Вирусный гепатит в терапия иммуноглобулинами

Терапия аналогами нуклеоз(т)идов

Аналоги нуклеоз(т)идов, назначаемые при гепатите В, делятся на 3 группы: L-нуклеозиды, включая ламивудин и телбивудин; нециклические фосфонаты нуклеозидов, включая тенофовир и адефовир; и аналоги дезоксигуанозина, включая энтекавир. Мутации, возникающие в результате применения препарата одной группы, приводят, по крайней мере, к некоторой устойчивости организма к другим препаратам этой группы, в некоторых случаях снижая чувствительность и к препаратам других групп. Выбор лекарственного средства для начальной терапии должен основываться на противовирусной активности и риске развития устойчивости к препарату. В табл. 2 приводится сравнение частоты ответа, а также устойчивости организма к 5 зарегистрированным аналогам нуклеоз(т)идов. Энтекавир, телбивудин и тенофовир обладают более мощной противовирусной активностью, несколько меньше у ламивудина и затем адефовира. Энтекавир и тенофовир имеют более высокий генетический барьер развития устойчивости (частота развития устойчивости к препарату ниже), затем следуют адефовир, телбивудин и ламивудин. Гистологическим улучшением считали снижение оценки по шкале некроза и воспаления на >2 балла и отсутствие ухудшения по шкале фиброза.

Все 5 зарегистрированных аналогов нуклеоз(т)идов характеризуются хорошей переносимостью, но, как и при использовании других аналогов нуклеоз(т)идов, существует потенциальный риск развития митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза. О необходимости сохранять бдительность свидетельствует недавнее изъятие с рынка клевудина, в число побочных действий которого вошли митохондриальная токсичность и мио-патии [31, 32]. Нефротоксическое действие адефовира и тенофовира было выявлено у 3% пациентов через 3—5 лет непрерывного назначения [33, 34]. При этом наблюдалось развитие дисфункции почечных канальцев, синдром Фанкони (Fanconi). Применение телбивудина на протяжении более чем 3 лет сопровождалось миалгией/миозитом и периферической нейропатией у 1,4 и 0,28% пациентов соответственно. Риск развития периферической нейропатии существенно возрастал у пациентов, получавших комбинированную терапию телбивудином и пегинтерфероном (18,75%) [35, 36]. Недавнее исследование показало, что назначение энтекавира пациентам с декомпенсацией функций печени сопровождается высокой частотой развития лактат-ацидоза [37].

Аналоги нуклеоз(т)идов наилучшим образом подходят пациентам с декомпенсацией функции печени, противопоказаниями к назначению интерферона и пациентам, согласным на длительный прием препарата. Из 5 зарегистрированных препаратов наилучшим профилем эффективности, безопасности и лекарственной устойчивости обладают энтекавир и тенофовир. Энтекавир предпочтительнее назначать пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, а тенофовир — молодым женщинам (в том числе желающим забеременеть), а также пациентам, получавшим в прошлом ламивудин. Ламивудин и телбивудин не следует назначать при проведении первой линии терапии по причине высокой частоты лекарственной устойчивости. Адефовир практически полностью вытеснен тенофовиром из-за слабой противовирусной активности.

Интерферон противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени по причине риска развития тяжелого сепсиса и прогрессирования печеночной недостаточности [38, 39]. Также не рекомендуется назначать его пациентам с тяжелыми обострениями хронического вирусного гепатита В, острой печеночной недостаточностью и пациентам, получающим имму-носупрессивную или химиотерапию. Интерферон можно назначать пациентам с компенсированным циррозом, нормальной синтетической функцией печени и отсутствием признаков портальной гипертензии. В крупном регистре клинических исследований пегИФН-а2а наблюдались всплески повышения активности АЛТ (>5 раз выше верхней границы нормы), которые не приводили к печеночной декомпенсации, несмотря на то что у 18% пациентов с Н BeAg-положительным и 31% пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом, получавших монотерапию пегИФН, был выявлен выраженный фиброз или компенсированный цирроз [40, 41].

Таблица 2. Частота ответа на терапию зарегистрированными препаратами НВеАд-положительного и НВеАд-отрицательного гепатита В* [2]

Примечание. ВГВ — вирус гепатита В; * — биопсию печени выполняли на 24-й неделе после прекращения терапии; ** — временная точка, в которой оценивали ответ в годах; * * * — оценку проводили после отмены терапии.

В нескольких исследованиях проводилось изучение прогностических факторов положительного ответа на терапию пегилированным интерфероном с целью более точного выбора группы пациентов. В ретроспективном анализе обобщенных данных о 721 пациенте, включенном в 2 исследования пегИФН 111 фазы, прогностическими факторами положительного ответа на терапию у пациентов с Н Be Ag-положительным гепатитом были высокая активность AJ1T, низкий уровень ДНК вируса гепатита В, женский пол, более пожилой возраст и отсутствие предшествующей терапии интерфероном. Наилучшие исходы были достигнуты у пациентов, инфицированных вирусом с генотипом А, высокой активностью AJ1T или низким уровнем ДНК вируса, а также пациентов, инфицированных вирусами генотипа В или С с высокой активностью AJIT и низким уровнем ДНК вируса [42].

Интерферон отличается от аналогов нуклеоз-(т)идов тем, что он обладает иммуномодулирую щим и противовирусным эффектом, что может обеспечивать более высокую частоту исчезновения HBsAg и более продолжительную вирусную супрессию [42, 43]. Спустя 3 года после лечения у 28% пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом, получавших пегИФН, уровень ДНК вируса гепатита В составил 10 000 копий/мл и менее против 15% пациентов, получавших лами-вудин (/7=0,039). Кроме того, у 8,7% пациентов, получавших пегИФН, было выявлено исчезновение HBsAg. В группе ламивудина подобный эффект не был достигнут ни у одного из пациентов [43].

Эти данные свидетельствуют о том, что лучшими кандидатами для терапии интерфероном служат молодые пациенты без сопутствующих соматических или психиатрических заболеваний, отказывающиеся от длительного приема препаратов. У пациентов с HBeAg-положительным гепатитом следует учитывать генотип вируса и назначать интерферон в случае, если выявлен генотип А [42].

Комбинированная терапия была предложена на случай развития аддитивной или синергичной противовирусной активности, а также в целях профилактики развития устойчивости к противовирусным препаратам. В большинстве клинических исследований комбинированной терапии в качестве аналога нуклеоз(т)идов применяли ламиву-дин. Результаты исследований показали, что комбинация ламивудина ни с пегИФН, ни с другими аналогами нуклеоз(т)идов не имеет явного преимущества над монотерапией в отношении скорости и степени вирусной супрессии. Основным преимуществом этих комбинаций служит снижение частоты развития устойчивости к ламивудину. Устойчивость к энтекавиру или тенофовиру при проведении монотерапии возникает редко.

Комбинация пегИФН и аналога нуклеоз(т)ида

По сравнению с монотерапией пегИФН добавление ламивудина приводило к более выраженной вирусной супрессии.

>Но это преимущество не сохранялась после прекращения терапии [40, 41, 44]. Комбинация пегИФН и ламивудина также сопровождалась более низкой частотой развития устойчивости к ламивудину по сравнению с монотерапией лами-вудином, при этом устойчивость к ламивудину не наблюдалась у пациентов, прошедших курс монотерапии пегИФН. Клиническое исследование комбинированной терапии пегИФН и телбивудином было прекращено по причине более высокой частоты развития периферической нейропатии. В настоящее время продолжаются клинические исследования комбинированной терапии пегИФН и энтекавиром с одновременным или этапным назначением 2 препаратов и различной продолжительностью приема энтекавира.

Комбинированная терапия нуклеоз(т)идами

Все зарегистрированные в настоящее время пероральные препараты, назначаемые для лечения гепатита В, действуют на полимеразу вируса. Кроме того, мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также повлиять на развитие устойчивости к другим. Проведенные до настоящего времени клинические исследования комбинированной терапии аналогами нуклеоз(т)идов показали отсутствие аддитивной или синергичной противовирусной активности и снижение (но не полное исчезновение) устойчивости к ламивудину.

Исследование II фазы, сравнивающее действие комбинации телбивудина и ламивудина с монотерапией телбивудином или ламивудином, показало, что комбинированная терапия обладала такой же или меньшей эффективностью, чем монотерапия телбивудином [45]. Такой результат, вероятно, обусловлен тем фактом, что телбивудин и ламиву-дин представляют собой L-нуклеозиды и мутации против одного препарата вызывают перекрестную устойчивость к другому.

В другом исследовании сравнивалось действие комбинации ламивудина и адефовира с монотерапией ламивудином. В исследование вошло 115 пациентов с HBeAg-положительным гепатитом [46]. Начальное снижение уровня ДНК вируса гепатита В в сыворотке между группами не отличалось. На 104-й неделе исследования доля пациентов с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке и сероконверсией по HBeAg также была сопоставимой. У пациентов в группе комбинированной терапии отмечалась значительно меньшая частота устойчивости к ламивудину (15%), чем в группе монотерапии ламивудином (43%). Высокая частота устойчивости к ламивудину в группе комбинированной терапии была неожиданной и, вероятно, связана со слабой противовирусной активностью адефовира.

Наблюдение пациентов в ходе терапии позволяет оценить ответ на лечение, переносимость препарата и приверженность лечению. Все пациенты во время проведения терапии и, по крайней мере, в течение 24 нед после ее отмены должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возможного обострения гепатита (обусловленного реактивацией вируса), что требует немедленного возобновления лечения. Долгосрочное наблюдение необходимо для выявления поздних обострений, оценки продолжительности ответа и частоты исчезновения HBsAg. Наблюдение на предмет печеночно-клеточного рака должно проводиться в соответствии с клиническими рекомендациями даже у пациентов с сохраняющейся на фоне терапии вирусной супрессией или стойким вирусологическим ответом после ее отмены.

Пациенты, получающие пегилированный интерферон, должны проходить клинический осмотр с интервалом раз в 12—24 нед. Общий анализ крови и функциональные печеночные тесты следует выполнять сначала каждые 4, а затем каждые 4—12 нед. Каждые 12 нед следует определять уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке. Уровень тиреоидных гормонов контролируют каждые 12 нед во время лечения и каждые 24 нед после его прекращения. Наличие HBeAg и анти-НВе антител необходимо определять каждые 12—24 нед у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом. Наличие HBsAg контролируют каждые 24—48 нед. Ретроспективный анализ пациентов, получавших пегИФН, показал, что снижение титра HBsAg в первые 12—24 нед служит прогностическим фактором долгосрочной вирусной супрессии и исчезновения HBsAg [47]. Аналогично снижение титра HBeAg служило прогностическим фактором его исчезновения для пациентов, у которых HBeAg до начала лечения не выявлялся [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что контроль титра HBeAg или HBsAg может помочь в оценке продолжительности терапии и выявлении пациентов с низкой вероятностью выявления положительного эффекта в случае дальнейшего применения интерферона. Однако данное предположение требует дополнительных исследований.

Пациенты, получающие терапию аналогами нуклеоз(т)идов, должны проходить клинический осмотр каждые 24 нед, при этом подчеркивается необходимость приверженности терапии. Уровень ДНК вируса гепатита В и активность AJIT в сыворотке следует контролировать через 12 и 24 нед и затем каждые 12—24 нед. У пациентов с субопти-мальным вирусологическим ответом может быть получен положительный эффект в случае добавления второго препарата. Такой подход основан на опыте применения ламивудина и телбивудина — препаратов, характеризующихся более высокой частотой развития устойчивости к ним. Между тем применимость такой стратегии и критерии субоп-тимального ответа у пациентов, получающих энте-кавир или тенофовир, не установлены. Определение HBeAg и анти-НВе антител следует проводить каждые 24—48 нед у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом до начала лечения. У пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом уровень HBsAg необходимо контролировать ежегодно. У пациентов, получающих адефовир или тенофовир, необходимо контролировать уровень сывороточного креатинина каждые 24 нед (или чаще, если речь идет о пациентах более старшего возраста или повышенном риске развития почечной недостаточности).

В идеале противовирусную терапию следует проводить до исчезновения HBsAg. Однако вероятность этого события низка и составляет около 3—5% через 3—5 лет терапии аналогами нуклеоз(т)идов и 5—10% через 5 лет проведения курса терапии пегилированным интерфероном.

ПегИФН назначают ограниченным курсом, поскольку его иммуномодулирующие эффекты могут сохраняться и после прекращения терапии. На основании результатов клинических исследований III фазы рекомендуемая продолжительность терапии составляет 48 нед для пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным гепатитом. В настоящее время проводятся исследования, которые позволят установить, достаточно ли более короткого курса терапии для пациентов с HBeAg-положительным гепатитом и такими «смягчающими обстоятельствами», как вирус с генотипом А, высокая активность AJIT и низкий уровень ДНК вируса гепатита В. Недавние исследования показали, что мониторинг титра HBsAg позволяет выявить популяцию пациентов с медленным ответом, у которых может быть получен положительный эффект от более длительной терапии, а также пациентов, не отвечающих на лечение, продолжение которого становится бесполезным. Но данный подход все еще требует подтверждения данными новых исследований.

Аналоги нуклеоз(т)идов назначают до достижения желаемой конечной точки. Пациентам с декомпенсированным циррозом рекомендуется пожизненная терапия в виду риска развития фатального обострения после ее отмены. Пациентам с компенсированным циррозом некоторые эксперты также рекомендуют проведение пожизненной терапии. Учитывая данные, указывающие на обратное развитие фиброза или цирроза у пациентов с сохраняющейся после 3—5 лет проведения противовирусной терапии вирусной супрессией, можно рекомендовать прекращение терапии пациентам с подтвержденным обратным развитием цирроза и исчезновением HBsAg (при условии тщательного наблюдения и возможности немедленного возобновления терапии в случае биохимического или клинического обострения).

Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, Association for the Study of Liver Diseases), у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом без прогрессирующего цирроза лечение следует продолжать до достижения сероконвер-сии по HBeAg (HBeAg-отрицательный, анти-НВе антитела положительные, ДНК вируса гепатита В в сыворотке не определяется) и прекращать только после 6 мес проведения дополнительной терапии [8]. Многие эксперты подвергают сомнению валидность использования сероконверсии по HBeAg в качестве терапевтической конечной точки, ссылаясь на то, что у некоторых пациентов сохраняется виремия после сероконверсии по HBeAg, а после прекращения лечения до 50% пациентов вновь становятся HBeAg-положительными. Эти аргументы указывают на то, что многие пациенты переходят в фазу неактивного носительства и остаются в ней месяцами, годами и десятилетиями после сероконверсии по HBeAg. Таким образом, прекращение терапии у пациентов, завершивших консолидацию терапии после достижении сероконверсии по HBeAg, имеет смысл только в том случае, если они продолжают наблюдаться.

Для пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом без прогрессирования в цирроз терапевтическая конечная точка не установлена. Обострение нередко возникает у пациентов, завершивших 2-летний курс терапии с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке, наблюдавшемся на протяжении по крайней мере 1 года [49]. Предварительные данные, полученные в одном небольшом исследовании, указывают на то, что среди 33 пациентов, прекративших терапию адефовиром (через 4—5 дет, с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В, по крайней мере, в течение 3 лет) у 18 отмечалась стойкая клиническая ремиссия, а у 9 исчез HBsAg на протяжении в среднем 5 лет после отмены терапии [50]. При этом у всех пациентов вскоре после прекращения лечения отмечался вирусологический рецидив. Но в ходе последующего наблюдения (после отмены терапии) уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке снижался до низкого или неопределимого. Для подтверждения этих данных и выявления прогностических факторов развития стойкой клинической ремиссии необходимо проведение дополнительных исследований. Эта информация может помочь в выборе пациентов, которым можно прекратить терапию, что избавит их от необходимости пожизненного приема препаратов.

источник

Гепатит В – это серьёзное инфекционное заболевание печени, которое может у каждого протекать по-своему, с индивидуальной интенсивностью симптомов. Вирус гепатита В обладает довольно агрессивным характером, при этом он устойчив к воздействию температур, специальных растворов. Уничтожить его без специальных медицинских средств нельзя, а для инфицирования человека достаточно совсем небольшого количества.

Вирус гепатита В обладает уникальной жизнеспособностью, может сохраняться годами в крови человека, а на медицинских инструментах (при отсутствии обработки) при комнатной температуре в течение нескольких месяцев.

Гепатит В обладает тремя типами вирусов, которые обнаруживаются в крови инфицированного человека, но только один из этих видов обладает вирулентностью. Его содержание в крови составляет не более 7%. Молекулы вируса состоят из нескольких антигенов: три внутренних и один поверхностный.

Вероятность заболевания после контакта с заражённой кровью напрямую зависит от количества возбудителей вируса и состояния иммунитета человека. Однако статистика говорит о том, что инфицирование происходит в большинстве случаев, из-за сложного и агрессивного характера вирусного гепатита В.

Случаи летального исхода встречаются в медицинской практике, но преимущественно среди неблагополучных лиц (наркозависимые). Доля таких смертей в общем количестве – 80%.

Положительной может считаться информация о наличии у современной медицины необходимых препаратов для профилактики и борьбы с гепатитом В. У человека, перенёсшего патологическое вирусное заболевание печени группы В, вырабатывается иммунитет, скорее всего, пожизненный.

На ранней стадии заболевание не всегда сопровождается характерными для неё симптомами. Если гепатит В длительное время никак себя не проявит, то это грозит человеку развитию хронической формы заболевания, которая требует комплекса гораздо более сложного лечения.

В противном случае к характерным симптомам относят:

• повышение температуры, ломота в теле, головная боль (схожие с ОРЗ симптомы);
• слабость, повышенная утомляемость;
• пропажа аппетита, что влечёт резкую потерю веса;
• чувство горечи во рту;
• изменение цвета мочи и кала.

Интенсивность симптомов на раннем этапе болезни невысока, поэтому часто на них не обращают внимания, и списывают на стрессовые ситуации и сезонное ослабление иммунитета. Главным показателем вирусного заболевания может стать потемнение мочи и осветление кала.

В медицинской практике нередко встречаются случаи, когда первым признаком гепатита В становится желтуха. Такой симптом сложно не заметить, кожа и белки глаз приобретают жёлтый оттенок, моча темнеет, горечь во рту присутствует постоянно.

Взрослый организм после прохождения необходимой терапии восстанавливается в течение полугода после желтухи, естественно, под бдительным наблюдением врача.

Полное игнорирование симптоматики заболевания или же отказ от лечения приведут к дистрофии печени, что грозит человеку смертельным исходом.

Если гепатит долгое время протекает без лечения, то симптомы усиливаются, а поражение клеток печени приобретает необратимый характер. Помимо этого, патология даёт осложнения на нервную систему и приводит к нарушению психического здоровья.

Главный путь передачи вируса от человека к человеку – через кровь. Достаточно попадания минимального количества крови или другой биологической жидкости заражённого на открытую ранку, чтобы произошло инфицирование.

Выделяют основные зоны риска для заражения:

• медицинские хирургические операции;
• неверная обработка инструментов в косметологии и стоматологии;
• переливание крови в неподходящих условиях;
• использование предметов личной гигиены больного человека;

• незащищённый половой контакт с инфицированным человеком;
• передача вируса от матери к ребёнку во время родов.

В случаях, когда произошёл контакт с вирусом и возникает подозрение на заражения, необходимо принять экстренные профилактические меры.

Меры экстренной профилактики:

1. Вакцинация по особой ускоренной схеме.
2. Иммуноглобулин против гепатита В.
3. Сочетание вакцины и специфического иммуноглобулина.

Выбор метода профилактики во многом зависит от конкретной ситуации. Так, в случае когда существует только предположения на будущий контакт с заражённой кровью, использую вакцинацию. Подобный подход применяется при планировании беременности, перед хирургической операцией, в случае заражения кого-то из членов семьи.

Если необходима кратковременная защита (не более двух месяцев), а принять меры нужно незамедлительно, то используется только иммуноглобулин.

Какой именно метод профилактики использовать должен определить врач, как и необходимую дозировку.

Лекарственные средства, в составе которых находится иммуноглобулин человека, производятся с использованием человеческой плазмы. Естественно, кровь доноров предварительно проходит полный комплекс исследований, направленных на подтверждение её безопасности.

В случае с гепатитом В основное действие иммунопрофилактики направлено на приостановку распространения инфекции, особенно на ранних стадиях заболевания. Содержащиеся в препарате антитела при введении в организм присоединяются к уже существующим там иммунным молекулам и вместе купируют инфекцию.

В России существует два лекарственных препарата против гепатита В, которые официально зарегистрированы и имеют в своём составе иммуноглобулин:

1. Антигеп – производится в городе Перми.
2. Гепатект – препарат германского производства.

Оба препарата выпускаются в форме ампул с раствором, предназначенным для внутримышечного введения.

Чаще всего применяется Антигеп для проведения экстренной профилактики вируса, его цена ниже зарубежного лекарства, а эффективность на должном уровне.

Специфический иммуноглобулин в составе лекарственных препаратов обладает необходимыми антителами к антигенам гепатита В. Важно, что он обезвреживает только поверхностные антигены, тем самым останавливая дальнейшее развитие вируса в организме. Вводится препарат внутримышечно в ягодичную мышцу. Основные активные вещества распределяются по организму в течение нескольких дней, достигая необходимого равновесия.

В инструкции к Антигепу указаны основные категории лиц, которым необходимо проведение экстренной профилактики гепатита В иммуноглобулином:

1. Новорождённые дети. В том случае, если во время беременности мать перенесла поражение гепатитом В, или страдает от хронической формы заболевания.
2. Люди, не прошедшие вакцинацию от гепатита В, но подвергшиеся риску попадания в кровь инфицированного материала. Такие случаи возможны при некачественном медицинском обслуживании, в том числе в стоматологических кабинетах и салонах красоты.
3. Люди, которые попадают в зону риска, что обуславливается развитием хронических патологий печени, подвергающиеся частым переливаниям крови. В таких случаях вместе с иммуноглобулином назначается экстренная вакцинация.

Купить препарат с иммуноглобулином без рецепта врача нельзя, это во многом объясняется тем, что инъекции находятся под чётким контролем и учитываются в специальных журналах. Необходимая дозировка зависит от состояния пациента, его возраста и основной причины, по которой решено провести экстренную процедуру.

Иммуноглобулин не используется для разового введения. В зависимости от основных показаний к применению прописывается необходимое курсовое лечение или профилактика.

Побочных эффектов препарат, как правило, не вызывает. Однако пациент должен оставаться под контролем медицинских специалистов в течение как минимум получаса после инъекции. Это объясняется тем, что индивидуальные особенности организма могут спровоцировать редкие неприятные реакции (повышение температуры, аллергический зуд, анафилактический шок).

Врачи предостерегают, что прежде чем использовать иммуноглобулин против вирусного гепатита В, необходимо убедиться в том, что вакцинация против вирусов кори и краснухи проведена более чем два месяца назад. Ранее использовать препараты с иммуноглобулином противопоказано.

Основные предостережения и противопоказания:

• присутствие в истории болезни человека информации о негативной реакции на компоненты человеческой крови в лекарственных препаратах;
• появление аллергической реакции после инъекции и в течение нескольких дней;
• при наличии сопутствующих патологий крови, болезней на фоне иммунодефицита, использование иммуноглобулина возможно только в комплексе с необходимой терапией.

Лекарства с истёкшим сроком годности применять противопоказано. При возникновении подозрений на неверное хранение препарата необходимо убедиться в его пригодности либо заменить новым.

Для сохранения всех необходимых свойств, препараты с иммуноглобулинов необходимо хранить в прохладном месте, при температуре не ниже 2 и не выше 8 градусов Цельсия. Транспортировка также осуществляется при соблюдении необходимого температурного режима.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Эпстайна-Барр вирусный гепатит — термин, под которым подразумевается не вовлечение печени в патологический процесс вообще, как, например, при инфекционном мононуклеозе, а самостоятельная форма Эпстайна-Барр вирусной инфекции, при которой поражение печени возникло изолированно и не сопровождалось клинической картиной инфекционного мононуклеоза.

Эта форма Эпстайна-Барр вирусной инфекции возникает в том случае, если вирус Эпстайна-Барр имеет тропизм не к эпителию желчевыводяцих путей, а непосредственно к гепатоцитам. Несмотря на то, что вирусом Эпстайна — Барр инфицировано до 90% популяции, Эпстайна-Барр вирусный гепатит продолжает считаться редким проявлением инфекции.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Вирус Эпстайна-Барр повсеместно распространен среди человеческой популяции, им поражено 80-100% населения земного шара. Первая встреча с вирусом зависит от социальных условий. В развивающихся странах и социально неблагополучных семьях большинство детей инфицируются к 3 годам, а все население — к совершеннолетию. В развитых с гранах и социально благополучных семьях встреча с Эпстайна-Барр вирусом может не произойти до юношеского возраста.

Источником инфекции служат больные и вирусовыделители. Основной путь передачи возбудителя — воздушно-капельный, нередко заражение происходит посредством инфицированной слюны. Возможны гемотрансфузиошгый и половой пути передачи Эпстайна-Барр вируса. Описаны случаи вертикальной передачи данного вируса от матери к плоду и высказано предположение, что Эпстайна-Барр вирус становится причиной врожденных аномалий.

При Эпстайна-Барр вирусном гепатите преимущественными путями инфицирования, по-видимому, являются парентеральный и перинатальный, когда возбудитель попадает сразу в кровь, минуя лимфоидный аппарат пациента.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Вирус Эпстайна-Барр впервые культивирован в 1964-1965 гг, английскими учеными Э. Эпстайном и И. Барр, в честь которых и получил свое название, Эпстайна-Барр вирус относится к семейству Неrpesviridае, содержит ДНК, имеет сферическую форму частиц диаметром 180 нм. Вирус чувствителен к действию эфира, хорошо размножается в культуре клеток лимфомы Беркитта, крови больных инфекционным мононуклеозом, лейкемических клетках и в культуре клеток мозга здорового человека.

Эпстайна-Барр вирус содержит следующие антигены: вирусный капсидный антиген (УСА), ядерный антиген (ЕВМА), ранний антиген (ЕА) и мембранный антиген (МА). Время появления и биологическая значимость указанных антигенов неодинаковы. Антиген вирусного капсида является поздним. Мембранный антиген представляет комплекс продуктов ранних и поздних генов. Ядерный антиген является ранним, так как во время литической фазы инфекции он предшествует синтезу вирусных частиц. Обнаружение антител к ядерному и раннему поверхностному антигенам при отсутствии антител к поздним антигенам свидетельсгвует об острой инфекции. Выявление антител к капсидному антигену и позднему мембранному при отсутствии антител к ранним антигенам служит маркером давнего инфицирования — латентной инфекции.

Субтипов вируса Эпстайна-Барр, специфичных для определенной болезни или местности, не существует. При сравнении обнаружены минимальные различия среди штаммов Эпстайна-Барр вирусов, изолированных из некоторых географических ареалов, и от разных больных.

Патогенетический механизм, вызывающий деструкцию гепатоцитов и развитие холестаза при EBV-инфекции, до конца не ясен. Есть предположения о том, что вирус Эпстайна-Барр не обладает прямым цитопатическим действием, но разрушение этих клеток вызывается токсическим действием свободных радикалов, участвующих в перекисном окислении липидов. У пациентов с Эпстайна-Барр вирусной инфекцией обнаруживаются аутоантитела к ферменту супероксид-дисмутазе, нейтрализующие его антиоксидантное действие. В результате этого свободные радикалы аккумулируются в гепатоцитах и вызывают их поражение.

У больных острым Эпстайна-Барр вирусным гепатитом обнаруживаются высокие концентрации аутоантител против супероксид-дисмутазы. При этом установлено, что вышеназванные аутоантитела in vitro снижают антиоксидантную способность супероксид-дисмутазы более чем на 70%, что приводит к цитолизу в культуре клеток в связи с активацией процессов перекисного окисления липидов. Выздоровление и нормализация функционального состояния печени у больных с Эпстайна-Барр вирусным гепатитом сопровождаются резким снижением уровня антител к супероксид-дисмутазе.

Кроме того, описан механизм антителозависимого клеточного цитолиза клеток, пораженных Эпстайна-Барр вирусом, развивающегося под влиянием Т-супрессоров и естественных киллеров. При желтушных формах острого Эпстайна-Барр вирусного гепатита ДНК EBV выявляется преимущественно в CD3-, CD4- и СD8-лимфоцитах, тогда как при инфекционном мононуклеозе у пациентов без желтухи в основном инфицированы В-лимфоциты периферической крови, что указывает на возможное участие Т-лимфоцитов в развитии тяжелых форм острого Эпстайна-Барр вирусного гепатита. Однако есть указания и на то, что при тяжелых желтушных формах Эпстайна-Барр вирусного гепатита инфицированы Эпстайна-Барр вирусом именно Т-клетки инфильтрата, а не гепатоциты.

В формировании изолированного поражения гепатоцитов при Эпстайна-Барр вирусном гепатите важную роль может играть и непосредственное попадание возбудителя в кровь при парентеральном инфицировании. Таким образом, вопрос о возможных механизмах повреждения гепатоцитов вирусом Эпстайна-Барр нуждается в дальнейшем изучении.

Гистопатологические изменения при Эпстайна-Барр вирусном гепатите изучены недостаточно.

При остром Эпстайна-Барр вирусном гепатите морфологические изменения в ткани печени типичны для острых гепатитов другой этиологии и могут сопровождаться холангитом и эндотелиитом. При этом этиология заболевания подтверждается не только обнаружением капсидного антигена Эпстайна-Барр вируса IgM и IgG, ДНК EBV в сыворотке крови, но и выявлением в гепатоцитах ДНК EBV с помощью ПЦР и антигенов Эпстайна-Барр вируса (в частности, латентного мембранного протеина LMP) иммуногистохимическими методами.

В печени по ходу портальных трактов, реже — внутри долек, имеются лимфоидно-клеточная инфильтрация, гиперплазия ретикулоэндотелиальной стромы, но без нарушения долькового строения печени. В случаях, сопровождающихся желтухой, отмечаются образование желчных тромбов, отложение желчного пигмента в гепатоцитах центральных зон долек, явления отека, дистрофия гепатоцитов и рассеянный некроз групп гепатоцитов.

Вариантом Эпстайна-Барр вирусной инфекции является острый холестатический гепатит с острым холециститом у детей школьного возраста и взрослых. Морфологические изменения включают некрозы паренхимы печени и лимфоцитарную инфильтрацию.

Морфологические изменения при хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите также принципиально не отличаются от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии. При этом у иммунокомпетентных пациентов диагностируется более низкая степень гистологической активности по сравнению с иммунокомпрометированными людьми. Хронический Эпстайна-Барр вирусный гепатит у детей характеризуется мононуклеарной инфильтрацией и умеренным разрастанием соединительной ткани в печени. В ряде случаев клеточный состав инфильтрата при Эпстайна-Барр вирусном гепатите представлен преимущественно CD3- и CD8-лимфоцитами.

При Эпстайна-Барр вирусной инфекции трансплантата печени в гепатоцитах обнаруживается ДНК EBV при помощи ПЦР и антигены Эпстайна-Барр вируса — иммуногистохимическим методом, в том числе протеин к апсида gp220. У этих больных развивается Эпстайна-Барр вирусный гепатит, сопровождающийся лимфогистиоцитарной и иммунобластной инфильтрацией. При этом наибольшая гистопатологическая активность процесса в печени обнаруживается в биоптатах с максимальными концентрациями ДНК EBV, что дополнительно подтверждает этиологическую роль Эпстайна-Барр вируса в развитии гепатита.

Эпстайна-Барр вирусный гепатит может иметь как острое, так и хроническое течение.

Есть основания полагать, что поражение печени развивается у 80-90% пациентов с Эпстайна-Барр вирусной инфекцией. При этом повышение активности печеночно-клеточных ферментов зачастую остается недиагностированным.

Острый Эпстайна-Барр вирусный гепатит может протекать в безжелтушной, легкой, среднетяжелой, а в единичных случаях — в тяжелой и даже фульминантной форме.

Инкубационный период при Эпстайна-Барр вирусном гепатите точно не установлен. Предположительно, он составляет 1-2 мес.

Прелжелтушный период. Заболевание начинается в большинстве случаев постепенно В этом периоде болезни у пациентов наблюдаются снижение аппетита, слабость, головная боль, боли в животе. В редких случаях — повышение температуры тела до 38 С. Поражений ротоглотки, увеличения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнаруживается ни у одного больного.

Длительность преджелтушного периода приобретенного начального манифестного Эпстайна-Барр вирусного гепатита составляез при легкой форме 3-5 сут, при среднетяжелой — 4-7 сут,

Желтушный период. У больных после возникновения желтухи симптомы интоксикации сохраняются и даже нарастают. У некоторых пациентов клинические проявления преджелтушного периода отсутствуют. Манифестная начальная форма вирусного гепатита Эпстайна-Барр у этих пациентов дебютирует с появления желтухи.

Таким образом, клинические симптомы и лабораторные показатели при остром вирусном гепатите Эпсгайна-Барр у детей принципиально не отличаются от таковых при вирусных гепатитах В, С и др. У пациентов не выявляются симптомы, характерные для инфекционного мононуклеоза.

Продолжительность желтушного периода составляет при легкой форме 15-22 сут, при среднетяжелой — 17-26 сут.

Постжелтушный период характеризуется нормализацией самочувствия больного, уменьшением размеров печени и селезенки, значительным снижением активности ферментов.

Исходы острого Эпстайна-Барр вирусною гепатита. Течение болезни может быть острым (35% случаев) и заканчиваться выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 мес. У 65% пациентов в исходе манифестного Эпстайна-Барр вирусного гепатита заболевание принимает хроническое течение

[15], [16], [17]

Хронический Эпстайна-Барр вирусный гепатит может сформироваться как первично-хронический процесс или в исходе начального манифестного Эпстайна-Барр вирусного гепатита. При этом в анамнезе у больных не отмечается перенесенного инфекционного мононуклеоза

У пациентов преобладает минимальная активность процесса (около 70%), у 20-25 % больных диагностируется низкая и у 6-10% — умеренная активность процесса в печени.

У 3/4 пациентов диагностируется слабовыраженный, у 12-15% умеренный фиброз печени. Приблизительно у 10% больных фиброз печени отсутствует. Признаки выраженного фиброза и цирроза печени выявляются тишь у единичных больных с приобретенным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом.

Клинические проявления и лабораторные показатели в периоде обострения при приобретенном хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите не имеют принципиальных отличий от таковых у детей с вирусными гепатитами другой этиологии.

В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных с приобретенным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом практически отсутствуют. У большинства пациентов исчезают экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращаются, но полной их нормализации не наблюдается. Поражения ротоглотки, увеличения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнаруживается. В сыворотке крови активность ферментов не превышает нормальные показатели.

Приобретенный Эпстайна-Барр вирусный гепатит может развиваться и как первично-хронический процесс, ив исходе начальной манифестной инфекции. Клинические симптомы в этом случае соответствуют таковым при остром и хроническом вирусном гепатите различной тяжести. В 3/4 случаев диагностируется слабовыраженный фиброз печени. Поражения ротоглотки, увеличения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови у больных не обнаруживается.

[18], [19], [20], [21], [22]

Врожденный Эпстайна-Барр вирусный гепатит практически всегда имеет первично-хроническое течение, в некоторых случаях сочетаясь с поражением других органов и систем (ЦНС, желчевыводящих путей и др.).

Среди детей с врожденным хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом примерно у 60% диагностируется минимальная, у 20% — низкая, у 10% — умеренная и у 6-8% — выраженная активность процесса в печени.

У половины детей выявляется слабовыраженный, у 1/4 — умеренный фиброз печени. Признаки выраженного фиброза и цирроза печени обнаруживаются у 20% детей с врожденным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом.

Клинические проявления и лабораторные показатели при врожденном хроническом вирусном гепатите Эпстайна-Барр не имеют принципиальных отличий от таковых при вирусных гепатитах В. С и др.

В периоде ремиссии симптомы интоксикации у детей с врожденным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом практически отсутствуют. У большинства детей исчезают экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращаются, но полной их нормализации не наблюдается. В сыворотке крови активность ферментов не превышает нормальные показатели. Поражения ротоглотки, увеличения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнаруживается.

Врожденный Эпстайна-Барр вирусный гепатит всегда развивается как первично-хронический процесс. Поражение печени может сочетаться с другими пороками развития. Клинические проявления приобретенного Эпстайна-Барр вирусного гепатита соответствуют таковым при остром и хроническом вирусном гепатите различной тяжести, В 3/4 случаев формируется слабовыраженный и умеренный фиброз печени.

[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

У пациентов, перенесших трансплантацию печени. Эпстайна-Барр вирусный гепатит отмечается примерно в 2% случаев, что подтверждается гистологическим исследованием и выявлением ДНК EBV в биоптаге печени. Эпстайна-Барр вирусный гепатит развивается в среднем через 45 сут после пересадки печени. Поражение печени может развиваться в первые 6 мес после пересадки органа. Наибольший риск развития Эпстайна-Барр вирусного гепатита отмечается у реципиентов, получавших антилимфоцитарную терапию.

При этом вирус Эпштейна-Барр может вызывать отторжение инфицированного трансплантата. Диагноз в таких случаях подтверждается морфологически и путем выявления генома вируса Эпстайна-Барр в гепатоцитах. Уровни ДНК ЕВV у таких больных не отличаются от вирусной нагрузки у пациентов с посттрансфузионным лимфопролиферативным синдромом Эпстайна-Барр вирусной этиологии давно и хорошо изученным инфекционным осложнением при пересадке органов. Ранняя диагностика Эпстайна-Барр вирусного гепатита позволяет предотвратить отторжение трансплантата или своевременно начать борьбу с отторжением.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]

Эпстайна-Барр вирусный гепатит диагностируется по совокупности клинико-биохимических и серологических данных. Начало заболевания в виде астенодиспептических явлений — недомогания, слабости, ухудшения аппетита, сопровождающихся увеличением печени и гиперферментемией, — позволяет заподозрить гепатит, особенно при указаниях в анамнезе на наличие парентеральных манипуляций за 1-2 мес до настоящего заболевания и при отсутствии в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, ТТ) и др. Окончательный диагноз устанавливается на основе обнаружения в сыворотке крови специфических антител к антигенам вируса Эпстайна-Барр класса IgM, ДНК EBV в крови, слюне, моче.

Дня острого и хронического вирусного гепатита Эпстайна-Барр характерен синдром цитолиза. Для индикации синдрома цитолиза широко используется определение активности аминотрансфераз (AЛT, ACT) и фракций ЛДГ (ЛДГ-4, ЛДГ-5). Повышение активности печеночно-клеточных ферментов характерно для острого гепатита и стадии обострения хронического гепатита Эпстайна-Барр вирусной этиологии. Степень повышения активности печеночно-клеточных ферментов при различных формах Эпстайна-Барр вирусного гепатита соответствует таковой при вирусных гепатитах другой этиологии.

При наличии желтухи важно определить уровень общего билирубина и соотношение его конъюгированной и неконъюгированной фракций.

Активность воспалительного процесса в печени в определенной степени отражает белковый спектр сыворотки крови. В большинстве случаев у детей с хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом сохраняется нормальный уровень общего белка в сыворотке крови (65-80 г/л). У больных хроническим вирусным гепатитом Эпстайна-Барр формируется диспротеинемия за счет снижения уровня альбуминов и нарастания фракции у-глобулинов. Характер диспротеинемии умеренный, она достигает значительной выраженности лишь у некоторых больных, когда уровень альбумина падает ниже 45%, а уровень у-глобулина превышает 25%.

При обострении хронического Эпстайна-Барр вирусного гепатита снижение показателей белковосинтетической функции гем значительнее, чем тяжелее воспалительный процесс в печени. Нарушения в свертывающей системе крови (гипокоагуляция) различной степени развиваются у больных хроническим гепатитом главным образом за счет сокращения синтетической функции печени.

Ультразвуковая картина в печени при остром и хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите не имеет отличий от таковой при вирусных гепатитах другой этиологии.

Метод допплеровского УЗИ применяется .для определения кровотока в системе воротной вены и наличия портокавальных анастомозов, что позволяет диагностировать портальную гипертензию, в том числе у больных с циррозом печени EBV-этиологии.

Морфологические исследования позволяют объективно оценить характер патологического процесса в печени, его направленность, а также служат одним из обязательных критериев эффективности проводимой терапии. Результаты пункционной биопсии могут иметь решающее дифференциально-диагностическое значение. При достаточной величине пунктата печени полученная морфологическая информация имеет решающее значение при оценке активности, степени фиброзирования хроническою гепатита и при выборе терапевтической тактики.

[43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

В качестве этиотропной терапии при Эпстайна-Барр вирусной инфекции используют ацикловир и ганцикловир. Противовирусное лечение успешно комбинируют с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного Эпстайна-Барр вирусного гепатита у реципиентов трансплантата печени на фоне цитостатической терапии.

В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой анти-СD20 моноклональные антитела, при хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических В-лимфоцитов и клеток, продуцирующих EBV-кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормализация уровня печеночно-клеточных ферментов и улучшение морфологической картины в печени. С этой же целью используются препараты рекомбинантного интерферона а.

Под наблюдением в одной из клиник, где проводилось лечение эпштейна-Барр вирусного гепатита находился 21 ребенок, получавший виферонотерапию по поводу хронического Эпстайна-Барр вирусного гепатита. Среди них 12 детей с приобретенным и 9 — с врожденным Эпстайна-Барр вирусным гепатитом. 17 детей были в возрасте до 1 года, 2 — от 1 до 3 лет, 2 — старше 3 лет.

Для лечения хронического Эпстайна-Барр вирусного гепатита 16 детей получали монотерапию вифероном в ректальных суппозиториях, 5 — виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Доза интерферона — 5 млн МЕ/м2, 3 раза в неделю.

Длительность курса лечения составила 6 мес у 11 пациентов, 9 мес — у 6 и 12 мес — у 4 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом EUROHEP.

Контрольная группа состояла из 23 детей, ß нее входили 16 больных приобретенным острым и 7 — приобретенным хроническим гепатитом Эпстайна-Барр вирусной этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.

На фоне виферонотерапии у 2 детей (9,5%) отмечалась первичная биохимическая, у 2 (9,5%) — первичная вирусологическая, у 1 (4,8%) — стабильная вирусологическая, у 1 (4,8%) — длительная вирусологическая, у 7 (33,3%) — длительная полная ремиссия. У 8 (38,1%) ремиссия отсутствовала. Достоверных различий эффективности лечения детей с врожденным и приобретенным Эпстайна-Барр вирусным гепатитом выявлено не было.

Таким образом, удельный вес детей с хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом, у которых на фоне виферонотерапии развилась полная ремиссия, был невысок — около 30%. Однако объединенная группа детей, у которых сформировалась какая-либо ремиссия, составила 61,9% общего количества пациентов. При этом ремиссия отсутствовала более чем у 1/3 пациентов. В аналогичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформировалась.

Для того чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии при Эпстайна-Барр вирусном гепатите на фоне терапии от схемы лечения, были выделены 2 группы. В первую были включены больные, получавшие монотерапию вифероном, во вторую — получавшие виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами.

Достоверных различий выраженности цитолиза у больных из разных групп выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности цитолиза на фоне комбинированного лечения вифероном и внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05 до р >0,1.

Подобная закономерность прослеживалась и при оценке репликативной активности вируса при хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите у детей, получавших лечение по различным схемам. Частота выявления ДНК EBV входе динамического наблюдения практически не различалась у детей из обеих групп. Лишь незначительно меньшая репликативная активность вируса наблюдалась у больных на фоне лечения вифероном в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05 до р >0,2.

[50], [51], [52], [53], [54]

источник