Хронические вирусные гепатиты интегративная фаза

Вирусная инфекция является основным этиологическим фактором формирования ХГ в 70-75% от общего числа заболеваний. Хронизация инфекции доказана для вирусов гепатита: В (60-70% больных с хроническими вирусными гепатитами); С и G ,сходных по характеристике вирусов (10-15%); D (5%). Последними из группы вирусов были клонированы и идентифицированы вирусы гепатита F и TTV. Учитывая масштабную вакцинацию против вируса В, его частотная характеристика имеет тенденцию к снижению, обуславливая и уменьшение гепатита D, в то время как удельная частота остальных форм вирусных гепатитов будет возрастать.

Частота хронизации острого вирусного гепатита В (HBV) составляет около 10% с последующей трансформацией в цирроз печени у 20-25% больных ХГ, а при сочетании с суперинфекцией вирусом D (НDV) у 70-80% больных. Переход острого вирусного гепатита С (НСV) в хронический наблюдается в 80% случаев с исходом в цирроз печени.

Вирусный гепатит B (HBV)

Инфекция HBV – одна из самых распространённых вирусных инфекций человека. По данным ВОЗ, более 25% населения уже были инфицированы HBV (обнаружение антител к НВsAg) и от 5 до 10% являются его носителями (по HBsAg). HBV высокоустойчив к внешним воздействиям и сохраняет инфекциозность при: комнатной температуре – 3 месяца, в холодильнике – 6 месяцев, в замороженном виде и в высушенной плазме – 15-25 лет, при автоклавировании – в течение 30 мин и при стерилизации сухим паром – 60 минут.

Основным резервуаром вируса в природе являются здоровые вирусоносители (5% населения) и больные хроническим гепатитом (5%), у которых показатель инфицированности окружающих составляет 25-50% в зависимости от активности процесса. Вирус часто проникает через неповреждённые слизистые и небольшие повреждения кожи и момент заражения остаётся неизвестным.

1. Ведущее значение в распространении HBV имеют парентеральные пути заражения:

А) оперативные вмешательства, чаще малые (стоматологические), инъекционная терапия, наркоманы, акупунктуры, экстракорпоральные методы очищения крови;

Б) эндоскопические исследования;

В) медицинские работники хирургического профиля, имеющие контакт с кровью и её компонентами;

Г) переливание крови и её компонентов (реже эритромассы), препаратов факторов свёртывания;

Д) бытовые процедуры – татуировки, проколы ушных мочек, пирсинг, маникюр, бритьё.

2. Большое значение имеют естественные пути передачи инфекции:

А) передача вируса половым путём является основной причиной инфицирования, наиболее частой в возрасте 16-25 лет, когда вероятна смена сексуальных партнёров;

Б) вертикальная передача вируса матерью-вирусоносительницей своему плоду во время родов (интранатальный период), редко трансплацентарное инфицирование, что диктует необходимость пассивно-активной иммунизации новорожденных от матерей с метками репликации вируса;

В) возможно инфицирование в постнатальный период с молоком и слюной, поэтому для диагностики вирусных заболеваний печени необходимо выявление меток инфицирования вирусом и заболеваний печени у родителей.

Выше перечисленное делает целесообразным вакцинацию всех новорожденных в постнатальный период вне зависимости от инфицирования матери.

Вирус гепатита В относится к группе гепаднвирусов, то есть гепатотропных ДНК содержащих вирусов. HBV состоит из поверхностного (HBs), ядерного (HBc) антигенов и.

Ядерный антиген (HBcAg) представляет собой главный белок нуклеокапсида и содержит две циркулярные нити ДНК, одна из которых неполная, поэтому HBV не способен к прямой репликации ДНК. При попадании в цитоплазму клетки вирусная ДНК достраивается вирусной ДНК-полимеразой (становится полной — двухцепочечной) и проникает в ядро, где транслируется под действием клеточной РНК-полимеразы с образованием полных РНК-копий генома. Они в свою очередь кодируют синтез ДНК и белка капсида в ядре, а гликопротеидов оболочки – в цитоплазме, то есть происходит репликация вирусов, которые покидают клетку.

Полная ДНК вируса содержит ген С, который кодирует синтез нуклеокапсида. Ген С имеет два локуса (промотора): собственно ген с, запускающий транскрипцию HBcAg и ген пре-с, кодирующий транскрипцию белка, превращающегося в HBeAg – сигнальный пептид. HBcAg, содержащий ДНК и ДНК-полимеразу, остаётся в основном в ядрах гепатоцитов вне хромосом (экстрахромосомно), где его можно обнаружить в поражённых клетках (биоптаты, лейкоциты) и покидает гепатоциты только в виде частиц Дейна – вирус HBV, поэтому в свободном состоянии он в крови не обнаруживается. HBeAg – сигнальный пептид – растворим, поступает в кровь и является количественным показателем репликации вируса. Помимо крови, HBeAg и HBV-ДНК выявляются в слюне, моче и семенной жидкости у мужчин. Однако, нередко обнаруживается мутация генома вируса с исчезновением гена пре-с, в связи с чем репликация вируса может продолжаться при прекращении продукции HBeAg, снижая информативность его отсутствия. Существует мнение, что HBe-отрицательные мутанты вызывают более агрессивное течение острого и хронического гепатитов и плохо поддаются лечению интерфероном.

Антитела к HBсAg (НВcAb) обнаруживаются приблизительно одновременно с цитолизом (его вызывают). НВcAb из класса иммуноглобулинов М свидетельствуют о репликации вирусов и длительное их сохранение (свыше 6 месяцев) предполагает хронизацию. НВcAb из класса иммуноглобулинов G могут сохраняться в течение многих лет после острого гепатита и у всех носителей, не свидетельствуя об активности процесса. HBeAb определяются в свободном состоянии после исчезновения НВeAg, что свидетельствует о прекращении репликации вируса и рассматривается как благоприятная иммунологическая динамика — обычно развивается длительная ремиссия хронического гепатита. HBeAb в составе иммунных комплексов играют большую роль в развитии васкулитов (гломерулонефрит, узелковый периартериит).

Внешняя оболочка вируса обозначается как НВsAg. Синтез белков оболочки вируса кодируется геном S, в котором выделяют 3 локуса: собственно ген S, при трансляции которого образуется главный белок оболочки и гены пре-S 1 и 2, кодирующих синтез прикрепительных белков. Прикрепительные белки (S1 и S2) участвуют в распознавании вируса рецепторами гепатоцитов и адгезии его на их поверхности. Они стимулируют образование вирусонейтрализующих антител (НВsAb), что используется при вакцинации. НВsAg определяется в плазме гепатоцитов, а также практически во всех биологических жидкостях: крови, сперме, вагинальной секрете, моче, слюне, желчи, грудном молоке, асцитической, синовиальной и спинномозговой жидкости. Он выявляется при остром гепатите и исчезает при реконвалесценции (через 3-6 месяцев). Сохранение его свыше 6 месяцев предполагает хронизацию процесса. У небольшой части он остаётся на долгие годы (фаза интеграции).

Антитела к HBsAg (HBsAb) обнаруживаются после исчезновения HBsAg, обычно сохраняются до конца жизни и имеют протективное действие, блокируя прикрепительный белок и проникновение вируса в клетку при реинфекции. HBsAb выявляются у 20-25% населения, свидетельствуя о перенесённом контакте с вирусом, реконвалесценции и стойком иммунитете, что не требует вакцинации. В настоящее время HBsAb появляются после вакцинации (рекомбинантный НВsAg), обеспечивая посредством блокады прикрепительного белка оболочки вируса поствакционный иммунитет, более стойкий у детей и менее – у взрослых (5-10 лет). Уровень HBsAb в этом случае определяет сроки ревакцинации. При изолированном НВsAg-носительстве (стадия интеграции) сферические и нитевидные частицы, состоящие только из белков внешней оболочки, содержат значительно меньше прикрепительных белков, чем в полных вирионах, поэтому в этом случае возможно выявление низкоаффинных антител к НВsAg в небольшом титре, не обладающих протективным действием и не препятствующих реинфекции и рецидиву.

При заражении НВV выделяют два типа процесса – репликация (размножение) и интеграция (встраивание) фрагментов ДНК вируса в геном клетки.

1. Репликация. При попадании HBV в кровь он прикрепляется к оболочке гепатоцита посредством прикрепительного белка (пре-S), что обуславливает его проникновение в клетку. Происходит трансляция с локусов ДНК вируса генов C и S на транскрипционную РНК с последующими репликацией вирусного генома и синтезом вирусных белков посредством клеточных ферментов. В ядрах гепатоцитов происходит репликация ДНК вируса, синтез HBcAg, а в цитоплазме – НВsAg. Установлен факт репликации вируса и вне печени: в клетках крови (лимфоциты, макрофаги), костном мозге, лимфоузлах, селезёнке, эндотелии, экзокринных (слюнные, молочные, поджелудочная) и эндокринных железах, почках, коже, сперматозоидах. Следовательно, доказательством репликации вируса, обуславливающей цитолиз, является обнаружение в крови HBV-ДНК (количественный метод), НВeAg (качественный метод), НВcAb из иммуноглобулинов М или НВcAg и HBV-ДНК в биоптатах и лейкоцитах.

2. Интегративный процесс лежит в основе антигеноносительства и персистенции вирусной инфекции при ХГ. Интеграции вируса всегда предшествует репликация. Судить о наличии интеграции при репликации с присутствием всех антигенных детерминант не представляется возможным. Она устанавливается лишь при прекращении репликации вируса и связанного с ней цитолиза. Интеграция обнаруживается чаще при длительной виремии, в связи с чем её вероятность увеличивается при затяжном течении (10% ежегодно). При интеграции происходит встраивание фрагментов ДНК вируса в ДНК клетки — такое состояние обозначается как хромосомное или интегральное. Фрагменты ДНК вируса (гены C и S) встраиваются в различные участки ДНК клетки дискретно. В этом случае полных форм вируса, способных к размножению (цитолизу) нет, но клеточная ДНК включает в себя информацию о репродукции структур вируса. То есть в стадии интеграции сохраняется риск инфицирования, когда интегрированная ДНК, попав вместе с клетками (лейкоциты, трансплантат) в организм реципиента, служит программой его репродукции.

Интеграция может быть представлена в двух вариантах:

А) трансляционный тип – происходит растормаживание (экспрессия) лишь встроенного гена S с его считкой (трансляций) на транскрипционную РНК и изолированным синтезом в цитоплазме клетки НВsAg с последующим поступлением его в кровь – НВs-антигенемия в виде сферических и нитевидных частиц. Возможно выявление в малом титре низкоаффинных антител к НВsAg, не обладающих протективным действием.

Б) нетрансляционный тип, когда в ДНК гепатоцитов не происходит экспрессии, а следовательно и трансляции интегрированных вирусных генов и в крови отсутствуют маркёры вируса, но в клеточном геноме обнаруживается интегрированная вирусная ДНК. Это определяет возможность инфицирования при переливании крови, её производных и при пересадке органов с отсутствием НВsAg.

Частотная характеристика перехода острого HBV–гепатита в хронический зависит от возраста. У новорожденных инфицирование чаще протекает бессимптомно, но и часто переходит в вирусоносительство (HBs-антигенемия) или в хроническую форму. У молодых, как правило, наблюдается развёрнутая клиническая картина (защитный цитолиз при нормальном иммунитете) с редким переходом в хронический. У взрослых и пожилых хронизация чаще. Особенно ухудшают прогноз сопутствующие заболевания и интоксикации (этанол, наркотики). Таким образом, хронический HBV–гепатит чаще развивается без указаний на острый. Реже – после острого.

Полная элиминация вируса (выздоровление) с исчезновением НВsAg и последующим иммунитетом (HBsAb) происходит у 85-90% инфицированных. HBs-антигенемия сохраняется в течение нескольких лет у 5%, а у 5-10% инфицированных – пожизненно. Дефекты гуморального (снижение продукции интерферона) и клеточного (ингибиция ответа лимфоцитов на интерферон) иммунитета ответственны на неспособность организма быстро элиминировать вирус, что способствует его интеграции и переходу острого гепатита в вирусоносительство или хронический. Существенную роль в хронизации гепатита B и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет отмечено у 40% больных ХГ.

Антигеноносительство чаще наблюдается при бессимптомных и субклинических формах острого HBV–гепатита, так как меньшая выраженность иммунной защиты определяет и меньший защитный цитолиз: грудные дети, перенесшие HBV-инфекцию становятся HBs-носителями в 90% случаев, дети — в 20-30% и взрослые – в 5-10% случаев.

Большая частота бессимптомного HBs-носительства (более 1-2% населения Европы, США, 5% — в России и до 20% в Азии, Африке, Латинской Америке) требует разграничения так называемого здорового носительства от персистирующей HBV-инфекции – хронического гепатита в стадии ремиссии. К здоровым HBs-носителям ошибочно относят до 40% больных с хроническим гепатитом, поэтому все HBs-положительные, а также лица с цитолитическим и иммунновоспалительным синдромами должны подвергаться детальному обследованию, включая пункционную биопсию печени. Выявление иммунных (лимфо-макрофагальных) портальных и перипортальных инфильтратов свидетельствует о хронизации гепатита. У «здоровых» HBs-носителей в биоптатах печени могут выявляться изменения от минимальных до цирроза печени. Так у доноров с HBs-антигенемией в 2% случаев обнаружены морфологические признаки хронического гепатита.

Предполагается периодическая сменяемость фаз интеграции (ремиссии) и репликации (рецидива). В ряде случаев можно всё-таки выявить репликацию вируса в клетке современными высокочувствительными методами. Кроме того, понятие здорового вирусоносительства условно. Переход фазы интеграции в репликацию происходит вследствие активации (экспрессии) генома клетки при регенераторных процессах, сопровождающих повреждения печени при экзогенных (этанол) и эндогенных интоксикациях, а также при приёме гепатопротекторов. В этом случае дополнительно к экспрессии гена S происходит растормаживание всех локусов ДНК вируса, включая ген С, их трансляция на РНК с внутриклеточной репродукцией вирусных частиц и переходом в стадию репликации – рецидива. Возможна спонтанная сменяемость фаз. Аналогичной программой репродукции вируса в организме реципиента служит его ДНК, интегрированная в клетки крови или трансплантата донора. Переход интеграции в репликацию сопровождается цитолизом (как при остром HBV-гепатите).

Внепечёночные проявления HBV-инфекции, по-видимому, имеют иммуннокомплексную природу. Отложения ЦИК, состоящие из вирусных антигенов, антител к ним и комплемента выявляются в клубочках (гломерулонефрит), в мелких и средних артериях (узелковый периартериит). Кроме того, распространённое вирусное инфицирование ведёт к перемещению в поражённые органы лимфо-макрофагальных элементов с формированием лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, отражающих генерализацию иммунно-воспалительного синдрома. Реже встречается доказанное индуцирование вирусами гепатита B аутоагрессивных реакций вследствие инфицирования ими лимфо-макрофагальной системы (в частности Т-супрессоров) с приобретённым снижением толерантности к аутоантигенам.

Существенную роль в хронизации гепатита В и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет обнаружено у 40% больных хроническим гепатитом.

Наличие вирусоносительства, даже в стадии интеграции, повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени) в 5-10 раз.

Вирусный гепатит C (HCV)

Вирус гепатита C является РНК содержащим вирусом. Линейная РНК HCV кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, необходимую для репликации вируса. В процессе репликации не образуется ДНК, поэтому геном вируса не способен встраиваться в ДНК клетки. Высокая мутабельность РНК HCV сопровождается значительной антигенной изменчивостью белков внешней оболочки вирусов, что препятствует формированию полноценного гуморального иммунитета и позволяет избежать иммунного надзора, так как нейтрализующие антитела (анти-HCV) не могут предотвратить заражения даже тем же самым штаммом вируса. Кроме того, выделено шесть генотипов вирусной РНК с подтипами, различающихся по патогенности и чувствительности к интерферону. Особенно тяжело протекает HCV-инфекция при генотипе 1в (Австралия, США, Европа). Интерферон эффективен при генотипе 2а, в то время как генотип 4 (Средний Восток) устойчив к интерферону. Вариабельность генома ведёт к возможности множественного инфицирования различными вариантами HCV. Это препятствует созданию вакцины и влияет на эффективность антивирусной терапии при хронической HCV-инфекции. Неполноценность иммунной реакции определяет как низкий уровень защитного цитолиза, так и высокий риск хронизации (80-90%) с исходом в цирроз печени и нередко в гепатому. Помимо иммунообусловленного защитного цитолиза предполагается прямой цитолитический эффект HCV, включая повреждение эпителия протоков.

Диагностика HCV-инфицирования основана на обнаружении антител к вирусу (анти-HCV) с последующим уточнением фазы репликации по HCV-РНК. Анти-HCV положительных лиц следует рассматривать как потенциально опасных в плане заразительности. Уровень анти-HCV из класса иммуноглобулинов М коррелирует с активностью вирусной инфекции. Наличие анти-HCV только из класса иммуноглобулинов G при отсутствии РНК вируса (10-20%) предполагает его элиминацию, не исключая низкий уровень виремии – ниже порога чувствительности полимеразной цепной реакции. Основным методом диагностики хронизации гепатита C в этом случае является морфологическое исследование печени, позволяющее установить гистологическую активность процесса (иммуно-воспалительного синдрома), не всегда коррелирующую с уровнем аминотрансаминаз и γ-глобулинов крови. У анти-HCV носителей с нормальной гистологической картиной печени РНК HCV никогда не обнаруживается. Морфологическим своеобразием гепатита С является интенсивная пролиферация гепатоцитов при малой выраженности некрозов. Учитывая наличие прямого цитопатического действия, морфологические признаки иммуно-воспалительного синдрома в печени выражены слабо (особенно лимфоцитарная инфильтрация).

HCV достаточно широко распространён и выявляется у 1-2% населения Европы, достигая 4-10% в Африке, Ближнем Востоке, Азии, Восточной Европе. Предполагается, что в мире число HCV-носителей достигает 300 млн. человек, в том числе в Европе – 20 млн. Ежегодно инфицируется около 170 тысяч человек. Основным путём заражения является парентеральный: наркомания, трансфузия крови и её компонентов, у медработников хирургического профиля, контактирующих с кровью; реже при гемодиализе, трансплантации органов. Низкий уровень виремии делает менее значимым непарентеральные механизмы передачи: сексуальные, бытовые, заражение плода матерью.

Факторы риска не удаётся установить у 40% больных.

Хронический HCV гепатит чаще «немая» болезнь, так как симптомы заболевания не коррелируют с тяжестью поражения печени.

Системность поражений наблюдается при HCV-инфекции у 40-45% больных. С одной стороны, это отражает генерализованный характер инфицирования вирусами многих органов и тканей, где происходит их репликация: лимфоидный тиреоидит Хошимото, В-клеточные лимфомы с частой смешанной криоглобулинемией, идиопатическая тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Шегрена (лимфоцитарный сиалоаденит), узелковый периартериит, гломерулонефрит, поражения кожи. Так снижение криоглобулинов с исчезновением клинических признаков, выявляемых более чем у 50% больных, наблюдалось при эффективности интерферона параллельно исчезновению РНК-HCV из сыворотки крови. Существенна роль иммунокомплексных поражений (HCV+анти-HCV) в развитии системных васкулитов с пурпурой, синдрома Рейно, нейропатии, мембранозного гломерулонефрита. С другой стороны, репликация вируса в иммуннокомпетентных клетках (макрофаги, лимфоциты) периферической крови, селезёнки, лимфоузлах приводит к нарушению их иммунологической функции с развитием аутоагрессивных процессов – антитела к микросомальным антигенам печени и почек (анти-ЛКМ), что расценивалось ранее как подтип аутоиммунного гепатита (АИГ 2в). Выявляемость HCV среди больных с диагнозом аутоиммунный гепатит составляет 20-30% и указывает на существенную роль вирусообусловленных поражений иммунной системы более частой, чем при HBV-инфекции.

При персистенции HCV риск развития гепатомы (первичного рака печени) увеличивается каждый год на 3-5%.

Вирусный гепатит D (HDV)

Вирус гепатита D представляет собой неполный РНК-содержащий вирус, не способный к самостоятельному размножению. Ядро (капсид) HDV, выявляемый в ядрах гепатоцитов, обозначается как HDAg и состоит из кольцевой минус-цепи РНК. При репликации клеточная РНК-полимераза осуществляет синтез плюс-цепи РНК, на базе которой синтезируется геном вируса. Внешняя оболочка вируса состоит из НВsAg, то есть HDV использует гликопротеиды НВsAg, покрывающие капсид вируса, что способствует гепатотропности, клеточному захвату и проникновению. Таким образом, репликация вируса D требует содействия вируса В только для построения своей оболочки, не участвуя в репликации РНК-HDV. Вирус гепатита В при этом может находиться как в стадии репликации, так и интеграции с экспрессией гена S, что есть проявляется присутствием НВsAg в крови, а его отсутствие исключает репликацию HDV.

Среди носителей HBV-инфекции 5-10% инфицированы также и HDV. Заражение происходит в основном парентерально (кровь и её препараты, инъекции), но возможен и половой путь инфицирования. Происходит как коинфекция HBV и HDV, так и суперинфекция – инфицирование на фоне хронического гепатита В или здорового вирусоносительства.

Вирус гепатита D, оказывая выраженное прямое цитолитическое действие, ведёт к утяжелению поражения печени с быстрым развитием печёночной недостаточности, поэтому быстро прогрессирующие формы HBV-инфекции требуют исключения HDV супер- или коинфекции.

Иммунологическими маркёрами репликации являются: дельта-антиген (DАg) в крови, ткани печени; антитела к антигену HDVиз класса иммуноглобулина М — кровь, плазма, сыворотка; РНК-HDV – в плазме, сыворотке, лейкоцитах, биоптатах. Изолированные антитела (анти-HDV) из класса иммуноглобулинов G не являются меткой репликации и выявляются в период реконвалесценции.

Дата добавления: 2015-08-31 ; Просмотров: 629 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Опубликовано в журнале:
Мир Медицины »» №7-8’99 »» Новая медицинская энциклопедия Вопросы классификации, диагностики и терапии

Вирусные гепатиты представляют серьезную проблему ввиду своего широкого эпидемического распространения.

О современных подходах к диагностике, классификации и лечению этой группы заболеваний рассказывает Главный инфекционист Комитета по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга, д-р мед. наук, профессор Аза Гасановна Рахманова.

Хронический гепатит (ХГ) — диффузное воспаление ткани печени длительностью более 6 месяцев. ХГ как самостоятельная форма традиционно подразделяется на:

• хронический персистирующий гепатит (ХПГ);
• хронический лобулярный гепатит (ХЛГ);
• хронический активный гепатит (ХАГ).

Этиология ХГ

На основе серологических и эпидемиологических исследований (преимущественно ленинградских и петербургских ученых) было доказано, что хронические гепатиты имеют вирусную этиологию. Результаты клинико-морфологических исследований показали идентичность клиники и морфологии ХГ у пациентов с маркерами различных вирусов гепатита и с неверифицированными формами. Есть данные о возникновении острых желтушных форм гепатитов среди окружения больных с циррозом печени. Это стало обоснованием лечения хронических гепатитов противовирусными препаратами. С начала 70-х годов была введена регистрация больных острым и хроническим вирусным гепатитом неверифицированной этиологии в рамках инфекционно-эпидемиологической службы (кабинеты инфекционных заболеваний поликлиник и специализированных отделений инфекционных стационаров).

Формирование классификации ХГ

С 1968 г. для прогноза и оценки тяжести течения ХГ широко использовалась клинико-морфологическая классификация J. de Groote, выделяющая формы ХПГ, ХЛГ и ХАГ. Внедрение методов определения маркеров репликации вирусов гепатита В выявило дополнительные критерии активности заболевания (репликативная и нерепликативная стадии процесса). Новые сведения, а также ненадежность морфологической классификации ХГ требовали нового диагностического подхода. Такая попытка была сделана в 1974 г. на конгрессе гепатологов в Акапулько (Мексика).

В 1994 году, в новой международной классификации (Лос-Анджелес, конгресс гастроэнтерологов) из этиологических факторов ХГ были исключены алкоголь и токсины. Таким образом, все ХГ рассматривались как вирусные, а цирроз печени связывался с активно текущим воспалительным процессом. При этом классификация 1994 года предусматривает оценку тяжести течения и прогноза ХГ на основе вирусологических, биохимических и морфологических данных. Она имеет четкую этиологическую направленность, выделяя роль как известных вирусов (В, С, D, G), так и неопределяемых и неоткрытых к настоящему времени. Цирроз печени рассматривается как стадия течения хронического гепатита.

В новой классификации существует диагноз «криптогенный хронический гепатит». С учетом вирусной этиологии ХГ, на наш взгляд, удобнее рассматривать эту форму как неопределенный вирусный хронический гепатит или хронический вирусный гепатит неверифицированной (неуточненной) этиологии. Именно этот термин употребляется в Санкт-Петербурге с 70-х годов. Самостоятельную форму аутоиммунный гепатит, на наш взгляд, целесообразнее рассматривать как проявление вирусной инфекции: исследования последних лет показали, что хронический гепатит является системным заболеванием вследствие персистенции вирусов в различных тканях организма (костный мозг, поджелудочная железа). Для хронических гепатитов В и С характерны внепеченочные проявления (аутоиммунный тиреоидит, лимфоцитарный сиаладенит, различные кожные проявления в т.ч. синдром Шенгрена). В подобном случае маркеры вирусов могут не выявляться за счет аутоиммунных реакций.

Диспансерное наблюдение хронических вирусных гепатитов в Санкт-Петербурге.

В 1998 г. показатель заболеваемости ХВГ составил 64,0 на 100 тыс. населения.

Новые подходы к диагностике ХГ

Введение в диагностическую практику полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволило получить достоверные данные о виремии. Это значительно повышает возможность этиологической верификации диагноза хронический вирусный гепатит с более точным выделением репликативных форм болезни. По данным Городского гепатологического центра и больницы им. С.П. Боткина (Санкт-Петербург), неверифицированный вирусными маркерами гепатит наблюдался всего у 3,3 % больных. К сожалению, в обычной клинико-эпидемиологической практике широко доступны лишь серологические методы исследований. В последнее время часто встречаются вирусные гепатиты микст-этиологии, вызываемые двумя или тремя гепатотропными вирусами. Они нередко регистрируются у лиц, получавших большое количество парентеральных манипуляций (в том числе и у наркоманов), а также — у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В подавляющем большинстве случаев микст-гепатиты являются суперинфекцией, реже коинфекцией, с последовательной или одновременной активностью нескольких гепатотропных вирусов. При этом этиология ХВГ устанавливается для каждого периода обследования. Хронические микст-гепатиты являются основной причиной тяжелых и молниеносных форм заболевания. Они характеризуются выраженной билирубинемией (более 200 мкмоль/л) и высоким уровнем активности АЛТ (более 10 ммоль/ч*л) и часто заканчиваются смертью. По данным Специализированной клиники вирусных инфекций (Санкт-Петербург), из 16 лиц, умерших от ХВГ, только четверо были больны моногепатитом (трое с ХВГ и 1 с ХГС). С точки зрения диагностики, тактики лечения и прогноза ХГ возникает необходимость не только подтверждения наличия вирусной репликации, но и степени выраженности ведущего синдрома болезни. ХГ может длительно протекать со скудной клинической симптоматикой. Больные, в анамнезе которых отсутствовал острый гепатит, нередко считают себя практически здоровыми. Однако тщательный сбор анамнеза позволяет предполагать у большинства наличие перенесенной в прошлом безжелтушной формы заболевания. При активном опросе у них обнаруживались такие симптомы, как периодическая слабость, снижение работоспособности, плохой аппетит, ноющие боли в правом подреберье, тошнота и др. У одной трети пациентов не удалось выявить в прошлом каких-либо симптомов ХГ. Ввиду этого целесообразно выделять бессимптомные и манифестные формы ХГ с различной выраженностью клинических признаков болезни. Следует отметить, что и бессимптомные формы могут в ряде случаев быть репликативными, в особенности при ВГС инфекции. Это подтверждается результатами обследования доноров: из 28 обследованных нами практически здоровых доноров с нормальными показателями биохимических проб и наличием общих анти-ВГС антител у 20 выявлена РНК ВГС. Предлагаемый нами для широкой клинической практики модифицированный вариант международной классификации хронических вирусных гепатитов предусматривает определение:

1. Этиологии:
— хронические вирусные гепатиты В, С, D
— микст ХВГ

2. Фазы ХВГ:
— репликативная
— нерепликативная (интегративная)

3. Хронического вирусного гепатита неверифицированной (неуточненной) этиологии;

4. Степени активности:
— минимальная
— слабо выраженная
— умеренно выраженная
— выраженная

5. Стадии:
0 — без фиброза
1 — слабо выраженный перипортальиый фиброз
2 — умеренный фиброз с портопортальными септами
3 — выраженный фиброз с портопортальными септами
4 — цирроз печени (степень тяжести определяется выраженностью портальной гипертензии и печеночной недостаточности).

К сожалению, выявлять фазу репликации при хроническом неверифицированном вирусном гепатите не представляется возможным, поэтому в подобном случае в структуре диагноза следует определять фазу обострения или ремиссии. Как при верифицированном, так и при неверифицированном ХВГ необходимо определять периоды манифестации или обострения, ведущий клинический синдром и дополнительные факторы, имеющие значение для характера проявлений ХГ и его терапии: холестаз, цитолиз, или синдром аутоиммунных проявлений в различных сочетаниях. Существенно выделить ХВГ с бактериальными осложнениями как один из частых вариантов течения болезни в период обострений.

Основные направления терапии хронических вирусных гепатитов

С учетом классификации ХГ и внесенных нами дополнений комплексная терапия заболевания должна учитывать:

• степень активности патологического процесса,
• ведущий синдром болезни,
• наличие признаков цирротической стадии и фазы вирусной инфекции (интеграции или репликации).

Базисная терапия

Стандартная терапия, обязательная при любых синдромах и любой степени активности патологического процесса включает:

• Диета: стол N5, комплекс витаминов в терапевтических дозах, минеральные воды;
• Средства, нормализующие деятельность желудочно-кишечного тракта, препятствующие дисбактериозу, накоплению кишечных эндотоксинов — эубиотики (лактобиктерин, колибактерин, бифидумбактерин) и им подобные. Целесообразен прием лактулозы, энтеродеза, энтеросептола, при необходимости — ферментов (панкреатин, фестал и им подобные);
• Гепатопротекторы, обладающие метаболическими свойствами: рибоксин, цитохром С, гептрал, гепарген, сирепар, карсил, катерен, ЛИВ 52, гепалиф, эссенциале и др.;
• Лекарственные травы, обладающие противовирусным (зверобой, календула, чистотел и др.), желчегонным и спазмолитическим действием (чертополох, мята, спорыш и др.);
• Физиотерапевтические мероприятия, лечебная физкультура;
• Психосоциальная реабилитация больных ХВГ;
• Лечение сопутствующих заболеваний и состояний: симптоматические средства.

Синдромальная терапия

Цитолитический синдром, выявляемый при ХГ, требует коррекции путем введения белковых препаратов (альбумины), факторов свертывания (плазма, криопреципитат), обменного переливания свежегепаринизированной крови, перфузии крови через пласты гетеропечени, эмболизации печеночных сосудов, методы экстракорпоральной детоксикации и др.

Холестатический синдром купируется путем назначения абсорбентов (холестирамин, билигнин, карболен, полифепан, ваулен), а также, как показано в последние годы, препаратов ненасыщенных жирных кислот (урсофальк, хенофальк и им подобные), гемоплазмосорбции.

Аутоиммунный синдром требует назначения иммунодепрессантов: азатиоприм (имуран), депагил, кортистероиды, показана плазмосорбция. При ХГ, осложненном вторичной бактериальной инфекцией, показано применение антимикробных средств (трихопол, ампициллин и др.).

Исходя из вирусной этиологии хронических гепатитов, средствами этиотропной терапии при ХГ являются противовирусные и иммуномодулирующие средства.

Вирусная репликация — наиболее значимый критерий в прогнозе заболевания, в особенности для назначения противовирусных препаратов. Как показали наши исследования, постоянная или рецидивирующая виремия выявляется на всех этапах развития ВГВ и ВГС инфекции, в том числе при субклинической активности и даже в цирротической стадии. Испытанными средствами противовирусной терапии для лечения ХГ являются:

• Аденинарабиназид (АРА-А) в разных дозах от 5-15 мг/кг массы тела в сутки и более (даже до 200 мг/кг в сутки;
• Синтетические нуклеозиды (ингибиторы обратной транскриптазы):
  • Ацикловир (зовиракс) от 1.0 до 4.0 г/сут.;
  • Рибавирин от 1.0 до 2.0 г/сут.;
  • Ламивудин (эпивир, 3ТС) — 150-300 мг/сут.;
• Ингибиторы протеазы: инвираза, нельфинавир).

По аналогии с ВИЧ-инфекцией при хроническом гепатите перспективно применение двух ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы непрерывно в течение 3-12 месяцев в зависимости от характера активности, степени виремии и иммунного ответа на терапию. Вариантами специфической терапии могут являться иммуноглобулин с высоким титром анти-HBs и противогепатитных генноинженерных вакцин. В терапии вирусных гепатитов показано применение рекомбинантных интерферонов. Данные препараты применяются как в качестве противовирусных средств (ИФН альфа и бета), так и в качестве иммунномодулирующих средств (ИФН гамма). В лечебной практике наиболее широко применяются Интрон ИФН альфа 2 бета, Роферон ИФН альфа 2 бета, Реальдирон ИФН альфа 2, Веллферон. Основное показание к терапии интерферонами — наличие репликации ВГВ и ВГС, а при неверифицированном вирусном гепатите — высокая активность процесса.

Адекватные подходы к диагностике, классификации и терапии хронического гепатита должны быть включены как компоненты системы эпиднадзора.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Хронический гепатит В обнаруживается преимущественно у мужчин.

На возможную связь с HBV указывают этническая принадлежность (страны с высоким уровнем носительства), сексуальные контакты с инфицированными, работа, связанная с контактированием с человеческой кровью, трансплантация органов и тканей или иммунодепрессивная терапия в анамнезе, гомосексуализм и наркомания. Вероятность развития хронической инфекции у ребёнка, рождённого от HBeAg-положительной матери, составляет 80-90%. У здоровых взрослых риск хронизации после острого гепатита очень низок (около 5%). Возможно отсутствие в анамнезе любого из указанных факторов риска.

Хронический гепатит В может явиться продолжением неразрешившегося острого гепатита В. Острая атака обычно мягкая. У больного с ярким началом болезни и выраженной желтухой обычно наступает полное выздоровление. У выживших больных с фульминантным гепатитом прогрессирование заболевания происходит редко или оно вовсе не наблюдается.

Вслед за острой атакой активность сывороточных трансаминаз «флюктуирует» на фоне интермиттирующей желтухи. Жалобы могут практически отсутствовать, и у больных отмечаются только биохимические признаки активного процесса или возможны жалобы на слабость и недомогание; при этом диагноз устанавливают после рутинного обследования.

Хронический гепатит В может быть диагностирован у доноров во время сдачи крови или при рутинном скрининге крови на основе выявления HBsAg и умеренного повышения активности сывороточных трансаминаз.

Хронический гепатит — часто «немая» болезнь. Симптомы не коррелируют с тяжестью поражения печени.

Примерно у половины больных при обращении к врачу отмечаются желтуха, асцит или портальная гипертензия, которые свидетельствуют о далеко зашедшем процессе. Энцефалопатия при обращении нехарактерна. Больной обычно не может указать на предшествующую острую атаку гепатита. У некоторых больных при обращении выявляют гепатоцеллюлярную карциному.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

У больных с довольно стабильным течением хронического гепатита В могут развиваться клинические признаки обострения. Это выражается в усугублении слабости и обычно в повышении активности сывороточных трансаминаз.

Обострение может быть связано с сероконверсией из HBeAg-положительного в HBeAg-отрицательное состояние. Биопсия печени выявляет острый лобулярный гепатит, который в конце концов стихает, а активность сывороточных трансаминаз падает. Сероконверсия может быть спонтанной и ежегодно происходит у 10-15% больных либо является следствием противовирусной терапии. Тест на HBV-ДНК может оставаться положительным даже когда появляются анти-НВе. У некоторых HBeAg-положительных больных «вспышки» вирусной репликации и повышение активности сывороточных трансаминаз происходят без исчезновения HBeAg.

Описана также спонтанная реактивация вируса с переходом из HBeAg-отрицательного состояния в HBeAg- и HBV-ДНК-положительное. Клиническая картина варьирует от минимальных проявлений до фульминантной печёночной недостаточности.

Реактивация вируса особенно тяжело протекает у ВИЧ-инфицированных больных.

Реактивация может быть установлена серологически по появлению в крови анти-НВс IgM.

Реактивация может быть следствием химиотерапии рака, применения низких доз метотрексата для лечения ревматоидного артрита, трансплантации органов или назначения кортикостероидов HBeAg-положительным больным.

Тяжёлые нарушения связаны с мутациями в рге-core-регионе вируса, когда при наличии HBV-ДНК отсутствует е- антиген.

Возможно суперинфицирование HDV . Это ведёт к значительному ускорению прогрессирования хронического гепатита.

Возможна также суперинфекция HAV и HCV.

В итоге любые отклонения в течении болезни у носителей HBV повышают возможность развития гепатоцеллюлярной карциномы.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Хронический гепатит В, ассоциированный с репликатиеной фазой (HBeAg-позитивный репликативный хронический гепатит В)

Клинические и лабораторные данные при этом варианте хронического гепатита В соответствуют активному гепатиту.

Больные жалуются на общую слабость, утомляемость, повышенную температуру тела (до 37.5°С), похудание, раздражительность, плохой аппетит, чувство тяжести и боли в правом подреберье после еды, ощущение горечи во рту, вздутие живота, неустойчивый стул. Чем выше активность патологического процесса, тем выраженнее субъективные проявления заболевания.

При осмотре больных обращает на себя внимание транзиторная желтушность кожи и склер (не часто), похудание, при высокой активности хронического гепатита возможны геморрагические явления (носовые кровотечения, геморрагические высыпания на коже). Появление на коже «сосудистых звездочек», кожного зуда, «печеночных ладоней», транзитного асцита обычно указывает на трансформацию в цирроз печени, однако эти же симптомы могут наблюдаться и при выраженной активности хронического гепатита.

Объективные исследования выявляют у всех больных гепатомегалию различной степени выраженности. Печень болезненна, плотно-эластичной консистенции, край ее закруглен. Может пальпироваться увеличенная селезенка, однако степень увеличения ее чаще незначительная. Выраженная гепатоспленомегалия с явлениями гиперспленизма более характерна для цирроза печени.

В ряде случаев может наблюдаться холестатический вариант хронического гепатита В. Он характеризуется желтухой, кожным зудом, гипербилирубинемией, гиперхолестеринемией, высоким уровнем в крови у-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы.

У небольшого количества больных хроническим гепатитом В выявляются внепеченочные системные поражения с вовлечением в воспалительный процесс органов пищеварения (панкреатит), экзокринных желез (синдром Шегрена), щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит Хашимото), суставов (полиартралгии, синовииты), легких (фиброзирующий альвеолит), мышц (полимиозит, полимиалгии), сосудов (узелковый периартериит и другие васкулиты), периферической нервной системы (полинейропатии), почек (гломерулонефрит).

Однако следует подчеркнуть, что выраженные внесистемные поражения в значительно большей мере характерны для аутоиммунного гепатита и для трансформации хронического гепатита в цирроз печени.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Хронический гепатит В, ассоциированный с интегративной фазой (HBeAg-негативный интегративный хронический гепатит В)

HBeAg-негативный интегративный хронический гепатит В имеет благоприятное течение. Как правило, это неактивная фаза заболевания. Этот вариант хронического гепатита обычно протекает без выраженных субъективных проявлений. Лишь некоторые больные жалуются на нерезко выраженную слабость, снижение аппетита, неинтенсивные боли в области печени. При объективном исследовании больных каких-либо существенных изменений их состояния не обнаруживается (нет желтухи, похудания, лимфоаденопатии и системных внепеченочных проявлений). Однако практически всегда имеется гепатомегалия и очень редко незначительная спленомегалия. Как правило, селезенка не увеличена. Лабораторные показатели обычно в норме или на верхней границе нормы, уровень аланиновой аминотрансферазы не увеличен или повышен незначительно, существенных изменений иммунологических показателей нет.

В биоптатах печени выявляются лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация портальных полей, внухридольковый и портальный фиброз, некрозы гепатоцитов отсутствуют.

В сыворотке крови обнаруживаются маркеры фазы интеграции вируса гепатита: HBsAg, анти-НВе, анти-HBdgG.

Радиоизотопное и ультразвуковое сканирование печени выявляют гепатомегалию различной степени выраженности.

[25], [26], [27], [28]

Хронический HBeAg-негативный (интегративный) гепатит с высоким уровнем аланиновой аминотрансферазы в крови — интегративный микст-гепатит

При этом варианте HBeAg-негативного (интегративного) хронического гепатита несмотря на отсутствие маркеров репликации вируса гепатита В сохраняются высокие уровни аланиновой аминотрансферазы в крови, что указывает на продолжающийся выраженный цитолиз гепатоцитов. Принято считать, что сохранение высокого уровня аланиновой аминотрансферазы при отсутствии признаков репликации вируса требует исключения присоединения других гепатотропных вирусов (интегративный микст-гепатит В+С, B+D, В+А и др.) или может указывать на сочетание вирусного гепатита В в фазе интеграции с другими заболеваниями печени (алкогольное, медикаментозное поражение печени, рак печени и др.).

[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]

HBeAg-негативный гепатит с сохраненной репликацией вируса (мутантный HBeAg-негативный вариант хронического гепатита В)

В последние годы описана способность вируса гепатита В производить мутантные штаммы. Они отличаются от типичных «диких» штаммов отсутствием способности вырабатывать специфические антигены. Мутации вируса гепатита В обусловлены неполноценной ослабленной реакцией организма на инфекцию, а также внедрением прививок против гепатита В. Прекращение синтеза антигенов рассматривается как адаптация вируса к механизмам защиты макроорганизма, как попытка ускользнуть из-под иммунологического надзора.

Мутантный HBeAg-негативный вариант хронического гепатита В характеризуется потерей способности вируса синтезировать HBeAg и возникает в основном у больных, у которых ослаблен иммунный ответ.

Мутантный HBeAg-негативный вариант хронического гепатита В характеризуется следующими особенностями:

• отсутствие HBeAg в сыворотке крови (в связи с низкой продукцией он остается в гепатите) при наличии маркеров репликации HBV;
• обнаружение ДНК HBV в сыворотке крови больных;
• наличие НВеАb в сыворотке крови;
• наличие НВS-антигенемии в высокой концентрации;
• обнаружение HBeAg в гепатоцитах;
• более тяжелое клиническое течение заболевания и гораздо менее выраженный ответ на лечение интерфероном по сравнению с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В.

F. Bonito, M. Brunetto (1993), Nonaka и соавт. (1992) сообщают о тяжелом, клинически манифестирующем течении мугантного HBeAg-негативного хронического гепатита В. Морфологическая картина биоптатов печени соответствует HBeAg-позитивному хроническому гепатиту В, возможно развитие деструктивного поражения печени по типу хронического активного гепатита.

Предполагают, что при мутантном HBeAg-негативном хроническом гепатите велика угроза малигнизации с развитием гепатокарциномы.

источник

Хронический гепатит (ХГ) — это самостоятельная форма заболевания с диффузным воспалительным процессом в печени длительностью более 6 месяцев.

В настоящее время известно, что ХГ имеет преимущественно вирусную этиологию. При этом ведущее значение в формировании хронической инфекции, как правило, принадлежит легко протекающим желтушным, безжелтушным, субклиническим и инаппарантным формам острых гепатитов В, С, D с затяжным прогредиентным течением. Предрасполагают к формированию ХГ алкоголизм, наркомания, злоупотребление некоторыми лекарствами, неполноценное питание. В ряде случаев острый ВГ с самого начала протекает как хронический.

В 1994 г. Всемирный конгресс гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе поддержал разработанную Международной рабочей группой экспертов новую классификацию ХГ. Созданная на ее основе классификация хронических вирусных гепатитов (ХВГ) позволяет систематизировать их по этиологии (ГВ, ГС, TD, микст-гепатит, неверифицированный), фазе болезни (репликация или интеграция для верифицированных гепатитов; обострение или ремиссия для неверифицированных), степени активности (минимальная, слабо выраженная, умеренная, выраженная), стадии заболевания (нет фиброза, слабо выраженный фиброз, умеренный фиброз, тяжелый фиброз, цирроз), нарушению функции печени (без нарушения, незначительное, умеренное, значительное).

Необходимо отметить, что под фазой репликации понимают активную продукцию вируса в гепатоцитах, соответственно, под фазой интеграции — встраивание вируса в геном гепатоцита без активной репродукции возбудителя.

Степень активности и стадию патологического процесса определяют полуколичественно при морфологическом исследовании биоптатов печени. При этом наиболее широко используют индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R.G. Knodell и соавт. в 1981 г. Он позволяет оценить в баллах выраженность воспаления в печени. В частности, 1—3 балла характерно для минимальной активности, 4—8 — для слабовыраженной, 9—12 — для умеренной и 13-18 — для выраженной.

Необходимо учитывать, что в зависимости от преобладающего патогенетического механизма существуют различные варианты течения хронического ВГ. Особенно это важно выделять при выборе тактики лечения. При этом наиболее часто хронический ВГ протекает с преобладанием цитолитического синдрома (наиболее значимыми являются синдром интоксикации, повышение активности АлАТ, снижение протромбинового индекса, в меньшей степени — диспротеинемия), реже наблюдаются холестатический синдром (зуд кожи, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП и уровня билирубинемии, при этом в меньшей степени повышается активность АлАТ) и аутоиммунный (астеновегетативный синдром, артралгии, внепеченочные проявления, диспротеинемия, повышение активности АлАТ, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие различного рода аутоантител).

Хронический гепатит В (ХГВ)

Патогенез. При неполноценном (неадекватном) иммунном ответе в острую фазу болезни цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от ВГВ. Инфекционный процесс протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой репликативной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репродукцией вируса, что в свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предопределяя хронизацию, а в последующем и прогрессирование хронического гепатита. При низкой репликативной активности нередко происходит интеграция генетического аппарата ВГВ с геномом гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммунного контроля и также является одним из механизмов хронизации. Необходимо отметить, что с интеграцией HBV в геном гепатоцитов связана проблема так называемого хронического «носительства» ВГВ.

Таким образом, как состояние иммунной системы, так и биологические свойства самого возбудителя, их сложное взаимодействие определяют патогенез HBV-инфекции. В частности, неполноценность иммунного ответа организма в существенной степени обусловливает хронизацию процесса. В то же время, активность вирусной репликации в значительной мере определяет темпы и особенности прогрессирования уже имеющегося хронического гепатита.

В последние годы помимо обычного («дикого») штамма ВГВ у больных стали выявлять и мутантные варианты, которые могут приводить к более частой хронизации и поддерживать деструкцию гепатоцитов. В большей степени это касается HBeAg-негативного штамма возбудителя, что необходимо учитывать для прогноза и выбора адекватной терапии.

Хронизации инфекционного процесса при ГВ способствует снижение продукции альфа-интерферона, ограничивающего распространение вируса из инфицированных клеток и защищающего интактные гепатоциты. Наличие репликации HBV, в частности, в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угнетающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем играют важную роль в патогенезе хронического гепатита, предрасполагая к поражению других органов с развитием внепеченочных проявлений.

На течение и исходы HBV-инфекции оказывают влияние иммуногенетические факторы. Так, при HLA-фенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный иммунный ответ с преимущественной частотой регистрируется у представителей фенотипов В-18, В-35, В-7, DR-2, DR-7. Кроме того, установлено, что мужчины инфицируются ВГВ чаще, чем женщины, поскольку у мужчин чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослабленный иммунный ответ.

Так как в антигенной структуре HBV есть общие компоненты с антигенами клеток хозяина, в патогенезе уже сформированного хронического ГВ следует отметить аутоиммунные механизмы. Они обусловлены взаимодействием белков возбудителя и отдельных структур гепатоцитов с образованием вирусиндуцированных компонентов печеночных клеток, которые распознаются лимфоцитами как «чужие». Аутоиммунный механизм реализуется на уровне клеточного и, особенно, гуморального звеньев иммунитета, причем такая реакция распространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые тоже становятся «клетками-мишенями». Важно отметить, что выраженность аутоиммунного компонента возрастает с повышением репликативной активности ВГВ.

Хронический ГВ имеет много общих патоморфологических особенностей, присущих другим хроническим ВГ, и проявляется сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Часто обнаруживаются: гидропическая («баллонная»), а также зернистая и вакуольная дистрофия; разнообразные изменения ядер гепатоцитов от вакуолизации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопикнозом; регенераторные процессы — крупные гепатоциты с большими ядрами, многоядерные гепатоциты; внутридольковая лимфоидная инфильтрация. Наиболее выражены изменения в портальных трактах и перипортальной зоне, характеризующиеся преимущественно лимфомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности патологического процесса находится в пределах портальных трактов (минимальная активность), либо разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты заметно расширены и склерозированы. От некоторых трактов внутрь долек проникают фиброзные прослойки, формируя порто-портальные и порто-центральные септы, а в далеко зашедших случаях начальные признаки цирроза. Для высокой степени активности хронического ГВ характерны мостовидные и мультилобулярные некрозы. Характерным, хотя и непостоянным, гистологическим признаком, встречающимся при ГВ, являются матово-стекловидные гепатоциты, косвенно свидетельствующие о наличии в клетках HBsAg. Это крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, с ядром, смещенным к оболочке клетки и отделенным от цитоплазмы светлым ободком.

Выраженность морфологических изменении при хроническом ГВ имеет прямую взаимосвязь как с клинико-биохимическими проявлениями, так и с активной вирусной репликацией. В частности, при оценке гепатобиоптатов у так называемых «носителей» HBV в интегративной фазе с отсутствием клинико-биохимических проявлений гистологические признаки хронического гепатита наблюдаются в 20—25%. Во всех остальных случаях отмечаются незначительные проявления вирусной инфекции, характеризующиеся наличием отдельных интралобулярных лимфоидных инфильтратов и единичных лимфоцитов в портальных трактах и/или дистрофические процессы, а также отсутствие фиброза. Как правило, ни у одного пациента не выявляется нормальной гистологической картины печени. Это, а также длительное обнаружение HBsAg у данного контингента в процессе диспансерного наблюдения ставит под сомнение такой клинический диагноз как «вирусоносительство». Скорее всего интегративную фазу HBV-инфекции, когда в гепатобиоптатах отсутствуют признаки воспаления, следует рассматривать как самостоятельную стадию хронического инфекционного процесса, вызванного ВГВ. В свою очередь при морфологическом исследовании биоптатов печени у больных с хронической HBV-инфекцией в фазе репликации воспаление с различной степенью активности определяется практически всегда.

Симптомы и течение. Хронический ГВ большей частью имеет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливают на основании результатов лабораторных исследований (повышение АлАТ, маркеры HBV) и биопсии печени. В этой связи так называемое хроническое «вирусоносительство» является сугубо условным наименованием и соответствует скрыто протекающему ХГ. Комплексное углубленное обследование бессимптомных HBsAg-позитивных доноров, включающее биопсию печени, показывает, что подавляющее большинство «вирусоносителей» являются больными латентным хроническим ГВ, причем нередко в фазе репликации. Интересно отметить, что только тогда, когда больного извещают о диагнозе, он начинает предъявлять жалобы и вспоминает о более ранних проявлениях болезни. При этом очень часто больные подчеркивают отсутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза и сколько-нибудь очерченного начала заболевания. Это вполне объяснимо с учетом развития хронизации преимущественно после легко протекающих желтушных или чаще безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм острой фазы болезни, в значительной части остающихся нераспознанными.

Клинические проявления хронического ГВ во многом зависят от репликативной активности возбудителя. О репликации HBV свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низкая репликационная активность, мутантные штаммы) — выявление в крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение для суждения о репликации вируса имеют высокий уровень концентрации HBsAg (более 100 нг/мл) и/или наличие анти-НВс IgM. При отсутствии маркеров репликации и обнаружении HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе говорят об интегративной фазе.

Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Он протекает бессимптомно при нормальных биохимических показателях крови и диагностируется на основании идентификации специфических вирусных маркеров, соответствующих данной фазе, и морфологических изменений, которые в большинстве случаев характеризуются дистрофическими процессами паренхимы, незначительными проявлениями вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах) и отсутствием фиброза. Приблизительно 1/4 больных отмечаются гистологические признаки гепатита с минимальной активностью патологического процесса в печени (ИГА Knodell 4) с сохранением целостности внутренней пограничной пластинки и слабо выраженный перипортальный фиброз.

Хронический репликантный ГВ у подавляющего числа больных протекает без желтухи. Все другие субъективные и объективные проявления болезни не столь манифестны и могут в течение длительного времени не привлекать к себе внимания. Первые признаки соответствуют жалобам больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, головную боль, снижение толерантности к обычным физическим нагрузкам, чувство усталости уже в утренние часы. Появляется потливость, нарушается сон, отсутствует ощущение свежести после ночного сна, иногда это сочетается с эмоциональной неустойчивостью. Появление и прогрессирование этих симптомов соответствует постепенному развитию печеночной интоксикации. С относительно меньшим постоянством присоединяются диспепсические расстройства. Они характеризуются ухудшением аппетита, переносимости жирной пищи, ощущением горечи во рту, появлением поташнивания, чувства тяжести в эпигастральной области. Иногда возникают повторяющиеся тупые боли в верхней части живота, в области правого подреберья. Преимущественно субъективные проявления болезни нередко сочетаются с непостоянным субфебрилитетом, потемнением мочи. Гепатомегалия является наиболее постоянным, часто единственным объективным клиническим признаком патологических изменений в печени. При более плотной консистенции в отличие от острого гепатита степень ее увеличения большей частью незначительная. Также реже, чем при остром ГВ, гепатомегалия сочетается со спленомегалией.

Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдаются редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по типу ХГ-цирроза. Регистрируются анемия и тромбоцитопения, которые могут быть обусловлены геморрагическим синдромом. Он характеризуется мелкими кожными кровоизлияниями, ограниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникновения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носовыми кровотечениями, положительными симптомами «щипка», «жгута» и др. Стабильная выраженная желтуха наблюдается не часто и регистрируется у больных с холестатическим вариантом ХГВ, сочетаясь с кожным зудом, а в некоторых случаях с ксантелазмами. Нередко появляются внепеченочные знаки (телеангэктазии — сосудистые «звездочки», пальмарная эритема) и внепеченочные проявления (апластическая анемия, папулезный акродерматит, синдром Шегрена, кожный васкулит, узелковый периартериит, полиартралгии, миалгии, миокардит, гломерулонефрит, фиброзирующий альвеолит, криоглобулинемия и т.д.).

Неспецифические биохимические тесты, принятые для оценки функционального состояния печени, свидетельствуют об умеренном повышении АлАТ, снижении протромбинового индекса, диспротеинемии, незначительном увеличении СОЭ. При этом выраженность цитолитического синдрома достоверно коррелирует с активностью вирусной репликации.

Важными критериями оценки течения ХГ являются характеристика и частота обострений, которые могут быть обусловлены интеркуррентными заболеваниями, употреблением алкоголя, погрешностями в диете, а в некоторых случаях отсутствием видимых причин. Наиболее частым признаком обострения служит повышение АлАТ («биохимическое обострение» при отсутствии клинических признаков). Наряду с малосимптомными и субклиническими обострениями, в литературе описаны выраженные с реактивацией инфекционного процесса и даже развитием фульминантной печеночной недостаточности. В целом по своей характеристике хронический репликативный ГВ чаще всего соответствует ХГ с медленно прогрессирующим течением (непрерывно рецидивирующим или с чередованием клинико-биохимических обострений и ремиссий). ХГ с быстро прогрессирующим течением, подобный аутоиммунному гепатиту, при HBV-инфекции встречается крайне редко.

Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогенеза хронического ГВ прогрессирующего течения. Он характеризуется формированием паренхиматозных узелков, окруженных фиброзными септами. Это приводит к нарушению печеночной архитектоники и сосудистой системы печени с образованием ложных долек и внутрипеченочных анастомозов. Одним из основных неблагоприятных факторов развития цирроза у больных хроническими ВГ является злоупотребление алкоголем.

Выделяют два варианта HBV-цирроза: ранний, развивающийся в течение первого года после острого ГВ, как правило, тяжелого течения; и поздний, развивающийся после длительного латентного периода. Независимо от варианта развития течение HBV-цирроза бывает непрерывно прогрессирующим и медленно прогрессирующим с периодами длительной ремиссии. Часто в начальной стадии компенсированного цирроза печени отмечаются лишь метеоризм, боль и чувство тяжести в верхней половине живота, похудание, астенизация, снижение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение печени с ее уплотнением и умеренную спленомегалию. Однако у 20% больных в начальной стадии цирроз протекает латентно и его обнаруживают, как правило, случайно во время профилактического осмотра или обследования по поводу другого заболевания, причем только морфологически.

По мере прогрессирования процесса нарастает выраженность астенического и диспепсического синдромов, отмечаются длительный субфебрилитет, повторные носовые кровотечения, кровоточивость десен, полиартралгия, снижение либидо, расстройства менструального цикла, сухость кожи с землистым оттенком, сосудистые «звездочки», пальмарная эритема, выпадение волос, «лакированные» губы, изменение ногтей в виде «барабанных палочек» и «часовых стеклышек». В развернутой декомпенсированной стадии цирроза обнаруживают прогрессирующую интоксикацию, «фигуру паука» (большой живот при худых руках и ногах), выраженные проявления геморрагического синдрома, желтуху, гинекомастию, гипоплазию половых органов, признаки отечно-асцитического синдрома (пастозность и отечность голеней, асцит) и портальной гипертензии (расширенные вены на передней стенке живота, пищевода, желудка, кишечника), гиперспленизм.

Из лабораторных данных характерны резко выраженная диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергамма-глобулинемия), гипербилирубинемия, гипертрансфераземия, повышение тимоловой пробы, СОЭ, содержания всех классов иммуноглобулинов, ЦИК, снижение протромбина, сулемовой пробы, уровня общего холестерина.

Переход в терминальную стадию знаменуется усилением печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии, развитием асцита, гепаторенального синдрома, присоединением бактериальной инфекции, формированием рака печени.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика ХГВ базируется на результатах биохимических исследований сыворотки крови больного, выявлении специфических маркеров HBV и морфологическом анализе биоптатов печени. Большим подспорьем в диагностике ХГ является ультразвуковой метод исследования. Таким способом даже при бессимптомном течении ХГ у больных можно выявить увеличение как правой, так и левой долей печени, изменение эхогенности паренхимы, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их стенок, признаки хронического холецистита (наиболее часто встречается при хроническом ГВ) и реже панкреатита, расширение воротной и селезеночной вен, спленомегалию, увеличение абдоминальных лимфатических узлов в воротах печени и селезенки.

Дифференциальный диагноз проводят с теми же заболеваниями, что и при остром ГВ.

Кроме того, хронические ВГ следует дифференцировать с аутоиммунным гепатитом, для которого как в анамнезе, так и при обследовании отсутствуют основные известные причины ХГ (гепатотропные вирусы, лекарства, токсичные вещества, алкоголь и наследственные метаболические заболевания). Аутоиммунный гепатит обычно развивается у женщин в возрасте 12-25 лет и реже в периоде менопаузы после 50 лет. У ряда больных начальные симптомы трудно отличимы от таковых при остром ВГ. Другой вариант начала характеризуется внепеченочными проявлениями и лихорадкой, что нередко расценивают как системное заболевание. Клиническая картина в развернутой стадии многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Аутоиммунный гепатит является системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов. Это затрудняет диффенцирование с хроническим ВГ при наличии внепеченочных проявлений. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни. Морфологической особенностью является большое количество плазматических клеток в портальных трактах. Диагностика аутоиммунного гепатита главным образом основывается на результатах лабораторных исследований (повышение содержания гамма-глобулинов, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие значительных титров циркулирующих тканевых антител — SMA, ANA, LKM, SLA и др., отсутствие специфических маркеров ВГ).

Дифференциальная диагностика хронических ВГ и жирового гепатоза (стеатоза печени) проводится вследствие наличия при последнем слабовыраженного диспепсического синдрома и увеличения печени, которая бывает чувствительной при пальпации. В анамнезе, как правило, злоупотребление алкоголем, нередко сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Активность АлАТ незначительно повышена или в норме, при злоупотреблении алкоголем повышается уровень ГГТП. Жировую дистрофию печени четко диагностируют при УЗИ и морфологическом исследовании гепатобиоптатов при отрицательных серологических и вирусологических маркерах ВГ.

Нередко диагностические ошибки допускаются в разграничении ВГ (особенно хронических) с пигментными гепатозами (доброкачественные гипербилирубинемия), наибольшее значение из которых имеют синдром Жильбера (наблюдается у 1—5% населения) и синдром Дабина-Джонсона. Пигментные гепатозы имеют семейный характер, чаше встречаются у мужчин и обусловлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват и конъюгацию (синдром Жильбера) или экскрецию билирубина (синдром Дабина—Джонсона). Диагноз основывается на выявлении слабо выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер, кожи и гипербилирубинемии с повышением непрямой фракции при синдроме Жильбера (при этом отсутствуют признаки гемолиза) или связанного билирубина при синдроме Дабина—Джонсона. Печень обычно нормальных размеров. Пигментные гепатозы характеризуются отсутствием в крови специфических маркеров ВГ и воспалительной инфильтрации в гепатобиоптатах (характерным гистологическим признаком является липофусциноз гепатоцитов).

Лечение. Для больных хроническими ВГ режим включает рациональное трудоустройство с исключением перегрузок, соблюдение правил здорового образа жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха. При обострении процесса полупостельный режим создает более благоприятные условия для функции печени в результате увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении и устранения физических и психических напряжений.

Больные хроническим ВГ, находящиеся в ремиссии, в специальной диете №5 (назначается при обострении) не нуждаются. Рекомендуется домашнее питание, желательно четырехразовое, соответствующее общему столу с некоторыми ограничениями жирной, жареной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов. Запрещаются спиртные напитки.

Основным критерием для назначения этиотропной терапии больным ХГВ является активная вирусная репликация (HBeAg, ДНК HBV). К настоящему времени накопилось большое количество данных по оценке терапевтического эффекта альфа-интерферона при ХГВ, однако проблема не может считаться решенной. Так, положительно отвечают на лечение в среднем только 30—40% больных, а большая часть пациентов либо изначально не реагируют на терапию, либо эффект оказывается временным, и после отмены препарата репликативная активность вируса снова повышается. В этой связи значительное внимание уделяется факторам (предикторам), которые обусловливают положительный ответ на интерферонотерапию. К ним относятся: небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, пациенты женского пола, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), отсутствие микст-гепатита, признаков выраженного холестаза, цирроза печени, а также побочного действия интерферона, значительное повышение АлАТ, исходно невысокие показатели ДНК HBV. К лечению интерфероном преимущественно резистентны больные, инфицированные мутантным HBVe-штаммом.

Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев — достижение клинической ремиссии, нормализация (снижение) АлАТ, исчезновение маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, появление анти-НВе), снижение концентрации (элиминация) HBsAg и морфологическое улучшение. Больных, у которых в процессе лечения не наблюдается клинико-лабораторных изменений, расценивают как не ответивших на терапию. Клинико-лабораторную ремиссию по окончании лечения считают первичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный ответ) — клинико-лабораторное обострение после окончания терапии, и стабильной (полный, постоянный ответ) — сохранение ремиссии через 6 мес после завершения лечения.

При ХГВ альфа-интерферон назначают по 5 млн ME ежедневно или по 10 млн МЕЗ раза в неделю на протяжении 4—6 мес. Положительно отвечают 40—45% больных. При этом через год после прекращения лечения исчезновение HBsAg и сероконверсия к анти-HBs наблюдается в 7—10%, а через 5—7 лет HBsAg перестает определяться в 50%. У больных ХГ, инфицированных мутантным HBVe-штаммом, оптимальной схемой считается 5

10 млн ME трижды в неделю на протяжении 12 мес. При этом первичная ремиссия составляет 67—90%, однако стабильная ремиссия отмечается в 25—30% случаев. У пациентов ХГВ проведение повторных курсов монотерапии не нашло широкого применения из-за невысокой их эффективности. Больным, не ответившим на лечение или с частичной ремиссией, назначается альфа-интерферон (3—5 млн ME 3 в неделю) в сочетании с ламивудином (150-300 мг/сут ежедневно) или другими синтетическими нуклеозидами (фамцикловир — 750 мг/сут, азидотимидин — 600 мг/сут, зальцитабин — 2,25 мг/сут) в течение 6—12 мес. Кроме того, комбинированная терапия может изначально применяться у тех пациентов, которым этиотропное лечение ранее не проводилось. При наличии противопоказаний к назначению интерферона возможна монотерапия синтетическими нуклеозидами. В частности, предварительные результаты проводимых в настоящее время клинических испытаний подтверждают достаточно высокую противовирусную эффективность химиопрепаратов, не уступающих интерферону в отношении первичной ремиссии.

Что касается патогенетической терапии, то она проводится в соответствии с требованиями, принятыми для острых вирусных гепатитов. При наличии аутоиммунного синдрома назначают такие иммунодепрессанты, как делагил, азатиоприн (имуран), кортикостероиды, курс экстракорпоральной гемокоррекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3—5 сеансов через день). При этом на первых этапах лечения предпочтение отдают делагилу (0,25—0,5 г/сут), как препарату с меньшим количеством побочных эффектов. Необходимо отметить, что при длительном течении заболевания у больных ХГ активная вирусная репликация может сочетаться с аутоиммунным синдромом. Здесь важно помнить, что назначение иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем применение интерферона при аутоиммунном гепатите, так как он может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений. В этой связи при одновременном наличии как активной вирусной репликации, так и аутоиммунного компонента, и при возникновении сомнений в выраженности каждого проводят пробный курс преднизолона (15—30 мг/сут) в сочетании с азатиоприном (50 мг/сут) в течение 3 мес. Положительные результаты такого курса дополнительно подтверждают преобладание аутоиммунных процессов в генезе хронического ВГ и должны рассматриваться как критерии установления противопоказания для интерферонотерапии.

Прогноз. Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Напротив, 30

40% всех случаев хронического репликативного ГВ заканчиваются циррозом и/или развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Однако в отличие от интегративных форм в редких случаях происходит обратное развитие инфекционного процесса с элиминацией вируса, что подтверждают результаты лечения. HBV-цирроз может стать непосредственным исходом острого гепатита и проявляться спустя 2—15 лет после него. Пятилетняя выживаемость при HBV-циррозе составляет около 55%, а в случаях бессимптомного малоактивного течения может превышать 70%. У большинства больных причиной смерти становится профузное кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка или печеночная кома.

Следует отметить, что лечение пациентов хроническим вирусным гепатитом по сути одновременно является и диспансерным динамическим наблюдением за этой категорией больных. Они проводятся, как правило, в амбулаторных условиях. Госпитализация целесообразна в период обострений до ликвидации их признаков или достижения компенсации. После выписки наблюдение за больными проводится врачами консультативно-поликлинического отделения инфекционного стационара или врачом-инфекционистом кабинета инфекционных заболеваний по месту жительства. Вопросы трудоустройства больного хроническим гепатитом целесообразно решать в пользу сохранения трудоспособности пациента. Работа не должна быть связана с вредными токсическими влияниями, длительными командировками, ночными дежурствами, большими физическими нагрузками, им рекомендуются виды труда, позволяющие соблюдать режим питания. Больным с быстрым прогрессированием хронического гепатита показан перевод на инвалидность. Санаторно-курортное лечение показано только в фазе интеграции или в стадии клинико-лабораторной ремиссии в санаториях желудочно-кишечного профиля.

Профилактика и мероприятия в очаге. Предупреждение хронических вирусных гепатитов осуществляется в единстве с профилактикой острых вирусных гепатитов В, С, D.

Хронический гепатит С (ХГС)

Патогенез. Биологические свойства В ГС, которые характеризуются его высокой изменчивостью и слабой иммуногенностью, обусловливают, соответственно, слабый иммунный ответ, не обеспечивающий контроль над инфекционным процессом. Об этом свидетельствует высокая частота хронизации ГС, которая достигает 80% и выше. Необходимо отметить, что данные особенности возбудителя также препятствуют созданию вакцины против HCV.

В патогенезе ХГС определенная роль отводится иммуногенетическим факторам. Так, в США при скрининговых исследованиях было установлено, что у доноров африканского и латиноамериканского происхождения анти-HCV выявлялись чаще, чем у доноров европейского происхождения. Как и у больных ГВ при ГС возможна внепеченочная репликация, в частности, в периферических мононуклеарах, в клетках костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, что играет важную роль в хронизации, а также предрасполагает к поражению других органов и систем с развитием внепеченочных проявлений.

Существенное значение в патогенезе ХГС отводится аутоиммунным процессам. Результаты наших исследований, а также данные других авторов свидетельствуют о выраженной лимфоцитарной инфильтрации портальных трактов вплоть до формирования лимфоидных фолликулов и относительно меньшей инфильтрацией паренхимы. Косвенно аутоиммунные механизмы подтверждает также отсутствие прямой корреляции между активностью вирусной репликации по наличию РНК HCV (как в крови, так и в гепатоцитах) и степенью выраженности морфологических изменений; ингибирующее влияние высокой вирусной нагрузки на цитотоксический иммунный ответ.

На клиническое течение и исходы ХГС существенное влияние оказывает возможность повторного заражения (реинфекция) и суперинфекции другими генотипами вируса, вероятность которых значительно повышается при внутривенном использовании наркотических средств, а также злоупотребление алкоголем.

Морфологическая характеристика ХГС имеет много общих особенностей, присущих другим хроническим ВГ. К характерным для ГС морфологическим признакам, описанным в литературе, относится следующая триада, которая включает наличие лимфоидных фолликулов в перипортальной соединительной ткани, изменение желчных протоков и жировую дистрофию гепатоцитов. Наиболее достоверным, хотя и непостоянным признаком ГС являются так называемые лимфоидные фолликулы, характерные для аутоиммунного гепатита. Принято считать, что лимфоидные фолликулы в портальных трактах представляют собой скопление В-лимфоцитов, вокруг которых располагаются Т-хелперы и Т-супрессоры. При этом зоны прилежащих ступенчатых некрозов содержат в основном Т-хелперы. В противоположность этому при ГВ в области ступенчатых некрозов преобладают Т-супрессоры.

Гетерогенность гепатоцитов при ХГС встречается чаще и более выражена, чем при ХГВ. В ряде случаев наблюдается дисплазия гепатоцитов, иногда с участками дискомплексации печеночных балок. Это может рассматриваться как основа для развития цирроза. В свою очередь при ГС, по сравнению с ГВ, менее выражены компенсаторно-приспособительные процессы, которые проявляются меньшим обнаружением многоядерных гепатоцитов и полиморфизмом их ядер, и некрозы гепатоцитов. В большей степени это касается внутридольковых некрозов; среди перипортальных некрозов преобладают ступенчатые.

Важной морфологической особенностью ХГС является преимущественная циррозогенность в отличие от ХГВ. Наряду с отложением коллагена и капилляризацией синусоидов при прогрессировании процесса, формированием порто-портальных и порто-центральных септ, определенное значение имеет пролиферация клеток Ито, которые быстро превращаются в фибробласты.

Неоднозначные результаты получены при сопоставлении патоморфологических изменений в печени у больных ХГС, вызванным разными генотипами вируса. Некоторые авторы полагают, что при I генотипе HCV (особенно 1Ь) гистологические изменения более значительны, чем при других генотипах. Однако в большей части работ существенных различий не отмечается. Таким образом, отсутствие достоверной корреляции между вирусной репликацией, генотипом возбудителя, с одной стороны, и морфологическими изменениями, с другой стороны, свидетельствуют о том, что биологические свойства HCV в большей степени определяют хронизацию инфекции. Однако в прогрессировании хронического процесса, перехода его в цирроз и гепатокарциному главную роль играют иммунопатологические факторы и процессы со стороны организма человека, запущенные возбудителем. Это является коренным отличием ГС от ГВ.

Симптомы и течение. Отличительной особенностью ХГС является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью в течение длительного времени остающееся нераспознанным. Вместе с тем оно постепенно прогрессирует с дальнейшим бурным развитием цирроза печени и/или первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

О репликации HCV свидетельствуют выявление РНК HCV в ПЦР и/или наличие анти-HCV IgM, а также, косвенно, весь спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга. Необходимо отметить, что при ГС, в отличие от ГВ, не регистрируются интегративные формы, так как не происходит интеграция вируса в геном инфицированных гепатоцитов.

Латентный ХГС характеризуется наличием в большинстве случаев вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Он может продолжаться многие годы. В течение этого периода инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми, единственной жалобой может быть незначительная тяжесть в правом подреберье, которая возникает, как правило, при нарушении режима питания и физических нагрузках. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Спленомегалия чаще всего определяется только при УЗИ. Периодически повышается АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. РНК HCV обнаруживается не постоянно, при количественной оценке в относительно невысоких концентрациях. В крови закономерно обнаруживаются анти-HCV IgG, aHTH-NS4, однако анти-HCV IgM, как правило, отсутствуют. При гистологическом исследовании гепатобиоптатов чаще всего наблюдается гепатит с минимальной или слабо выраженной активностью патологического процесса и слабым фиброзом.

Продолжительность бессимптомного течения заметно сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения), интеркуррентных заболеваний. При этом могут наблюдаться отдельные клинико-биохимические обострения, которые нередко отмечаются у лиц молодого возраста и чаще всего ассоциируются с внутривенным употреблением наркотических средств. По-видимому, можно предположить, что этиологические факторы, связанные с внутривенным введением наркотиков (реинфекция или суперинфекция другими генотипами ВГС, токсическое действие наркотических средств), имеют существенное влияние на клинические проявления ХГС. Кроме того, клинико-лабораторное и морфологическое обследование пациентов молодого возраста, у которых ГС протекает манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена, показывает, что хронический гепатит диагностируется гораздо чаще, чем острый.

При клинической манифестации ХГС признаки астении становятся особенно характерными. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. Характерны также тяжесть в правом подреберье, ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки. Заболевание протекает преимущественно без желтухи. Однако нередко развиваются клинические обострения с наличием желтухи и симптомокомплекса «острого гепатита». Иногда обнаруживается повторный субфебрилитет. Обострения всегда знаменуются пиком повышения АлАТ. Во время ремиссии активность АлАТ снижается, однако нормального уровня может не достигать. В крови закономерно наблюдается диспротеинемия, выявляется вирусемия. Как правило, во время обострения в крови регистрируются анти-HCV IgM. В клинической картине ХГС, по аналогии с ХГВ, следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, плоский лишай, синдром Шегрена с очаговым лимфоцитарным сиалоаденитом, поздняя кожная порфирия, увеит, кератит, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, ревматоидный артрит.

HCV-цирроз в течение многих лет остается компенсированным и не распознается. У многих больных он первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. Клинические проявления те же, что и при циррозе печени, вызванном HBV.

Диагноз и дифференциальный диагноз. При ХГС, в отличие от ХГВ, отсутствует прямая взаимосвязь между активностью вирусной репликации (вирусной «нагрузкой») и выраженностью морфологических изменений, между уровнем вирусемии и выраженностью цитолиза (однако при появлении РНК HCV в крови частота обнаружения цитолитического синдрома достоверно повышается). Кроме того, в меньшей степени, чем при ГВ, цитолиз связан с гистологическими изменениями. Из изложенного видно, что такие количественные показатели, как уровень АлАТ и титр РНК HCV, являются мало информативными в оценке активности патологического процесса при ГС, а значит достаточно их качественной оценки. В этой связи становится определенной важная роль биопсии печени в диагностике заболевания. Необходимо заметить, что наличие общих анти-HCV в подавляющем большинстве случаев служит маркером ХГС. Следовательно, их обнаружение является показанием для проведения биопсии печени даже при отсутствии клинико-лабораторных признаков гепатита.

Необходимо отметить еще один важный аспект, касающийся диагностики ХГС. Так, использование биопсии печени при углубленном обследовании практически всех больных, у которых ГС протекает манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена, показывает, что хронический гепатит в таких случаях диагностируется в 2 раза чаще, чем острый. При этом острый ГС не отличается от хронического по основным клинико-лабораторным показателям, за исключением отсутствия фиброза печени и анти-Н84 в крови. Этот факт указывает на то обстоятельство, что пункционная биопсия печени показана всем больным ГС (не только с латентным, но и с манифестным течением), в том числе и тем пациентам, у которых клинико-лабораторный диагноз острого ГС не вызывает сомнений.

Лечение. Как и при ХГВ основным критерием для назначения этиотропной терапии является активная вирусная репликация (наличие РНК HCV в крови). Благоприятными прогностическими факторами (помимо перечисленных для ХГВ) также считаются: слабо выраженное повышение АлАТ, низкие уровень РНК HCV и содержание железа в сыворотке, «не 1» генотип вируса. Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии, нормализация (снижение) АлАТ, исчезновение маркеров активной вирусной репликации (РНК HCV) и морфологическое улучшение. Для проведения противовирусной терапии ХГС выделяют 3 категории больных: пациенты, которым ранее не проводилась монотерапия интерфероном; пациенты, которые лечились интерфероном с последующим рецидивом (после его отмены); пациенты, у которых не было первоначального ответа на интерферонотерапии.

В настоящее время «стандартом» лечения больных 1 категории считается схема, при которой альфа-интерферон используется в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 12 мес. Стабильная ремиссия наблюдается в 15—30%. Однако результаты последних клинических испытаний показали значительное преимущество комбинированного лечения по сравнению с монотерапией. В частности, назначение альфа-интерферона (3 млн ME 3 в неделю) в сочетании с рибавирином (1000—1200 мг/сут ежедневно) в течение 6 мес позволяет повысить эффективность терапии до 45—65%. При интерферонорезистентном I генотипе HCV и высоком уровне виремии (РНК HCV 2 млн gE/мл) длительность сочетанного лечения увеличивается до 12 мес. Помимо рибавирина могут использоваться и другие химиопрепараты (см. Лечение ГВ).

У всех больных 2 категории, а также у пациентов 3 категории с «не 1» генотипом HCV, помимо назначения комбинированной терапии, возможна монотерапия алъфа-интерфероном в режиме высоких доз. Так, ежедневное введение препарата по 5-6 млн ME в течение 1 мес (в некоторых случаях до 10 млн ME в первую неделю) с последующим трехкратным в неделю введением этих же доз в течение 11-17 мес, ассоциируется с высоким (до 70%) уровнем ответа. У больных 3 категории с I генотипом возбудителя рекомендуется использование комбинированной терапии на протяжении 12 мес. При этом альфа-интерферон применяется в режиме высоких доз. Перспективным у данной группы пациентов является добавление к комбинированному лечению третьего химиопрепарата («тройная» терапия). Несмотря на то, что цирроз печени является неблагоприятным фактором, влияющим на эффективность интерферонотерапии, угнетающее влияние препарата на фиброгенез оправдывает его назначение у этой категории больных.

Прогноз. Течение HCV-инфекции растягивается на многие годы. Так, клинический выраженный ХГ развивается в среднем через 14, цирроз печени (формируется у 20—30% больных ХГС) — через 18 и гепатокарцинома (формируется у 5—7% больных ХГС) — спустя 23—28 лет.

Хронический гепатит D (XFD)

Симптомы и течение. ХГDявляется основной формой болезни при HDV/HBV-суперинфекции и может протекать разнообразно — от клинически бессимптомных вариантов до манифестных с нередко быстро прогрессирующим течением.

В начальной стадии клинически манифестных форм преобладают субъективные расстройства. Больные хроническим ГВ, протекающим бессимптомно, после суперинфекции ВГО начинают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко снижается трудоспособность, наблюдаются диспепсические нарушения, снижение половой активности, беспричинное похудание, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При объективном обследовании выявляется гепатоспленомегалия, которая иногда протекает с признаками гиперспленизма. Желтуха непостоянна. Известным отличием хронического ГD от ГВ является отсутствие внепеченочной репликации HDV.

Основной особенностью хронического ГDявляется его преимущественная циррозогенность. Рано выявляются начальные признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диурез, пастозность голеней). При целенаправленном УЗИ определяется свободная жидкость в брюшной полости, наблюдаются внепеченочные знаки. Такие выраженные признаки портальной гипертензии, как асцит, венозные коллатерали на передней брюшной стенке, чаще наблюдаются в более поздние сроки. Им нередко сопутствует геморрагический синдром.

При лабораторном исследовании отмечается диспротеинемия, характерна выраженная гиперферментемия, обнаруживаются анти-HDV IgG. Репликативную фазу отражают РНК HDV в ПЦР или косвенно — наличие анти-HDV IgM, HDAg.

При этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаруживаются в низких титрах. Однако HBsAg выявляется практически у всех больных в разной концентрации.

Важен морфологический контроль биоптатов печени — гистологические данные в основном соответствуют раннему развитию HDV-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1—2 года болезни.

Течение волнообразное с частыми обострениями и неполными ремиссиями. В целом клинически манифестным вариантам хронической HDV-суперинфекции присуща преимущественная тяжесть течения, сравнительно с хроническим ГВ. Угроза малигнизации при хроническом ГО относительно меньшая, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым течением хронического ГО с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов.

Лечение. При хроническом ГО альфа-интерферон применяют в дозе 9—10 млн ME 3 раза в неделю еще в течение 1 года после нормализации уровня трансаминаз. Примерно у 50% обнаруживается клинико-лабораторное и морфологическое улучшение. Стабильная ремиссия наблюдается в 15-25%.

(«Руководство по инфекционным болезням» (Под ред. Ю.В.Лобзина) — С-Петербург, «Фолиант», 2000. — 932с.)

источник