Статья опубликована в » Омской медицинской газете» №3 (195) февраль 2003 г.
ЗАО «Биомедсервис» — омский поставщик современных иммуномодуляторов, бактерийных и биопрепаратов.
В данной публикации вниманию врачей представлена информация о препаратах, применяемых для этиотропной терапии вирусного гепатита С. Лекарственные средства для лечения данного заболевания являются одним из приоритетных направлений деятельности фирмы.
Инфекция, вызванная вирусом гепатита С, является основной причиной хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Инфицирование вирусом гепатита С и формирование хронического гепатита С в большинстве случаев происходят мягко и незаметно для самого больного, но постепенно неуклонно прогрессируют и со временем неизбежно приводят к развитию цирроза или рака печени.
В России имеет место резкое усиление распространенности гепатита С. Значительный рост показателей заболеваемости острым гепатитом, частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень хронизации определяют важность его своевременной диагностики и правильного лечения данного заболевания.
Выбор препаратов для лечения гепатита С ограничен. Стандартная монотерапия интерфероном-альфа, широко практиковавшаяся в предшествующие годы, приводит к устойчивому ответу только у 10-20% пациентов. Улучшение результатов лечения происходит при комбинации интерферона-альфа и рибавирина. Поиск более эффективных препаратов, и, что особенно важно, их комбинаций усиливающих эффекты разделено применяемых препаратов, продолжается. По аналогии с ВИЧ-инфекцией стала очевидной необходимость при лечении гепатита С использования нескольких препаратов, способных воздействовать как на различные звенья собственно репликации вируса, так и на иммунную систему в целом. При этом большинство исследователей признают, что базисный компонент такого лечения — это aльфа-интерферон.
Россия занимает далеко не последнее место в ряду стран, успешно занимающихся поиском новых препаратов и схем лечения хронического гепатита С. Именно в нашей стране разработаны оригинальные подходы в лечении вирусных гепатитов с использованием новых, не имеющих зарубежных аналогов, препаратов (Глутоксим, проходящие клинические испытания Панавир и Ферровир), новых форм введения интерферона (например, интерфероны в свечах — Виферон, Кипферон, Суппозитоферон и первый в мире пероральный интерферон — Реаферон-ЕС-Липинт), доказана возможность использования индукторов интерферона (Амиксин, Неовир,Циклоферон) и современных иммуномодуляторов (Ронколейкин, Имунофан,Беталейкин, Гепон и др.) в комплексном лечении больных хроническим гепатитом С.
Используемые в России препараты способны в большинстве случаев обеспечить улучшение клинического состояния, нормализацию биохимических показателей и даже освобождение организма от вируса гепатита С. Наличие в России широкого перечня препаратов разной ценовой категории позволяет проводить лечение с достаточно высокой эффективностью пациентам с различным уровнем доходов. В этом плане следует особо подчеркнуть важность наличия отечественных препаратов, т.к. стоимость зарубежных схем лечения с использованием импортных препаратов составляет не менее 10 тыс. долларов за минимальный 6-месячный курс. Такое лечение в условиях реалий сегодняшнего дня, когда практически все больные вирусными гепатитами для полноценного лечения вынуждены использовать личные средства, абсолютному большинству из них оказалась бы недоступным.
Ниже приведен перечень препаратов, котрые используются в России для лечения хронического вирусного гепатита С (для лечения хронического гепатита В большинство их них также применяется, но имеются некоторые отличия в их комбинации и в продолжительности лечения).
Надеемся, что данная информация будет полезна врачам-инфекционистам, гепатологам, гастроэнтерологам, всем тем, в чей практике встречаются больные вирусными гепатитами.
Специфические противовирусные препараты:
1. Рибавирин, выпускается под торговыми названиямиРибамидил, Веро-рибавирин, Рибавирин-медуна, Ребетол. Назначается перорально по 1000-1200 мг в сутки обязательно в комбинации с препаратами альфа-интерферона в течение 6-12 месяцев.
2. Ремантадин. Может быть использован как замена рибавирину (по экономическим обстоятельствам) в дозировке 400 мг в сутки в комбинации с препаратами интерферона.
3. Ламивудин (Зеффикс). Допускается использование при непереносимости рибавирина в дозе 300 мг в сутки в комбинации с ремантадином и препаратами альфа-интерферона.
Препараты альфа-интерферона:
1. Рекомбинантный интерферон альфа для внутримышечных инъекций (торговые названия Реаферон-ЕС,Интрон-А, Роферон, Реальдирон, Интераль). Назначается в комбинации с рибавирином в дозе 3-5 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 6-12 месяцев.
2. Рекомбинантный интерферон альфа в ректальных свечах (Виферон). Используется как альтернатива инъекционным препаратам альфа-интерферона при их плохой переносимости и невозможности выполнения инъекций. Курс лечения составляет 6-12 месяцев.
3. Пролонгированные (пегелированные) формы интерферона (Пегинтрон, Пегасис). Препараты самого последнего поколения. Назначаются 1 раз в неделю в комбинации с рибавирином в течение 6-12 месяцев. «Золотой стандарт» терапии хронического гепатита С в США. Выделяются высокой ценой (в зависимости от дозы от 8 до 12 тыс. руб. за один флакон).
Препараты глицирризиновой кислоты
1. Виусид. Назначается по1-2 пакета в день в два приема в течение первых 14-21 дня, далее по 1 пакету в день длительно. Препарат усиливает терапевтические и устраняет токсические эффекты базовой противовирусной терапии.
2. Фосфоглив. Назначается по 6-12 капсул в сутки 30-дневынми курсами как средство усиливающей противовирусную активность базовых препаратов (альфа-интерферона и рибавирина)
Индукторы интерферона
1. Амиксин. Первые два дня принимают по 1 табл. (0,125 г) в день, затем по 1 табл. через 48 часов 36 дней; далее по 1 табл. в неделю в зависимости от результатов биохимических, иммунологических, морфологических анализов, отражающих степень активности процесса, в течение 10-20 недель.
2.Неовир.Назначается по внутримышечно по 250 мг (содержимое 1 ампулы) три раза в неделю в течение 6 месяцев.
3. Циклоферон в ампулах. Взрослым назначается по 400 мг (2 ампулы) один раз в неделю в течение 6 месяцев. Детям вводят 6-10 мг/кг массы тела на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 день курса лечения и далее один раз в пять дней на срок до шести месяцев (курсовая доза 7,0 г).
4. Циклоферон в табл. по 150 мг. Назначают по четыре таблетки на прием на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 18, 20, 23 сутки лечения и далее по один раз в пять дней в течение двух с половиной (курс 15,0 г. или 100 таблеток). Данный курс лечения повторяют два-три раза с интервалом между курсами в один месяц.
Иммуномодуляторы разных групп
1. Глутоксим. Назначается в комбинации с интерфероном и противовирусными препаратами внутримышечно или внутривенно 1%-2 мл ежедневно в течение 1 мес., затем 3%-1 мл 3 раза в неделю в течение 2 месяцев. Препарат усиливает терапевтические и устраняет токсические эффекты базовой противовирусной терапии.
2. Ронколейкин. Назначается в монотерапии внутривенно капельно по 500 тыс. МЕ 3 раза в неделю, на курс 20 введений.
3. Имунофан. Назначается как антиоксидант и иммунокоррегирующее средство в составе комплексной терапии 1 раз через 3-е суток в количестве 8-10 инъекций, с повторением курса через 4 — 6 месяцев.
4. Беталейкин. Имеется сообщение о том, что монотерапия курсом 10 нг/кг/сут в количестве 10 инъекций через день ведет к стабильной вирусулогической ремиссии у 75% больных хроническим вирусным гепатитом С (независимо от генотипа вируса).
5. Гепон. Применение в монотерапии по 1мг 2 раза в день перорально в течение 30 дней способно привести к клинической и биохимической ремисии и существенно снизить вирусную нагрузку.
Пепараты урсодезоксихолевой кислоты
1. Урсосан, Урсофальк. Назначается как обязательный компонент комплексной терапии по 2 капсулы 1 раз в день в течение 3-6 месяцев
Все названные препараты имеются в постоянном ассортименте ЗАО «Биомедсервис». Подробную информацию о данных препаратах, ценах, особенностях их комбинированного применения специалисты могут получить в ЗАО «Биомедсервис», г.Омск, ул. Декабристов ,45, тел. 220-240, 53-99-14.
источник
Острые вирусные гепатиты (болезнь Боткина) – заболевания вирусной природы, протекающие с симптомами общей интоксикации и преимущественным поражением печени.
Хронические гепатиты – полиэтиологические заболевания печени хронического характера, выражающиеся в воспалительно– дистрофических изменениях с умеренно выраженным фиброзом и в целом с сохраненной дольковой структурой печени, протекающие без положительной динамики не менее 6 месяцев. Клинически хронические гепатиты характеризуются астеновегетативным, диспепсическим синдромами, увеличением размеров печени, нарушением функций печени, морфологической персистенцией некрозов, воспалительным процессом, развитием фиброза при сохранении общей структуры печени.
В лечении больных необходимо придерживаться следующих правил.
При назначении препаратов следует строго учитывать период болезни и характер сопутствующих заболеваний.
Количество назначаемых лекарственных средств должно быть минимальным в связи с возможностью нарушений их метаболизма в пораженной печени. Полипрагмазия при ВГ увеличивает частоту аллергических реакций, неблагоприятных исходов и осложнений.
Лечение сопутствующих заболеваний должно проводиться или продолжаться лишь при наличии серьезных оснований (угроза жизни больного, неблагоприятное влияние на течение ВГ, невозможность прервать ранее начатый курс лечения).
В каждом случае должен соблюдаться принцип индивидуального подхода к выбору средств лечения с учетом особенностей организма больного, этиологии и тяжести ВГ.
Важное условие успешного лечения – соблюдение диеты (сначала 5а, в периоде реконвалесценции – 5). Необходимо обеспечить больному калорийность рациона не менее 2 тыс ккал/сут, иначе начинается распад эндогенных белков и усиливается интоксикация. Обеспечивается такой калораж за счет белков (1,5–2,0 г/кг массы тела в сутки), жиров (0,8–1,8г), углеводов (4,0–5,0 г). Бо’льшая часть белков должна быть растительного происхождения (но грибы, фасоль исключаются). Масло преимущественно сливочное. Следует избегать грубой клетчатки, свежего хлеба, сладостей. Необходимое количество углеводов обеспечивается за счет овсяной, гречневой каш, фруктов.
Пищу принимают 4–6 раз в сутки, небольшими порциями, строго в одно и то же время.
Лишь при тяжелом течении острого ВГ, сопровождающемся рвотой, развитии ОПЭ переходят на внутривенное питание (белковые растворы, глюкоза, фруктоза).
В периоде реконвалесценции аппетит обычно усиливается, и тогда прием пищи следует ограничить (суточный калораж не должен превышать 3 тыс ккал), т.к. печень, поджелудочная железа, желудок еще не приспособились к возросшим пищевым нагрузкам. Расплачиваются за переедание или нарушение диеты вздутием живота, ощущением тяжести в желудке, а иногда даже обострением болезни. Экзогенные пищеварительные ферменты (панкреатин, фестал и др.) могут облегчить состояние больного, но в то же время их прием тормозит синтез собственных, затягивает период адаптации.
Больной должен получать 40–50 мл/кг массы тела жидкости в сутки, но следует учитывать функцию почек и кислотно-основное состояние (КОС).
Надежные этиотропные средства для лечения ВГ пока не найдены. Интерферон более эффективен при ВГА, в меньшей степени – при ВГВ и ВГС, проблематична его эффективность при хронических ВГ. Суточная доза человеческого интерферона – до 3 млн МЕ внутримышечно (в/м), курс лечения 5–7 дней.
Нет единого мнения в отношении целесообразности назначения других противовирусных препаратов (видарабин, ацикловир, гелданамицин, др.). Объясняется это многими факторами: различной чувствительностью гепатотропных вирусов к этим препаратам, возможностью их токсического действия на печень и мутагенного действия не только на вирусы, но и на ДНК клеток человека. Мы считаем назначение противовирусных препаратов при острых ВГ нецелесообразным. Оправданно их назначение при хронических гепатитах, но дозы и схемы лечения подбираются индивидуально.
Интенсивность патогенетического лечения определяется тяжестью течения болезни.
При легком течении в течение 7–10 дней можно ограничиться аскорбиновой кислотой или аскорутином, десенсибилизирующими средствами (тавегил, диазолин, но не димедрол) в обычных терапевтических дозировках. Очень важно обеспечить нормальную функцию кишечника, чтобы избежать аутоинтоксикации (при запорах – очистительные клизмы, но не слабительные, приводящие к дискинезиям кишечника и желчных путей, болям, усилению желтухи). Не следует на фоне желтухи принимать и минеральные воды, противопоказаны физметоды лечения.
При среднетяжелом течении важный компонент лечения – коррекция КОС. У больных молодого и среднего возраста чаще выявляется компенсированный ацидоз с тенденцией к гипокалиемии. При этом в большинстве случаев достаточно обогатить диету калием (чернослив, компот из сухофруктов), назначить содовые (2–3%) очистительные клизмы, уменьшающие содержание аммиака в кишечнике.
У стариков в периферической крови выявляется алкалоз, в тканях – ацидоз. Поэтому терапия должна быть комбинированной: ректальное введение 2,4% раствора бикарбоната натрия (50–200 мл в сутки однократно) и внутривенная (в/в) инфузия глюкозо-калиево-инсулиновой смеси (3% раствор KCl 50–70 мл, 5% раствор глюкозы 300–500 мл, инсулин 6–8 ЕД). При рвоте проводится и парентеральная детоксикация (5% раствор глюкозы, ацесоль, трисоль).
При среднетяжелом и тяжелом течении с целью дезинтоксикации и улучшения капиллярного кровотока можно назначать реополиглюкин (до 400 мл/сут). Его действие потенцируется пентоксифиллином (трентал, агапурин по 200 мг 3 раза в день после еды), особенно в сочетании с троксевазином (300 мг 2 раза в день во время еды), которые можно назначать на 5–10 дней. Однако пентоксифиллин противопоказан при кровотечениях или даже их угрозе.
В случае ДВС назначают -аминокапроновую кислоту (5% раствор 100–200 мл в/в очень медленно 1–2 дня, затем при хорошей переносимости внутрь по 30–40 мл 4–6 раз в день). -аминокапроновая кислота, а также гордокс, контрикал оказывают благоприятный эффект и при наличии реактивного панкреатита. В этом случае 1–3 дня подряд вводят в/в гордокс по 300–400 тыс ЕД или контрикал по 40–60 тыс ЕД.
Хорошими дезинтоксикационными свойствами обладают энтеросорбенты, но их чаще назначают в периоде реконвалесценции. Обычно при назначении сорбента (энтеросгель и др.) отказываются от перорального приема других препаратов, курс лечения составляет 5–7 дней. Особенно эффективна энтеросорбция при явлениях аутоинтоксикации.
Учитывая различный генез повреждения гепатоцитов при ВГ, отношение к использованию глюкокортикоидов неоднозначно. При ВГА, даже при тяжелом течении, от них можно отказаться. При ВГВ их назначают при фульминантных формах. Но если речь идет о ВГЕ или гепатите-микст (например, ВГВ + ВГD), то глюкокортикоиды могут отягощать течение болезни, способствуя прогрессированию цитолиза.
При тяжелом течении лечение проводят с учетом характера возникших осложнений, степени ДВС, нарушения КОС, желательно в отделениях интенсивной терапии.
Значительное нарушение синтеза альбуминов при тяжелом течении ВГ сопровождается развитием дополнительных патологических реакций: нарушается усвоение витаминов, усиливается интоксикация, растет протеолитическая активность крови, изменяются ее реологические свойства. Поэтому больным с выраженной гипоальбуминемией по экстренным показаниям вводят в/в 5–10% сывороточный альбумин (100–150 мл) или нативную плазму (не забывая о возможности суперинфицирования другими гепатотропными вирусами). При необходимости обеспечивается постоянный доступ к вене (венесекция), устанавливается назогастральный зонд, позволяющий вводить щелочные растворы в желудок, промывать его.
В случаях выраженной задержки жидкости в организме (отечно-асцитическая форма болезни), угрозе отека – набухания головного мозга назначают мочегонные: фуросемид (противопоказан при гипокалиемии и метаболическом алкалозе) или, когда нельзя назначить фуросемид, осмодиуретики (возможен “эффект обратной отдачи”, особенно при использовании маннитола, в меньшей степени – реоглюмана).
источник
Опубликовано в журнале:
«ВЕСТНИК Санкт-Петербургской государственной академии им. И, И, Мечникова», 2006, №4, С. 168-174
А. Н. Бондаренко
Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского АМН Украины
Несмотря на большой опыт применения средств этиотропной терапии вирусных инфекций в течение последних 30 лет, арсенал противовирусных препаратов и сегодня остается ограниченным. В первую очередь это касается антивирусных химиопрепаратов различного механизма действия. Прежде всего, это связано с их высокой токсичностью для человека, что обусловлено близостью вирусицидной и токсической доз [9]. Существенным недостатком химиопрепаратов является также их узкий спектр антивирусной активности и селективность в отношении отдельных возбудителей вирусных инфекций [9].
Кроме этого, вирусы, в связи с достаточно высокой вариабельностью их генома, часто приобретают устойчивость к противовирусным соединениям и интерферонам [15, 27]. Противовирусные препараты сами могут вызывать мутации в геноме вирусов, вызывая образование достаточно устойчивых к противовирусной терапии штаммов [15, 20]. Среди них обнаружены подтипы герпес-вирусов, вирусы иммунодефицита человека, вирусы гепатитов, прежде всего гепатита С, и другие.
Открытие в 1957 году интерферонов А. Айзексом и Д. Линденманом и последующая расшифровка механизмов универсальной противовирусной и иммуномодулирующей активности этой группы белков, вне зависимости от типа вирусного возбудителя, дали надежду на их использование в качестве универсальных противовирусных препаратов.
Этому способствовало получение относительно недорогих рекомбинантных генно-инженерных препаратов интерферонов. Однако длительный опыт клинического применения различных типов экзогенных и эндогенных интерферонов (в основном а-интерферонов) не оправдал надежды на высокую эффективность. Публикации последних лет все чаще связывают противовирусное действие интерферонов именно с их иммуномодулирующими, активизирующими клеточное противовирусное звено иммунитета свойствами, а не с непосредственными противовирусными молекулярными механизмами [8, 10].
Помимо этого, у рекомбинантных интерферонов выявлен достаточно широкий спектр побочных и не всегда безопасных реакций (аутоиммунный тиреоидит, активизация других аутоиммунных процессов, тромбоцитопения, пирогенные и аллергические реакции), особенно проявляющихся при длительном их применении (6-12-24 и более месяцев) [15, 27]. Повышение эффективности интерферонов требует значительного увеличения их дозы и пролонгации сроков лечения, что неизбежно приводит к ятрогенным осложнениям терапии. В 2001 году появилась группа пролонгированных рекомбинантных интерферонов — ПЭГ-интерферонов (ковалентно связанный белок интерферон с полиэтиленгликолем). По данным разработчиков [24], эти интерфероны имеют более высокую эффективность за счет постепенного гидролиза комплекса ПЭГ-интерферона на интерферон и полиэтиленгликоль, а следовательно, постоянного поддержания достаточно высокого уровня (концентрации) интерферона в крови и тканях макроорганизма. По данным производителя [24], уровень интерферона в сыворотке крови после однократного введения «Пегинтрона» в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/кг достигает более 100-400 МЕ/мл (при физиологическом уровне 0-5 МЕ/мл) и постепенно снижается в течение 7 дней до 10-20 ME/ мл. Однако в данном случае не учитывается динамика рефрактерности клеток к интерферону. Постоянно высокий уровень препарата в тканях приводит к снижению чувствительности клеток к интерферону и депрессии его иммуномодулирующего и противовирусного эффектов [17]. Известно, что любая функциональная биосистема при постоянной активации реагирует торможением, а при гиперактивации запредельным торможением. Кроме этого, трудно оценить постоянное воздействие высоких доз интерферона на иммунный гомеокинез. Поэтому при использовании пролонгированных интерферонов необходимым условием является исследование чувствительности клеток к интерферону и коррекция в связи с этим дозы и режима введения препарата. Однако в клинике такие исследования не проводятся не только в отношении пролонгированных интерферонов, но и обычных рекомбинантных интерферонов.
Известно, что синтез а-интерферонов в макроорганизме человека кодируется более, чем 20 генами, обусловливая многообразие подтипов интерферонов [8]. Но в клинической практике мало учитывается тот факт, что основная группа препаратов интерферона — генно-инженерные. Это продукты только одного, не всегда полноценного гена, интегрированного в биологическую систему (бактериальную или дрожжевую клетку, реже клетку эукариот). Полученные таким путем интерфероны хотя и обладают основными свойствами естественных интерферонов, но не всегда полноценны и могут обладать гетерогенными свойствами. Поэтому спустя некоторое время (обычно в течение 2-3 недель) к такому интерферону начинают активно синтезироваться антитела [8, 15, 27]. Последние его связывают и инактивируют, что приводит к значительному снижению терапевтического эффекта вплоть до полного отсутствия. В связи с этим тест на выявление антител к а-интерферону в терапии хронических вирусных инфекций стал практически обязательным.
В какой-то степени проблему можно решить, применяя естественные экзогенные человеческие интерфероны, что значительно снижает риск развития осложнений и вероятность синтеза антител к интерферону, за счет чего повышается эффективность лечения. Однако стоимость этих интерферонов высока и значительно превышает стоимость даже дорогих рекомбинантных интерферонов и их пролонгированных аналогов, что резко ограничивает применение естественных интерферонов в клинической практике.
В последние 10 лет в клинической практике отрабатываются схемы терапии вирусных инфекций комбинациями интерферонов с противовирусными химиопрепаратами и комбинациями из химиопрепаратов. Так, «стандартом» терапии гепатита С стала комбинация а-интерферонов с рибавирином, а при гепатите В — с ламивудином [ 15,20,27]. В терапии ВИЧ-инфекции уже эффективно используются комбинации химиопрепаратов — азидотимидин+ламивудин, азидотимидин+невирапин, азидотимидин+ламивудин+индиановир и другие.
Проанализировав отрицательные стороны применения различных интерферонов и их сравнительно невысокую эффективность в лечении вирусных инфекций, необходимо отметить, что, несмотря на это, интерфероны, имея достаточно широкий спектр противовирусной активности, и сегодня все еще остаются наиболее универсальным средством этиотропной и патогенетической терапии ВГ.
Реальной альтернативой интерферонам сегодня может быть применение относительно новой группы фармакологических иммуномодуляторов — индукторов интерфероногенеза. Эти препараты по своей химической структуре достаточно разнородны и обладают различной способностью индуцировать синтез эндогенного интерферона. Отличительной особенностью их является индуцирование синтеза интерферонов не только иммуноцитами, но и клетками других органов и тканей. Помимо этого, им присуща способность стимулировать синтез различных типов интерферонов. Это делает очевидным преимущество применения индукторов перед синтетическими интерферонами: соблюдается принцип органо- и тканеспецифичности терапии; на эндогенный интерферон практически не образуются аутоантитела; возможность подбора индуктора для преимущественного синтеза интерферона в пораженном органе или ткани; схемы и режимы введения индукторов учитывают наличие рефрактерности клеток. Кроме этого, индукторы, как правило, хорошо переносятся в процессе лечения и имеют низкий процент побочных эффектов по сравнению с рекомбинантными интерферонами. Не последнюю роль в предпочтении их играет и значительно более высокий показатель соотношения цена/эффективность по сравнению с экзогенными интерферонами. Это подчеркивает, кроме научной и практической значимости, еще и экономическую целесообразность дальнейшей разработки новых подходов к использованию индукторов интерфероногенеза.
Необходимо также сравнение фармакодинамики и кинетики рекомбинантных и эндогенных интерферонов индукторами синтеза. Так, по данным исследователей, при однократном парентеральном введении экзогенного интерферона в дозе 3-5-10 млн ME уровень его в сыворотке крови в первые часы достигает 10-20 МЕ/мл — 50-80 МЕ/мл и снижается до физиологических показателей к концу 1-х суток [9, 10, 24]. При однократном введении пролонгированных ПЭГ-интерферонов в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/кг уровень интерферона в сыворотке крови в течение первых суток достигает уровня 200-500 МЕ/мл, постепенно повышаясь в течение 2-х суток с постепенным снижением к концу недели до уровня 20-40 МЕ/мл. После однократного парентерального применения низкомолекулярных индукторов интерфероногенеза (неовир или циклоферон в дозе 250-500 мг) содержание эндогенного интерферона в сыворотке крови на протяжении первых 4-8 часов достигает 70-80 МЕ/мл и постепенно снижается в концу 2-х суток до уровня 5-20 МЕ/мл. При повторном введении этих препаратов спустя 24 часа после 1-го введения динамика повторяется, и уровень интерферона достигает 80-100 МЕ/мл, но на 2-й неделе применения препаратов возрастает период рефрактерности клеток и оптимальный интервал между введениями индуктора достигает 48 часов. Это предусмотрено методиками применения индукторов интерфероногенеза, рекомендуемыми их производителями [10]. Режим введения предусматривает и наличие дозозависимого эффекта — вначале препарат вводится в большей дозе, а затем в постоянной поддерживающей. Однако производители постоянно проводят коррекцию режимов и схем введения индукторов. Это свидетельствует о том, что и сегодня, спустя 8 лет с начала их широкого клинического применения, тактика использования этих препаратов находится в стадии доработки. Кроме этого, в настоящее время наметился спад интереса среди практикующих врачей к индукторам интерфероногенеза — некоторые указывают на их низкую эффективность, в частности на их низкую интерфероногенную активность, и отдают предпочтение рекомбинантным интерферонам. Это вызывает необходимость продолжения поисков новых методик использования индукторов интерфероногенеза в клинике, и прежде всего потому, что эти препараты в большинстве случаев относятся к группе иммунных модуляторов, так как регулируют синтез интерферонов, которые являются интерлейкинами. Применение индукторов интерфероногенеза у пациента должно быть индивидуальным, хотя в клинической практике часто не учитывается известный факт, что конкретные лица «отвечают» на индукцию интерфероногенеза в неодинаковой мере [17]. Не рекомендуется производителем и не используется в клинике определение чувствительности макроорганизма к индукторам, что делает затруднительным прогноз эффективности терапии и возможного развития осложнений от применения препарата. Кроме этого, при использовании индуктора необходимо исследовать 2 ведущих показателя: длительность и динамику рефрактерности к нему; уровень и динамику индуцированного эндогенного интерферона.
Парентеральные вирусные гепатиты (ВГ), одна из ведущих групп вирусных инфекций человека, для которой, наряду с ВИЧ-инфекцией, в настоящее время активно разрабатывается этиотропная терапия. Это связано с широкой распространенностью ВГ, высоким риском глубокой инвалидизации и летальности в связи с частым исходом парентеральных ВГ в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.
Серьезной проблемой на современном этапе стало то, что в структуре заболеваемости ВГ сейчас преобладают лица, употребляющие наркотики, и в первую очередь препараты опийной группы. В странах бывшего СССР наркопотребление имеет существенные отличия от развитых стран Европы и США, где в основном используются «очищенные» и синтетические наркотики [1, 2, 11, 12, 20, 27]. В странах СНГ хотя и растет уровень потребления героина, но более 90% наркопотребителей используют кустарно изготовленные суррогаты опия. Такие пациенты могут составлять более 60-70% больных ВГ, а в отдельные периоды года (чаще зимний период) более 80% стационарных больных в инфекционных клиниках [5]. Немаловажен и тот факт, что, по данным многих источников, до 90% парентеральных наркоманов инфицированы вирусом гепатита С и ВИЧ [3, 5, 11]. Кроме этого, у этой группы больных в структуре ВГ преобладают микст-гепатиты, а в последнее время повысился уровень инфицирования тремя вирусами гепатитов — B+C+D [5, 11]. Такая ситуация ярко иллюстрирует то, что в настоящее время проблема ВГ — это ВГ плюс парентеральная наркомания. Следовательно, изменение патогенеза, полиморфность клинической картины, волнообразность течения, высокий процент хронизации и повышение летальности при ВГ непосредственно связаны именно с употреблением наркотиков.
Опиаты оказывают существенное влияние на иммунную систему человека, а следовательно, и на течение инфекционного процесса [7, 11, 19]. Они оказывают разнонаправленное влияние на иммунный гомеокинез, что зависит от дозы и экспозиции наркотика, — как стимулирующее, так и депрессивное [7, 11-13]. Непосредственное интегральное иммуносупрессивное влияние на иммунитет объясняет и тот факт, что у наркоманов при активном иммунном ответе преобладают не системные, а местные, более древние макрофагально-нейтрофильные реакции на повреждение. В случае отказа от наркотика отсутствие постоянного иммуносупрессивного влияния наркотика на иммуноциты приводит к активации, порой чрезмерной, иммунной системы, что влечет за собой гиперергические иммунные реакции, активацию аутоиммунных реакций, а следовательно, дополнительное повреждение участвующих в иммунном воспалении органов или тканей. Становится очевидным, что использование наркотиков не может не влиять на патогенез и клинику ВГ, а следовательно, требует особых подходов к терапии [11-13].
В последние годы появляется все больше работ, посвященных проблеме ВГ у лиц, употребляющих наркотики [1, 2, 8, 11-14, 22]. Однако большинство из них рассматривают вопросы патогенеза и только в отдельных работах касаются проблем терапии [6, 8, 12, 13, 22]. Исследования, посвященные этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей, вообще единичны [22].
Официальная медицина и у нас и за рубежом категорически отказывается от применения этиотропной терапии у больных ВГ, употребляющих наркотики [15, 20, 27]. Большинство авторов объясняет это низкой эффективностью этиотропного лечения ВГ у наркопотребителей [15, 27]. Некоторые исследователи даже рассматривают употребление наркотиков как противопоказание для интерферонотерапии [15]. Возможным считается применение противовирусных препаратов у наркопотребителей с ВГ только в случае полного отказа от наркотиков и только спустя 3-6 месяцев [15, 27]. Подавляющее большинство лиц, парентерально употребляющих наркотики, наркозависимы и отказ от наркотика у них реально невозможен [3, 11]. Кроме этого, отказ от наркотика практически невозможен из-за крайней метаболической и физиологической зависимости пациента, а также страха возникновения абстиненции. Необходимо также указать на то, что развитие абстиненции резко утяжеляет течение ВГ и ухудшает его прогноз [3, 6]. Следовательно, парентеральные наркопотребители, страдающие ВГ, реально практически лишены возможности получения противовирусной терапии. Клиническая практика это действительно подтверждает.
Кроме этого, при этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей возникает комплекс серьезных проблем. Так, большинство наркопотребителей инфицировано одновременно несколькими вирусами ВГ. В данном случае применение противовирусных химиопрепаратов ограничено их селективностью и узким спектром активности в отношении возбудителей ВГ. Более серьезным ограничением применения этой группы препаратов является достаточно высокая токсичность используемых химиопрепаратов. Продолжение приема токсичных суррогатов опия одновременно с химиопрепаратами приведет к суммации токсичных эффектов, что неблагоприятно отразится на течении ВГ и его исходах. Не последнюю роль играет и так называемый «цитолитическии криз», возникающий у больных ВГ на фоне противовирусной терапии. Токсическое влияние наркотиков на паренхиму печени, особенно суррогатов опия, бесспорно [2, 7, 15, 20]. Поэтому продолжение введения наркотиков на фоне «цитолитического криза» может его усилить и привести к фатальным последствиям, что еще раз иллюстрирует ограничения для проведения противовирусной терапии ВГ у наркопотребителей.
Учитывая изложенное выше, можно сформулировать основные требования, которым должны отвечать препараты, используемые для этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей:
- Широкий спектр противовирусной активности в отношении вирусов возбудителей парентеральных гепатитов — В, С, D и G.
- Активность в отношении вирусов ВИЧ.
- Низкая токсичность.
- Возможность использования на фоне употребления наркотиков, и в первую очередь суррогатов опия.
- Возможность сочетания с другими противовирусными препаратами.
К сожалению, сегодня ни один из известных противовирусных препаратов не отвечает указанным требованиям. Интерфероны, имея широкий спектр противовирусной активности и низкую токсичность, могут вызывать депрессивные состояния вплоть до суицида [22, 25, 26]. В первую очередь это касается лиц с психоэмоциональными нарушениями, к которым и относятся наркопотребители. У этих пациентов интерферонотерапия возможна только после проведения превентивного курса антидепрессантами и в дальнейшем на фоне применения этих препаратов под постоянным контролем психиатра [23, 26]. Это также, наряду с низкой эффективностью интерферонов при ВГ у наркопотребителей, ограничивает их применение у этой группы больных.
Наиболее подходящей группой препаратов, которые максимально подходят под указанные выше требования к противовирусной терапии, являются индукторы интерфероногенеза. В первую очередь это касается производных классов акридонов (циклоферон, неовир) и флуоренов (амиксин). Индукторы интерфероногенеза имеют широкий спектр противовирусной активности за счет активации синтеза в макроорганизме эндогенных полноценных интерферонов разных типов. Эта группа препаратов имеет способность активизировать преимущественно синтез определенного типа интерферонов и селективность в отношении отдельных органов и тканей макроорганизма [8, 9, 21]. У данной группы препаратов практически отсутствуют токсичность и побочные эффекты, за исключением индивидуальной непереносимости. При индукции интерфероногенеза производными акридонуксусной кислоты (неовир и циклоферон) уровень сывороточного а-интерферона у больных сопоставим, а в некоторых случаях даже превосходит таковой, после введения терапевтических доз рекомбинантных интерферонов, рекомендованных для терапии ВГ [8, 21]. Преимуществом индукторов интерфероногенеза является и то, что даже при длительном их применении к эндогенным интерферонам не образуются антитела, в противоположность рекомбинантным интерферонам [8, 21]. Не вызывают индукторы и выраженного «цитолитического криза» на фоне терапии ВГ. К положительным свойствам индукторов интерфероногенеза относится и их сочетаемость с другими противовирусными препаратами, что позволяет повысить эффективность противовирусной терапии [8,21]. Немаловажным фактором, позволяющим широко использовать именно индукторы интерфероногенеза в терапии пациентов ВГ, употребляющих наркотики, является невысокая цена индукторов, что позволяет больным продолжать применение препаратов на этапе амбулаторной терапии. Лидирующее положение в списке используемых в клинической практике индукторов для лечения ВГ по соотношению «цена/эффективность» является циклоферон.
В последние несколько лет появились отдельные исследования, посвященные применению циклоферона в терапии ВГ у наркопотребителей [6, 12-14, 18, 22]. В этих работах показана достаточная эффективность циклоферона в данной группе больных. Исследователи использовали режимы применения и дозы циклоферона, рекомендованные производителем препарата («Полисан», Россия). Индуктор применяли в периоде ранней реконвалесценции ВГ. Препарат вводили в виде 12,5% раствора внутримышечно или внутривенно. При первом введении использовали 2,0-4,0 мл раствора, все последующие введения — по 2,0 мл. Режим применения циклоферона по дням введения был следующим: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23. После этого препарат продолжали вводить в поддерживающем режиме по 1 инъекции (по 2,0 мл) 1-2 раза в неделю. Курс терапии составляет от 1 до 6 месяцев.
В подавляющем большинстве публикаций не было отмечено негативного влияния циклоферона на течение ВГ у наркопотребителей [12-14, 18, 22]. Обращает на себя внимание тот факт, что при применении препарата не исследовалась чувствительность пациентов к индуктору, период рефрактерности к препарату и индукция синтеза эндогенного интерферона [12-14, 22]. Естественно, производителем циклоферона при разработке режимов и доз применения препарата эти показатели учитывались, что нашло свое отражение в режимах введения, указанных в инструкции к препарату.
Циклоферон как индуктор интерфероногенеза относится к группе иммуномодуляторов. Известно, что для этих препаратов не может существовать какой-либо «жесткой» схемы применения, так как чувствительность к иммуномодуляторам крайне индивидуальна [1, 3, 17]. Об этом же свидетельствует и частое изменение производителем режимов применения циклоферона. Такие изменения претерпели инструкции, утвержденные в 1995, 1996, 1997 и 2000 годах. Опыт клинического применения циклоферона насчитывает около 10 лет [21]. Однако широкое его практическое применение не превышает пятилетнего периода.
Приведенное выше говорит о том, что дозы и режимы применения циклоферона на сегодня еще достаточно не отработаны и будут претерпевать изменения. Поэтому в тактике применения этого препарата и индукторов интерфероногенеза необходимо учитывать индивидуальную чувствительность к этим иммуномодуляторам [1, 17]. Кроме этого, ведущим свойством (но далеко не единственным) индукторов является активация системы интерферонов и повышение уровня эндогенного а-интерферона в тканях. Поэтому другим необходимым условием применения индукторов является учет динамики уровня сывороточного а-интерферона на период использования препарата с последующей оценкой эффективности и целесообразности терапии и, возможно, ее коррекции.
Проведенные исследования показали, что более чем у 70% больных ВГ, употребляющих наркотики, в случае применения циклоферона после 5-го введения отмечается снижение активности индукции синтеза интерферона и восстановление чувствительности к индуктору происходит через 7-10 дней [1, 3, 6]. Нецелесообразно также применение циклоферона на фоне глюкокортикоидной терапии, так как глюкокортикоиды вызывают депрессию синтеза а-интерферона [6]. Оптимально применение циклоферона только после применения глюкокортикоидов, особенно после длительного курса дексаметазоном, который резко снижает активность коры надпочечников [4]. В данном случае индуктор способен проявлять не только интерфероногенные свойства, а и оказывать корригирующее влияние на активность надпочечников, повышая сниженный уровень эндогенных глюкокортикоидов [6]. У наркозависимых пациентов с микст-гепатитами с тяжелым, волнообразным и длительным течением применение циклоферона после окончания глюкокортикоидной терапии может стать единственным средством, позволяющим сократить сроки стационарного лечения и достичь клинико-биохимической ремиссии [6].
К сожалению, использование циклоферона у парентеральных наркопотребителей при ВГ имеет определенные ограничения. В случае применения индуктора одновременно с приемом больными наркотика или введение наркотиков в интервале 12 часов до или после введения циклоферона возможно резкое ухудшение течения ВГ [3,6]. Использование больными ВГ наркотиков, даже суррогатов опия, за 24 часа до или после введения циклоферона не приводит к побочным эффектам терапии, связанным с индуктором [3, 6].
Проведенные исследования по оптимизации применения индукторов интерфероногенеза в терапии ВГ у наркопотребителей [1, 3, 6] позволили выработать определенные рекомендации по их применению у этой категории больных. Так, для предварительной оценки возможной эффективности и целесообразности применения индукторов интерфероногенеза необходимо определять индивидуальную чувствительность пациента к индуктору [17]. Также необходимым условием терапии у наркопотребителей с ВГ является динамический контроль уровня а-интерферона в крови, что позволяет определить длительность рефрактерного периода и скорректировать режим введения индуктора. Что касается циклоферона, пациентам с ВГ, употребляющим наркотики, можно рекомендовать применение 12,5% раствора индуктора внутримышечно в следующем режиме по дням введения: 1, 2, 4, 6 и 8. На первое введение 4,0 мл препарата и на последующие по 2,0 мл. При необходимости (при остром ВГ, микст-гепатите или суперинфекции) курс повторяют 1-2 раза с интервалом в 7-10 дней. Целесообразно продолжить введение препарата в поддерживающем режиме по 2,0 мл 1-2 раза в неделю в течение 3-6 месяцев. У пациентов с исходно высоким уровнем сывороточного а-интерферона (более 40-50 пкг/мл) применение циклоферона нецелесообразно, что также подтверждают данные литературы [16].
Крайне актуальным сегодня, в условиях недостаточного финансирования государственного сектора здравоохранения стран бывшего СССР, а также низкой как социальной, так и материальной обеспеченности большинства наркопотребителей, становится вопрос о стоимости терапии ВГ у лиц, употребляющих наркотики. Поэтому на одно из первых мест по возможности реального применения этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей выходят именно индукторы интерфероногенеза. Именно их доступная стоимость, наряду с другими положительными сторонами применения в терапии ВГ у лиц, употребляющих наркотики, позволяет считать их ведущей группой препаратов в этиотропном лечении ВГ у наркопотребителей.
Еще одним из способов решения проблемы терапии ВГ у наркопотребителей является профилактика инфицирования вирусами парентеральных ВГ у этой группы лиц. Несмотря на то что среди этой категории пациентов преобладает инфицирование несколькими вирусами (В+С, B+C+D), остается еще достаточно большой процент лиц, инфицированных только вирусами гепатита С. В данном случае нужно активно применять вакцинацию. К сожалению, сегодня реально существуют для практического использования только вакцины от гепатитов А и В. Но несмотря на это, используя у наркопотребителей с гепатитом С вакцинацию от гепатита В, можно в дальнейшем предотвратить инфицирование вирусами гепатитов В и D. Это уже реально позволит упростить сложность терапии микст-гепатитов, так как вопросы этиотропного лечения микст-гепатитов сегодня практически не решены и для обычных пациентов с ВГ.
В данной ситуации уместно указать на тот факт, что в литературе имеют место отдельные публикации, в которых без особого акцента указывается, что микст-гепатиты у наркозависимых больных ВГ протекают клинически легче, чем моногепатиты [13]. Объяснения этому в доступной литературе нет. Скорее всего, в данной ситуации имеет место интерференция вирусов и их «борьба за клетку-хозяина», в результате которой уменьшается активность репликации каждого из вирусов, а следовательно, снижается глубина патологических изменений в макроорганизме. В данной ситуации не исключена возможность повышения эффективности этиотропного лечения ВГ у наркопотребителей. Однако этот вопрос требует детального и глубокого комплексного изучения с привлечением исследований в области молекулярной биологии и фармакологии.
Подводя итог, можно сказать, что в настоящее время этиотропная терапия ВГ у лиц, употребляющих наркотики, находится только на начальных этапах разработки. Но, учитывая преобладание в структуре заболеваемости парентеральными ВГ наркопотребителей и сохранение этой тенденции в ближайшие годы, проблемы терапии и профилактики ВГ будут в дальнейшем приоритетно разрабатываться именно для этой категории пациентов.
Список литературы
1. Бондаренко А. М., Егорова М. В. Вивчення чутливостл до штерферошв та ix шдукторов у хворих на BipycHi гепатити, яю вживають наркотики // Медичш перспективи. Т. VII, № 4. 2002. С. 91-93.
2. Возганова Ж. /., Шкурба А. В., Сиротинсъкий В. С, Чуба П. С. Клшхчний nepe6ir BipycHoro гепатиту В та С у хворих, що вживають отати // Гнфекщйшхвороби. 1998. № 2. С. 15-17.
3. Фролов А. Ф., Бондаренко А. М. ОшташзанДя застосування шдуктор1в штерфероногенезу у лш- уванш BipycHHX гепатштв В та С у хворих, яи вжива-ють наркотики // iнфекцшш хвороби. № 3. 2002. С. 16-19.
4. Березняков И. Г. Глюкокортикоиды: клиническое применение (пособие для врачей) // Метод, рекомендации. Харьков.: ХИУВ, 1995. 42 с.
5. Бондаренко А. Н. Глюкокортикоидная активность надпочечников у больных вирусными гепатитами, употребляющих наркотики // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. № 1-2 (4). 2003. С. 180-185.
6. Бондаренко А. М. Индукция уровня а-интерферона циклофероном у наркозависимых больных вирусным гепатитом // Врач. 2003. № 6. С. 55-56.
7. Веселовская Н. В., Коваленко А. Е. Наркотики. М.: «Триада-Х», 2000. 206 с.
8. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Мед., 1996. 240 с.
9. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. М.: Мед., 1998. 192 с.
10. Ершов Ф. И., Коваленко А. Л., РоманцовМ.Е, Еолубев С. Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей. СПб., 1998.109 с.
11. Жданова К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000. 45 с.
12. Жмуровская Л. С. Клинико-иммунологические особенности и исходы гепатитов В, С и В+С у больных наркоманией: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2001. 23 с.
13. Иванова Е Ф. Клинико-иммунологические особенности и исходы гепатитов В, С и В+С у больных наркоманией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск, 2002. 23 с.
14. Лесная И. Н. Вирусные гепатиты В и С у подростков, злоупотребляющих психоактивными веществами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 2002. 23 с.
15. Маер К. П. Гепатит и последствия гепатита. М.: Гэотар-Мед, 2001. 424 с.
16. Павлова Л. Е., Макашова В. В., Токмалаев А. К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. № 1.С. 48-51.
17. Мезенцева М. В., Наровлянский А. Н., Оспелъникова Т Я., Касьянова Н. В. и др. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии // Иммунология. 2001. № 4. С. 41-44.
18. Самонина С. В. Клинические особенности и эффективность иммуно-модулирующей терапии ви русного гепатита С у подростков, употребляющих наркотические вещества: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2002. 24 с.
19. Сергеева М. Г., Гришина 3. В., Варфоломеев С Д. Механизм влияния морфина на пролиферацию лимфоцитов человека // Иммунология. 1995. № 5. С. 35-38.
20. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. Изд. 2-е. СПб.: Теза, 1998. 332 с.
21. Ершов Ф. И., Коваленко А. Л., Романцов М. Г., Голубев С. Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей. СПб., 1998. 109 с.
22. Мезенцева М. В., Норовлянский А. Н., Касьянова Н. В., Щербенко В. Э. и др. Циклоферон — в терапии острого вирусного гепатита у наркоманов // Циклоферон — от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. СПб., 2002. С. 108-114.
23. Schafer M., Schmidt E, Атапп В., Schlosser S. et at. Adding low-dose antidepressants to interferon al pha treatment for chronic hepatitis С improved psychiatric tolerability in a patient with schizoaffective psy chosis // Neuropsychobiology 2000. Vol. 42, N 1. P. 43-45.
24. Comparision of PEG-interferon alfa-2b (Pegin-tron, SCH 54031) plus Rebetol (SCH 18908) vs interfer on alfa-2b (Intron A, SCH 30500) plus Rebetol for treat-ment of chronic hepatitis С in previously untreated adult subjects. Kenilworth, NJ: Schering-Plough, 2001.
25. Kraus M. R., Schafer A., CsefH., Scheurlen M. et al. Emotional state, coping styles, and somatic vari ables in patients with chronic hepatitis С // Psychosomatics. 2000. Vol. 41, № 5. P. 377-384.
26. Schafer M., Boetsch Т., Laakmann G. Psychosis in a methadone-substituted patient during interferon- alpha treatment of hepatitis С // Addiction. 2000 — Vol. 95, №7. P. 1101-1110.
источник
В соответствии с общими принципами лечения инфекционных болезней программа комплексной терапии вирусных гепатитов включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление репликации вирусов-возбудителей, их элиминацию и санацию организма. Данное направление оценивают как причинную каузальную терапию. Этиотропную терапию применяют практически только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения — В, С, D , протекающих с угрозой хронизации. Показания и методику применения корригируют с учетом оценки активности инфекционного процесса и ее последующей динамики во время лечения. Соответствующие рекомендации приведены в последующих главах, посвященных сывороточным гепатитам разной этиологии (гл. 5, 6, 7, 8, 9). Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющей целью купирование «поломов», которые лежат в основе болезни, и предупреждение их развития. По своей характеристике патогенетическая терапия является корригирующей. В процессе ее проведения необходим динамический контроль за больными, обеспечивающий «обратную связь», позволяющую при необходимости вносить коррективы в программу лечения.
При равной тяжести течения острых вирусных гепатитов А, В, С, D, Е патогенетическая терапия в значительной мере близка. Это и позволяет вынести обсуждение ее программы в первую часть книги. Программа интенсивной терапии приведена отдельно применительно к тяжелым и особотяжелым (фульминантным) формам ГВ, FD , ГС и ГЕ (гл. 7, 8, 9, 11). Самостоятельно рассмотрены и рекомендации в отношении лечения больных с хроническими формами сывороточных гепатитов (гл. 6, 8, 9).
Непременным условием успеха патогенетической терапии является строгая индивидуализация ее программы с учетом тяжести болезни, возраста, наличия отягощающих факторов. Это общее правило полностью распространяется на лечение больных вирусными гепатитами. Не менее важным условием является возможно раннее начало лечения, что дополнительно обосновывает первостепенное значение первичной предварительной диагностики вирусных гепатитов и госпитализации больных по назначению. Во многих странах мира больных острыми вирусными гепатитами в своей массе оставляют для лечения на дому, госпитализируют только наиболее тяжелых, преимущественно с фульминантным течением, кровотечениями и другими осложнениями. Такая практика заведомо задерживает раннее начало адекватной терапии, исключает возможность превентивной терапии, направленной на предупреждение хронизации. Селекция тяжелых больных определяет крайне высокую больничную летальность.
В программе патогенетической терапии принято разграничивать базисную терапию, под которой понимают комплекс мероприятий, не связанных с применением медикаментов, и неспецифическую лекарственную терапию.
Безлекарственная (базисная) терапия. Основными ее компонентами являются обеспечение охранительного режима и адекватное лечебное питание. В клинической практике возможности безлекарственной терапии при вирусных гепатитах нередко недооценивают. Вместе с тем, лечение огромного большинства больных вирусными гепатитами циклического течения с легкими формами болезни ограничивается методами базисной терапии и не требует лекарственных назначений. При клинически манифестных формах гепатита среднетяжелого течения базисную терапию сочетают с применением лекарственных средств. При этом имеются основания полагать, что базисная терапия обеспечивает более благоприятный фон для действия лекарственных средств.
Охранительный режим. Уже давно установлено, что соблюдение постельного режима в острую фазу гепатита в определенной мере способствует завершению репаративных процессов в печени. Режим не должен быть чрезмерно строгим. При нетяжелых формах гепатита больным уже с первых дней госпитализации разрешается сидеть в постели, есть за столом, пользоваться ванной, туалетом. Период ограничения режима предельно короткий, как правило, менее недели. По мере улучшения состояния больного, при желтушных формах- появлении сначала «пестрого», а затем стабильно окрашенного кала, режим расширяют до обычного больничного. В педиатрической практике также подчеркивается нецелесообразность строгого ограничения активных движений больных детей в восстановительном периоде гепатита (Учайкин В. Ф. и др., 1994). Строгий постельный режим назначают только при тяжелых формах гепатита, его продолжительность определяется течением болезни, сроками наступления кризиса. Расширение режима должно быть постепенным. Важно учитывать, вызывает ли активизация режима улучшение настроения, бодрость или, наоборот, усталость, стремление отдохнуть.
Обеспечение рационального режима, наряду с ограничением физической активности, предполагает также создание благоприятного психологического климата. В отечественной литературе соответствующие требования получили наименование охранительного режима. При вирусных гепатитах значение охранительного режима определяется нередким появлением у больных повышенной раздражительности, эмоциональной неустойчивости, нетерпимости, развитием немотивированных претензий. Подобные особенности у лиц с патологией печени широко известны и получили даже отражение в понятии «желчного характера». Такие больные требуют внимания, лечения словом. Важно помочь больному приобрести уверенность в выздоровлении, и, наоборот, совершенно недопустимы любые формы запугивания, даже, казалось бы, в завуалированном виде.
Большую роль играет воспитание у больного доверия к врачу. Как свидетельствует многолетний опыт, смена врача, особенно повторная, часто оказывает отрицательное влияние. Поэтому желательно, чтобы каждого больного на всем протяжении пребывания в стационаре, а равно и в амбулаторной практике, наблюдал один и тот же врач. Это относится и к исключению неоправданных перемещений больного из палаты в палату и, тем более, переводу в другое отделение.
Уход за больными. Имеет первостепенное значение. При отсутствии надлежащего ухода постельный режим остается чисто номинальным, нереализованным назначением. Правила ухода обычные, его объем определяется тяжестью течения болезни. Существенным компонентом является контроль за регулярностью стула. Известно, что интенсивность образования и накопления аутотоксинов в кишечнике находится в прямой зависимости от длительности задержки пищевых шлаков. Поэтому предупреждение кишечной аутоинтоксикации требует регулярного опорожнения кишечника. Это особенно важно в период разгара болезни, когда нарушение всех функций печени, в том числе детоксицирующей, достигает наибольшей степени выраженности. Правило, которого следует придерживаться, сводится к тому, что у больного гепатитом стул должен быть ежедневно — самостоятельный или искусственно вызванный. При задержке стула вносят коррективы в диету, назначают очистительные клизмы и слабительные средства. Предпочтительны солевые слабительные в небольших дозах, обеспечивающие легкий послабляющий эффект (сульфат магния, карловарская соль — 10—15 г на стакан теплой воды), или пищевой сорбит (10-30 г в день).
К базисной терапии, в известной мере условно, можно отнести и влажные согревающие укутывания области печени. Эти процедуры нередко снимают неприятное ощущение давления и распирания в области печени, столь частое при гепатитах. Тепловые аппликации рекомендуют преимущественно после наступления кризиса, ежедневно, 2-3 раза в день, обычно после основных приемов пищи.
Лечебное питание. На современном этапе полностью сохраняет свое значение как один из обязательных компонентов комплексной терапии болезней печени. Печень называют органом наивысшей метаболической активности. Все нутриенты — концентрированные продукты пищеварения, поступающие через систему воротной вены, непременно проходят фильтр печени, где осуществляются их сортировка и химическая переработка. По выражению А. А. Покровского «печень находится у истоков главного метаболического потока и выполняет уникальную роль в его регуляции». При функциональной недостаточности печени трансформация нутриентов нарушается, развиваются метаболические сдвиги, в значительной мере способствующие дальнейшему прогрессированию заболевания.
К настоящему времени на основе фундаментальных исследований биохимизма основных метаболических процессов, происходящих в печени, принципы диетотерапии при вирусных гепатитах коренным образом пересмотрены. Прежде всего не подтвердилась отправная позиция о закономерном развитии при всех формах гепатитов обеднения печени гликогеном и, тем более, об его определяющем влиянии на функциональную активность гепатоцитов. Не учитывался ранее и тот немаловажный факт, что избыток углеводов неизбежно активизирует процессы липогенеза. Это приводит к образованию дополнительных количеств жиров и, следовательно, не только не исключает, но даже, наоборот, потенциально усугубляет возможность жировой инфильтрации печени. Далее, доказано, что высокая доля пищевого сахара, предусмотренная в диетах прежних лет, оказывает тормозящее влияние на функцию желчеотделения и может способствовать удлинению фазы ахолии.
Диаметрально противоположным стало отношение и к включению в пищевой рацион белков. Оказалось, что у основной массы больных, за исключением небольшого числа в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, белки в пределах физиологической потребности не оказывают отрицательного действия. Мало того, в исследованиях более позднего периода показана небезопасность белководефицитной диеты, особенно при длительном ее применении. Она приводит к прогрессирующей потере собственных белков печени. В эксперименте установлено, что при полном белковом голодании уже через 3-4 дня печень теряет до 40-50% белков. Эти данные согласуются с закономерным развитием поражения печени при алиментарной белковой недостаточности, например, при неполноценном питании в некоторых странах тропического пояса (болезнь «квашиоркор»). Кроме того, белководефицитная диета сопровождается недостатком в организме эссенциальных аминокислот, а это приводит к прогрессирующему нарушению протеиносинтетической функции печени. Хорошо известно, что примерно половина общего количества синтезируемого за сутки белка образуется именно в печени. Такие важнейшие белки, как альбумин и фибриноген, составляющие около 60-65% всех белков плазмы, имеют исключительно печеночное происхождение. Спровоцированное белководефицитной диетой дальнейшее снижение синтеза белков может сказаться на самых разных жизненно важных процессах — свертывании крови, транспортной и онкотической функции белков, антителообразовании, замедлении темпов регенераторных процессов в печени и др.
Поставлена под сомнение необходимость значительного и постоянного ограничения жиров. Контрольные морфологические исследования биоптатов печени у больных ГВ показали, что включение жиров в пищевой рацион в пределах физиологической потребности не вызывает ее жировой инфильтрации. Собственно ожирение печени вообще не свойственно типичному течению острого цитолитического гепатита. Причиной заблуждений прежних лет послужило нередкое развитие вирусных гепатитов на фоне жирового гепатоза алкогольного или иного генеза. Тесная взаимозависимость всех метаболических процессов не позволяет обеспечить полноценный обмен белков при недостаточном поступлении жиров. Жиры являются наиболее калорийным продуктом, а достичь положительного азотистого баланса можно только при непременном условии обеспечения достаточно высокой энергетической ценности пищевого рациона. Жиры имеют также весьма важное самостоятельное значение. Это подтверждают прежде всего новые данные о роли эссенциальных полиеновых жирных кислот в обеспечении биосинтеза фосфолипидов клеточных мембран. Кроме того, пищевые жиры являются источниками синтеза жирорастворимых витаминов. Наконец, они незаменимы для обеспечения вкусовых качеств пищи. При лечении больных вирусными гепатитами, практически всегда протекающими с нарушением аппетита, это свойство жиров имеет немаловажное значение.
Таким образом, современный анализ проблемы показал, что традиционная диета с избытком углеводов, ограничением белков и запрещением жиров не только не обоснована и заведомо неэффективна, но в значительной мере и вредна, поскольку может еще больше усугубить имеющиеся метаболические расстройства у больных гепатитами. Установлено, что для них показана не односторонняя, а смешанная диета с правильно сбалансированным полноценным составом белков, жиров и углеводов, удовлетворяющим физиологическую потребность. Такой подход соответствует принципам сбалансированного питания. Если диета прежних лет была направлена исключительно на щажение больного органа, то сбалансированная диета имеет целью коррекцию нарушенных функций патологически измененной печени. Диета не должна быть излишне строгой. Известный американский гепатолог F . Schaffner так сформулировала свое отношение к лечебному питанию при вирусных гепатитах — «еда — одно из удовольствий человека и никто не должен заставлять поглощать диету, которая уменьшает радость жизни». Более строгую диету следует назначать на тот срок, когда она действительно нужна, в первые дни болезни.
Диета № 5. Принятую систему питания больных вирусными гепатитами традиционно обозначают как лечебный стол № 5. По своей характеристике он приближен к обычному рациональному столу № 15 (белков — 100 г, жиров — 100 г, углеводов — 500 г). Диета № 5 включает белков — 90-100 г, жиров 80г и углеводов 350-400 г (в пересчете на 1 кг массы тела, примерно, 1.5 — 1.2 — 5.5 г/сут). Она должна также содержать основные витамины (С –100 мг, В ^ — 4 мг, РР — 15 мг, А — 2-4 мг), химические элементы (кальций — 0.8 г, фосфор — 1.6 г, магний — 0.5 г, железо — 15 мг). Количество свободной жидкости составляет примерно 1.5-2 л/сут, при некотором ограничении поваренной соли (10 г). Белки — 50% животных и 50% молочных и растительных, жиры — 80-85% сливочного, 15-20% растительных масел, углеводы — 80% поли-, 20% — моносахаридов (пищевой сахар). Обычная энергетическая ценность в сутки — 11723 -12560 кДж (2800-3000 ккал).
Все блюда должны быть механически и химически щадящими. Принципиально важен способ их приготовления. Жареные блюда исключаются, поскольку они содержат потенциально токсичные продукты неполного разложения жира (акролеин, альдегиды). Разрешаются вареные, тушеные и запеченные блюда (после предварительного отваривания). Жиры не растапливают, а добавляют в натуральном виде. Блюда приготовляют без соли, а установленное ее количество добавляют во время еды. Овощи с особенно высоким содержанием клетчатки (свекла, морковь, капуста) рекомендуются в протертом виде. Протирают также жилистое мясо. Важное значение имеет рациональное сочетание пищевых ингредиентов, например, творог предпочтителен с добавлением молока или молочнокислых продуктов. Пищу подают теплую, но не излишне горячую. Холодные блюда не показаны, поскольку могут способствовать дискинезии желчных путей. Не рекомендуются также мясные супы, богатые экстрактивными веществами. Питание дробное, 4-5-кратное. Дополнительные приемы пищи — второй завтрак, полдник призваны разгрузить основные трапезы. Ужин должен быть легким — не более 20% общей энергетической ценности.
Ассортимент продуктов, которые разрешается включать в диету № 5 и, наоборот, запрещены, приведен в табл. 9. При отборе продуктов непременным условием являются их безукоризненная полноценность и свежесть. Суточное количество хлеба составляет от 200 до 300 г, с учетом привычного для больного объема, в основном пшеничного, иногда — с добавлением ржаного. Хлеб разрешают вчерашней выпечки или подсушенный, свежий хлеб не рекомендуют. В качестве основных напитков больным предлагают (по вкусу) некрепкий чай, чай с молоком, можно с вареньем или медом, лимоном, фруктовые и ягодные соки, отвар шиповника, некрепкий кофе с молоком. Крепкий чай и кофе, какао, квас не разрешаются. Алкогольсодержащие напитки запрещены.
При назначении диеты больным гепатитами приведенные рекомендации должны рассматриваться как отправные, требующие уточнения с учетом наличия необходимого состава ингредиентов, привычных вкусов больного, индивидуальной переносимости разных продуктов. Это, например, относится к возможности включения в диету яиц. Хорошо известно, что яйца являются высококалорийным белковым продуктом, обладающим, кроме всего прочего, весьма важным при болезнях печени желчегонным свойством. Однако у некоторых больных гепатитами, особенно в острую фазу болезни, яйца провоцируют тошноту, диспепсические расстройства. Поэтому их включение требует учета анамнестических данных и контроля за переносимостью. Таким образом конкретное меню предписанной больному диеты составляют на основании совокупности всей информации, с учетом общих рекомендаций и индивидуальных особенностей больного. Наряду с традиционными пищевыми веществами, в диету № 5 могут быть включены и некоторые диетические продукты, в частности специально созданные искусственные смеси, обладающие той или иной целенаправленной характеристикой. Таким, в частности, является белип — белковый продукт, представляющий собой смесь нежирного творога, трески и растительного масла.
Диета № 5 а. Первая лечебная диета, которая может быть назначена в острую фазу гепатита больным с тяжелой и среднетяжелой формой болезни. Практически все блюда подают в протертом виде. Ограничено содержание жиров до 70 г. При выраженных диспепсических расстройствах устанавливают еще меньший жировой рацион — 50 г. Снижена общая энергетическая ценность пищевых продуктов до 2500-2800 ккал (10460-11700 кДж). Наступление кризиса, подтверждающее окончание фазы ахолии, служит основанием для расширения диеты и перехода на лечебный стол № 5. Больные с легкой формой вирусных гепатитов в диете № 5 а не нуждаются.
Таблица 9. Рекомендации к составлению диеты №5
Легко эмульгируемые масла — сливочное, растительное (оливковое, подсолнечное, кукурузное)
Тугоплавкие — сало, смалец,: комбижир, маргарин
Вегетарианские с овощами, крупами, лапшой, молочные, фруктовые
На мясном, рыбном, грибном бульоне, кислые и жирные щи, борщи
Нежирных сортов (говядина, телятина, кролик) в виде паровых котлет, фрикаделей, кнелей, суфле. Колбасы — диетическая, докторская. Сосиски говяжьи
Жирных сортов — свинина, окороки, жирные колбасы, свиные сардельки, сосиски. Мясные консервы
Курица нежирная, цыплята — отварные, без кожи
Курица жирная, гусь, утка, индейка;
Нежирных видов — треска, судак, сазан, навага, щука и др. — отварная
Жирных видов — осетровые, сом и др. Рыбные консервы
Творог свежий, лучше обезжиренный домашнего приготовления. Кефир, простокваша, ацидофильное молоко, молоко. Сметана только для заправки блюд. Сыры не острые.
Сливки. Жирные подливы. Сыры острые
Преимущественно для изготовления блюд, белковый омлет, отдельно (всмятку) — не более 1 шт в сутки
Крутые и сырые яйца. Яичница-глазунья
Каша и макаронные изделия
Гречневая, овсяная, рисовая, манная и др, жидкие. Лапша, вермишель, макароны.
Свежие, в сыром виде (морковь, капуста, огурцы, помидоры), в отварном (картофельное пюре, протертая свекла, зеленый горошек, цветная капуста, кабачки), в запеченном виде (на пару). Лук только после отваривания
Квашеные и соленые. Маринады. Бобовые — го-рох, фасоль, чечевица. Щавель. Богатые эфирными маслами — чеснок, редька, редис.
Сладкие, спелые. Фруктовые блюда, кисели, муссы, желе, подливы. Курага, чернослив, изюм (без косточек)
Кислые, неспелые. Орехи, миндаль.
Мед, варенье, пастила, мармелад. Печенье из несдобного теста
Шоколад, конфеты, торты, пирожные, мороженое
Салаты, винегреты, заливная рыба на желатине, вымоченная сельдь (изредка)
Острые приправы (перец, горчица, уксус, хрен, майонез). Копчености. Грибы.
Особенности питания тяжелых больных. В острую фазу болезни, особенно в первые дни, возможности лечебного питания у тяжелых больных в значительной мере ограничены отсутствием аппетита, нередко полной анорексией, сочетающимися с постоянной тошнотой, повторной рвотой. В этот период питание больных должно быть максимально щадящим. Иногда даже сам вид пищи, ее запахи провоцируют тошноту и рвоту. В таких ситуациях устанавливать стандартизованную диету, конечно, не приходится. Практически в этот период больные справляются только с жидкой или полужидкой пищей (фруктовые соки, сладкий чай, чай с лимоном, фрукты, желе). Мясные продукты временно исключаются с сохранением молочных белков (творог домашнего приготовления). Относительно больший объем пищи правильнее принимать в утренние часы, поскольку во вторую половину дня больные большей частью чувствуют себя хуже и накормить их труднее.
При кормлении больных в первые дни болезни со стороны персонала не должно быть никакого насилия. В отказе от пищи при гепатитах, кроме всего прочего, следует видеть и защитную реакцию организма, поэтому насильственное его преодоление вряд ли оправдано. Вполне понятно, что такая полуголодная диета допустима лишь на протяжении очень короткого интервала не больше 1-2 дней. В это время голодание стараются максимально компенсировать парентеральным введением жидкостей высокой энергетической ценности. Более длительное, даже частичное голодание превращается в дополнительный отрицательно действующий фактор патогенеза, усугубляет тяжесть течения болезни и ухудшает прогноз.
Лекарственная патогенетическая терапия. Можно утверждать, что при вирусных гепатитах нетяжелого течения лекарственная неспецифическая терапия имеет относительно меньшее значение, чем базисная, и включает применение весьма небольшого числа медикаментов и в ограниченные сроки. В клинической практике в качестве средств патогенетической терапии при вирусных гепатитах применялись самые разные препараты, многие из которых оказались неэффективными и вышли из употребления (витогепат, холина хлорид, липокаин, липоевая кислота, липамид, L -глутамин, аргинин, глутаминовая кислота и др.). Подобные не оправдавшие себя рекомендации породили среди многих практических врачей терапевтический нигилизм, априорное неверие в саму возможность лечения больных гепатитами. Неверие врача неизбежно передается больному, что существенно затрудняет его лечение. Вместе с тем, широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют высоко оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии вирусных гепатитов.
Другой крайностью, допускаемой в клинической практике при лечении больных вирусными гепатитами, часто является полипрагмазия — одновременное назначение разных лекарственных средств без учета их совместимости. Такая тактика, с одной стороны, не способствует достижению терапевтического эффекта, с другой — существенно затрудняет их биотрансформацию в печени, что способствует развитию лекарственной болезни. Это небезопасно при лечении больных с интактной печенью и, тем более, недопустимо при наличии печеночной недостаточности.
Лекарственная терапия больных вирусными гепатитами всегда должна быть максимально экономной. В каждом случае приходится сопоставлять степень необходимости назначения терапевтического средства и потенциальную опасность его побочного действия. При лечении больных вирусными гепатитами полипрагмазия недопустима, назначаемые дозы не должны превышать средних, продолжительность курса по возможности ограничена. В нашей практике при обсуждении программы лекарственных назначений больным вирусными гепатитами придерживаемся правила — если возникает сомнение в назначении препарата, лучше от него отказаться. Это, в частности, относится к снотворным, седативным средствам, диуретикам и др. При вирусных гепатитах лечение сопутствующих заболеваний, требующее дополнительных лекарственных назначений, за исключением экстренной помощи, следует отложить. Должны быть отставлены во времени и плановые хирургические операции. Установлено, что при оперативных вмешательствах на фоне печеночной недостаточности риск осложнений резко возрастает ( Reichen J ., 1997).
Средства дезинтоксикационной терапии. При нетяжелых формах острых вирусных гепатитов средства дезинтоксикационной терапии применяют ограниченное время, преимущественно в первые дни госпитализации на высоте интоксикации. В этих целях применяют внутривенные капельные инфузии 5% раствора глюкозы, гемодеза, полиионных буферных растворов. При этом важно обеспечить именно капельную инфузию, не подменяя ее струйным введением.
Глюкоза. При проведении инфузии 5% раствора глюкозы, особенно больших его объемов, следует добавлять электролиты, в частности, калий. Это позволяет избежать развития электролитного дисбаланса, дополнительного дефицита калия. Согласно нашему опыту, на 1 л 5% раствора глюкозы добавляют 1-2 г калия. К глюкозо-электролитным смесям относится и жидкость Лабори (КСl — 1.2 г, CaCl 2 — 0.4 г, MgSO 4 — 0.8 г на 1 л 10% раствора глюкозы).
Гелюдез. Официнальный препарат дезинтоксикационного действия. Вводят в подогретом виде (36°С) со скоростью не более 50-60 капель в мин. При более быстром введении возможна неблагоприятная реакция — покраснение кожных покровов, снижение артериального давления, тахикардия, затрудненное дыхание, что требует немедленного прекращения инфузии. Дезинтоксикационный эффект наступает уже через 15-20 мин после начала инфузии и сохраняется в течение 4-6 часов. Объем и кратность инфузии устанавливают индивидуально. Вместо гемодеза могут быть использованы близкие по действию полидез (3% раствор поливинилового спирта) и желатиноль (гемогель, плазмагель, желофузин) в той же дозировке. В нашей практике при лечении больных вирусными гепатитами гемодез и его аналоги назначают не более 5 дней подряд.
Полиионные буферные растворы. Официнальные растворы для внутривенного введения -«Трисоль», «Ацесоль», «Хлосоль», «Квартасоль», «Лактосоль». Выпускают в закрытых флаконах или готовят непосредственно перед употреблением. Растворы взаимозаменяемы, оптимальным по составу считают «Квартасоль». Как и 5% раствор глюкозы полиионные буферные растворы изотоничны крови, что позволяет их вводить в больших количествах. Наряду с определенным детоксицирующим эффектом, полиионные буферные растворы имеют важное значение в коррекции нарушений кислотно-основного состояния и электролитного баланса. При этом непременным условием является обеспечение соответствующего лабораторного контроля, позволяющего установить объем и необходимую продолжительность инфузии. Бесконтрольное введение полиионных буферных растворов легко может привести к алкалозу и гиперкалиемии, которые вызывают резкое ухудшение состояния больного. При клинических и электрокардиографических признаках, характеризующих угрозу накопления калия или биохимическом его подтверждении допустимо введение только раствора «Дисоль», не содержащего калий.
Средства метаболической терапии. Назначают препараты, способствующие коррекции нарушений обмена веществ. Печени присуще множество метаболических функций, важных для обмена белков, жиров, углеводов, синтеза ферментов, витаминов. Развитие печеночной недостаточности обуславливает нарушение различных звеньев метаболизма, требующих коррекции. При вирусных гепатитах в этих целях традиционно применяют витаминные препараты, а также рибоксин. В последние годы предложены также гептрал, гепареген, бетаин цитрат. К средствам метаболической терапии весьма близка также группа так называемых гепатопротекторов (гл. 6).
Витаминные препараты. Хотя показания для лечебного применения витаминов при вирусных гепатитах, казалось бы, не вызывают сомнений, фактических данных, достоверно подтверждающих их терапевтический эффект (сокращение продолжительности острой фазы болезни или предпочтительность ее исходов), нет. Дело в том, что хорошо сбалансированная диета включает все основные витамины в достаточных количествах для полного покрытия физиологической потребности человека. Поэтому не возникает прямой необходимости в дополнительном назначении лечебных витаминных препаратов. Однако этот тезис не абсолютно безупречен. Приходится учитывать, что метаболические расстройства в условиях патологически измененной печени могут быть обусловлены не алиментарной экзогенной недостаточностью тех или иных нутриентов, в частности витаминов, а нарушением способности их ассимилировать, т. е. внутренними (эндогенными) причинами. Поэтому следует считать, что отсутствие дефицита витаминов не исключает целесообразность применения витаминных препаратов, которые могут оказать не только заместительное, но и фармакологическое действие (Вдовиченко В. И. и др., 1996). Это положение требует, конечно, дополнительного изучения. Постановка диагноза вирусного гепатита, сама по себе, еще не предопределяет необходимость назначения витаминных препаратов. Согласно нашему опыту, можно выделить две группы показаний. Первая — определяется сезонными трудностями обеспечения достаточного количества свежих овощей и фруктов в зимний и весенний период, важных для поддержания витаминного баланса. Вторая — связана с особенностями и тяжестью течения гепатита, отсутствием у больного полноценного аппетита. Витаминные препараты преимущественно показаны при тяжелых формах гепатита, а также выраженных проявлениях синдрома холестаза.
В целях дополнения к диете предпочтительны официнальные поливитаминные препараты, назначаемые в виде драже или таблеток, — «Декамевит», «Гексавит», «Пангексавит», «Гептавит», «Макровит», «Поливитамины», «Юникап», «Центрум» и другие. Они включают в разных сочетаниях водорастворимые витамины B 1 (тиамин), В2 (рибофлавин), В3 (пантотеновая кислота), В4 (никотинамид), B 6 (пиридоксин), ВС и В12 (фолиевая кислота и цианокобаламин), С (аскорбиновая кислота), рутин, а также жирорастворимые витамины — А (ретинол), Е (токоферол) и их комбинированную форму («Аевит»). Во многие поливитаминные препараты включают комплекс микроэлементов, некоторые минералы («Олиговит», «Дуовит», «Видайлин-М», «Олигогал-SE»), а также стандартизованный экстракт женьшеня («Гериатрик фарматон»). Дозировка не превышает пределов физиологической потребности.
Применение комплекса витаминов более физиологично, чем назначение отдельных ингредиентов. Избирательное введение какого-либо одного витамина, особенно парентерально, должно иметь строгие обоснования. Оно может привести к дисбалансу в метаболических процессах и оказать не терапевтически полезное, а неблагоприятное влияние. В частности, следует возражать против совершенно неоправданных при гепатитах и, вместе с тем, нередких в клинической практике инъекций витамина В6. Рекомендации обосновывают экспериментальными данными о его способности стимулировать накопление гликогена в печени. Однако, как уже отмечалось, при вирусных гепатитах обеднение гепатоцитов гликогеном происходит только при особотяжелых формах болезни, протекающих с массивным (субмассивным) некрозом печени. Кроме того, установлено, что в условиях печеночной недостаточности инъекции витамина В6 не всегда хорошо переносятся, могут вызывать аллергические реакции. Опасность побочного действия витамина В6 возрастает при одновременном введении других витаминов группы В, особенно В1. Нужно иметь в виду, что нельзя смешивать витаминные препараты и производить инъекции из одного шприца.
Дискутабельна также целесообразность широкого назначения при вирусных гепатитах инъекций витамина В12 с целью липотропного действия. В нашей практике показания ограничены холестатическими формами гепатита, при которых особенно важна стимуляция липотропных механизмов. Аналогичные показания имеются и при развитии гепатита на фоне жирового гепатоза, например, у алкоголиков или больных ожирением, сахарным диабетом. При лечении данных категорий больных мы по возможности стремимся заменить инъекции витамина В12 приемами внутрь комбинированных таблеток фоликобаламина, содержащих 50 мкг цианокобаламина и 5 мг фолиевой кислоты.
Витамин А считают преимущественно показанным при холестатических формах гепатита, протекающих с длительной ахолией. У этой группы больных нарушается способность печени преобразовывать каротин, являющийся провитамином, в ретинол, что и обосновывает целесообразность применения препаратов витамина А. Аналогичным эффектом обладает и другой жирорастворимый витамин — Е. Может быть использован «Аевит», содержащий оба витамина. В литературе последних лет появились рекомендации о включении в комплексную терапию больных хроническим ГВ и ГС витамина Е (гл. 6,9).
Третий жирорастворимый витамин — витамин К — широко используют в клинической практике в качестве активного гемостатического средства, его даже называют антигеморрагическим и коагуляционным витамином. Он является обязательным компонентом свертывающей системы крови, стимулирует превращение предшественников прокоагулянтов протромбинового комплекса в активированные факторы. При дефиците витамина К развивается прогрессирующая гипопротромбинемия. Витамин К участвует также в белковом обмене, в частности в биосинтезе фибриногена. При вирусных гепатитах витамин К показан в случае развития у больных геморрагического синдрома. Назначают обычно его водорастворимый аналог — «Викасол» — внутрь (15-30 мг) или внутримышечно (1% раствор, 1-1,5 мл).
Рибоксин (инозин). Относится к анаболическим веществам нестероидной природы, рассматривается как предшественник АТФ. По своей химической структуре представляет нуклеозид пурина, легко проникает в клетки, в частности в гепатоциты, повышая их энергетический потенциал. Рибоксин активно участвует в биосинтезе нуклеотидов, обладает также свойствами антигипоксанта. При острых формах вирусных гепатитов преимущественно показан в терапии больных с затяжным течением болезни. Назначают препарат внутрь по 2-3 табл. (0.4 -0.6 г) 3 раза в день.
Гептрал. Новое средство метаболической терапии, ставшее популярным в терапии больных хроническими гепатитами, в том числе вирусного происхождения. По своей структуре соответствует адеметионину — метаболиту, образующемуся в результате реакции аденозина с метионином. Адеметионин участвует во многих обменных реакциях в качестве донатора метильных групп, а также предшественника глутатиона и других тиоловых соединений. По своей метаболической активности близок к АТФ. Механизм терапевтического действия гептрала при вирусных гепатитах связывают с восполнением дефицита эндогенно образующегося адеметионина, что призвано способствовать купированию различных обменных нарушений. По характеристике действия в значительной мере близок к группе гепатопротекторов (гл. 6). Преимущественно показан больным хроническими формами ГВ (ГС, Г D ), развившимися на фоне алкогольных поражений печени. У таких больных лечение гептралом способствует устранению ожирения печени. Имеется опыт применения гептрала при лечении больных с холестатическими вариантами течения хронического гепатита (Надинская М. Ю. и др., 1996). Гептрал применяют парентерально и внутрь в суточной дозе 800—1600 мг. Курс лечения должен быть достаточно продолжительным, порядка 1-2 мес. Критериями эффективности служит благоприятная динамика клинических данных, в частности, купирование зуда кожи и улучшение сна. Из лабораторных тестов регистрируется снижение гиперфосфатаземии. Непосредственного влияния на течение инфекционного процесса гептрал не оказывает. Вместе с тем, может явиться «фоновым» компонентом комплексной терапии больных хроническими вирусными гепатитами.
Гепареген. По химической структуре представляет тиазолидин. Действует как донатор тиоловых и сульфгидрильных групп. Применяют преимущественно при хронических гепатитах, а также при развитии острых вирусных гепатитов у алкоголиков. Назначают внутрь в таблетках по 0.2 г, 2-3 раза в день в течение 1-2 мес.
Бетаин цитрат. Активно участвует в обмене белков, углеводов, жиров. Показан при жировых гепатозах, способствует нормализации уровня триглицеридов в крови. Назначают внутрь по 1-3 таблетки в сутки. Преимущественно применяют при развитии вирусных гепатитов у алкоголиков.
Глюкокортикостероиды. В клинической практике прежних лет при лечении больных тяжелой и даже среднетяжелой формой ГВ широко использовали глюкокортикостероиды (ГКС). Фиксировалось внимание на их дезинтоксикационном действии. При назначении ГКС закономерно улучшалось самочувствие больных, прекращалась или уменьшалась слабость, исчезало поташнивание, появлялся аппетит. Наступавшему в процессе лечения снижению желтухи, подчас значительному падению содержания билирубина, придавали даже дифференциально-диагностическое значение, видели в этом подтверждение печеночно-клеточного типа желтухи (положительный преднизолон-тест). Вместе с тем, общая продолжительность болезни при лечении ГКС оставалась неизменной. Даже общая продолжительность желтушного периода, несмотря на уменьшение интенсивности желтухи в первые дни лечения, существенно не изменялась. Начальное уменьшение желтухи при назначении ГКС оценивают как чисто «косметический», «отбеливающий» эффект, оказывающий благоприятное психологическое воздействие на больного и врача.
Не оправдало себя применение ГКС и при ГВ, протекающим с выраженным холестатическим компонентом. Положительное действие ГКС по существу ограничивалось уменьшением зуда кожи. В остальном течение болезни, продолжительность желтухи существенно не изменялись.
С другой стороны, было установлено, что применение ГКС при остром ГВ не только не обрывает инфекционный процесс, но, наоборот, способствует его затягиванию, возникновению рецидивов, развитию прогредиентного течения HBV-инфекции, собственно и представляющему угрозу хронизации. Сероконверсия HBeAg — анти-НВе наступает в более поздние сроки, в крови сохраняются анти-НВс IgM, продолжает обнаруживаться HBV-ДНК. Такой эффект вполне закономерен с учетом присущего ГКС иммунодепрессивного действия. Не подтверждают благоприятного терапевтического действия ГКС при остром ГВ и результаты повторных морфологических исследований биоптатов печени. Поэтому полагают, что при ГВ, а равно и вирусных гепатитах иной этиологии, лучше «остаться при своих» и воздержаться от применения ГКС. Отдельные исключения из этого общего правила обсуждены в последующих главах.
Правила выписки. Регламентированы соответствующими инструктивными материалами и основываются на результатах контрольного клинического и лабораторного обследования реконвалесцентов перед выпиской из стационара. Выписка разрешается при хорошем самочувствии, восстановлении аппетита, отсутствии иных жалоб, полном исчезновении желтухи, в том числе иктеричной окраски склер, сокращении размеров печени до нормального или близкого к норме уровня. При этом важно обеспечить оценку размеров печени по Курлову, проверку симптома Ортнера и других признаков, характеризующих сохраняющуюся патологию печени. Лабораторные исследования включают контроль за АлАТ, определение содержания билирубина в сыворотке крови и желчных пигментов в моче, а при ГВ — индикацию HBsAg. Данный обязательный перечень часто дополняют исследованием осадочных проб (сулемовый титр, тимоловая проба). Выписка разрешается при полной нормализации содержания АлАТ (
Сроки выписки больных из стационара могут варьировать в широких пределах в зависимости от этиологии гепатита, тяжести болезни, возраста заболевших, наличия отягощающих факторов и др. Поэтому унифицированных, стандартизованных сроков выписки не существует.
При выписке больного из стационара оформляется справка, которая становится отправным документом для последующего диспансерного наблюдения. Она должна содержать не только полную формулировку диагноза, сведения о проводившейся терапии, но и оценку состояния переболевшего при выписке — результаты контрольных лабораторных исследований, наличие остаточных явлений. В выписке фиксируются также рекомендации в отношении рационального питания и других лечебно-профилактических мероприятий.
Остаточные явления. У небольшой части реконвалесцентов при контрольном клинико-лабораторном обследовании выявляются некоторые отклонения, которые рассматриваются как неспецифические последствия перенесенного гепатита. Они наблюдаются после острых вирусных гепатитов разной этиологии. К таким последствиям относятся остаточная гепатомегалия, поражение желчных путей и поджелудочной железы, постгепатитная гипербилирубинемия. Остаточные явления, в отличие от прогредиентного течения инфекционного процесса, к хронизации не ведут и выписке из стационара не препятствуют.
Остаточная гепатомегалия. После перенесенного гепатита в течение длительного времени может сохраняться увеличение печени, большей частью незначительное. Консистенция печени чаще несколько уплотнена, пальпация безболезненна. Самочувствие реконвалесцентов вполне удовлетворительное, жалоб не предъявляют. Контрольные биохимические исследования подтверждают отсутствие нарушений функционального состояния печени, показатели ферментных тестов нормальные. Остаточную гепатомегалию относительно чаще регистрируют у детей, реже у взрослых, ее расценивают как выздоровление с незначительным «анатомическим дефектом».
Поражение желчных путей. Большей частью соответствует функциональным нарушениям, рассматриваемым как дискинетический синдром. Протекает с преобладанием субъективных расстройств при весьма скудных объективных отклонениях. Больные жалуются на чувство тяжести и повторные тупые боли в правом подреберье, обычно без какой-либо иррадиации, чувство горечи во рту, поташнивание. Отмечается низкая толерантность к пищевым нагрузкам. При объективном исследовании выявляются легкая болезненность в области правого подреберья, слабоположительный симптом Ортнера — болезненность при поколачивании согнутыми пальцами ниже правой реберной дуги в фазу глубокого вдоха. Дискинетический синдром может сочетаться с вегетативными расстройствами и признаками постинфекционной астении (слабость, быстрая утомляемость, неустойчивый сон, раздражительность). Результаты контрольных лабораторных исследований, в частности энзимные тесты, без отклонений от нормы. Отсутствуют и морфологические изменения в биоптатах печени, что позволяет исключить формирование хронического гепатита. При ультразвуковом исследовании характерны признаки дискинезии желчных путей, нередко с перегибом, чаще гипотонического, реже гипертонического типа. Повышение температуры, воспалительные изменения крови отсутствуют. В нашей практике поражение желчных путей после гепатита относительно чаще фиксировалось у женщин, причем у части из них подобные жалобы возникали и в более раннем периоде.
Поражение поджелудочной железы. Характеризуется жалобами на нерезко выраженные тупые боли в эпигастрии слева, низкую толерантность к пищевым нагрузкам, легко возникающие диспепсические расстройства, наклонность к метеоризму, неустойчивый стул. Активность экскреторного панкреатического фермента амилазы в сыворотке крови и моче существенно не повышается. Иногда регистрируется повышенное количество нейтрального жира, измененных мышечных волокон и внутриклеточного крахмала. Признаки поражения поджелудочной железы, возникающие у реконвалесцентов после острого гепатита, следует классифицировать как диспанкреатизм, т. е. сугубо функциональные нарушения. Признаки диспанкреатизма чаще сопутствуют дискинетическому синдрому. Развитие панкреатита не наблюдается. В нашей практике последних лет подобные изменения с преимущественной частотой регистрируются при развитии вирусных гепатитов В и С у наркоманов (Жданов Ю. Е. и др., 1996).
Постгепатитная гипербилирубинемия. Возможность устойчивого повышения уровня свободного билирубина обычно в пределах 2-3-кратного превышения (35-50 мкмоль/л) после перенесенного гепатита широко известна. Полагают, что острый гепатит провоцирует манифестацию генетически детерминированной неполноценности ферментной системы глюкуронилтрансфераз гепатоцитов, вследствие чего нарушаются конъюгация свободного билирубина с глюкуроновой кислотой (пигментный гепатоз Жильбера).
Диспансеризация реконвалесцентов. Вирусные гепатиты относятся к тем группам заболеваний, при которых наблюдение за больными не может быть закончено в стационаре и требует продолжения после выписки. Это определяется тем, что клиническое выздоровление, в частности при желтушных формах, ликвидация желтухи, существенно опережает репаративные процессы в печени. Об этом свидетельствуют исследования биоптатов печени, полученных от больных, перенесших гепатит, в разные сроки послежелтушного восстановительного периода. Восстановительный период соответствует обратной фазе патологического процесса в печени. Маркером его начала служит наступление кризиса, знаменующего перелом в течении болезни. О его окончании судят при благополучном исходе по достижении полного выздоровления, при неблагополучном — по выявлению признаков формирования хронического гепатита, который может быть установлен не ранее б мес от начала заболевания. Анализ клинико-морфологических параллелей показал, что продолжительность восстановительного периода при вирусных гепатитах разной этиологии неодинакова, при сывороточных гепатитах В, С, D может затягиваться на многие месяцы, в течение которых больные требуют наблюдения.
Пребывание больных в стационаре в течение столь длительного времени до полного завершения репаративных процессов лишено оснований. Оно не только не вызывается необходимостью, но может оказать отрицательное влияние, поскольку задерживает адаптацию реконвалесцентов к внебольничным условиям и, в конечном счете, не способствует окончательному выздоровлению. Соответственно, наблюдение за больными острыми гепатитами в восстановительном периоде начинают в стационаре и продолжают амбулаторно. Задачи второго, амбулаторного, этапа и решает принятая в России диспансеризация реконвалесцентов. Следует отметить, что система обязательной диспансеризации реконвалесцентов после вирусных гепатитов является прерогативой отечественного здравоохранения. Она позволяет оценить течение восстановительного периода практически у всех больных, у которых был поставлен диагноз вирусного гепатита. В зарубежной практике такой регламентированной системы нет. Она ограничивается выборочными осмотрами при активном обращении больных. Это по существу исключает возможность выявления прогредиентного течения инфекционного процесса, столь важного для прогнозирования угрозы хронизации и своевременного проведения превентивной интерферонотерапии.
Непременным условием успеха диспансерного наблюдения за реконвалесцентами после вирусных гепатитов является его целенаправленность — решение задачи прогнозирования угрозы хронизации и контроля выполнения предписанных лечебно-профилактических рекомендаций. Только на такой основе становится возможной попытка заблаговременного проведения превентивной терапии, направленной на предупреждение хронизации. К сожалению, в клинической практике необходимая целенаправленность часто утрачивается и диспансерное наблюдение за реконвалесцентами превращается в формальные осмотры.
Правила проведения. Как и правила выписки, регламентированы инструктивными материалами. Программа диспансерного обследования включает повторные клинические осмотры (анализ жалоб, оценка толерантности к пищевым нагрузкам, учет размеров печени по Курлову, ее консистенции, размеров селезенки, цвета мочи, кала и др.), биохимические исследования (АлАТ, содержание билирубина в крови, при необходимости белковые пробы, уробилин в моче), при ГВ индикацию HBsAg (желательно также определение анти-НВс классов М и G ), при ГС и ГС-анти-НСV и анти-HDV класса М. Порядок диспансеризации устанавливается с учетом этиологии гепатита, определяющей наличие или отсутствие потенциальной угрозы хронизации.
При сывороточных гепатитах В, С, D (гл.5,8,9) первичное диспансерное обследование назначают в течение 30 дней после выписки. В этих пределах срок устанавливают индивидуально в зависимости от состояния больного и результатов контрольных лабораторных исследований при выписке. Дата осмотра должна быть указана в выписном документе. Первый осмотр проводят на базе того стационара, в котором больной проходил лечение. Реконвалесцентов, у которых не выявляются клинические и лабораторные отклонения, переводят для дальнейшего диспансерного наблюдения в поликлинику по месту жительства. Взрослых наблюдают врачи кабинетов инфекционных заболеваний (КИЗ), детей — участковые педиатры. При отсутствии в поликлинике КИЗ диспансеризацию реконвалесцентов проводят участковые врачи под контролем и методическим руководством врача-инфекциониста. С целью улучшения качества диспансеризации реконвалесцентов после гепатитов В, С, D в крупных инфекционных больницах создаются консультативнодиспансерные кабинеты последующего наблюдения. Это позволяет провести контроль за динамикой специфических маркеров, показателями гуморального и клеточного иммунитета, данными эхогепатоскопии и др. В функцию кабинетов входит также обеспечение консультативно-методической помощи врачам поликлиник по вопросам диспансеризации реконвалесцентов, перенесших вирусные гепатиты. Такой специализированный кабинет уже в течение 20 лет работает при Нижегородском гепатологическом центре. Опыт его работы показал, что такие кабинеты полностью себя оправдывают. Диспансеризация реконвалесцентов, проживающих в сельской местности, осуществляется при инфекционных отделениях центральных районных больниц и в поликлиниках. Повторные осмотры реконвалесцентов после ГВ и Г D , проводят через 3, 6, 9 и 12 мес после выписки. Эти сроки могут быть индивидуализированы в зависимости от результатов предыдущего обследования. Приходится учитывать, что восстановительный период при сывороточных гепатитах может иметь волнообразное течение, что и определяет необходимость динамического контроля. Реконвалесцентов после сывороточных гепатитов снимают с учета не ранее, чем через год при благоприятных клинико-лабораторных данных, подтверждающих санацию организма и выздоровление. При этом обязательно учитываются результаты двух последних осмотров. Снятие с учета следует оформлять в виде консультативного осмотра. Лица, у которых выявляются признаки хронизации инфекционного процесса, формирование хронического гепатита, должны быть оставлены под наблюдением без какого-либо ограничения срока.
Реконвалесценты после ГА и ГЕ (гл. 10,11) в связи с отсутствием угрозы хронизации могут быть сняты с учета уже после первого диспансерного осмотра. При сохранении клинических или биохимических отклонений проводят еще один дополнительный осмотр через 3 мес, после чего приходится оставлять для дальнейшего наблюдения только отдельных реконвалесцентов с отягощенным преморбидным фоном. Успех диспансеризации реконвалесцентов после вирусных гепатитов, кроме всего прочего, требует наличия четкой картотеки, правильности ведения документации. На каждого реконвалесцента заводят контрольную карту диспансерного наблюдения, в которую заносят данные каждого осмотра, а также результаты лабораторных исследований. При направлении реконвалесцентов для продолжения диспансерного наблюдения в какие-либо другие лечебные учреждения обязательно составляется подробная выписка из контрольной карты.
Реабилитационные мероприятия. В процессе диспансерного наблюдения приходится решать вопросы регламентации допустимых нагрузок. Возвращение к трудовой деятельности должно быть постепенным — нормированный рабочий день, исключение перегрузок, полноценный отдых в нерабочие часы, прогулки, соблюдение выходных дней. В течение первых месяцев противопоказан тяжелый физический труд, что требует иногда временного перевода реконвалесцентов на другую работу. Школьников (студентов) на 3-6 мес освобождают от занятий физкультурой. Сроки освобождения от тяжелой физической работы и спортивных занятий оформляют через ВКК. В течение 6 мес противопоказаны профилактические прививки (кроме противостолбнячной и антирабической вакцин). Нежелательно проведение плановых операций. Применение лекарственных средств должно быть максимально ограничено. Категорически запрещено употребление любых спиртных напитков. Лекарственная терапия в процессе диспансерного наблюдения большей частью не требуется. Можно рекомендовать реконвалесцентам столовые минеральные воды («Арзни», «Боржоми», «Ессентуки») в чередовании с отварами сборов разных трав (плоды шиповника, цвет липы, мята, зверобой, тысячелистник). Четные недели — минеральная вода, нечетные — отвар. Пить по 1/2 стакана во время еды, по вкусу добавлять мед. В зимне-весенний период показаны поливитаминные препараты, аскорутин. При наличии признаков дискинетического синдрома гипертонического типа могут быть рекомендованы на короткий срок спазмолитики (но-шпа), желчегонные средства (аллохол, лиобил, холензим), панкреатические ферментные препараты (мезим-форте, энзистал, фестал), тюбажи по Г. С. Демьянову с минеральной водой, ксилитом, при остаточной гипербилирубинемии — зиксорин. При наличии сохраняющейся постгепатитной астении показаны водные процедуры, обтирания. Последние годы в клинической практике при упорном зуде кожи стали с успехом применять препараты желчных кислот, в частности, урсодезоксихолевую кислоту.
В практике работы военно-медицинских учреждений имеется успешный опыт создания специализированных центров и отделений реабилитации или восстановительного лечения реконвалесцентов после вирусных гепатитов. Перевод в реабилитационные отделения осуществляется по достижении установленных критериев выписки.
Долечивание реконвалесцентов после вирусных гепатитов в восстановительном периоде можно проводить в местных санаториях. Непременным условием для направления в санаторий служит отсутствие клинических и лабораторных признаков незавершенного гепатита, в частности, должны быть нормальными или близкими к норме показатели трансаминаз. В структуру некоторых гепатологических центров включены специализированные местные территориально близко расположенные санатории для долечивания реконвалесцентов после вирусных гепатитов. Они, по существу, близки к реабилитационным отделениям и позволяют направлять реконвалесцентов в санатории в достаточно ранние сроки.
источник