16.0 – «Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфек ция) с печеночной комой»;
В16.1 – «Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфек ция) без печеночной комы»;
B16.2 – «Острый гепатит В без дельта-агента с печеноч ной комой»;
B16.9 – «Острый гепатит В без дельта-агента без печеноч ной комы».
B18 «Хронический вирусный гепатит»:
B18.0 – «Хронический гепатит В с дельта-агентом»;
B18.1 – «Хронический гепатит В без дельта-агента».
Этиология. Возбудитель – вирус гепатита В (ВГВ), отно сится к семейству гепаднавирусов, ДНК-содержащих виру сов, поражающих клетки печени. Вирионы ВГВ диаметром 42-45 нм («полные» частицы Дейна), имеют наружную ли попротеидную оболочку, внутреннюю оболочку и нуклео капсид (рис.5).
Рис.5.Электронограмма ВГВ (по CDC).
Нуклеокапсид включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько протеинов: HBcAg, HBeAg и HBxAg. Первый из них – ядерный («corе») антиген обладает протеинкиназной актив ностью, необходимой для фосфорилирования белков. Обладает высокой иммуногенностью, с которой связан адекватный им мунный ответ организма при циклическом течении острого ГВ.
Второй антиген – HBeAg является секреторным компонентом HBcAg и маркером активной репликации вируса, и высокой ДНК-полимеразной активности. HBxAg – активирует экспрес сию всех вирусных генов и усиливает синтез вирусных протеи нов. Играет особую роль в развитии первичной гепатокарцино мы. Наружная оболочка вируса представлена HBsAg.
Геном HBV представляет собой кольцевую молекулу ДНК, состоящую примерно из 3200 нуклеотидов, наименьшую из всех известных в настоящее время вирусов. ДНК вируса ге патита В является двуцепочечной: короткая “плюс”-цепь со ставляет 50-80% “минус”-цепи. Геном вируса гепатита В со стоит их 4-х генов: S, C, P и X. Ген S кодирует главный белок оболочки и содержит всю информацию о HВs антигене. Зоны генома — pre -S1 и pre-S2 участвуют в синтезе других белков оболочки: средний белок кодируется pre -S2 и геном S, боль шой белок – pre -S1, pre — S2 и геном S. Эти же области генома несут информацию о рецепторах, способствующих прикре плению ВГВ на поверхности гепатоцитов. Зона pre -S1 игра ет важную роль в проникновении вируса в клетки печени. Ген S экспрессируется на очень высоком уровне только в клетках печени и под влиянием стероидных гормонов. Эти данные объясняют тот факт, что риск развития хронического гепати та, формирования гепатомы для мужчин больше, чем для жен щин, у которых уровень стероидных гормонов ниже.
Ген С кодирует белок капсида – HBcAg. Помимо информа ции о HBcAg в С-гене имеется участок pre -С, отвечающий за синтез белка, который влияет на репликацию ДНК вируса.
В С-гене заложена информация и об НВеAg. Многочислен ные факты, полученные при изучении гепатита В, позволили сделать вывод о связи HBeAg с инфекциозностью и наличи ем в исследуемом материале самого вируса. Выявлены му тантные формы вируса гепатита В, при которых блокирует ся синтез HBeAg. При этом, несмотря на наличие анти-НВе в сыворотке крови, удается тестировать ДНК-ВГВ.
Предполагают, что у матерей, больных вирусным гепати том В, HBeAg, проходя через плаценту, вызывает развитие иммунной толерантности, приводящей к развитию хрониче ского гепатита.
Ген Р кодирует ферменты, необходимые для репликатив ного цикла вируса. ДНК-полимераза – фермент, информа ция о котором заложена в ДНК-ВГВ. Он обладает фермента тивной активностью как РНК-зависимая-ДНК-полимераза и необходим для достройки внутренней короткой цепи ДНК ВГВ в процессе ее репликации.
Ген Х кодирует белок активирующий экспрессию всех ви русных генов, взаимодействуя со специфической последо вательностью вирусной ДНК. Считают, что этот белок, яв ляется не только регуляторным белком, усиливающим син тез вирусных белков, но и, возможно, белком, включенным в структуру ВГВ. НВхАg играет особую роль в развитии пер вичной гепатоклеточной карциномы.
В последние годы на основании изучения вариабельности S гена выделено 8 основных генотипов (А-Н) ВГВ. Степень гомоло гии всех генотипов ВГВ превышает 80%. В странах Европы пре обладают генотипы А и D. В России в 93% выявляется генотип D.
Разные генотипы вируса отличаются чувствительностью к проти вовирусной терапии, подверженностью мутациям, риском хрони зации и темпами прогрессирования поражения печени.
ВГВ обладает мутационной изменчивостью, с чем могут быть связаны некоторые случаи ациклического течения за болевания. Так, кроме нормального «дикого» HBV-варианта, существуют мутантные формы.
Мутации в S-гене приводят к изменению антигенной струк туры а-детерминанты, которая является основным эпитопом для вирус нейтрализующих антител. Данная мутация позво ляет вирусу уходить от иммунного ответа, в том числе инду цированного вакциной. Распространение «вакцинускользаю щих» мутантных штаммов может быть причиной неэффек тивной вакцинации, по различным данным от 2 до 40%.
Мутации pre-S. Эти мутанты обладают гораздо меньшей способностью к синтезу HBsAg, и поэтому у инфицирован ных ими лиц имеет место низкая концентрация HBsAg, не выявляемая обычными методами.
Мутация pre-C/C-гена приводит:
– к прекращению синтеза HBeAg. В сыворотке пациен тов, инфицированных подобными мутантами, не содержит ся HBeAg, а гепатоциты, пораженные мутантным вирусом, не экспрессируют HBeAg на своей поверхности;
– к латентной инфекции вирусом гепатита В, при которой в отсутствии сывороточных маркеров (кроме antiHBcor) ви руса гепатита В репликация вируса (ДНК ВГВ в крови или ткани печени) выявляется только при использовании специ альных высокочувствительных методов ПЦР.
Мутации гена Р (полимеразы) связаны с формированием резистентности к терапии аналогами нуклеозидов и перси стенцией вируса. Ламивудин-резистентные вирусы остают ся патогенными.
Мутации гена Х выявлены у больных с гепатоклеточной карциномой.
Вирус отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, УФО, длительному воздействию кислой среды.
Инактивируется при кипячении, автоклавировании (1200C в течение 45 мин), стерилизации сухим жаром (1800C – через 60 мин), действии дезинфектантов.
Эпидемиология. Основными источниками инфекции при ГВ являются лица с бессимптомными и клинически вы раженными острыми и хроническими формами болезни, в том числе с циррозом печени, у которых вирус присутству ет в крови и различных биосубстратах – слюне, моче, спер ме, влагалищном секрете, менструальной крови и др. Одна ко наибольшее эпидемиологическое значение имеют боль ные с хроническим течением ГВ. Для заражения достаточно 10-6 — 10-7 мл вируссодержащей крови. Число людей, инфи цированных ВГВ – источников инфекции огромно. По дан ным ВОЗ около 2 миллиардов человек в мире имеют хотя бы один маркер ВГВ.
Основной механизм передачи инфекции – гемоконтактный (кровоконтактный). Пути передачи могут быть естественны ми, благодаря которым ВГВ сохраняется в природе, и искус ственными. К естественным путям передачи относятся: 1) половой – при половых незащищенных контактах;
2) от мате ри (с бессимптомной или манифестной инфекцией) к ребен ку (плоду), инфицирование чаще происходит во время родов.
Имеется прямая корреляция между активностью репликации вируса и риском передачи инфекции ребенку. Так, у HBeAg позитивных матерей вероятность заражения ребенка состав ляет 70-90%, а у HBeAg-негативных – от 2 до 15%;
3) бытовое парентеральное инфицирование через бритвенные приборы, зубные щетки, мочалки и т.п. Искусственный путь передачи – парентеральный – реализуется при проникновении вируса через поврежденную кожу, слизистые оболочки при лечебно диагностических манипуляциях (инъекции, операции, транс фузии крови и ее препаратов, эндоскопические процедуры и т.п.). В настоящее время особенно велик риск инфицирования у наркоманов, повторно использующих для парентерального введения наркотиков необеззараженные иглы и шприцы.
Восприимчивость людей к ВГВ высокая. Наиболее чув ствительны дети первого года жизни. В ряде тропических стран к 4-8 годам инфицировано до 20 % детей. HBsAg чаще выявляется у мужчин. В настоящее время в нашей стране за болеваемость острым ГВ регистрируется преимущественно среди молодых людей репродуктивного возраста (15-35 лет).
Наиболее высока она в возрастной группе 20-29 лет. Сезон ность ГВ не выражена. У реконвалесцентов вырабатывается длительный, возможно, пожизненный иммунитет.
Патогенез. Вирус гепатита В имеет сродство к различным тканям: хотя он чаще всего поражает печень, но вирусная ДНК и белки также обнаруживаются в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеа рах периферической крови. Периферические мононуклеары могут быть первыми мишенями при HBV инфекции.
Схематично репликация ВГВ в клетках печени происходит следующим образом: геном ВГВ проникает в ядро гепатоци та, где ДНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует преге ном (РНК) вируса. После чего, прегеном и ДНК-полимераза (ревертаза) вируса, будучи упакованными в капсид, перено сятся в цитоплазму гепатоцита, где происходит транскрип ция прегенома с образованием новой «минус»-цепи ДНК.
После разрушения прегенома «минус»-цепь ДНК служит матрицей для образования «плюс»-цепи ДНК. Двунитчатая ДНК, заключенная в капсид и внешнюю оболочку покида ет гепатоцит. ВГВ не обладает цитотоксичностью. Цитолиз гепатоцитов, элиминация вируса и, в итоге – исход остро го ГВ зависят от иммунного ответа организма: продукции эндогенного интерферона, реакции естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, антителозависимых кил леров, макрофагов и антител на антигены ВГВ, печеночно специфический липопротеин и ряд измененных тканевых структур печени.
Сложная схема репликации ДНК-ВГВ, по сравнению с другими ДНК- содержащими вирусами, определяет повы шенную возможность ошибок во вновь синтезированных це пях ДНК. Такие ошибки приводят к возникновению мутант ных форм вируса, часть из которых проявляется необычным серологическим профилем в процессе острого или хрониче ского гепатита.
В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в ка честве главной детерминанты рассматривается взаимоотно шение факторов “хозяина” и вируса. Вирус не является ци топатогенным. Подавляющее большинство повреждений но сит иммунопатологический характер и возникает в результа те иммунных реакций хозяина, направленных против инфи цированных клеток печеночной паренхимы.
Выраженность иммунного ответа определяется как фак торами вируса (количество инфицированного материала, ме ханизм заражения, генотип и вариабельность вируса), так и факторами хозяина (возраст, иммуногенетическая осно ва организма). В последние годы основное значение прида ют факторам организма хозяина. Как известно, при инфекции вирусом гепатита В наблюдается широкий спектр клинико морфологических проявлений, начиная от острой спонтанно разрешающейся инфекции до персистирования вируса с раз витием хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюляр ной карциномы. Центральным звеном в иммунном ответе ор ганизма, определяющим течение и исход инфекции, является цитотоксическая Т-клеточная реакция, приводящая к лизису инфицированных гепатоцитов, в ответ на экспрессию на по верхности гепатоцита антигенов вируса (HBcAg и HBeAg).
Преобладание клеточного или гуморального иммунного от вета зависит от соотношения Th1/Th2 субпопуляций СD4+ лимфоцитов. Th1 клетки стимулируют клеточный ответ (про лиферацию и активацию СD8+ лимфоцитов) и секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-, ИЛ-2, ФНО-).
Тh2 клетки стимулируют гуморальный иммунный ответ (про лиферацию и активацию В-лимфоцитов с продукцией анти тел) и секретируют противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10), которые подавляют цитотоксические реакции.
В последние годы установлено, что CD8+лимфоциты, CD4+Th1-хелперы, а также макрофаги могут уничтожать ви рус или подавлять его репликацию без лизиса гепатоцитов – нецитолитический механизм элиминации вируса. Этот меха низм реализуют провоспалительные цитокины, прежде все го интерферон-, ФНО- и ИЛ-2, которые проникая внутрь клетки, дестабилизируют вирусную РНК (пре-геном) и по давляют репликацию вируса.
Известно, что наряду с некрозом инфицированных гепа тоцитов, возможен другой тип гибели клеток – апоптоз (про граммированная клеточная смерть). В ряде работ показано, что данный вид гибели клетки является преобладающим при инфекции вирусом гепатита В и более предпочтительным, так как в отличие от некроза не приводит к значительной диссеминации вируса.
Роль гуморального иммунного ответа по сравнению с клеточно-опосредованными реакциями не так значима, за щитными свойствами обладают лишь антитела к поверх ностному антигену, появление которых в большинстве слу чаев указывает на исчезновение вируса, и предохраняет от повторного заражения. При хронической инфекции вирусом гепатита В преобладает Th2- клеточный ответ с активацией гуморального звена иммунитета.
Клинические проявления HBV-инфекции весьма раз нообразны и связаны с вослительными изменениями в па ренхиме печени. В результате патологических измене ний в печеночной ткани возникают цитолитический, мезенхимально-воспалительный и холестатический синдро мы с определенными клиническими и лабораторными про явлениями (см. «Патогенез ГА»). У отдельных больных мо гут превалировать проявления одного из указанных синдро мов.
При морфологическом исследовании обнаруживают дис трофические изменения гепатоцитов, зональные некрозы, активизация и пролиферация звездчатых эндотелиоцитов (клеток Купфера). В более тяжелых случаях — субмассив ные и массивные некрозы печени, которые как и распростра ненные «мостовидные» и мультилобулярные некрозы явля ются нередко патологоанатомическим субстратом печеноч ной комы. Холестатические варианты ГВ сопровождаются вовлечением в патологический процесс внутрипеченочных желчных ходов с образованием в них «желчных тромбов», увеличением содержания билирубина в гепатоцитах.
В патогенезе ГВ кроме репликативной, выделяют также ин тегративную форму течения инфекции. При этом происхо дит встраивание всего генома вируса в геном клетки хозяи на или фрагмента, отвечающего, например, за синтез HBsAg.
Последнее приводит к присутствию в крови лишь HBsAg.
Показано, что в клетках печени, в которых реплицируется ви рус гепатита В, интегрированная вирусная ДНК встречается в значительно меньших количествах (менее 1 копии на клетку), чем свободная вирусная ДНК (более 500 копий на клетку).
Интеграция генома ВГВ в геном гепатоцита является од ним из механизмов, обусловливающих развитие персистиру ющих (ациклических) форм течения ГВ и первичной гепато целлюлярной карциномы.
В генезе прогрессирующих форм ГВ большое значение име ют иммунопатологические реакции, обусловленные сенсиби лизацией лимфоцитов липопротеидами печеночных мембран, митохондриальными и другими аутоантигенами, а также супе ринфицированием другими гепатотропными вирусами (D, C и др.).
Таким образом, ГВ свойственно многообразие клиниче ских форм, которые в большой степени зависят от процес сов, происходящих с вирусом в печеночной клетке — инте гративных или репликативной активности вируса, а также от характера и силы иммунного ответа (рис.6).
Рис.6. Естественное течение ВГВ-инфекции у взрослых иммунокомпетентных лиц (по Д.Т.Абдурахманову, 2010).
Клиника. Различают следующие варианты клинического течения вирусного гепатита В:
1. Острый 2. Фулминантный 3. Подострый 4. Хронический Острый ГВ. Его клинически выраженной (манифестной) формой является – острая циклическая желтушная форма с цитолитическим синдромом, при которой признаки болезни выражены наиболее полно. Основой патогенеза острого ГВ яв ляется репликация ВГВ и адекватный иммунный ответ по Тh типу, который приводит к иммуноопосредованому печеночно клеточному воспалению и элиминации возбудителя.
Выделяют следующие периоды болезни: инкубационный, преджелтушный (продромальный), желтушный (разгара) и реконвалесценции. Продолжительность инкубационного пе риода около 2 мес. Начало заболевания, как правило, посте пенное. Преджелтушный период длится в среднем от 7 до дней. Для него характерны астено-вегетативный, диспепси ческий, артралгический синдромы и их сочетания.
В конце преджелтушного периода увеличиваются печень и селезенка, по¬являются темная моча и ахоличный кал. У части больных (10%) отмечаются экзантема, (обычно урти карная), у детей иногда наблюдается папулезный акродерма тит (синдром Джанотти – Крости). При лабораторном обсле довании в моче обнаруживают уробилиноген, иногда желч ные пигменты, в крови – повышенную активность АлАТ.
Продолжительность желтушного периода – 2-4 нед. с ко лебаниями от нескольких дней до 2 месяцев. Отмечают мак симум выраженности клинических и биохимических изме нений в первую неделю желтушного периода. Первоначаль но желтушное окрашивание приобретают склеры, слизистая оболочка твердого неба и уздечка языка, позднее окрашива ется кожа. Интенсивность желтухи обычно соответствует тяжести течения болезни. Остаются выраженными и неред ко нарастают симптомы интоксикации: слабость, раздражи тельность, головная боль, поверхностный сон, снижение ап петита до анорексии (при тяжелых формах), тошнота и ино гда рвота. У некоторых больных возникает эйфория, кото рая может быть предвестником энцефалопатии, но создает обманчивое впечатление улучшения состояния. У 1/3 боль ных отмечается зуд кожи, интенсивность которого не кор релирует со степенью желтухи. Часто определяются гипо тензия, брадикардия, приглушенность тонов сердца и систо лический шум, обусловленные ваготоническим эффектом желчных кислот. Больных беспокоит чувство тяжести в эпи гастральной области и правом подреберье, особенно после еды, вследствие растяжения капсулы печени.
Язык больных обычно покрыт белым или бурым налетом.
Как правило, выявляется увеличение печени, больше за счет левой доли, пальпация ее болезненна, консистенция эласти ческая или плотноэластическая, поверхность гладкая. Селе зенка также увеличивается, но несколько реже. Сокращение размеров печени на фоне прогрессирующей желтухи и ин токсикации — неблагоприятный признак, указывающий на развивающуюся гепатодистрофию. Плотная консистенция печени, особенно правой доли, заостренный край, сохраня ющиеся после исчезновения желтухи, могут свидетельство вать о переходе болезни в хроническую форму.
Фаза угасания желтухи обычно более продолжительная, чем фаза нарастания. Она характеризуется постепенным улучшением состояния больного и восстановлением функ циональных печеночных тестов. Однако, у ряда больных развиваются обострения, протекающие, как правило, более легко. В период реконвалесценции (2-12 мес) симптомы бо лезни исчезают, но длительно сохраняются астеновегета тивный синдром, чувство дискомфорта в правом подребе рье. У части больных возможны рецидивы с характерными клинико-биохимическими синдромами.
Безжелтушная форма ГВ напоминает преджелтушный пери од острой циклической желтушной формы. Заболевание, несмо тря на более легкое течение, часто носит затяжной характер. Не редко встречаются случаи развития хронической инфекции.
Острая циклическая форма ГВ с холестатическим син дромом характеризуется отчетливым преобладанием и дли тельным существованием признаков холестаза.
При тяжелых формах болезни (30-40 % случаев) значи тельно выражен синдром интоксикации в виде астении, го ловной боли, анорексии, тошноты и рвоты, инсомнии и эй фории, часто возникают признаки геморрагического синдро ма в сочетании с яркой («шафранной») желтухой. Резко на рушены все функциональные тесты печени. Прогностиче ски неблагоприятно понижение протромбинового индекса до 50% и ниже. При неосложненном течении тяжелые фор мы заканчиваются выздоровлением через 10-12 недель и бо лее. Самым серьезным осложнением тяжелых форм ГВ яв ляется ОПН, развивающаяся при диффузном поражении пе чени у 4-10 % больных этой формой болезни.
Клиника ОПН характеризуется психоневрологической симптоматикой (энцефалопатией), выражением геморраги ческим синдромом, гипотензией, тахикардией, нередко со кращением размеров печени и появлением «печеночного за паха» изо рта.m Диагностика. Важное значение в распознавании ГВ имеют данные эпидемиологического анамнеза (указания на паренте ральные вмешательства, контакт с больным, внутривенные вве дения наркотиков в сроки, соответствующие периоду инкуба ции), клинического обследования (выявление характерной ци кличности болезни и клинико-биохимических синдромов). Ма нифестные формы ГВ характеризуются высокой аминотранс фераземией, билирубинемией (желтушная форма), снижением сулемового титра и нормальными значениями тимоловой про бы в начале заболевания. Основное внимание следует обратить на результаты специфических методов исследования — обна ружение маркеров ГВ — вирусной инфекции.
Врач общего профиля должен уметь назначить обследова ние на маркеры ГВ и дать предварительную интерпретацию полученным данным (рис.7, 8 и табл.2) Рис.7. Динамика иммунохимических маркеров при остром течении ВГВ-инфекции Clinical illness Симптомы болезни Относительная величина показателя AлАT Infect Заражение ion Anti-HAV-IgM Anti-HAV-IgG Response Виремия HAV в фекалиях 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Недели Рис.8. Динамика иммунохимических маркеров при хрони ческом течении ВГВ-инфекции Таблица Профиль иммунохимических маркеров при ВГВ-инфекции и их интерпретация (по E.Kuntz, H. Kuntz, 2006).
HBsAg HBeAg Anti- HBc-IgM Anti- HBc-IgG Anti- HBs Anti- HBe DNA-HBV Интерпретация Острая HBV-инфекция + — — — — — +++ Ранняя досим птомная фаза острого гепати та В (поздний ин кубационный пе риод) + + — — — — +++ Острый гепатит В на стадии первых проявлений бо лезни + + + — +++ Острый гепатит В — — + — — — + Ф ул м и н а н т н ы й гепатит В — — + — + + Серологиче ское окно в фазе рекон валесценции — — — + + + — Реконвалесценция HBsAg HBeAg Anti- HBc-IgM Anti- HBc-IgG Anti- HBs Anti- HBe DNA-HBV Интерпретация Хроническая HBV-инфекция + + — + — — +++ Хрониче ский HBeAg позитивный гепа тит В + — — + — + ++ Хрониче ский HBeAg негативный гепа тит В + — — + — + +/- Неактивное носи тельство HBsAg + +/- +/- + — +/- ++ Обострение хро нического гепа тита В;
реактива ция хронической HBV-инфекции При остром ГВ, в преджелтушной и начальной фазе жел тушного периодов в сыворотке крови, обнаруживают HBsAg, HBeAg, HBV-DNA и IgM анти-НВc. К концу первого меся ца от начала заболевания с прекращением репликации ВГВ – HBeAg и HBV-DNA перестают выявляться. HBsAg исче зает через 1-2 месяца, IgM анти-НВс определяются на про тяжении 2-3 месяцев. В период ранней реконвалесценции (в сроки около 3 месяцев обнаруживают анти-НВе, анти-HBc, анти-HBs. Персистирование HBeAg при отсутствии анти НВе и длительное выявление HBsAg – прогностические признаки хронизации инфекции.
Лечение. Больные гепатитом В госпитализируются в ин фекционный стационар. Основой лечения ГВ, как и других гепатитов, является щадящий двигательный и диетический (стол №5) режимы, которых бывает достаточно для боль шинства больных с легким течением болезни. При средне тяжелом течении нередко дополнительно проводят инфузи онную терапию с применением растворов глюкозы, Рингера, гемодеза и т.д. (см. табл.1) Наибольшего внимания требует терапия больных тяже лыми формами ГВ. Наряду с базисной инфузионной тера пией показано назначение ингибиторов протеолитических ферментов, диуретических препаратов, антибиотиков широ кого спектра действия для предупреждения бактериальных осложнений. В случаях ГВ с признаками печеночной недо статочности и энцефалопатии проводят интенсивную ин фузионную терапию, целесообразны эфферентные методы (плазмаферез, гемосорбция, оксигенобаротерапия и др.).
После выписки из стационара больные гепатитом В не трудоспособны не менее 30 дней, а затем вопрос о тру доспособности определяется в зависимости от клинико биохимических показателей (повышение АлАТ в 2-3 раза при остальных удовлетворительных показателях не является противопоказанием для трудовой деятельности).
В дальнейшем проводится диспансерное наблюдение за реконвалесцентами в течение 6-12 месяцев, при необходи мости – более. У 90% взрослых иммунокомпетентных паци ентов острый ВГ заканчивается выздоровлением.
Фулминантный ГВ. Основой патогенеза фулминантного (быстротечного или молниеносного) гепатита является гипе риммунный ответ на репликацию ВГВ.
Инкубационный период в среднем около месяца. Заболе вание начинается остро с высокого подъема температуры и быстрого нарастания интоксикации. Преджелтушный пери од сокращается до 2-5 дней. К 5-7-10 дню от начала заболе вания развиваются такие грозные осложнения заболевания, как печеночно-клеточная энцефалопатия и/или геморрагиче ский синдром, которые могут привести к смерти больного.
Единственным серологическим маркером при данной форме заболевания может быть выявление IgM анти-НВс, при отсутствии HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, и раннее появ ление анти-HBe, анти-НВс.
Подострый ГВ. В основе патогенеза подострого (прогре диентного) ГВ – запаздывание иммунного ответа. В связи с этим инкубационный период от 2 до 6 мес. Постепенное на чало заболевания. Преджелтушный период 3-4 недели с яв лениями артралгии и васкулита. Желтуха нарастает посте пенно. Максимум выраженности всех клинических и биохи мических изменений к 3-4 неделе желтушного периода.
Для этой формы заболевания характерно длительное об наружение HBeAg, HBV-DNA до 2 месяцев, HBsAg до 3- месяцев, IgM анти-НВс до 4-6 месяцев. Таким образом, чем более длительное время выявляются маркеры репликации, тем больше вероятность формирования хронического гепа тита.
Лечение подострого гепатита проводится в течение пер вых 4-6 недель, как при остром ГВ, а затем при угрозе хро низации возможно назначение противовирусного лечения.
Хронический ГВ. Течение, клинические проявления, се рологичекая картина и исход хронической инфекции ВГВ определяется взаимоотношением вируса и иммунной систе мы организма. При этом выделяют пять фаз заболевания.
Фаза иммунной толерантности – характеризуется ак тивной репликацией вируса, в крови определяются высо кие концентрации ДНК ВГВ (108-1011копий/мл), HBsAg, HBeAg. Длительность этой фазы у взрослых обычно состав ляет около 2-4 нед, но может продолжаться несколько де сятилетий у инфицированных перинатальным путем или в раннем детстве. В этой фазе поражение печени, как прави ло, отсутствует или минимально: активность АлАТ в норме или незначительно повышена, при морфологическом иссле довании – минимальная активность печеночного процесса.
Однако, несмотря на благоприятный прогноз, описано раз витие цирроза печени и ГЦК. При этом прогрессирование заболевания коррелирует, главным образом, с уровнем вире мии. В фазе иммунной толерантности противовирусное ле чение не рекомендуют. Это объясняется низкой эффектив ностью существующих в настоящее время противовирусных препаратов у этой категории пациентов. У детей, инфициро ванных в старшем возрасте, и взрослых длительность этой фазы очень короткая или практически отсутствует и сразу наступает фаза иммунной реактивности.
Фаза иммунной реактивности – характеризуется иммун ным лизисом инфицированных гепатоцитов, вследствие чего возникает картина активного гепатита с повышением уров ня АлАТ, титр ДНК ВГВ в крови снижается (106 – 1010 ко пий/мл), появляются анти-HBe и IgM анти-НВс. Следует за метить, что у больных с острым циклическим течением ГВ эта фаза длится около 2-4 недель и заканчивается спонтан ным выздоровлением. У ряда больных вследствие неполно ценности иммунного ответа элиминации вируса не проис ходит и иммуноопосредованное воспаление приобретает за тяжное рецидивирующее течение. Морфологически эта фаза представлена картиной воспалительного процесса умерен ной или высокой активности, деструкцией пограничной пла стинки с наличием лестничных, ступенчатых, вплоть, до мо стовидных некрозов, иногда с признаками перестройки пе ченочной ткани и формирования ложных долек, что указы вает на развитие цирроза печени. Эта фаза может продол жаться до 10 лет и более и представлять собой хронический HBeAg- позитивный гепатит В, который часто приводит (в 15-40% случаев) к развитию цирроза печени и его осложне ний. Показано, что длительность фазы иммунной реактив ности может определять прогноз хронического ГВ: чем в бо лее позднем возрасте наступает сероконверсия HBeAg на анти- HBe, тем выше риск развития цирроза печени. Наря ду с длительностью фазы иммунной реактивности большое значение в прогнозе и исходе хронического ГВ имеет актив ность печеночно-клеточного воспаления. При низкой актив ности воспаления и умеренном повышении АлАТ (от 2 до 5N) цирроз развивается в течение 13 лет у 30%, при высокой активности воспаления – в течение 5 лет у 40-50% больных.
В фазе иммунной реактивности частота спонтанной серо конверсии HBeAg составляет 8-12% в год. В настоящее вре мя сероконверсию HBeAg рассматривают как растянутый во времени процесс, при котором HBeAg и анти-HBe форми руют иммунные комплексы сначала на фоне преобладания в крови HBeAg, а затем анти-HBe.
После развития сероконверсии HBeAg выделяют два вари анта течения хронического ГВ: в большинстве случаев (67 80%) наблюдается клиническая и вирусологическая ремиссия заболевания – переход в фазу неактивного носительства, реже (у 10-30% больных) сохранятся повышенный уровень вире мии (в пределах 103-108 копий/мл) и аминотрансфераз – раз вивается хронический HBeAg-негативный ГВ. Среди факто ров риска развития хронического HBeAg-негативного ГВ по сле сероконверсии HBeAg выделяют мужской пол, генотип С или D, возраст старше 40 лет, уровень виремии 104 копий/мл.
Именно в фазе иммунной реактивности, согласно боль шинству консенсусов, необходимо проведение противови русной терапии, направленной на подавление репликации вируса и активности печеночно-клеточного воспаления.
В фазе неактивного носительства наблюдается уменьше ние активности репликации вируса (уровень виремии 104 ко пий/мл, может быть и ниже порога определения), уменьшение активности воспаления, что сопровождается нормализацией АлАТ. В крови обнаруживаются анти-HBe и HBsAg – форми руется состояние «неактивного носительства HBsAg», кото рое представляет собой наиболее частую и распространен ную форму хронического ГВ. Критерии диагноза «неактивно го носительства HBsAg» основаны на сочетании вирусологи ческих, биохимических и морфологических критериев.
Критерии диагноза «неактивного носительства HBsAg»:
– наличие HBsAg в сыворотке крови более 6 мес;
– отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe в сыворотке кро ви;
– уровень ДНК ВГВ менее 104 копий/мл (или 2000МЕ/ мл);
– стойко нормальный уровень АлАТ (при наблюдении в динамике в течение 1-1,5 лет с интервалом не реже 3 мес.);
– индекс гистологической активности (отражает степень печеночно-клеточного воспаления) 4 баллов (по Knodell).
Как правило, течение этой стадии заболевания относитель но благоприятное, прогрессирования поражения печени в боль шинстве случаев не наблюдается. В тоже время у части больных возможно развитие цирроза и гепатоклеточной карциномы.
Спонтанный клиренс и сероконверсия HBsAg наблюдает ся, по данным разных авторов, редко – от 0,1 до 2,0% в год.
Показано также, что возможна спонтанная реактивация ви руса ГВ с развитием как хронического HBeAg-негативного, так и HBeAg-позитивного ГВ.
Противовирусная терапия у пациентов с «неактивным но сительством HBsAg» не проводится, рекомендуется актив ное динамическое наблюдение: АлАТ, УЗИ печени и альфа фетопротеин каждые 6-12 мес.
Под воздействием различных факторов, прежде всего эк зогенной иммуносупрессии (химиотерапия, лечение ауто иммунных заболеваний, злоупотребление алкоголем) может произойти реактивация вируса, которая выделяется как от дельная фаза хронического ГВ – фаза HBeAg-негативного ХГ. Хотя при реактивации описано повторное появление HBeAg и развитие HBeAg-позитивного гепатита, чаще в этой фазе наблюдается HBeAg-негативный гепатит В, ко торый обусловлен развитием мутаций в pre-core или core promoter участке генома вируса.
Выделяют спонтанную и обусловленную экзогенной им муносупрессией реактивацию вируса. Причины и механиз мы развития спонтанной реактивации остаются неизучен ными. При этом среди факторов риска реактивации вируса и рецидива заболевания были выделены мужской пол, возраст старше 30 лет и наличие pre-core мутации.
В патогенезе реактивации ВГВ на фоне иммуносупрессии основное значение придают действию глюкокортикостерои дов, которые усиливают репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов.
Выделяют два варианта реактивации вируса, развиваю щиеся при иммуносупрессии, которые вызывают различа ющиеся между собой патологические процессы в печени.
Первый вариант возникает на фоне лечения глюкокортико стероидами и обусловлен прямым цитопатическим действи ем вируса. Он реализуется вследствие усиленного синтеза HBsAg и мутаций вируса, нарушающих транспорт HBsAg из гепатоцита в кровь, что приводит к его избыточному на коплению в цитоплазме гепатоцитов с последующей дистро фией, некрозом и развитием тяжелого, преимущественно хо лестатического, поражения печени (фиброзирующий холе статический гепатит).
Второй вариант реактивации вируса наблюдается после от мены глюкокортикостероидов и прекращения их иммуносу пресивного действия. Тогда, в ответ на повышенную экспрес сию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, проис ходит иммунный лизис гепатоцитов цитотоксическими лим фоцитами (синдром «рикошета») с развитием тяжелого пора жения печени с преобладанием синдрома цитолиза.
Клиническая картина реактивации хронической инфек ции ВГВ проявляется в большинстве случаев бессимптом ным повышением уровня вирусной нагрузки и активности печеночных ферментов, иногда с массивным некрозом, что сопровождается выраженной желтухой и признаками деком пенсации хронического гепатита. В этих случаях реактива ция ВГВ симулирует дебют острого или фулминантного ге патита.
Хронический HBeAg- негативный гепатит связывают с генотипом D. В России, по разным данным, удельный вес HBeAg- негативного гепатита может составлять от 70 до 90%.
Диагностика HBeAg-негативного гепатита В основывает ся на сочетании вирусологических, биохимических и мор фологических критериев. При этом очень важен дифферен циальный диагноз хронического HBeAg-негативного ГВ и «неактивного носительства HBsAg».
Критерии диагностики хронического HBeAg- негативно го гепатита В:
– наличие HBsAg в сыворотке крови более 6 мес;
– отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe в сыворотке крови;
– уровень ДНК ВГВ больше 104 копий/мл (или 2000МЕ/мл);
– индекс гистологической активности 4 баллов (по Knodell).
Особенностью хронического HBeAg-негативного гепати та В является волнообразное течение активности печеночно го процесса и уровня вирусемии.
Фаза HBsAg-негативного ХГ (или латентная HBV инфекция). В последние годы установлено, что у ряда боль ных, несмотря на отсутствие HВsAg и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК ВГВ. При этом в сыворотке крови либо выявляли anti HBc, либо имело место отсутствие всех маркеров ВГВ (серо негативная инфекция). Латентную инфекцию ВГВ выявляют у «здоровых доноров», а также у больных хроническим ге патитом, циррозом печени и гепатоклеточной карциномой.
Молекулярную основу латентной инфекции ВГВ состав ляет длительная персистенция в ядрах гепатоцитов особой формы ДНК вируса – кольцевой ковалентно замкнутой ДНК (ccc DNA), которая является шаблоном для транскрипции вирусных генов.
Определение латентной инфекции: наличие ДНК ВГВ в ткани печени (в том числе в сочетании с ДНК ВГВ в сыво ротке крови и/или в периферических мононуклеарах) в от сутствие HВsAg в крови. При этом уровень вирусемии, как правило, очень низкий (200 МЕ/мл).
Выделяют три основных патогенетических механизма формирования латентной инфекции:
– иммунный ответ контролирует репликацию вируса на крайне низком уровне и подавляет экспрессию антигенов вируса;
– мутации вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, нарушают его репликативную активность;
– процессы межвирусной интерференции (в частности, ВГС может подавлять репликативную активность ВГВ и экс прессию его антигенов).
Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в меха низмы репликации ВГВ и экспрессии вирусных белков (ка ким образом, пока не известно). У лиц злоупотребляющих алкоголем часто единственным маркером инфекции ВГВ является наличие анти-HBc. Аналогичное влияние на ВГВ оказывает, вероятно, и ВИЧ. Так, в одном из исследований у 43% ВИЧ инфицированных в крови выявляли анти-HBc как единственный серологический маркер ВГВ, при этом у 90% из них в крови определяли ДНК ВГВ.
Кроме того, выделяют ложную латентную инфекцию ВГВ, когда мутации в pre-S/S участке генома вируса, изме няют структуру HBsAg, что препятствует его выявлению в крови. При этом уровень ДНК ВГВ в сыворотке высокий.
Считают, что развитие латентной инфекции без экспрес сии или с низкой экспрессией своих антигенов позволяет ви русу уходить от иммунного давления и сохранять свое су ществование в организме человека. Установлено также, что несмотря на отсутствие HBsAg, возможно прогрессирова ние болезни вплоть до гепатоклеточной карциномы. Разви тие ГЦК при латентной инфекции ВГВ объясняют способ ностью вируса интегрировать в геном клеток печени и на коплением в них Х-белка ВГВ с последующей активацией проонкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов (главным образом р53).
Несомненным фактом считают то, что латентная инфек ция ВГВ ответственна за развитие в ряде случаев посттранс фузионного гепатита и инфицирование реципиентов донор ских органов, особенно печени.
Клинические проявления ХГВ. У больных хронической HBV-инфекцией острая фаза отмечается редко, поэтому хро нический гепатит редко распознается как исход острого ге патита. Первые клинические признаки заболевания часто появляются спустя годы или десятилетия после инфициро вания, нередко на стадии цирроза печени или гепатоцеллю лярной карциномы. Длительное время основными жалоба ми могут быть общая слабость и утомляемость. Кроме того, отмечаются боли и тяжесть в правом подреберье, анорексия, тошнота, нарушения стула и др. У ряда больных выявляют гепатоспленомегалию, малые печеночные знаки, биохими ческий синдром цитолиза (у 60-75% больных) с сывороточ ными маркерами репликации вируса.
В продвинутых стадиях заболевания больные жалуются на резкую слабость, быструю утомляемость, плохую рабо тоспособность, нервозность. Снижается аппетит, отмечают ся тошнота, неустойчивый стул, тяжесть в правом подребе рье, эпигастрии, нередко потеря массы тела. Почти у всех больных увеличиваются размеры печени, она плотной кон систенции, болезненная при пальпации. Наблюдается спле номегалия. В период обострения возникают желтуха, кож ный зуд. У некоторых пациентов желтуха сопровождается лихорадкой, температура тела повышается до 37,1 -37,6°С.
По мере прогрессирования болезни появляются симпто мы, свидетельствующие о тяжелых нарушениях обменных процессов. Кожа приобретает сероватый оттенок, становит ся сухой, отмечается ломкость ногтей, выпадение волос. Ха рактерен геморрагический синдром, проявлением которого могут быть носовые кровотечения, кровоточивость десен, петехии, кровоизлияния в кожу и пр.
Нередко встречаются внепеченочные проявления болез ни. У больных можно обнаружить пальмарную эритему, те леангиоэктазии. В периоде обострения могут беспокоить боли в суставах, мышцах. Отмечается аменорея, снижение либидо, иногда гинекомастия.
При аутоиммунном синдроме в патологический процесс во влекаются различные органы – почки, суставы, кожа, легкие, сердце и др. У таких больных нередко наблюдаются иммунные цитопении и панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, а иногда в крови можно обнаружить LE-клетки. Выде ляют две группы механизмов поражения печени и других орга нов. Первая — представлена патологией, обусловленной ГЗТ и иммунокомплексными реакциями: хронический гепатит, по ражение суставов, скелетных мышц, легких (фиброзирующий альвеолит, васкулит, гранулематоз), мио- и перикардит, панкре атит, тубулоинтестинальный нефрит, болезнь Шегрена и др.
Вторая группа – включает преимущественно иммунокомплекс ную патологию: кожные васкулиты, синдром сывороточной бо лезни, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, хронический гломерулонефрит, полинейропатия, синдром Гийена-Барре.
Особую группу при инфекции ВГВ составляет патоло гия системы крови: иммунные цитопении, перифериче ская панцитопения, аутоиммунная гемолитическая ане мия, парциальная клеточная аплазия, моноклональная иммуноглобулинoпатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают не только с ин фицированием HBV органов кроветворения, но и с последу ющей репликацией этого вируса в клетках костного мозга, лимфатических узлов и селезенки, поражением мононукле арных клеток крови.
источник