Этиология патогенез клиника вирусного гепатита в

Вирусный гепатит В. Этиология, патогенез, эпидемиологические особенности и клиника. Маркерная диагностика, принципы лечения и профилактики

Вирусный гепатит В (ВГВ) – антропонозная вирусная инфекционная болезнь, передающаяся преимущественно парентеральным и половым путями, характеризующаяся развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита.

Этиология: вирус гепатита В (ВГВ, HBV) — ДНК-овый гепаднавирус; содержит ряд АГ: поверхностный АГ на наружной липопротеиновой оболочке (HBsAg, «австралийский» АГ), сердцевинный АГ (HBcAg, коровский АГ) и АГ инфекциозности (HBeAg) на наружной части ядра; каждый из АГ вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих АТ (анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе).

Эпидемиология: единственный источник – человек (больные всеми формами острого и хронического ГВ и носители), основные пути передачи: парентеральный (при гемотрансфузии, гемодиализе, в/в наркомании), половой (при половых контактах с инфицированным человеком), контактно-бытовой (через предметы, загрязненные кровью – бритвы, ножницы, зубные щетки), вертикальный (от матери к ребенку через плаценту) и интранатальный (при прохождении ребенка через родовые пути инфицированной матери)

Патогенез: попадание вируса в кровь —> инфицирование гепатоцитов —> репликация ВГВ в гепатоцитах с развитием острого или хронического ВГВ или интеграция вируса в геном клетки с развитием вирусоносительства —> сборка в цитоплазме гепатоцита вирусной частицы после репликации ВГВ —> презентация АГ или полного вируса на поверхности мембраны гепатоцитов —> распознавание ВГВ NK-клетками, Т-киллерами и др. —> атака клетками иммунной системы инфицированных гепатоцитов —> цитолиз —> высвобождение АГ ВГВ (HBc, HBe, HBs) —> образование против АГ ВГВ АТ (анти-НВс, анти-НВе, анти-HBs) —> взаимодействие АГ и АТ с образованием иммунных комплексов, их циркуляцией в крови и отложением на мембранах неинфицированных гепатоцитов и др. клеток —> иммуноопосредованный цитолиз гепатоцитов, развитие аутоиммунных поражений (кожных высыпаний, артралгий, гломерулонефрита и др.); при адекватной ИС развивается острый ВГВ с циклическим течением процесса, заканчивающегося выздоровлением, при слабой реакции ИС болезнь протекает легко, но полной элиминации вируса не происходит и создаются условия для хронизации процесса, при гиперергической реакции ИС поражаются не только инфицированные клетки, но и клетки с фиксированными на них ИК, что может обусловить обширный некроз печени и фульминантную печеночную недостаточность.

1. инкубационный период в среднем 60-120 дней (от 42 до 180 дней)

2. преджелтушный период (7-14 дней):

— умеренные симптомы интоксикации (общее недомогание, слабость, разбитость, утомляемость, головная боль к вечеру, нарушение сна) без значительного повышения температуры тела

— умеренно выраженные диспепсические явления (ухудшение аппетита, горечь во рту, снижение вкусовых ощущений, тошнота, иногда рвота, тяжесть и тупые боли в эпигастральной области и правом подреберье)

— у четверти больных – артралгии в крупных суставах (чаще ночью), уртикарные высыпания и зуд кожи

3. желтушный период (3-4 нед):

— нарастание явлений интоксикации

— нарастание диспепсических явлений (обложенность и отечность языка, горечь во рту, тошнота, реже рвота, снижение аппетита вплоть до анорексии, болезненность в правом подреберье более выраженная и продолжительная, иногда вплоть до резких болей)

— постепенное нарастание желтухи с максимумом на 2-3-й неделе; желтуха интенсивная, на высоте сопровождается ахоличным калом, темной мочой

— печень всегда увеличена, консистенция несколько уплотнена, при пальпации гладкая; у трети больных отмечается увеличение селезенки

— могут быть проявления геморрагического синдрома (петехиальная сыпь на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах инъекций, «дегтеобразный» стул, рвота с примесью крови)

— в ОАК лейкопения с лимфо- и моноцитозом, сниженное до 2-4 мм/ч СОЭ

— в БАК стойкая и выраженная гипербилирубинемия (особенно на 2-3-й неделе желтушного периода), повышение активности АлАТ и АсАТ, снижение ПТИ

— при серологическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg, анти-НВс IgM

— при тяжелом течении постепенно нарастают признаки печеночной недостаточности

4. период реконвалесценции (от 3-4 нед до 6 мес) – сопровождается появлением аппетита, уменьшением желтухи, окрашиванием кала и посветлением мочи, могут сохраняться астенизация, гепатомегалия, гипербилирубинемия, гиперферментемия (при легкой форме аминотрансферазы нормализуются к 30-35 дню, при среднетяжелой – к 40-50 дню, при тяжелой – к 60-65 дню)

1) данные эпидемиологического анамнеза (гемотрансфузии, хирургические вмешательства и др.) и особенности клинической картины (постепенное начало, длительный преджелтушный период, аллергические высыпания на коже, отсутствие улучшения самочувствия или его ухудшение с появлением желтухи, длительный желтушный период с медленным исчезновением симптомов заболевания в периоде реконвалесценции)

2) серологические реакции: наиболее ранний маркер ВГВ, появляющийся в крови в инкубационном периоде, HBsAg, также рано обнаруживают ДНК HBV (указывает на вирусемию), HBeAg, анти-НВс IgM; при благоприятном течении быстро исчезает вначале HBeAg с появлением анти-НВе, затем HBsAg с появлением анти-HBs, вместо ранних анти-НВс IgM появляются поздние анти-НВс IgG (могут циркулировать в крови годами, часто являясь единственным маркером перенесенного ГВ, т.к. antiHBs при остром ВГВ не развиваются у 15% реконвалесцентов, а в течение 6 лет после заболевания могут исчезать у 20% переболевших).

Длительная циркуляция (более 3 мес) HBeAg, ДНК HBV, а также анти-НВс IgM и HBsAg в стабильно высоком титре свидетельствуют о затяжном течении инфекционного процесса и высокой вероятности хронизации; о развитии хронического ВГВ следует также думать при выявлении HBsAg в стабильном титре на протяжении 6 мес. и более от начала заболевания даже при отсутствии маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, анти-НВс IgM), клинической симптоматики и при нормальных биохимических показателях, в этом случае для уточнения диагноза показана пункционная биопсия печени

При адекватном ответе на вакцинацию против ВГВ в крови обнаруживают анти-HBs на уровне 10 mIU/мл и выше в сочетании с отсутствием анти-НВс.

Анти-НВс IgG могут циркулировать в крови годами, часто являясь единственным маркером перенесенного ГВ, т.к. серологическое исследование может попасть в фазу «серонегативного окна», когда HBsAg уже отсутствует, a antiHBs еще не появились, кроме того)

1. При легких и среднетяжелых формах – полупостельный режим, при тяжелых – постельный; диета № 5, пища механически и химически щадящая, без экстрактивных веществ, подается в теплом виде

2. Строгое соблюдение гигиены полости рта и кожи, при зуде — протирание кожи р-ром пищевого уксуса (1:2), 1% р-ром ментолового спирта, горячий душ на ночь

3. Дезинтоксикационная терапия: в/в капельные инфузии 0,5-1,5 л 5% р-ра глюкозы, полиионных р-ров, гемодеза, реополиглюкина, форсированный диурез под контролем суточного баланса жидкости

4. Противовирусные и иммуномодулирующие ЛС показаны только при тяжелом течении ВГВ с наличием маркеров активной вирусной репликации, угрозой развития острой печеночной недостаточности или хронизации:

— рекомбинантный (ИФН альфа / реаферон, ИФН альфа – 2a / роферон А, ИФН альфа – 2b / интрон) и нативный (вэллферон, человеческий лейкоцитарный ИФН) a-ИФН, пегилированные ИФН (Пег-ИФН а2а / пегасис и Пег-ИФН а2b / Пег-интрон), индукторы ИФН (циклоферон / неовир, амиксин)

— синтетические нуклеозиды (фамцикловир, ламивудин / эпивир, зидовудин / ретровир)

— ингибиторы протеазы (саквинавир/ инвираза, индинавир)

— иммуномодуляторы (лейкинферон, ИЛ-1 / беталейкин, ИЛ-2 / ронколейкин)

5. При выраженном холестазе — энтеросорбенты (полифепан, билигнин, угольные гранулированные сорбенты), экстракорпоральная детоксикация (гемосорбция, плазмаферез, плазмосорбция и др.), при налии длительной постгепатитной гипербилирубинемии – фенобарбитал.

6. Ферментые препараты (панкреатин, креон, мезим форте, фестал, панзинорм, юниэнзайм) для усиления пищеварительной функции желудка и поджелудочной железы; при запорах – слабительные растительного просхождения, магния сульфат внутрь.

7. Гепатопротекторы в течение 1-3 мес: производные силимарина (легален, карсил, силимар), препараты из экстрактов растений (гепалив, гепатофальк, гепабене), эссенциале.

8. Лечение признаков печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии (см. вопрос 191)

Профилактика ВГВ: изоляция источников ВГВ (выявление носителей HBs-АГ, контроль за донорами крови и др.), прерывание путей передачи возбудителя (использование одноразовых шприцев, игл, систем инфузий, соблюдение правил стерилизации инструментария), пропаганда здорового образа жизни (половая гигиена, борьба с наркоманией), ограничение показаний для гемотрансфузий, плановая вакцинация контингентов риска (вакцины Энджерикс В, Н-В-ВАКС II и др.)

ВГС — заболевание, вызываемое ВГС – РНК-овым флавивирусом, сходное по эпидемиологическим и клиническим признакам с ВГВ, однако протекающее более легко и отличающееся при желтушных формах сравнительно быстрым обратным развитием болезни

Отличительные особенности ВГС:

— преимущественно парентеральный путь передачи (гепатит наркоманов), реже – другие пути (контактно-бытовой, половой, вертикальный)

— вирус ГС обладает прямым цитопатическим действием; биологические свойства вируса доминируют над иммунным ответом, что предрасполагает к хронизации процесса

— клинически чаще встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы острого ВГС, которые переносятся без стационарного лечения и остаются нераспознанными, однако в 80-90% случаев переходят в хронический гепатит и у 20-30% больных — в цирроз печени

— серологически характерно обнаружение в крови РНК HCV (методом ПЦР), несколько реже – анти-HCV IgM и IgG

— при лечении острого ВГС во всех случаях необходима этиотропная противовирусная терапия

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

190. Вирусный гепатит в. Этиология, патогенез, эпидемиологические особенности и клиника. Маркерная диагностика, принципы лечения и профилактики.

1. инкубационный период в среднем 60-120 дней (от 42 до 180 дней)

2. преджелтушный период (7-14 дней):

— у четверти больных – артралгии в крупных суставах (чаще ночью), уртикарные высыпания и зуд кожи

3. желтушный период (3-4 нед):

— нарастание явлений интоксикации

— в ОАК лейкопения с лимфо- и моноцитозом, сниженное до 2-4 мм/ч СОЭ

— при серологическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg, анти-НВс IgM

— при тяжелом течении постепенно нарастают признаки печеночной недостаточности

— рекомбинантный (ИФН альфа / реаферон, ИФН альфа – 2a / роферон А, ИФН альфа – 2b / интрон) и нативный (вэллферон, человеческий лейкоцитарный ИФН) -ИФН, пегилированные ИФН (Пег-ИФН а2а / пегасис и Пег-ИФН а2b / Пег-интрон), индукторы ИФН (циклоферон / неовир, амиксин)

— синтетические нуклеозиды (фамцикловир, ламивудин / эпивир, зидовудин / ретровир)

— ингибиторы протеазы (саквинавир/ инвираза, индинавир)

— иммуномодуляторы (лейкинферон, ИЛ-1 / беталейкин, ИЛ-2 / ронколейкин)

8. Лечение признаков печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии (см. вопрос 191)

Отличительные особенности ВГС:

— серологически характерно обнаружение в крови РНК HCV (методом ПЦР), несколько реже – анти-HCV IgM и IgG

— при лечении острого ВГС во всех случаях необходима этиотропная противовирусная терапия

источник

Вирусные гепатиты В, С и Д: этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лабораторное подтверждение диагноза, осложнения, исходы, профилактика, лечение

Возбудители - соответственно вирусы гепатитов А, В, С, D. Эпидемиология. Источник инфекции при ВГА - больной в преджелтушном периоде и первые 3-7 дней желтухи, при ВГВ, BГD, ВГС - больные во все периоды болезни и вирусоносители. Механизм передачи возбудителя при ВГА - фекально-оральный (реализуется пищевым, контактным и водным путями), при ВГВ, BFD, ВГС -парентеральный, половой, возможен (при ВГВ) вертикальный путь передачи.
Клиника. Инкубационный период при ВГА от 2х недель до 2х месяцев, при ВГВ от 2х до 6ти месяцев, при ВГС 6-12 недель; ВГБ всегда протекает либо в условиях одновременного инфицирования с ВГВ (коинфекция), либо в условиях последовательного инфицирования с ВГВ (суперинфекция). Продромальный (преджелтушный) период при данных заболеваниях может принимать следующие варианты течения: гриппоподобный, диспепсический - остро начинаются, продолжаются в течение 4-6 дней и характерны для ВГА; астеновегетативный, артралгический, смешанный - типичны для ВГВ. Синдром интоксикации - слабость, анорексия, тошнота, рвота, адинамия, нарушение ритма сна (сонливость днем, бессонница ночью), брадикардия, температура не повышается, при тяжелом течении - присоединение симптомов энцефалопатии. Синдром желтухи - иктеричность склер и кожи, потемнение мочи, ахолия стула, кожный зуд.
Гепатомегалия сопровождается у значительной части больных спленомегалией.
Геморрагический синдром развивается при тяжелом течении ВГ и характеризуется наличием носовых, маточных кровотечений, кровоточивостью десен, геморрагиями на коже. Особенностями клинического течения ВГС являются частое отсутствие желтушного синдрома, скудная симптоматика. Хронизация процесса происходит в 50% случаев при ВГВ и в 80-85% - при ВГС, в последующем возможно формирование цирроза печени, гепатокарциномы. Особенностями тяжелого течения ВГВ с возможным развитием печеночной комы являются: выраженные симптомы интоксикации (тошнота, рвота), симптомы энцефалопатии, тахикардия, геморрагический синдром (органные кровотечения), появление болей в животе, уменьшение размеров печени, печеночный запах изо рта.
Осложнения: острая и подострая дистрофия печени (печеночная энцефалопатия); функциональные и воспалительные заболевания желчных путей. Дифференциальная диагностика проводится с надпеченочными видами желтух (чаще гемолитического характера), циррозами печени, подпеченочными желтухами (механические препятствия оттоку желчи при опухолях, желчных камнях и др.). Появление желтухи возможно также при иерсиниозах, лептоспирозе, инфекционном мононуклеозе. Лабораторная диагностика.
А) Биохимическая: 1.Синдром холестаза - повышение содержания билирубина (преимущественно за счет прямой фракции), холестерина, щелочной фосфатазы, гаммаглутаматгранспептидазы. 2. Синдром цитолиза - повышение уровней аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АлАт и АсАт).
З.Мезенхимально-воспалительный синдром - снижение количества альбумина, повышение бета-2- и гамма-глобулинов; повышение тимоловой и снижение сулемовой проб. Б) Серологическая: основана на выявлении специфических антигенов вирусов и антител к ним: 1.При ВГА определяются антитела к вирусу класса М (anti-HAV IgM). 2.При ВГВ определяются HBsAg (появляется в середине инкубационного периода и сохраняется в среднем в течение месяца от начала желтухи), HBeAg (появляется в середине инкубационного периода, а с появлением желтухи значительно снижается), антитела к HBeAg (появляются с 1 - 2-й недели желтухи), антитела к НВсог IgM (на протяжении всей острой фазы), антитела к НВсог IgG (появляются в подострой фазе и сохраняются на протяжении многих лет). З.При ВГС определяются антитела к антигену вируса гепатита С (anti-HCV IgM и IgG). 4.При BГD выявляются anti-HDV IgM и IgG, которые сопутствуют наличию маркеров ВГВ. Для суждения о полноте элиминации возбудителя из организма в последние годы стало широко применяться исследование в сыворотке крови больных ДНК ВГВ и РНК ВГС методом полимеразной цепной реакции (ТЩР).
Лечение. Этиотропная терапия при острых вирусных гепатитах не применяется, однако имеются сведения о целесообразности использования при прогредиентном течении парентеральных вирусных гепатитов с превентивной целью препаратов интерферона 2 "альфа" (роферон А, интрон А, велферон и др.). Патогенетическая терапия включает назначение дезинтоксикационных средств (гемодез, неогемодез, реомакродекс, 5% раствор глюкозы и др.). Показаны антиоксидантные препараты (рибоксин, аскорбиновая кислота), витамины группы В, энтеросорбенты, по показаниям - дезагреганты (гепарин). В периоде реконвалесценции индивидуально решается вопрос о целесообразности назначения холекинетических средств (магния сульфат, фламин, берберин и др.), холеретических (аллохол, холензим и др.), гепатопротекторов (эссенциале, легалон и др.). При тяжелом течении вирусных гепатитов назначаются кортикостероиды, гемосорбция, плазмаферез.

Почему 3458 студентов выбрали МегаОбучалку.

источник

Вирусный гепатит В. Этиология, патогенез, эпидемиологические особенности и клиника. Маркерная диагностика, принципы лечения и профилактики

Осложнения брюшного тифа. Кишечное кровотечение, перфорация кишечника, инфекционно-токсический шок. Особенности течения брюшного тифа на современном этапе. Профилактика тифо-паратифозных заболеваний.

1) перфорация кишечных язв — обычно наступает на 3-й неделе заболевания, чему способствуют метеоризм, нарушение больным постельного режима, выраженный дефицит массы тела, чаще развивается в терминальном отделе подвздошной кишки (последние 20-30 см). Клинически характерны жалобы на внезапно появившиеся умеренные или сильные боли в животе, обычно в нижних отделах справа, объективно при осмотре участие брюшной стенки в дыхании отсутствует или ограничено, пальпаторно напряжение мышц брюшной стенки, более выраженное в нижних отделах справа, положительные симптомы раздражения брюшины, перкуторно полоска тимпатического звука над печеночной тупостью, уменьшение размеров печеночной тупости (признаки наличия свободного газа в брюшной полости), аускультативно отсутствие шума перистальтики, стул и отхождение газов задержаны; вначале характерны брадикардия, выраженные боли и перитонеальные явления, в последующем болевые ощущения снижаются, уменьшаются симптомы раздражения брюшины, появляются брадикардия, тошнота, рвота, повышается температура тела. Лечение хирургическое.

2) кишечное кровотечение – обычно развивается на 3-й неделе заболевания; клинический сопровождается кратковременным резким падением температуры тела, прояснением сознания, уменьшением головной боли и улучшением самочувствия больного, затем больной бледнеет, черты лица заостряются, на лбу выступает холодный пот, учащается пульс, падает артериальное давление, при массивном кровотечении развивается коллапс; примесь крови в испражнениях («дегтеобразный стул») при небольшом кровотечении отмечается только через 8-12 ч после его начала, при массивном кровотечении уже спустя 1,5-2 ч стул представляет собой почти чистую кровь; в ОАК снижается содержание гемоглобина, эритроцитов, показатель гематокрита, увеличивается число ретикулоцитов.

Тактика врача при профузном кишечном кровотечении:

1. Абсолютный покой, холод на живот, голод в первые 12 часов (можно только соки до 600 мл).

2. Остановка кровотечения: в/в введение 10% р-ра кальция хлорида по 10 мл 2 раза/сут, 5% р-ра эпсилон-аминокапроновой кислоты по 100 мл 2 раза/сут, фибриногена 0,5 г в 200 мл физ. р-ра, 12,5% р-р этамзилата / дицинона по 2 мл 3 раза/сут, в/м введение 1% р-ра викасола по 1 мл 2 раза/сут.

3. При массивных кровотечениях – заместительная терапия: переливание небольших доз (100-150 мл) одногруппной эритроцитарной массы, плазмы, тромбоцитной массы.

4. При неэффективности консервативного лечения – хирургическая операция.

3) инфекционно-токсический шок (ИТШ) – шок, вызванный массивным поступлением в кровяное русло микробных токсинов.

Патогенез ИТШ: поступление в системный кровоток большого количества микробных эндо- (ЛПС) и экзотоксинов —> резкий выброс цитокинов, адреналина и других БАВ —> спазм артериол и посткапиллярных венул, открытие артерио-венозных шунтов —> шунтирование крови —> гипоксия тканей —> метаболический ацидоз, выброс гистамина —> снижение чувствительности артериол к адреналину —> парез артериол в сочетании с повышенным тонусом посткапиллярных венул —> депонирование крови в капиллярах —> ДВС-синдром, выход жидкой части крови в межклеточное пространство —> гиповолемия —> уменьшение венозного возврата к сердцу —> сердечно-сосудистая недостаточность —> уменьшение перфузии почек, падение СКФ с развитием ОПН, уменьшение перфузии легких с развитием ОДН и др. проявления полиорганной недостаточности

Клинические проявления ИТШ:

а) 1-ая степень ИТШ (компенсированный шок):

— эйфория или состояние тревоги, двигательное беспокойство, гиперестезия кожи

— выраженные признаки интоксикации (боли в мышцах, разлитые боли в животе, головные боли и др.)

— кожа бледная, холодная (хотя ректальная температура высокая), губы и ногтевые пластинки цианотичны

— нормальное АД, частый пульс, шоковый индекс до 0,7-1,0, небольшая гипоксемия, гипокапния, компенсированный метаболический ацидоз, гиперкоагуляция

— снижение темпа мочевыделения менее 25 мл/ч

б) 2-ая степень ИТШ (субкомпенсированный шок):

— кожа бледная, холодная, влажная, нарастает цианоз

— сниженное АД в пределах до 50% от нормы (ниже 90 мм рт. ст.), частый пульс слабого наполнения, шоковый индекс до 1,0-1,4, нарастание гипоксемии, гипокапния, субкомпенсированный метаболический ацидоз, разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза

— дальнейшее снижение темпа мочевыделения

в) 3-ая степень ИТШ (декомпенсированный шок):

— сопорозное состояние, снижение поверхностной чувствительности кожных покровов

— кожа бледная, холодная, влажная, цианоз разлитой

— снижение АД менее 50% нормы, часто не определяется, нарастание частоты пульса, шоковый индекс около 1,5, тоны сердца глухие, резко выраженная гипоксемия, декомпенсированный метаболический ацидоз, гипокоагуляция

— тахипноэ в 2-3 раза выше нормы, аускультативно жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы

— признаки ПОН (одышка, олигоанурия с повышением уровня креатинина, мочевины, гиперкалиемией, желтуха и др.)

г) 4-ая степень ИТШ (рефрактерный, необратимый шок):

— коматозное состояние с потерей рефлексов, непроизвольным мочеиспусканием, дефекацией

— кожа землистого оттенка, холодная, влажная, цианотичные пятна вокруг суставов

— дальнейшее падение АД, пульс нитевидный или не определяется, шоковый индекс более 1,5

— доминирование и прогрессирование признаков ПОН: анурия, острая дыхательная недостаточность, острая печеночная недостаточность и др.

— отсутствие реакции на введение медикаментов.

Основные цели терапии ИТШ: 1) восстановление центральной гемодинамики и микроциркуляции; 2) детоксикация; 3) нормализация гемостаза; 4) коррекция метаболического ацидоза; 5) коррекция функции других органов с целью предупреждения острой дыхательной, почечной, печеночной и др. недостаточности

NB! Все мероприятия при ИТШ проводятся не последовательно, а параллельно!

1. Придание больному положения с приподнятыми до 15° ногами, катетеризация мочевого пузыря для постоянного контроля за диурезом (в ходе эффективной терапии должен быть не меньше 0,5-1 мл/мин), ингаляции увлажненного кислорода через носовые катетеры со скоростью 5 л/мин, венозный доступ (ЛС вводятся в/в в резинку инфузионной системы параллельно с проведением инфузионной терапии кристаллоидами)

2. Коррекция центральной гемодинамики и микроциркуляции, дезинтоксикационная терапия:

а) в/в инфузии кристаллоидных р-ров (0,9% р-р хлорида натрия, лактосоль, квартасоль, р-р Рингера-Локка до 1,5-2 л/сут) в сочетании с коллоидными р-рами (10% р-р альбумина, реополиглюкин или (лучше) гидроксиэтилированные крахмалы: рефортан, волекс, гемохез до 0,5-1,0 л/сут), общий объем инфузии 4-6 л (при этом ЦВД не должно превышать 140 мм вод.ст.). Кристаллоиды разводят токсины крови, способствуя детоксикации, коллоиды привлекают жидкость из межклеточного пространства в сосудистое русло, уменьшают интерстициальный отек, устраняют гиповолемию, улучшают реологию крови.

б) лазикс 40 мг в/в струйно (инфузионная терапия + лазикс – форсированный диурез, способствует детоксикации)

в) ГКС: преднизолон 10-15 мг/кг в/в (одномоментно до 120 мг преднизолона), при положительной динамике введение ГКС повторяют через 6-8 ч, при отсутствии динамики, на фоне ИТШ 3-4 степени – повторное введение ГКС через 15-20 мин

г) допамин 50 мг в 250 мл 5% р-ра глюкозы, скорость введения 18-20 капель/мин (для восстановления почечного кровотока)

д) глюкозо-инсулиновая смесь: 500 мл 10% р-ра глюкозы + 16 ЕД инсулина в/в капельно (способствует детоксикации)

3. Нормализация гемостаза: в фазу гиперкоагуляции ДВС-синдрома гепарин вначале в/в струйно, затем капельно по 5 тыс. ЕД под контролем времени свертывания крови (не более 18 мин), в фазу гипокоагуляции ДВС – в/в ингибиторы протеаз (контрикал 20 тыс. ЕД, гордокс 100-200 тыс. ЕД) совместно с гепарином.

4. Коррекция метаболического ацидоза: натрия гидрокарбонат 4% р-р 200 мл в/в капельно, трисамин 3,66% р-р 500 мл в/в капельно под контролем КЩС

5. Лечение основного заболевания: использовать только бактериостатические АБ или бактерицидные с наименее низким эндотоксинобразующим потенциалом: имипенем, амикацин, фторхинолоны (другие бактерицидные АБ, увеличивая образования эндотоксина, могут существенно утяжелять течение шока)

6. Коррекция функций других органов, предупреждение и купирование острой дыхательной, почечной и печеночной недостаточности с применением методов экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ, плазмаферез), ГБО

4) другие осложнения (пневмония, миокардит, тромбофлебит, менингит, паротит, артирты, пиелонефриты, инфекционные психозы и т.д.)

Особенности течения БТ и профилактика: см. вопрос 188.

1. инкубационный период в среднем 60-120 дней (от 42 до 180 дней)

2. преджелтушный период (7-14 дней):

— у четверти больных – артралгии в крупных суставах (чаще ночью), уртикарные высыпания и зуд кожи

3. желтушный период (3-4 нед):

— нарастание явлений интоксикации

— в ОАК лейкопения с лимфо- и моноцитозом, сниженное до 2-4 мм/ч СОЭ

— при серологическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg, анти-НВс IgM

— при тяжелом течении постепенно нарастают признаки печеночной недостаточности

— синтетические нуклеозиды (фамцикловир, ламивудин / эпивир, зидовудин / ретровир)

— ингибиторы протеазы (саквинавир/ инвираза, индинавир)

— иммуномодуляторы (лейкинферон, ИЛ-1 / беталейкин, ИЛ-2 / ронколейкин)

8. Лечение признаков печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии (см. вопрос 191)

Отличительные особенности ВГС:

— серологически характерно обнаружение в крови РНК HCV (методом ПЦР), несколько реже – анти-HCV IgM и IgG

— при лечении острого ВГС во всех случаях необходима этиотропная противовирусная терапия

Дата добавления: 2014-01-04 ; Просмотров: 533 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (Общие положения)

Вирусные гепатиты — группа инфекционных заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением печени. В настоящее время выделяют вирусные гепатиты А (ГА), В (ГВ), С (ГС), D(rD), Г(ГБ), возбудители которых различаются но таксономическим признакам, а заболевания — но эпидемиологическим, патогенетическим особенностям и по вероятности перехода в хронические формы. Недавно открыты новые вирусные гепатиты F (ГР) и G (ГС), однако они малоизучены.

Гепатиты А и Е характеризуются фекально-оральным механизмом передачи, реализуемым водным, пищевым и контактно-бытовым путями распространения. При достаточно выраженной устойчивости возбудителей во внешней среде это обеспечивает широкое распространение заболеваний, нередко проявляющихся в виде вспышек или эпидемий, охватывающих целые регионы.

ГепатитыВ, С, и D распространяются парентеральным путем. Это предполагает более низкую активность механизмов передачи инфек-ции, осуществляемых при переливаниях крови или ее компонентов, при инвазивных диагностических и лечебных процедурах, при внутривенном введении наркотиков и т.п. Возможны половой, анте -, пери-или постнатальный, а также гемоперкутанный пути заражения. Более низкая активность механизмов передачи возбудителей этой группы заболеваний компенсируется длительной вирусемией инфицированных, недостаточной манифестацией заболевания (ГС) и хронизацией нато-логичсского процесса, что в конечном итоге ведет к увеличению численности популяции «вирусоносителей».

Генатотропность возбудителей вирусных гепатитов объясняет сходность клинических проявлений, общность методов диагностики и патогенетической терапии, а также систем реабилитации и диспансерного наблюдения реконвалесцентов. Для всех вирусных гепатитов характерны общие патогенетические процессы в печени в виде цитолитического синдрома, холестаза и мсзенхимально-воспалительной реакции.

Ifumwiu’j гепитоцитов различной степени выраженности закономерно развивается при вирусных гепатитах разной этиологии. Он может быть обусловлен прямым цитопатическим либо иммуноопосредованным (ГВ) действием вирусов. В основе цитолиза лежит нарушение внутриклеточных метаболических процессов, активация нрооксидан-i пых и угнетение антиоксидантных систем клеток. В результате на мембранах гепатоцитов происходит накопление свободных радикалов, усиливается перекисное окисление липидов, что приводит к повышению их проницаемости, выходу из гепатоцитов внутриклеточных ферментов (аминотраясферазидр.), ионов калия. Последние заменяются натрием и кальцием, что ведет к задержке жидкости и набуханию клеток, изменению их рН, нарушению окислительного фосфорилирова-ния со снижением биоэнергетического потенциала гепатоцитов. В результате нарушаются их весьма разнообразные функции, в том числе детоксицирующая, синтетическая, ухудшаются утилизация глюкозы, эстерификация холестерина, процессы переаминирования идеза-минирования аминокислот.

Наиболее ранним проявлением цитолитического синдрома является повышение активности в сыворотке крови таких внутриклеточных ферментов, как аланин-, аспартат-аминотрансфораза (АлАТ, АсАТ)идр.

Угнетение синтетической функции печеночных клеток приводит к i иноальбуминемии, уменьшению практически всех факторов свертывания крови, особенно протромбина, ингибиторов коагуляции и фиб-ринолиза. При критическом падении коагуляционного потенциала появляются кровоизлияния, а в тяжелых случаях — массивные кровотечения (геморрагический синдром).

В случаях тяжелого цитолитического синдрома процесс дезинтеграции мембран распространяется на внутриклеточные органеллы. В случаях нарушения целостности лизосомных мембран происходит массивный выход протеолитических ферментов-гидролаз, что ведет к саморазрушению клеток, которое может приобрести характер своеобразной ценной реакции с развитием острой печеночной недостаточности.

Холестаз отражает нарушение оттока желчи, в результате чего в крови накапливаются не только различные (фракции билирубина, но и желчные кислоты, холестерин, экскреторные ферменты (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза — ГГТП и др.) и некоторые микроэлементы, в частности, медь.

Клинически значимым отражением нарушения пигментного обмена, детоксицирующей функции печени является гипербилирубинемия, обусловленная снижением процессов захвата свободного билирубина гепатоцитами, его глюкуронидирования и выведения с желчью. Холестатический синдром может быть проявлением внеклеточной патологии. при вирусных гепатитах он, как правило, сочетается с цитолити-ческим синдромом, в результате чего нарушается детоксикациоииая и секреторная функции генатоцитов. Холестаз может быть проявлением нарушения экскреции глюкуронидов билирубина через биллиарную систему гепатоцитов или оттока его по желчным путям.

Синдром общей инфекционной интоксикации не всегда соответствует уровню гипербилирубинемии. В начальном (иреджелтушиом) периоде он может быть отражением фазы вирусемии и проявляться лихорадкой, недомоганием и другими свойственными ему общими симптомами. В периоде разгара существенное значение имеет цитолитический синдром с нарушением детоксицирующсй функции гепатоцитов (анорексия, тошнота, рвота, слабость, вялость и т.п.). С его углублением и развитием острой печеночной недостаточности интоксикация приобретает черты специфических нарушений фупкций центральной нервной системы, проявляющихся в так называемых инфекционно-токсической или печеночной энцефилопатии.

Общность патофизиологических процессов позволяет классифицировать вирусные гепатиты (таблица 1) по клинической форме, степени тяжести и характеру течения. В последние годы нередко диагностируются микст-гепатиты (чаще гепатиты В + С), что обусловлено общими механизмами инфицироваиия. По клиническим проявлениям гепатиты могут быть манифестиыми (желтушные, безжслтушные) и латентными (субклинические, инаппарантные).

Желтушные формы относятся к наиболее выраженным вариантам болезни. Они являются отражением существенного цитолиза гспато-цитов и характеризуются желтухой (повышением уровня билирубина в крови свыше 40 мкмоль/л), а также положительными эизимиыми тестами. Они могут иротекать в типичной форме с иреджелтушным (начальным), желтушным и восстановительным периодами или схолес-гатическим синдромом. Иногда ведущим проявлением болезни является холестатический синдром (желтуха с увеличением в крови желчных пигментов, холестерина, бета-липонротеидов, зкскреторпых ферментов — щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы). При л-ом характерна билирубин-траисаминазная диссоциация (значительное увеличение содержания билирубина со сравнительно невысокой активное тыотраисамииаз, в частности, АлАТ).

Незжелтушные формы вирусных гепатитов характеризуются полным отсутствием клинических признаков желтухи при положительных )Н зимных тестах и слабовыраженных общих проявлениях заболевания, включая увеличение печени, субъективные признаки нарушений се функций.

При субклиническом (бессимитомном) течении болезни отсутствуют ее клинические объективные и субъективные проявления при незначительной гепатомегалии или даже ее отсутствии. Диагноз устанавливается по наличию специфических маркеров вирусов гепатитов в сочетании с невысокой активностью в сыворотке крови печеночиоспеци-фнческих и индикаторных ферментов (АлАТ и др.), а также по патоморфологическим изменениям в печени.

Выявление только специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии клинических и биохимических признаков гепатита даст основание для установления инатшрантной формы болезни.

В практической работе, исходя только из клинических данных и результатов лабораторных исследований функции печени, используется временной критерий определения острого цикчического течения

-до 3-х месяцев, острого затялюного (прогредиентного) течения — до 6месяцев и хронического течения — свыше 6 месяцев. Однако истинными критериями оценки характера течения вирусных гепатитов являются показатели длительности репликативной активности соответствующих возбудителей (см. ниже), а также данные гистологического исследования печеночных биоптатов.

Патоморфологические изменения в печени при вирусных гепатитах оцениваются по результатам прижизненной пункционной биопсии печени. Она информативна в случаях затяжного (прогредиентного) и особенно хронического течения вирусных гепатитов. В совокупности с клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследований морфологический контроль позволяет выявить нетолько характер и степень воспалительных изменений в печени, но и оценить эффективиость проводимых сложных и дорогостоящих лечебных мероприятий.

На клиническое течение, методы диагностики и лечения, исходы существенный отпечаток накладывают особенности возбудителей вирусных гепатитов.

Таблица 1. КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Нозологическая форма	Клиническая форма	Степень тяжести	Характер течения
Вирусный гепатит А Вирусный гепатит В Вирусный гепатит С Вирусный гепатит D Вирусный гепатит Е Микст-гепатиты Вирусный гепатит G* Вирусный гепатит F*	Желтушная а) типичная б) с холестатическим синдромом Безжелтушная Субклиническая (бессимптомная) Инаппарантная	Легкая Средняя Тяжелая Особо-тяжелая (фульминантная)	Острое циклическое Острое затяжное (прогредиентное) Хроническое

* не получили утверждения Международного комитета по таксономии и номенклатуре вирусов

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Вирусный гепатит А

Этиология и патогенез. Вирус гепатита A (HAV) содержит РНК, относится к семейству пикорпавирусов и по совокупности физико-химических характеристик сходен с энтеровирусами. Имеет размеры 25-28 им. Во внешней среде он более устойчив, чем типичные пикорнавирусы, может сохраняться в течение нескольких месяцев при температуре + 4°С, несколько лет — при температуре — 20°С, в течение нескольких недель — при комнатной температуре. Вирус ипактивируется при кипячении через 5 мин. Частичная гибель его в воде происходит в течение 1 ч при концентрации остаточного хлора 0,5 — 1,5 мг/л, полная ицактивация — при концентрации 2,0-2,5 мг/л в течение 15 мин, а при ультрафиолетовом облучении (1,1 Вт) — за 60 секунд.

Известен только один серологический тип вируса ГА. Из определяемых в настоящее время специфических маркеров важнейшим являются антитела к вирусу ГА класса IgM (анти-HAV IgM), которые появляются в сыворотке крови уже в начале заболевания и сохраняются в течение 3-6 месяцев. Наличие анти-HAV IgM свидетельствует о гепатите А, используется для диагностики заболевания и выявления источников инфекции в очагах. Появление аити-HAV IgG возможно с 3-4 недели заболевания, антитела сохраняются длительно, что свидетельствует о перенесенном ГА, позволяет оценить динамику специфического иммунитета населения. Антиген вируса ГА обнаруживают в фекалиях больных за 7-10 дней до клинических симптомов и в первые дни заболевания, что используют для ранней диагностики и выявления источников инфекции.

Возбудитель гепатита А обычно внедряется в организм человека через слизистую желудочно-кишечного тракта, размножается в эндотелии тонкой кишки, мезецтериальных лимфатических узлах, затем i ематогенно попадает в печень, где внедряется в ретикулогистиоци-тариые клетки Купфера, в паренхиматозные клетки печени (гепатоци-ты) и повреждает их. Внедрение вируса в гепатоциты приводит к нарушению внутриклеточных метаболических процессов, в том числе и в мембранах гепатоцитов. Вирус гепатита А обладает достаточно высокой иммуногешюстыо и уже с первых дней болезни индуцирует специфическую сенсибилизацию лимфоцитов. Ключевое значение в элиминации вируса придается лизису инфицированных гепатоцитов натуральными киллерами. Аити-HAV вместе с лимфоцитами-киллерами осуществляют антителозависимый цитолиз гепатоцитов. Нарастание иммунитета ведет к освобождению организма от возбудителя, наступающему, как правило, с появлением желтухи. Больные ГА опасны для окружающих лиц во второй половине инкубационного и в иред-желтущцом периодах заболевания. Можно утверждать, что ГА не завершается хроническим гепатитом и состоянием вирусоцосительства. Не свойственно ГА и формирование злокачественных вариантов болезни. Однако на фоне предшествовавших поражений печени, при хронической интоксикации алкоголем, наркотиками, токсичными лекарственными препаратами, а также у истощенных лиц, особенно при смешанных ии4>екциях, наблюдаются молниеносные, коматозные формы болезни, приводящие к острому некрозу печени.

Клиника. Инкубационный период: минимальный — 7 дней, максимальный- 50 дней, чаще от 15 до 30 дней.

Начальный (преджелтуитый) период обычно характеризуется гриппоподобпым, реже диспепсическим или астеновегетативным вариантами клинических проявлений. Продолжительность начального периода 4- 7 дней.

В случае григпюподобиого варианта болезнь начинается остро, температура тела быстро повышается до 38-39°С, часто с ознобом, и держится на этих цифрах 2-3 дня. Больных беспокоят головная боль, ломота в мышцах и суставах. Иногда отмечаются небольшой насморк, болезненные ощущения в ротоглотке. У курящих уменьшается или пропадает желание курить. Астенические и диспепсические симптомы выражены слабо.

Для диспепсического варианта преджелтушного периода болезни характерны снижение или исчезновение аппетита, боли и тяжесть в подложечной облает и или правом подреберье, тошнота и рвота. Иногда учащается стул до 2-5 раз в сутки.

При астеиовегетативном варианте болезнь начинается постепенно, температура тела остается нормальной. Преобладает слабость, снижается работоспособность, появляются раздражительность, сонливость, головная боль, головокружение.

Смешанный вариант начала болезни проявляется чаще всего признаками нескольких синдромов. При пальпации органов брюшной полости отмечаются увеличение, уплотнение и повышение чувствительное ги печени, а нередко и увеличение селезенки. За 2-3 дня до появления желтушпости склер и кожных покровов больные замечают, что у них потемнела моча (приобрела темно-коричневый цвет), а испражнения, наоборот, стали более светлыми (гипохоличными).

Выраженность симптомов начального периода часто имеет прогностическое значение: повторная рвота, боли в правом подреберье, высокая длительная лихорадка указывают на возможное тяжелое течение вирусного гепатита в желтушном периоде и вероятность острого массивного некроза печени.

Желтушный период проявляется желтушностыо склер, слизистых оболочек ротоглотки, а затем кожи. Интенсивность желтухи нарастает быстро и в большинстве случаев уже в ближайшую неделю достигает своего максимума. Цвет мочи становится все более темным, испражнения — бесцветными. С появлением желтухи ряд симптомов преджелтушного периода ослабевает и у значительной части больных исчезает, при этом дольше всего сохраняются общая слабость и снижение аппетита, иногда — чувство тяжести в правом подреберье. Температура тела в желтушном периоде обычно нормальная. При обследовании больного можно выявить увеличение, уплотнение и повышение чувствительности края печени, положительный симптом Ортнера. У 15-50% больных в положении на правом боку пальпируется край селезенки. Характерно уреженис пульса. Артериальное давление нормальное или несколько снижено. Первый тон сердца на верхушке ослаблен. В крови повышено содержание общего билирубина, главным образом за счет прямого (связанного), резко нарастает ак гнвиость аминотрансфераз, особенно аланиновой амииотрансфе-разы (АлЛТ), увеличены показатели тимоловой пробы, снижен протромбииовый индекс. Характерны гематологические сдвиги: лейкопения, нейтропения, относительный лимфо- и моноцитоз, нормальная или замедленная СОЭ.

При циклическом течении болезни за периодом разгара следует фаза рсконвалесценции, когда улучшается общее состояние, ослабевают признаки нарушения пигментного обмена, наступает «пигментный криз». Уменьшается желтушность кожи и слизистых, светлеет моча, испражнения приобретают обычную окраску, появляется четкая тенденция к нормализации биохимических показателей и прежде всего билирубина и протромбина.

Следует подчеркнуть, что билирубинемия при вирусном гепатите А в 70-SO% случаев не превышает 100 мкмоль/л. Выраженное снижение уровня билирубина крови происходит чаще всего на второй неделе жел тухи. Одновременно наблюдается падение активности аминотраи-сфераз, а к 20-25 дню с момента появления желтухи эти показатели обычно достигают нормы.

Циклическое течение вирусного гепатита А наблюдается примерно в 90-95% случаев. В 5% и более инфекционный процесс приобретает волнообразный характер в виде одного или двух обострении (обычно в пределах 1-3 месяцев от начала болезни, иногда и позднее). Обострения проявляются усилением признаков, характерных для разгара гепа-тита. 11ри этом общее состояние после улучшения вновь ухудшается, исчезает аппетит, усиливаются неприятные ощущения в области печени, темнеет моча, обесцвечивается кал, нарастает интенсивность жел-гушности кожи, повышается активность аминотрансфераз. При вирусном гепатите А, даже с затянувшийся фазой реконвалесценции, заболевание, как правило, закапчивается полным выздоровлением.

Однако не исключается возможность того, что в результате грубых нарушений диеты, употребления алкоголя, физического перенапряжения, интсркурентных инфекций в 0,5-1% случаев может возникнуть рецидив болезни — возврат клинических и лабораторных признаков вирусного гепатита. Иногда наблюдаются бессимптомные рецидивы -повышение активности аминотрансфераз, появление патологических показателей осадочных проб, положительных качественных реакций мочи на уробилин и желчные пигменты при отсутствии клинических признаков ухудшения.

Легкие формы вирусного гепатита А у взрослых отмечаются в 70-S0%, среднетяжелые — в 20-30%, тяжелые — в 2-3% случаев. Острое циклическое течение преобладает в 95-97%., затяжное — 3-4% случаев, легальные исходы наблюдаются очень редко.

Безжелтутные формы ГА. Начальный период у большинства больных протекает по смешанному астенодиспепсическому варианту. На 2-3-й день повышается температура тела до 37,3 — 37,8°С, появляются общее недомогание, неприятные ощущения в эпигастрии или в правом подреберье, тошнота, рвота, снижается аппетит. Увеличиваются размеры печени, край ее уплотняется, выступает из-под правого подреберья на 1-3 см. U разгар заболевания обпюе состояние может ухудшаться, интоксикация усиливается. В этот период некоторые больные жалуются на тошноту, тяжесть в эпигастрии или правом подреберье. Может отмечаться субиктеричность склер. Наиболее чувствительным диагностическим тестом считается повышение активности аминотрансфераз в 3-5 и более раз по «печеночному типу» (активность аланина-минотрансферазы выше, чем аспартатамипотрансферазы). Часто повышается активность лактатдегидрогеназы, особенно пятой «печеночной» фракции.

Клиническое течение безжелтушных форм вирусного гепатита А обычно легкое и редко превышает один месяц.

СуСжлипичгские (бессчмптомиые) формы. Для них характерно умеренное повышение активности амипотрансфераз при полном отсутствии клинических проявлений гепатита, за исключением возможной незначительной гепатомсгалии. Субклинические и инаппарантные (выявление анти-HAV IgM при полном отсутствии клинико-биохимичес-

ких признаков) формы, как и безжелтушные, выявляются в очагах вирусного гепатита при целенаправленном обследовании всех контактировавших с больными желтушными формами заболевания.

Вирусный гепатит Е

Этиология и патогенез. Вирусный гепатит Е характеризуется энте-ральным (фекалыю-оральным) механизмом заражения, распространен в регионах преимущественно тропического и субтропического пояса у лиц молодого возраста. Его возбудитель вирус ГЕ (HEV) относится к РНК-содержащим калициподобным вирусам, диаметром 32-34 нм. Геном HEV содержит одну цепочку РНК, покрыт белковой оболочкой. Он мало устойчив к термическим и химическим воздействиям. Вирус обладает цитопатическим эффектом. В поражении печеночной клетки иммунопатологические клеточные механизмы существенной роли не играют. Специфическим маркером ГЕ служит обнаружение в сыворотке крови антител класса IgM. После перенесенного ГЕ формируется достаточно устойчивый иммунитет (анти-HEV IgG).

Клиника. Инкубационный период составляет от 20 до 65 дней, чаще около 35 сугок. В клинической картине преобладают признаки, характерные для ГА. Однако в начальном периоде лихорадочная реакция не выражена. Чаще беспокоят общая слабость, отсутствие аппетита, тошнота, ноющие боли в правом подреберье и эпигастрии. Продолжительность начального периода составляет 5-6 дней. С появлением желтухи синдром общей интоксикации не уменьшается, что отличает ГЕ от ГА. 1> нсосложненных случаях желтушный период длится 2-3 недели. Особого внимания заслуживает ГЕ у женщин во второй половине беременности. Заболевание у них в 20 -25% случаев может приобретать злокачественное течение по фульмипаптному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и острой печеночной эпцефалопатии. При этом характерен усиленный гемолиз, сопровождающийся гемоглобинурией, приводящей к острой почечной недостаточности. Хронические формы заболевания и вирусоносительство не зарегистрированы.

Дата добавления: 2016-03-22 ; просмотров: 2058 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

источник