Исследования последних 30 лет показали, что значительная часть заболеваний печени, развитие которых ранее связывалось с инфицированием HBV, являются следствием заражения как HBV, так и HDV.
Гепатит дельта вызывается одним из самых интересных и необычных патогенов человека — HDV. HDV — гепатотропный, дефектный РНК-вирус, для репликации и формирования инфекционных частиц которого необходимо обязательное присутствие HBV.
В 1977 г. М. Риссетто и соавт. (Турин, Италия) впервые идентифицировали HDV при изучении 83 биоптатов печени от HBsAg-позитивных пациентов. Обнаруженный в ткани печени антиген сначала считали новым маркёром HBV.
Сотрудничество, которое началось в 1978 г. между группой исследователей из Турина, исследователями Национального института здоровья и Джорджтаунского университета США, спустя год привело к неожиданным и удивительным открытиям в вирусологии. Эксперименты на шимпанзе показали, что новый антиген не компонент HBV, а отдельный дефектный вирус (вироид).
HDV принадлежит к роду Deltavirus, является вирусом-сателлитом и представляет собой сферическую частицу размером около 36 нм, внутри которой находится нуклеокапсид диаметром 19 нм. Поверхностная оболочка HDV представлена HBsAg, включает белки, кодированные Pre-S1, Pre-S2 и S-зонами HBV DNA. При этом, в отличие от HBV, соотношение этих белков представлено как 1:5:95.
Нуклеокапсид HDV состоит из 70 молекул дельтаантигена (HDAg), который имеет две формы: длинная (LHDAg) — 214 аминокислот (27 кДа) и короткая (SHDAg) — 195 аминокислот (24 кДа). L-форма HDAg отличается от S-формы только наличием дополнительных 19 аминокислотных остатков на С-конце молекулы. Если SHDAg необходим для репликации вируса, то LHDAg, наоборот, обладает способностью подавлять репликацию HDV, но играет ключевую роль в механизме сборки и секреции вируса.
HDV RNA представлена одноцепочечной минусцепью протяжённостью 1700 нуклеотидных оснований и является наименьшей из RNA-содержащих вирусов, поражающих человека. Геном HDV имеет 6 открытых рамок считывания, из которых только 1 участвует в транскрипции и отвечает за синтез HDAg.
Механизм репликации RNA вируса в своём роде уникальный и происходит путём так называемого «двойного повторяющегося цикла». В процессе репликации в клетке присутствуют 3 формы вирусной RNA: геномная (отрицательной полярности), антигеномная RNA (положительной полярности) и информационная RNA, которая содержит открытую рамку считывания для синтеза HDAg. Вирус обладает уникальной способностью использовать RNA-зависимые RNA-полимеразы человека для транскрипции собственной RNA без образования промежуточных форм DNA.
На основании полиморфизма нуклеотидных последовательностей геномной HDV RNA (различия между генотипами от 19 до 38%) в настоящее время выделяют 8 генотипов вируса.
HDV генотип 1 широко распространён во всем мире, преимущественно циркулирует в Европе и странах Средиземноморья, Турции, Иране и Северной Америке. HDV генотип 2 обнаружен, главным образом, в Восточной и Северной Азии; HDV генотип 3 — в северной части Южной Америки (Бразилия, Колумбия, Венесуэла, Перу, Эквадор); HDV генотип 4 представлен в Японии, Тайване и Китае; HDV генотипы 5–8 циркулируют в Западной и Центральной Африке. HDV генотип 8 был также недавно выделен у бразильских пациентов, вероятно, мигрировавших в Бразилию из Западной Африки.
Данные о генотипическом разнообразии HDV на территории Российской Федерации (РФ) малочисленны. Генотипирование и последующий филогенетический анализ изолятов HDV, выделенных из образцов сывороток крови инфицированных лиц, проживающих на эндемичных территориях РФ, показал принадлежность HDV к генотипу 1 в Республике Тыва, к генотипам 1 и 2 — в Республике Саха (Якутия).
В мире у 30 млн человек диагностируется хроническая HDV-инфекция. Частота случаев инфицирования HDV колеблется в различных странах от спорадической регистрации до 25–30%. Около 10% больных хроническим HBsAg-позитивным гепатитом инфицированы HDV. Показателем широты распространения дельта-инфекции служит частота выявления антител к HDV (anti-HDV).
По уровню распространённости HDV-инфекции среди пациентов с хроническим гепатитом В регионы могут быть условно отнесены к одной из четырех зон:
- зоны высокой эндемичности — частота anti-HDV составляет свыше 60%;
- зоны средней эндемичности — частота anti-HDV составляет 30–60%;
- зоны низкой эндемичности — частота anti-HDV колеблется от 10 до 30%;
- зоны очень низкой эндемичности — частота anti-HDV не превышает 10%.
Уровень эндемичности дельта-инфекции связан с распространённостью гепатита В на территории страны, однако эта связь не является абсолютной. Несмотря на то что для развития дельта-инфекции необходимо присутствие HBsAg, ареалы циркуляции HDV не соответствуют распространённости HBV.
На современном этапе главными факторами, влияющими на распространённость дельта-инфекции, являются процессы глобализации и миграции населения.
В России до настоящего времени отсутствует официальная регистрация дельта-инфекции и обязательное определение anti-HDV у HBsAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В.
Регионы РФ характеризуются неравномерной циркуляцией HDV, о чём свидетельствует различная частота выявления anti-HDV среди HBsAg-позитивных лиц. В РФ выделяют зоны средней (Республика Саха (Якутия), Республика Тыва) и низкой (Европейская часть РФ) эндемичности по уровню распространённости дельта-инфекции среди пациентов с хроническим гепатитом В.
Пути инфицирования HDV аналогичны таковым при HBV-инфекции: парентеральный (переливание крови, оперативные вмешательства, инъекционная наркомания и др.), вертикальный (от инфицированной матери к ребёнку).
Для эндемичных территорий по гепатиту В и гепатиту D характерно инфицирование вирусами родственников пациентов и формирование семейных очагов хронических инфекций. Распространение HDV среди членов одной семьи, по-видимому, происходит при тесном бытовом контакте через различные микротравмы кожи и слизистых оболочек; возможна также передача вируса от инфицированного супруга при половых контактах. Интенсивность передачи возбудителя зависит от концентрации HDV у источника инфекции, иммунного статуса, а также социально-экономического и культурного уровня членов семьи.
Клинический диагноз может быть установлен при наличии клинико-биохимических проявлений заболевания и обнаружении маркёров инфицирования HDV.
Одновременное инфицирование восприимчивых лиц HBV и HDV (коинфекция) приводит к развитию острого гепатита В с дельта-агентом.
Репликация HDV начинается только после того, как HBV инфицирует гепатоциты и запускается синтез HBsAg. В результате комплексного взаимодействия между двумя вирусами клинические проявления ко-инфекции HBV/HDV варьируют от лёгкого до тяжёлого и даже молниеносного (фульминантного) гепатита.
Острый гепатит может протекать в виде одного (монофазное течение) пика заболевания (активная репликация одного из вирусов) или двух различных пиков (двухфазное течение, репликация обоих вирусов) в зависимости от концентрации HBV и HDV. При этом первая волна острого гепатита обусловлена репликацией HBV, вторая волна — репликацией HDV.
В большинстве случаев исходом острого гепатита является полное восстановление печёночной функции, типичное для острого гепатита B, и только в 10–15% случаев возможен переход в хроническую форму заболевания. С другой стороны, ко-инфекция HBV/HDV может стать причиной молниеносного гепатита с развитием острой печёночной недостаточности и смерти больного.
Инфицирование HDV пациентов с хроническим гепатитом В определяется как суперинфекция HDV. Клинически суперинфекция HDV проявляется в развитии острого гепатита с относительно коротким инкубационным периодом или обострением уже имеющегося хронического гепатита В. При этом в гепатоцитах происходит постоянный синтез HBsAg, который поддерживает репликацию HDV. У пациентов развивается хронический гепатит D в более чем 90% случаях.
Клинические симптомы острого гепатита B + D не отличаются от тех, которые характерны для острых вирусных гепатитов другой этиологии, хотя они могут быть более выраженными.
Инкубационный период ОГ продолжается от 3 до 7 недель и характеризуется активной репликацией HDV. В продромальный период неспецифические клинические симптомы (усталость, потеря аппетита, вялость, тошнота) сопровождаются изменениями в биохимическом анализе крови и прежде всего значительным увеличением активности аланин — и аспартатаминотрансфераз (АЛТ, АСТ).
Желтушная фаза, которая следует за продромой, характеризуется сохранением тошноты и усталости, появлением выраженной желтухи, увеличением уровня прямого билирубина, потемнением мочи и обесцвечиванием стула. Период реконвалесценции у пациентов с острым гепатитом В + D начинается с исчезновения клинических симптомов с постепенным восстановлением печёночной функции.
Острый процесс на фоне суперинфекция HDV может привести к развитию молниеносного гепатита с последующим формированием острой печёночной (ОПН) и полиорганной недостаточности. Клиническое течение такой формы гепатита довольно быстрое, и период от состояния относительного здоровья до летального исхода может занимать от 2 до 10 дней. Показатель смертности без проведения ортотопической трансплантации печени достигает 80%.
На основании взаимоотношения HBV и HDV выделяют три фазы течения хронического гепатита D:
- первая (ранняя, активная) стадия, когда HDV подавляет репликативную активность HBV (в сыворотке определяется HDV RNA в высокой концентрации);
- вторая — умеренная репликация HDV и постепенная реактивация HBV (в сыворотке обнаруживают как HDV RNA, так и HBV DNA);
- третья (поздняя стадия) характеризуется снижением репликации обоих вирусов и наблюдается, как правило, у больных на стадии цирроза печени.
Хронический гепатит D — тяжёлая и быстро прогрессирующая форма хронического вирусного гепатита, приводящая к ЦП в 70% случаев в течение 5–10 лет. У 15% пациентов цирроз печени может формироваться в течение от 1 года до 2 лет от начала ОГ. Риск развития цирроза печени в три раза выше у HDV-инфицированных пациентов по сравнению с теми, кто имеет только хронический гепатит В.
Значительно реже (в 10–15%) может наблюдаться мягкое, не прогрессирующее течение (бесcимптомное) хронического гепатита D.
Клинические проявления хронического гепатита D характеризуются усталостью, недомоганием, отсутствием аппетита, дискомфортом в правом верхнем квадранте живота, мышечной слабостью, желтухой и потемнением мочи. Большинство пациентов с хроническим гепатитом D имеют повышенный уровень активности АЛТ и АСТ, высокий показатель репликации HDV и низкий — HBV.
Хронический гепатит D нередко сопровождается аутоиммунными нарушениями; в сыворотке крови выявляются различные аутоантитела (антинуклеарные, антигладкомышечные и др.). Почти у 15% пациентов с хроническим гепатитом D выявляются аутоантитела против микросомальных мембран печени и почек (LKM3).
Формирование декомпенсированного цирроза печени сопровождается развитием портальной гипертензии, появлением асцита и печёночной энцефалопатии.
Данные об онкогенном потенциале HDV противоречивы: в некоторых исследованиях не получено подтверждений о достоверном увеличении риска развития гепатоцеллюлярной карциномы при дельта-инфекции. Дефектный характер HDV, быстрое прогрессирование заболевания к терминальной стадии делает чрезвычайно трудным определение роли HDV в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы. В первую очередь, это связано с тем, что пациенты не доживают до формирования гепатоцеллюлярной карциномы и погибают раньше от осложнений цирроза печени.
В исследовании, проведённом в Греции, было показано, что у больных хроническим гепатитом D, которые не погибли от печёночной недостаточности, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составил в течение 12 лет почти 42%.
Характеризуется выявлением маркёров активной репликации HDV только в ткани печени (HDV RNA, HDAg), при этом в сыворотке крови могут быть обнаружены anti-HDV в отсутствие HBsAg и HBV DNA. Впервые представленная форма дельта-инфекции была описана у больных, перенёсших ортотопическую трансплантацию печени по поводу вирусного цирроза печени.
В последнее десятилетие изучение взаимосвязи между HDV генотипами и клиническим течением инфекции представляет собой важную область исследований.
HDV генотип 1, который наиболее распространён во всем мире, ассоциирован с широким спектром клинических проявлений; преимущественно обуславливает более тяжёлое течение болезни с прогрессированием в цирроз печени за короткий срок (2–6 лет) и развитием гепатоцеллюлярной карциномы; низким ответом на противовирусную терапию (УВО развивается у 25–27% пациентов).
HDV генотипы 2 и 4, циркулирующие преимущественно на Дальнем Востоке, связаны с более благоприятным течением инфекции и меньшей частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, тогда как HDV генотип 3, обнаруженный в Южной Америке, ассоциируется со вспышками тяжёлого и молниеносного гепатита.
Совсем недавно были описаны четыре дополнительных генотипа (5–8), которые встречаются в Западной и Центральной Африке. HDV генотипы 5–8 могут вызывать как лёгкие, так и тяжёлые формы поражения печени.
В последнее время большое значение предают исследованию клинических проявлений заболевания при различных генотипах HBV и HDV. Так, в недавнем исследовании показано (Восточная Амазония, Южная Америка), что существует специфичное взаимодействие HDV генотип 3 с HBV генотипы F и A. Инфекция, вызванная HDV генотип 3 в сочетании с HBV генотип F, связана с молниеносным гепатитом вследствие развития массивного цитопатического некрозо-воспалительного процесса в печени.
Первым шагом в диагностике гепатита D является обязательное тестирование HBsAg-позитивных пациентов на anti-HDV. Диагностика HDV-инфекции основывается на выявлении HDAg, антител к вирусу (anti-HDV IgM и IgG) и HDV RNA в сыворотке крови. Учитывая, что развитие HDV-инфекции возможно лишь в сочетании с гепатитом В, трактовку полученных результатов необходимо проводить комплексно
Очень большое значение в дифференциальной диагностике дельта-инфекции придают исследованию сыворотки крови anti-HBc IgM, которые обнаруживаются, как правило, только при ко-инфекции HBV/HDV и не встречаются при суперинфекции HDV и HBV.
При острой HDV-инфекции титр anti-HDV IgM, как правило, небольшой, и данные антитела исчезают из крови в течение нескольких месяцев, при хроническом гепатите D (чаще при суперинфекции) — титр очень высокий, и antiHDV IgM сохраняются на протяжении длительного времени (годы). Anti-HDV IgG выявляют более чем в 90% случаев в течение 3–8 недель после инфицирования. Anti-HDV IgG встречаются как при острой, так и при хронической дельта-инфекции.
Определение HDAg реже используют в диагностике HDV-инфекции (циркулирует в крови первые 2 недели заболевания), а в основном — для решения научных задач.
В настоящее время основным маркёром, указывающим на активную репликацию HDV в организме человека, считают обнаружение HDV RNA в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ–ПЦР).
В РФ определение HDV RNA проводят, как правило, качественное, тест-системы для количественного определения лишь недавно прошли регистрацию.
Определение генотипа HDV в настоящее время осуществляется только в научных целях. Основным методом определения генотипа HDV является секвенирование участка генома HDV (R0 региона, покрывающий 3’ конец HDV гена) c использованием специальных анализаторов (секвенаторов) с последующим филогенетическим анализом полученных последовательностей с помощью компьютерных программ.
Основная цель противовирусной терапии – увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов. Задачами лечения являются:
- подавление репликации вирусов HBV, HDV;
- клиренс антигенов HBeAg, HBsAg или их сероконверсия;
- нормализация уровня активности АЛТ;
- уменьшение воспаления и фиброза;
- снижение риска развития цирроза печени и его декомпенсации, гепатоцеллюлярной карциномы;
- уменьшение внепечёночных проявлений;
- предотвращение рецидива HBV в трансплантате.
В терапии хронического гепатита D применяют препараты интерферона (интерферон-α и пегилированные интерфероны-α (ПЭГ ИФН-α)).
Аналоги нуклеозидов (ламивудин, телбивудин, адефовир (не зарегистрирован в РФ) и энтекавир) неэффективны для подавления репликации HDV (в связи с отсутствием у вируса главной мишени их действия — обратной транскриптазы). Тем не менее, терапию аналогами нуклеозидами следует рассматривать у пациентов, имеющих активную репликацию HBV (HBV DNA выше 2000 МЕ/мл).
Интерферон-α начали использовать для лечения хронического гепатита D с середины 1980-х гг. На большом количестве наблюдений были изучены доза и длительность приёма интерферона. Малые рандомизированные контролируемые испытания с использованием 3–9 млн МЕ интерферона-α в течение 3–24 месяцев показали, что биохимический и вирусологического ответ достигается у 70% пациентов с хроническим гепатитом D к концу терапии.
Установлено, что более высокие дозы интерферона -α (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение 12 месяцев подавляют репликацию HDV, способствуют нормализации уровня АЛТ и улучшению гистологической структуры печени у пациентов с хроническим гепатитом D.
Однако более чем у половины пациентов наблюдается рецидив заболевания после окончания лечения. УВО — отсутствие HDV RNA через 6 месяцев после завершения противовирусной терапии отмечают в среднем у 25–28% больных.
ПЭГ-ИФН-α были внедрены в терапию ХГD в 2006 г. В исследование эффективности ПЭГ-ИФН-α (HIDIT-1 — The Hep-Net International Delta Hepatitis Interventional Trial) были включены 90 пациентов из Германии, Турции и Греции, которые были разделены на три группы: 1-я группа получала терапию 180 мкг ПЭГ-ИФН-2α в сочетании с Адефовиром (10 мг/сут), 2-я группа — 180 мкг ПЭГ-ИФН-2α еженедельно и плацебо, 3-я группа — только Адефовир (10 мг/сут) в течение 48 недель.
Среди больных, получавших ПЭГ-ИФН2α, отмечалось значительное снижение в сыворотке крови HDV RNA в сравнении с пациентами на монотерапии Адефовиром. Кроме того, HDV RNA не определялась после окончания терапии в группе пациентов, получавших ПЭГ-ИФН-2α (27%). Комбинация ПЭГ-ИФН-2α с Адефовиром привела к снижению HBsAg в сыворотке крови лишь на 1,1 log10 после 48 недель терапии и не привела к увеличению УВО в сравнении с пациентами, получавшими только ПЭГ-ИФН-2α.
Таким образом, исследование HIDIT-1 показало значимую противовирусную эффективность ПЭГ-ИФН-2α в отношении HDV более чем у 40% пациентов, причём у 25% из них был достигнут УВО на 48-й неделе лечения. Адефовир не оказал влияния на снижение уровня HDV RNA; его применение необходимо только для пациентов с выраженной репликацией HBV.
Комбинированная терапия ПЭГ-ИФН-2α + аналог нуклеозидов обладает преимуществом в сравнении с монотерапией ингибиторами обратной транскриптазы (ИОТ) в снижении сывороточного уровня HBsAg у HDV-инфицированных пациентов с активной репликацией HBV.
В июне 2009 г. стартовало второе исследование оценки эффективности ПЭГ-ИФН-2α в сочетании с ИОТ (HIDIT II), окончание которого запланировано на май 2017 г. Пациенты с хроническим гепатитом D (70 человек) будут получают ПЭГ-ИФН-2α (180 мкг) в комбинации с Тенофовиром (245 мг), а группа сравнения — ПЭГ-ИФН-2α (180 мкг) в сочетании с плацебо.
Новое направление в терапии хронического гепатита D — разработка препаратов, ингибирующих связывание HDV и HBV. Так, Мирклудекс Б — первый разработанный ингибитор связывания HDV и HBV. Сегодня это единственный представитель нового класса молекул, обладающих активностью против HDV и HBV.
Предполагаемый механизм действия данного препарата заключается в его способности прочно связываться со специфическими (однако до сих пор окончательно не изученными) рецепторами к HBV, расположенными на поверхности гепатоцитов, что не позволяет вирусным частицам проникать внутрь клетки и, как следствие, предотвращает распространение инфекции. Подобный механизм действия предоставляет возможность разрешить две наиболее важные медицинские задачи: обеспечить продолжительную эрадикацию HBV и предотвратить развитие гепатита D.
К концу 2011 г. были проведены доклинические исследования безопасности разрабатываемого препарата, а также оценка его противовирусной эффективности на in vitro и in vivo моделях. В in vivo модели с трансплантированными гепатоцитами, чувствительными к заражению HBV, применение препарата полностью предотвращало развитие гепатита В. В начале 2012 г. завершилось клиническое исследование Ia фазы, которое показало безопасность и хорошую переносимость препарата. Планируется проведение клинических исследований Ib-IIa фазы у пациентов с хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом D.
Кроме того, в настоящее время исследуется вторая группа лекарственных средств, влияющих на процессы посттрансляционной модификации антигенов HDV, в частности на процессы прениляции, т.е. модификации цистеинового остатка на С-конце молекулы L-HDVAg, которая усиливает липофильные свойства и обеспечивает устойчивую связь нуклеокапсида HDV с оболочкой (HBsAg) вируса. Несомненна перспективность данного направления для будущей противовирусной терапии хронического гепатита D.
Трансплантация печени является единственным методом терапии для пациентов с терминальной стадией заболевания печени, гепатоцеллюлярной карциномой в отсутствие внепечёночных метастазов, а также для больных с фульминантным гепатитом при ко-инфекции HDV/HBV или при суперинфекции HDV.
Пациенты, хронически инфицированные HBV и HDV, имеют меньший риск повторного появления HBsAg в посттрансплантационном периоде и лучшую выживаемость, чем пациенты, инфицированные только HBV.
При многофакторном анализе показано, что независимыми предикторами более низкого риска повторной HBV-инфекции после трансплантации являются HDV-инфекция, отсутствие активной репликации HBV (отрицательный результат выявления HBV DNA и HBeAg в сыворотке крови до пересадки), острой печёночной недостаточности и длительное введение иммуноглобулина к HBV (HBIg).
Напротив, наличие гепатоцеллюлярной карциномы или рецидив гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени, а также сопутствующая ВИЧ-инфекция относятся к главным факторам реинфекции HBV и HDV.
Тем не менее, пациенты c дельта-инфекцией остаются группой риска повторного инфицирования как HBV, так и HDV. В европейском многоцентровом исследовании риск повторной HBV-инфекции в течение трёх лет у пациентов, длительно получающих HBIg, составил 70% и 17% соответственно у HBV- и HDV-инфицированных пациентов.
Выживаемость пациентов после трансплантации печени по поводу цирроза печени HBV и цирроза печени HDV достигала 48 и 85% соответственно. В когорте 76 пациентов с циррозом печени в исходе HDV, длительно получающих HBIg, показатель 5-летней выживаемости после трансплантации печени достигал 88%, а повторное выявление HBsAg наблюдалась у 10% пациентов.
Европейским реестром по пересадке печени показано, что 5-летняя выживаемость составила 89% у пациентов с циррозом печени HDV и 86% — у пациентов без гепатоцеллюлярной карциномы, а 10-летняя выживаемость — 78 и 73% соответственно.
Показатель выживаемости пациентов зависит от предотвращения реинфекции HBV и HDV после трансплантации печени или замедления прогрессирования заболевания при наличии его рецидива. Использование мощных противовирусных препаратов в отношении HBV ещё более снижает риск HBV/HDV-реинфекции.
Значительный прогресс в лечении хронического гепатита В пришёл с началом применения высокоэффективных и хорошо переносимых аналогов нуклеозидов против HBV, таких как Ламивудин и Адефовир, что в сочетании с HBIg позволило снизить риск повторного инфицирования на 10% в первые 2 года после трансплантации. Сочетание HBIg с Ламивудином является «золотым стандартом» профилактики рецидива инфекции.
Сегодня применение низких доз HBIg в комбинации с мощным аналогом нуклеозида (Энтекавир) является наиболее экономически эффективной профилактикой реинфекции. У больных с дельта-инфекцией данная стратегия оправдана при наличии исходно активной репликации HBV. Кроме того, учитывая быстрое формирование лекарственной устойчивости HBV к Ламивудину, предпочтительно использование препаратов с высоким генетическим барьером, высокоэффективных в отношении HBV (Энтекавир, Тенофовир или их комбинация).
С целью контроля возможного риска реинфекции HBV и HDV, появления лекарственной резистентности HBV у реципиентов печени должны определять HBsAg и HBV DNA каждые 3 месяца, HDV RNA — каждые 6 месяцев.
В настоящий момент единственным методом защиты от инфицирования HDV является вакцинопрофилактика против гепатита В. Для проведения вакцинации против гепатита В в РФ зарегистрированы следующие препараты.
- Вакцина против ГВ рекомбинантная, дрожжевая, жидкая – Комбиотех – Россия
- Вакцина против ГВ рекомбинантная – Вирион – Россия
- Вакцина дрожжевая рекомбинантная Энджерикс В – ГлаксоСитКляйн-Биомед – Россия
- Н-В-Vax-II – Мерк, Шарп, Доум – США
- Шанвак-В – Шанта Биотекникс ПТВ Лтд – Индия
- Эбербиовак В – Эбер Биотек – Куба
- Регевак В – Биннофарм – Россия
- Бубо-М – дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина – Комбиотех – Россия
Разработаны различные схемы вакцинации против гепатита В: стандартная, быстрая и экстренная. Протективный уровень anti-HBs, принятый в РФ, составляет 10 мМЕ/мл.
- Стандартная: 0, 1, 6 месяцев. При этой схеме удаётся получить максимальную частоту и уровень поствакцинальных антител.
- Быстрая: 0, 1, 2, 6 (12) месяцев — 4 введения вакцины. В этом случае происходит быстрая выработка антител. Применяют при вакцинации лиц из групп риска заражения ГВ.
- Экстренная. 4 введения вакцины с укороченными интервалами между введениями: 0, 7, 21 сутки. Ревакцинация через 12 месяцев. Применяют в экстренных ситуациях (при подготовке к оперативным вмешательствам, при выезде в гиперэндемичные районы).
Гепатит D — серьёзная медико-социальная проблема. Главными факторами, влияющими на распространённость дельта-инфекции, являются процессы глобализации и миграции населения.
Постановка диагноза гепатита D — непростая задача, требующая понимания сложной структуры и особенностей репликации HDV. Необходимо обязательное включение определения anti-HDV у всех HBsAg-позитивных пациентов.
При хронической дельта-инфекции эффективность ИФН-2α и ПЭГ-ИФН-2α не может считаться достаточной (25–27%). Аналоги нуклеозидов вообще неэффективны в отношении HDV. Требуются дальнейшие исследования новых противовирусных средств (ингибиторов связывания HDV и HBV и др.).
Вакцинация против гепатита В, по-прежнему, остаётся единственным и доступным методом профилактики инфицирования HDV.
Т.В. Кожанова, Л.Ю. Ильченко, М.И. Михайлов
источник
Гепатит D (гепатит дельта, гепатит B с дельта-агентом) — вирусный гепатит с контактным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBSAg.
Заболевание характеризуется тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом.
В16.0. Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) и печёночной комой.
B16.1. Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) без печёночной комы.
B17.0. Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B.
В 1977 г. группой итальянских исследователей в гепатоцитах больных ВГB был обнаружен ранее неизвестный антиген. Предполагали, что это 4-й антиген вируса В (по аналогии с уже известными антигенами HBS, HBC, НВЕ), и в связи с этим он был назван 4-й буквой греческого алфавита — дельта. В последующем экспериментальное заражение шимпанзе сыворотками крови, содержащими дельта-антиген, доказало, что речь идёт о новом вирусе. По предложению ВОЗ возбудитель ВГD получил название hepatitis delta virus — HDV. Большинство исследователей не относят его ни к одной из известных таксономических категорий, считая его единственным представителем нового рода — Deltavirus. Особенности HDV связаны с тем, что в геноме дельта-частицы отсутствуют участки, кодирующие оболочечные белки вируса. Эта особенность HDV, наряду с невозможностью вызывать инфекцию без инфицирования другим вирусом (HBV), позволяла относить его также к группе вироидов или вирусоидов в первые годы изучения этого инфекционного агента.
HDV — сферическая частица диаметром около 36 нм (от 28 до 39 нм), это наименьший из известных вирусов животных. Он состоит из нуклеокапсида (18 нм), построенного приблизительно из 70 субъединиц дельта-антигена (HDAg) и РНК HDV. Внешняя оболочка образована поверхностным антигеном HBV. Наружная оболочка HDV представлена HBSAg.
Существует две разновидности HDAg с молекулярной массой 24 кДа (HDAg-S) и 27 кДа (HDAg-L) с выраженными функциональными различиями в жизнедеятельности вируса. В настоящее время считают, что малая форма — HDAg-S необходима для репликации HDV и увеличивает скорость репликации РНК HDV (трансактиватор вирусной репликации), а большая (HDAg-L) участвует в сборке вирусной частицы и уменьшает скорость репликации HDV. Кроме того, HDAg-L участвует во внутриклеточном перемещении вирусных белков. Дельта-антиген локализуется в ядрах инфицированных гепатоцитов, в ядрышках и/или нуклеоплазме. HDAg имеет выраженную РНК-связывающую активность. Специфичность этого связывания определяет отсутствие взаимодействия с другими вирусными и клеточными РНК. Геном HDV представлен однонитевой циклической молекулой РНК негативной полярности протяжённостью около 1700 нуклеотидов.
Взаимодействие HBV и HDV определяет не только формирование внешней оболочки HDV с помощью HBSAg, но и, возможно, другие механизмы, которые пока не до конца ясны. В настоящее время не вызывает сомнения способность HDV ингибировать репликацию HBV, приводя к уменьшению экспрессии HBEAg и HBSAg и угнетению ДНК-полимеразной активности в течение острой инфекции — коинфекции.
Известно три генотипа и несколько субтипов HDV. Генотип I распространён во всех регионах мира и в основном циркулирует в Европе, России, Северной Америке, Южнотихоокеанском регионе и на Ближнем Востоке. Генотип II распространён на о. Тайвань и Японских островах. Генотип III встречают в основном в Южной Америке и в Центральноафриканской Республике. Все генотипы HDV относят к одному серотипу.
HDV устойчив к высоким температурам, на него не действуют кислоты и УФ-излучение. Вирус можно инактивировать щёлочами и протеазами.
Многократное замораживание и оттаивание не влияют на его активность.
Основной источник возбудителя HDV-инфекции — лица с хроническими формами HBV-инфекции, заражённые HDV.
Механизм передачи HDV-инфекции имеет большое сходство с передачей HBV- инфекции. Передача дельта-вируса осуществляется парентеральным путём, преимущественно с кровью. Риск заражения дельта-инфекцией особенно велик для постоянных реципиентов донорской крови или её препаратов (то есть больных гемофилией); для лиц, подвергающихся частым парентеральным вмешательствам, а также для наркоманов, вводящих наркотики внутривенно; для лиц, имеющих контакт с кровью. Заражение часто происходит в хирургических отделениях, центрах гемодиализа.
Возможна трансплацентарная передача HDV от беременной плоду, в основном у HBE-позитивных матерей, инфицированных HDV. Перинатальный путь передачи также довольно редок, но развитие ко-HBV-HDV-инфекции у новорождённых возможно.
Выявлено распространение HDV-инфекции в семьях, особенно среди детей, в большинстве случаев при отсутствии регистрируемых парентеральных вмешательств, что предполагает наличие естественного пути передачи дельта-инфекции.
Высокая частота распространения HDV-инфекции среди лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь (особенно среди мужчин-гомосексуалистов), даёт основание полагать, что возможен и половой путь заражения.
К дельта-инфекции восприимчивы больные острой или хронической формой ВГB, особенно носители HBS-антигена. Перенесённая HDV-инфекция оставляет стойкий иммунитет.
Для репликации HDV необходимы структурные компоненты HBV (HBSAg), поэтому дельта-инфекция никогда не бывает самостоятельной и развивается только на фоне HBV-инфекции. Около 5% носителей HBS-антигена в мире (приблизительно 18 млн человек) инфицированы HDV.
Как правило, эндемичны по дельта-вирусной инфекции регионы с высоким распространением носительства HBSAg. Обязательная регистрация HDV-инфекции в России не предусмотрена. В европейской части России в 1999–2000 гг. анти-HDV обнаруживали у 1–5% носителей HBS-антигена, в восточной части РФ — примерно у 22% (более всего в Туве и Республике Саха).
При HDV-инфекции профилактические мероприятия те же, что и при HBV- инфекции. Вакцинация здоровых людей против ВГB обеспечивает защиту и от дельта-вирусной инфекции.
Особенно тщательно от возможного присоединения дельта-вирусной инфекции следует оберегать носителей HBS-антигена и больных ХГB. Проводят разъяснительную работу, родственники больного и сам больной ВГB должны знать о путях заражения дельта-инфекцией и необходимости соблюдения мер безопасности.
Попав в организм носителя HBV, дельта-вирус находит благоприятные условия для своей репликации, так как сразу окружает себя оболочкой из HBS-антигена и затем проникает в гепатоциты благодаря наличию на их поверхности полимеризованного альбумина, имеющего сродство к HBSAg, образующему внешнюю оболочку HDV. Внепечёночная репродукция HDV не установлена.
Дельта-вирус оказывает как прямое цитопатическое действие, так и иммуноопосредованное по аналогии с HBV. Одно из доказательств цитопатического действия — значительное преобладание некротических изменений над воспалительными, выявляемое при морфологическом исследовании ткани печени больных ВГD. В то же время получены данные об отсутствии цитопатического действия HDV при выраженных нарушениях иммунитета, что позволяет предполагать наличие иммунологически опосредованного механизма повреждения гепатоцитов.
При инфицировании дельта-вирусом возможны два варианта дельта-инфекции: коинфекция и суперинфекция.
Первая возникает в том случае, если HDV попадает в организм здорового человека одновременно с HBV. Суперинфекция развивается у ранее инфицированных вирусом B (у больных ВГB или носителей HBSAg) при дополнительном заражении их дельта-вирусом.
Гепатит, который возникает в результате коинфекции, принято называть острым гепатитом смешанной этиологии HBV/HDV или ОГB с дельта-агентом, подчеркивая этим участие обоих вирусов в патогенезе болезни. Продукция HDV происходит одновременно с HBV, но, вероятно, активная репликация дельта-вируса следует после наработки структурных компонентов HBV (HBSAg), и продолжительность её лимитируется продолжительностью HBS-антигенемии. Гепатит смешанной этиологии заканчивается после элиминации из организма обоих вирусов. При
суперинфекции развивается острый вирусный гепатит дельта, который принято называть острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя ВГB.
В этом случае участие HBV в развитии повреждения печени минимально, а все возникающие патологические изменения и клинические проявления обусловлены именно действием дельта-вируса. В отличие от коинфекции, имеющей обычно острое самолимитирующее течение, суперинфекцию характеризует тяжёлое прогрессирующее течение вплоть до возникновения массивного некроза печени или быстро прогрессирующего развития цирроза. Связано это с тем, что при хронической HBV-инфекции (у носителей HBSAg, больных ВГB) в печени постоянно образуется в больших количествах HBSAg, и HDV находит очень благоприятные условия для репликации и осуществления своего повреждающего действия.
Каких-либо специфических патоморфологических признаков, присущих гепатиту дельта, большинство исследователей не обнаруживает. При коинфекции имеются изменения, сходные с таковыми при «чистом» ОГB, но некротический процесс в гепатоцитах обычно более выражен. Для хронического ВГD характерны значительные воспалительные и некротические изменения в дольках с выраженным перипортальным гепатитом, высокая активность процесса в печени (преобладает хронический активный гепатит умеренной и выраженной активности), быстрое
нарушение архитектоники печени и возможность появления морфологических признаков цирроза печени на ранних сроках заболевания (от 2 до 5 лет).
Острый гепатит B с дельта-агентом (коинфекция) с печёночной комой и без неё
Клинические проявления гепатита, развивающегося в результате коинфекции, чрезвычайно сходны с таковыми при ОГB. Инкубационный период составляет от 6 до 10 нед, характерно циклическое течение.
Преджелтушный период начинается более остро, чем при ВГB, с ухудшения самочувствия, недомогания, слабости, утомляемости, головной боли. Одновременно отмечают диспепсические явления: снижение аппетита вплоть до анорексии, тошноту, рвоту. Чаще, чем при ВГB, возникают мигрирующие боли в крупных суставах.
Почти у половины больных появляются боли в правом подреберье, что не характерно для ВГB. Другое отличие от ВГB — лихорадка, причём у 30% больных температура тела поднимается выше 38 °С. Продолжительность преджелтушного периода короче, чем при ВГB, и составляет в среднем около 5 дней.
Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации нарастают. На фоне желтухи сохраняются артралгии (у 30%) и субфебрилитет. Усиливаются слабость, утомляемость; чаще выявляют кожный зуд; сохраняются боли в правом подреберье, не связанные с приёмом пищи. Нередко отмечают уртикарные высыпания на коже. Наиболее продолжительные симптомы желтушного периода: слабость, снижение аппетита, боли в правом подреберье. У всех больных увеличивается печень на 1–3 см, край её эластичный, гладкий, чувствительный при пальпации. Чаще, чем при ВГB, увеличивается селезёнка. В сыворотке крови повышено содержание билирубина за счёт связанной фракции, активность трансфераз намного выше, чем при ОГB. Значительно повышается показатель тимоловой пробы, что несвойственно для ВГB; сулемовая проба остаётся нормальной. Гипербилирубинемия длится в среднем до 1,5 мес, гиперферментемия — до 2–3 мес.
Заболевание нередко имеет двухволновое течение с клинико-ферментативным обострением, что можно объяснить присутствием в организме двух вирусов с различными биологическими свойствами. Предполагают, что первая волна — проявление HBV-инфекции, а вторая обусловлена дельта-инфекцией, так как к этому времени в организме уже достаточно молекул HBS-антигена, необходимого для репродукции HDV. Однако некоторые исследователи объясняют наличие второго пика АЛТ активизацией репликации HBV после периода подавления его репликации дельта-вирусом. У 60% больных на 18–32-й день от начала желтухи на фоне начинающегося улучшения нарастают слабость, головокружение, боли в области печени; вновь увеличивается печень, повышается показатель тимоловой пробы и активность трансфераз. Часто активность АСТ выше активности АЛТ,
коэффициент де Ритиса более 1. Возможно снижение сулемового теста и протромбинового индекса. У некоторых больных наблюдают только ферментативное обострение без каких-либо клинических проявлений. Заболевание чаще протекает в среднетяжёлой и тяжёлой форме; в 5–25% случаев развивается фульминантная (молниеносная) форма, заканчивающаяся летально. У взрослых 60–80% фульминантных форм HBSAg-позитивного гепатита обусловлены HDV-инфекцией. При благополучном течении гепатита смешанной этиологии длительность болезни составляет 1,5–3 мес. Болезнь заканчивается выздоровлением (примерно в 75% случаев) либо смертью — при фульминантной форме болезни. Развитие хронического гепатита наблюдают редко (1–5%). Исчезновение HBSAg свидетельствует и о выздоровлении от дельта-инфекции.
Острая дельта(супер)-инфекция вирусоносителя гепатита B
Данный вариант заболевания может протекать как манифестно, так и клинически латентно, однако у 60–70% больных всё-таки регистрируют или эпизод желтухи, или классическую картину желтушного варианта острого гепатита. Инкубационный период длится 3–4 нед. Преджелтушный период характеризует острое, иногда бурное начало. Продолжительность его не превышает 3–4 дней. В отличие от острого ВГB более чем у половины больных температура тела выше 38 °С, появляются артралгии и боли в правом подреберье, у отдельных больных отмечают уртикарную сыпь на коже. Через 2–3 дня моча становится тёмной, кал обесцвечивается, увеличиваются печень и селезёнка, появляется желтушность склер и кожи.
В желтушном периоде самочувствие больных ухудшается, нарастают симптомы интоксикации, температура тела остаётся повышенной ещё 3–4 дня, не прекращаются боли в суставах, а боли в правом подреберье регистрируют чаще, чем до появления желтухи, и они носят постоянный характер.
При осмотре больных обращает на себя внимание значительное увеличение и плотность как печени, так и селезёнки. Более чем у 40% больных появляется отёчно-асцитический синдром. В сыворотке крови — гипербилирубинемия (сохраняется обычно более 2 мес), гиперферментемия (нередко с извращением коэффициента де Ритиса). Активность АЛТ и АСТ остаётся высокой дольше, чем при ВГB и гепатите смешанной этиологии, причём практически ни у одного пациента уровень активности ферментов не достигает нормы.
В отличие от других вирусных гепатитов при остром гепатите дельта у носителей HBSAg существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется снижением показателя сулемовой пробы уже в первые 10 дней желтушного периода и повышением тимоловой пробы. Снижается количество альбуминов, повышается содержание γ-глобулиновой фракции. Развитие отёчно-асцитического синдрома при этом варианте HDV-инфекции связано как с понижением синтеза альбуминов, так и с качественным их изменением. У преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отёчно-асцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже. Выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне, а у других заболевание принимает прогредиентный характер: развиваются подострая дистрофия печени, печёночная энцефалопатия, и наступает летальный исход.
Выздоровление наступает крайне редко, исходы почти всегда неблагоприятны: либо летальный исход (при фульминантной форме или при тяжёлой форме с развитием подострой дистрофии печени), либо формирование хронического ВГD (примерно у 80%) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в цирроз печени.
Ещё один возможный вариант суперинфекции — заражение дельта-вирусом больных ХГB. Клинически это проявляется обострением до того благоприятно протекающего гепатита, появлением интоксикации, желтухи, гиперферментемии, а также прогрессией в цирроз печени.
Вирусный гепатит смешанной этиологии можно предположить при соответствующем эпидемиологическом анамнезе (переливание крови, внутривенное введение наркотиков и др., многократные парентеральные вмешательства и т.д.), более остром, чем при ВГB, начале заболевания, лихорадке, непродолжительном преджелтушном периоде с болями в правом подреберье и суставах, двухволновом и более тяжёлом течении гепатита, выраженной гиперферментемии, повышении (нерезком) показателей тимоловой пробы.
Специфическая диагностика основана на выявлении маркёров активной репликации обоих вирусов: HBV, HDV (табл. 18-5). С первых дней появления желтухи в сыворотке крови обнаруживают HBSAg, анти-HBV IgM в высоком титре, HBE-антиген, HDAg и/или анти-дельта (анти-дельта IgM). Анти-дельта IgM вырабатываются уже в остром периоде и служат основным маркёром дельта-инфекции.
Их можно определить в течение 1–3 нед в высоком титре, затем они перестают выявляться, анти-дельта IgG выявляют уже через 1–3 нед от начала желтушного периода болезни. Однако приблизительно у 20% больных не удаётся выявить анти-дельта IgM, а выявление анти-HD IgG может задерживаться на 30–60 дней, и в этом случае дельта-инфекция не будет диагностирована, если не проверять анти-HD IgG в сыворотке крови повторно. Методом ПЦР РНК HDV в сыворотке кровиопределяют в течение 1–3 нед от начала желтушного периода.
В сыворотке крови пациентов с суперинфекцией в продромальном периоде и с первых дней желтушного периода выявляют HBSAg, HBCAg или анти-HBE, но анти-НВС IgM отсутствуют. Также выявляют анти-дельта IgM и немного позднее (через 1–2 нед) — анти-дельта IgG. РНК HDV обнаруживают в крови больных как в продромальном периоде, так и с первого дня желтушного периода, и затем постоянно тестируют кровь при развитии хронической инфекции изолированно или наряду с ДНК HBV. При развитии тяжёлого течения гепатита дельта нередко из крови исчезает HBSAg и ДНК HBV, но определяется РНК HDV. Этот феномен большинство исследователей трактуют как следствие подавления репликативной активности HBV дельта вирусом.
Предположение об остром ВГD должно возникнуть при очень коротком преджелтушном периоде, сочетании выраженной гепатоспленомегалии с болями в правом подреберье, отёчно-асцитическим синдромом, лихорадкой, гипербилирубинемией, гиперферментемией, низких значениях сулемовой пробы, повышении показателя тимоловой пробы и уровня γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови. Острый гепатит дельта следует предположить также при появлении желтухи у «здоровых» носителей HBSAg или при обострении ХГB.
Таким образом, при острой дельта-вирусной инфекции необходимо проводить дифференциальную диагностику, прежде всего, с острым и обострением хронического ВГB (табл. 18-6). Стандарт диагностики гепатита представлен в табл. 18-7. План ведения больного желтушной формой острого вирусного гепатита B с дельта-агентом (коинфекция) и острого гепатита дельта у вирусоносителя гепатита B (суперинфекция)
Информация о больном: данные анамнеза: внутривенное введение психоактивных средств, парентеральные вмешательства за 1–6 мес до появления первых признаков болезни, острое или подострое начало болезни, наличие симптомов преджелтушного периода ВГD (лихорадка, боли в животе, выраженная интоксикация), короткий продромальный период, появление желтухи, ухудшение состояния с появлением желтухи.
Биохимический анализ крови. Исследование крови на маркёры вирус- ных гепатитов (см. табл. 17-56):
G повышение активности АЛТ и АСТ (более 30–50 норм), увеличение связанной и свободной фракций билирубина, нормальные показатели протромбинового индекса. Обнаружение маркёров острой фазы HBV в сыворотке крови — HBSAg и анти-HBV IgM, обнаружение в крови анти-дельта IgM и/или анти- дельта IgG — диагноз: «острый вирусный гепатит B с дельта-агентом (коинфекция), желтушная форма, средняя степень тяжести» (см. тактику лечения);G повышение активности АЛТ и АСТ (более 30–50 норм), увеличение связанной и свободной фракций билирубина, нормальные показатели протромбинового индекса. Отсутствие маркёров острой фазы HBV в сыворотке крови(анти-HBV IgM) при наличии положительного теста на HBSAg, обнаружение в крови анти-дельта IgM и/или анти-дельта IgG — диагноз: «острый ВГD у вирусоносителя ВГB (суперинфекция), желтушная форма, средняя степень тяжести» (см. тактику лечения).
Информация о больном: значительное ухудшение состояния с появлением желтухи (усиление тошноты, появление рвоты, нарастание слабости).
Действия: контроль протромбинового индекса ежедневно, внеочередное биохимическое исследование крови
Информация о больном. Снижение протромбинового индекса до 60–50%, нарастание гипербилирубинемии, нарастание активности трансаминаз или резкое уменьшение их активности. Появление головокружения, уменьшение размеров печени, появление болезненности при пальпации печени, проявления геморрагического синдрома.
Диагноз: «острый вирусный гепатит B с дельта-агентом (коинфекция), желтушная форма, тяжёлое течение» или «острый гепатит дельта у вирусоносителя ВГB (суперинфекция), желтушная форма, тяжёлое течение».
Действия: интенсификация терапии.
Информация о больном. Дальнейшее ухудшение состояния больного, появление возбуждения или заторможенности, снижение протромбинового индекса (менее 50%), появление симптомов ОПЭ.
Действия: перевод в отделение (палату) интенсивной терапии (см. тактику лечения); плазмаферез, дегидратационная терапия (уменьшение отёка мозга),купирование возбуждения, ИВЛ при необходимости.
Все больные острой дельта-вирусной инфекцией подлежат госпитализации Патогенетическую терапию проводят, как и при ВГB, с учётом тяжести клинических проявлений (табл. 18-8). Вследствие прямого цитопатического действия HDV кортикостероиды противопоказаны.__ Диспансеризация реконвалесцентов Пациенты, перенёсшие ОГB с дельта-агентом (коинфекция), подлежат диспансерному наблюдению в течение 12 мес после выписки из стационара. Интервалы между осмотрами, лабораторными исследованиями, критерии снятия с учёта соответствуют таковым при моноинфекции ВГВ. Пациенты, перенёсшие острый ВГD на фоне вирусоносительства ВГB (суперинфекция) с персистирующей HBS- антигенемией, стойко определяемыми анти-HDV IgG, признаками развития хронического гепатита, остаются на учёте у врача без ограничения срока.
В стационаре у Вас была диагностирована смешанная инфекция двумя вирусами: HBV и HDV.
Вам необходимо знать, что исчезновение желтухи, удовлетворительные лабораторные показатели и хорошее самочувствие не служат показателями полного выздоровления, так как полное восстановление здоровья печени наступает в течение 6 мес. Для предупреждения обострения заболевания важно строго соблюдать врачебные рекомендации, относящиеся к последующему наблюдению и обследованию в условиях поликлиники, режиму дня, диете, а также к условиям труда.
Возвращение к трудовой деятельности, связанной с большим физическим напряжением или профессиональными вредностями, допустимо не ранее чем
через 3–6 мес после выписки. До этого возможно продолжение трудовой деятельности в облегчённых условиях.
После выписки из стационара следует остерегаться переохлаждения и избегать перегревания на солнце, не рекомендованы поездки на южные курорты на протяжении первых 3 мес. Также следует остерегаться приёма медикаментов, оказывающих побочное (токсическое) влияние на печень. После нормализации биохимических показателей крови на протяжении 6 мес запрещается участие в спортивных соревнованиях. Переболевшие ОГB освобождаются от профилактических прививок на 6 мес. Занятия спортом необходимо ограничить лишь комплексом лечебной гимнастики.
На протяжении 6 мес после выписки необходимо обращать особое внимание на питание, которое должно быть достаточно полноценным, при полном исключении вредных для печени веществ. Алкогольные напитки (в том числе пиво) категорически запрещены. Питаться в течение дня необходимо регулярно через каждые 3–4 ч, избегая переедания.
G молоко и молочные продукты во всех видах;
G отварное и тушёное мясо — говядина, телятина, куры, индейка, кролик;
G отварная свежая речная (щука, карп, судак) и морская рыба: треска, окунь, ледяная;
G овощи, овощные блюда, фрукты, квашеная капуста;
G крупяные и мучные изделия;
G супы овощные, крупяные, молочные.
G мясные бульоны и супы — не жирные, не чаще 1–2 раз в неделю;
G сливочное масло (не более 50–70 г в день, для детей — 30–40 г), сливки, сме- тана;
G яйца — не более 2–3 раз в неделю белковые омлеты;
G сыр в небольшом количестве, только не острый;
G сосиски говяжьи, колбаса докторская, диетическая, столовая;
G икра лососёвых и осетровых, сельдь;
G все виды жареных, копченых и маринованных продуктов;
G свинина, баранина, гуси, утки;
G острые приправы — хрен, перец, горчица, уксус;
G кондитерские изделия — торты, пирожные;
G шоколад, шоколадные конфеты, какао, кофе;
Врачебное наблюдение и контроль
Обследование перенёсших ВГB и ВГD проводят через 1, 3 и 6 мес, а затем в зависимости от заключения диспансерного врача. Снятие с учёта при благоприятном исходе производят не ранее 12 мес после выписки из стационара.
Помните, что только наблюдение врача-инфекциониста и регулярное лабораторное исследование позволят установить факт Вашего выздоровления или перехода заболевания в хроническую форму. В случае назначения врачом противовирусного лечения Вы должны строго соблюдать режим введения препарата и регулярно приходить на лабораторный контроль показателей крови, так как это позволит максимально снизить вероятность побочного действия препарата и обеспечить контроль над инфекцией.
Явиться на лабораторное обследование нужно натощак в строго назначенный врачом день.
Ваше первое посещение КИЗ поликлиники назначает лечащий врач.
Клинические проявления хронического гепатита дельта варьируют в широком диапазоне — от бессимптомного течения до клинически выраженного, активно протекающего гепатита с обилием жалоб, утратой трудоспособности и частыми обострениями, приводящими к госпитализации. Нередко через 1–2 года после суперинфицирования больной начинает ощущать слабость, снижение работоспособности. Возможны половые расстройства у мужчин и расстройства менструального цикла у женщин.
Появляется чувство тяжести в правом подреберье, снижается толерантность к алкоголю, пищевым нагрузкам, больной отмечает похудание. Прогрессирование вышеуказанных жалоб заставляет больного обратиться к врачу и при осмотре и лабораторном исследовании выявляют гепатоспленомегалию, уплотнение печени, тромбоцитопению и гиперферментемию (5–10 норм).
Единственным препаратом, позволяющим снизить уровень цитолиза и замедлить прогрессирование заболевания при циррозе печени, является интерфе-
рон альфа. Высокие дозы интерферона (9–10 млн ЕД) 3 раза в неделю или применение пегилированного интерферона альфа-2 позволяют добиться стойкого биохимического ответа на лечение. Наиболее продуктивно лечение в течение первого года от суперинфицирования. Несмотря на нормализацию активности трансфераз на фоне лечения, как правило, после отмены терапии у большинства больных, по данным биохимических исследований, регистрируют обострение. Устойчивый ответ на лечение наблюдают только у 10–15% больных. Случаи сероконверсии HBSAg/анти-HBS, что трактуют как излечение, крайне редки.
Нуклеозидные аналоги (рибавирин, ламивудин) неэффективны.
источник
Наибольшую значимость имеет микст-инфекция гепатита В и гепатита D, так как имеется этиопатогенетическая связь этих двух инфекций, а сочетанное инфицирование ведет к неблагоприятным исходам.
Вирусный гепатит D (ВГD, hepatitis Delta) – острое или хроническое инфекционно-воспалительное заболевание печени, вызываемое первично-гепатотропным вирусом-сателлитом – Дельта-вирусом (HDV), требующим для репликации присутствия НВ-вируса, которое представляет ко– или суперинфекцию и характеризуется тяжелым течением часто с неблагоприятным исходом.
Этиология.Возбудитель – вирус гепатита D (HDV, Hepatitis Delta virus) по своим биологическим свойствам приближается к вироидам – обнаженным («голым») молекулам нуклеиновых кислот, патогенным для растений. HDV представляет собой частицы размером 35-37 нм, содержащие однонитчатую РНК, протяженностью около 1700 нуклеотидов. В отличие от вироидов содержит собственный белок – HDV Ag, однако поверхностную оболочку HDV формирует НВsАg вируса гепатита В, что и требует непосредственного присутствия HBV для реализации различных вариантов HDV-инфекции.
Рис. Схема строения вируса гепатита D.
Известно, по мнению разных автров, от 3-х до 7-ми генотипов HDV (обозначаемых римскими цифрами). HDV устойчив к нагреванию и действию кислот. Денатурация достигается обработкой щелочами и протеазами.
Эпидемиология. Источником инфекции являются больные острыми и хроническими формами ВГD, в том числе с инаппарантной формой процесса. Кровь потенциально опасна во всех фазах ВГD, однако при острой форме – преимущественно в конце инкубационного периода и в начале периода клинических проявлений. Передача HDV происходит главным образом парентеральным путем при гемотрансфузиях, использовании инструментов, контаминированных кровью. Возможен половой путь передачи. Может быть инфицирование плода от матери (вертикальный путь).
К HDV восприимчивы все лица, инфицированные ВГВ. Заболевание регистрируется повсеместно. Особенно восприимчиво население территорий гиперэндемического распространения ВГВ. В группу риска входят больные гемофилией, наркоманы.
Патогенез и патологоанатомическая картина. Изучены недостаточно полно. При проникновении в организм HDV заносится током крови в печень, являющуюся, по-видимому, первичным и единственным местом его репликации. Антиген локализуется в ядрах гепатоцитов. Механизм повреждающего действия HDV на гепатоциты не изучен, предполагается наличие у него цитопатических свойств. Репликация HDV в гепатоцитах оказывает супрессивное действие на синтез HВV. Известно существование двух вариантов инфекции: коинфекция (одновременное заражение HВV и HDV) и суперинфекция (заражение НВsАg–позитивных пациентов). Сочетание ВГВ и HDV-инфекции сопровождается развитием более тяжелых форм, патологического процесса, что определяется главным образом действием HDV.
По мере выздоровления при остром ВГD происходят элиминация вируса из печени и исчезновение анти- HDV IgМ при персистировании анти- HDV IgG в крови с постепенным снижением их титра в течение нескольких месяцев. При хронизации процесса наблюдается персистирование HВV в ткани печени и анти- HDV IgМ в высоком титре в крови.
Наиболее типичными морфологическими изменениями являются некроз и дистрофия паренхимы печени.
Клиническая картина.
При коинфекции ВГВ+D (одновременном инфицировании HВV и HDV) инфекция, как правило, протекает в острой форме, часто с двухволновым течением. Инкубационный период длится 1,5–3 месяца. Основные клинико-биохимические проявления смешанной инфекции не отличаются от таковых при остром ВГВ, вместе с тем смешанная инфекция характеризуется преобладанием тяжелых форм заболевания. Высокий процент смешанной HВV– и HDV–инфекции отмечают при фульминантной форме гепатита (от 5–10% до 35-75%).
При HDV-суперинфекции (присоединение ВГD к ХГВ) закономерно приводит к прогрессированию патологического процесса в печени, резкому ухудшению состояния больных, формированию хронического активного гепатита с признаками печеночной недостаточности и быстропрогрессирующего цирроза печени (75-80% случаев).
Прогноз. Часто неблагоприятный.
ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С.
Вирусный гепатит С (ВГС) –гепатит с парентеральным механизмом передачи, отличающийся полиморфизмом клинических форм – от бессимптомного носительства до фульминантных форм, хронического гепатита, цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.
Этиология. Вирус гепатита С (HСV, Hepatitis С virus) – мелкий РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству флавивирусов.
Рис. Схема строения вируса гепатита С.
Согласно существующим классификациям выделяют не менее шести, а возможно одинадцати, генотипов HСV и более 100 его субтипов. Наиболее распространена классификация по P. Simmonds.
Рис. Генотипы вируса гепатита С (по P. Simmonds, 1993).
Установлены существенные географические различия в их распространенности. В России чаще всего обнаруживаются генотипы: 1 (а и b), 2а и 3а. С генотипом 1b большинство исследователей связывают случаи заболеваний с высоким уровнем виремии и низким ответом на интерферонотерапию.
Эпидемиология. Источники инфекции, механизм и пути передачи во многом соответствуют ВГВ. Источники ВГС – больные хроническими и острыми формами инфекции. Наибольшее эпидемиологическое значение имеет парентеральный путь передачи. Чаще всего заражение HСV происходит при переливании крови и ее препаратов. Считают, что возбудитель ВГС является одним из основных этиологических факторов посттрансфузионного гепатита. Нередко инфекция встречается у больных гемофилией. Тестирование доноров, консервированной крови и ее дериватов на HСV является обязательным. Особое значение ВГС имеет у наркоманов, использующих наркотики парентерально. В настоящее время это одна из самых многочисленных и эпидемиологически значимых групп риска инфицирования HСV. В разных регионах России обнаружение анти-HCV среди внутривенных пользователей наркотиков составляет 75-83%.
Передача возбудителя в быту при гетеро- и гомосексуальных контактах, от инфицированной матери к новорожденному может иметь место, но реализуется значительно реже, чем при ВГВ.
Патогенез. После проникновения в организм человека HСV, обладая гепатотропностью, реплицируется преимущественно в гепатоцитах. Некоторая часть вирусов, по современным представлениям, может реплицироваться, как и при ВГВ, в клетках системы макрофагов, в частности, в мононуклеарных клетках периферической крови. Однако HСV обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный, неинтенсивный Т-клеточный и гуморальный ответ иммунной системы на инфекцию. Так, в острой стадии ВГС сероконверсия возникает на 1-2 месяца позже появления признаков цитолиза гепатоцитов (повышения активности АлАТ). Лишь через 2-10 недели от начала заболевания в крови больных начинают определяться антитела к ядерному (core) антигену классов М, затем «G». Однако они обладают слабым вируснейтрализующим действием. Антитела же к неструктурным белкам HСV в острой фазе инфекции обычно не выявляют. Однако в крови в течение острой стадии болезни (и при реактивации – в хронической) определяется РНК вируса. Устойчивость HСV к специфическим факторам иммунитета обусловлена его высокой способностью к «ускользанию» из-под иммунологического надзора. Одним из механизмов этого является реплицирование HСV с высоким уровнем мутаций, что определяет присутствие в организме множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазиразновидности). Таким образом, слабость иммунного реагирования и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокий хрониогенный потенциал данного заболевания.
Клиника. Инкубационный период от 2 до 26 недель (в среднем – 6-8 недель). В течении ВГС выделяют острую и хроническую стадии болезни. Последняя включает две фазы: латентную и реактивации.
Острая стадия ВГС чаще всего протекает в бессимптомной (инаппарантный и субклинический варианты) форме. Своевременная диагностика ее значительно затруднена. Диагноз может быть верифицирован путем индикации РНК HCV методом ПЦР при наличии серьезных эпидемиологических предпосылок. Манифестное течение острой стадии ВГС наблюдается лишь в 10-20% случаев.
Для продромального периода характерны диспепсический синдром (снижение аппетита, тошнота), нередко слабость, недомогание. В периоде разгара желтуха часто отсутствует, а если и развивается, то она умеренно выражена, интоксикация незначительная. Острый ВГС протекает гораздо легче, чем ВГВ и даже ВГА, преимущественно в легкой, редко в среднетяжелой форме, с умеренным повышением активности аминотрансфераз (в 5-20 раз). Однако имеются сведения о фульминантном течении инфекции, особенно у хронических носителей HBsAg. Описаны случаи ВГС, осложнившиеся апластической анемией. Острая стадия ВГС может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением РНК HCV. Однако у большинства больных (в 75-80%) развивается хроническая стадия ВГС, при которой латентная фаза чаще всего предшествует фазе реактивации. Продолжительность латентной фазы составляет 10-20 лет. В этот период какие-либо объективные признаки хронического гепатита отсутствуют. В крови больных обнаруживают анти-HCVcore IgG, анти-HCV NS, периодически – РНК HCV.
Фаза реактивации обусловлена повышением репликативной активности ВГС и клинически соответствует манифестному течению острой стадии болезни. У больных отмечают признаки астеновегетативного синдрома, нередко субфебрилитет. Определяются гепатоспленомегалия, волнообразное 2-5-кратное повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови и в ряде случаев с внепеченочными проявлениями. Течение фазы реактивации характеризуется повторными, умеренно выраженными клинико-биохимическими обострениями. В крови определяются IgM и IgG Anti–HCVcore (с преобладанием IgM), Anti–HCV NS и РНК HCV. Так же, как и HВV, HCV играет роль в формировании цирроза печени и возникновении гепатоцеллюлярной карциномы.
ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ G.
Вирусный гепатит G (ВГG) –гепатит с парентеральным механизмом передачи, протекающий как в виде острого, преимущественно атипичного,
реже типичных лёгких и среднетяжёлых форм, с нередким исходом в хронический гепатит. Для гепатита G характерна частая коинфекция с гепатитом С, реже с гепатитом В.
История изучения. Источником, из которого был клонирован HGV, послужила плазма (из серологического банка Центра по контролю за заболеваемостью, США) человека, у которого имелся хронический гепатит “ни А, ни B”. Этой плазмой заражали обезьян тамаринов, что приводило к развитию у них гепатита. Серологическое тестирование показало, что плазма пациента и сыворотки зараженных обезьян были отрицательными на вирусы гепатитов А, В, Д, С и Е. Следующим был этап поиска генетического аппарата нового гепатотропного агента. На основании сложных методических подходов, т.н. библиотечного конструирования и иммуноскрининга, было установлено, что в плазме данного больного присутствуют иммунореактивные клоны, имеющие родство с нуклеотидными последовательностями HG-вируса, и в то же время обладающие несколькими нуклеотидными вариантами, которых нет в данных Генетического банка.
Далее было показано, что геном HGV представлен РНК. Последующая наработка иммунореактивного клона комплиментарной ДНК позволила получить полный геном вируса (состоящий из 9392 нуклеотидов), кодирующих полипротеин из 2873 аминокислот.
Параллельно другой группой исследователей из США был клонирован неизвестный еще гепатотропный агент GB- вирус (HGBV-C). Источником этого вируса послужила хранящаяся в серологическом банке плазма крови хирурга с инициалами GB, болевшего гепатитом в 60-е годы. В связи с этим новый гипотетический вирус гепатита был обозначен как HGBV.
При заражении этой плазмой обезьян тамаринов у последних развивался гепатит. Далее 11-й пассаж сыворотки болевших обезьян был использован для клонирования предполагаемого вируса. В результате клонирования были получены три варианта HGB-агента. При этом HGBV-A и HGBV-B представляли вирусы обезьяны тамарина, а HGVB-C – вирус человека. Последний был идентифицирован с помощью генной амплификации с праймерами, образованными от совместных нуклеотидных последовательностей вирусов HGBV-A, HGBV-B и HGBV-C (HGV).
На следующем этапе было показано, что последовательности HGV и HGBV-C обладали гомологичностью более чем на 95%, что позволило считать их тесно связанными (идентичными) изолятами одного вируса. В результате огромной работы по анализу нуклеотидных, аминокислотных последовательностей удалось установить, что HGV и его аналог HGBV-C наряду с HCV образует группу гепатит – ассоциированных вирусов внутри семейства флавивирусов (Flaviviridae).
Вирус гепатита G (HGV, Hepatitis G virus) относится к семейству флавивирусов. Геном вируса представлен одноцепочечной РНК “+” нитью, состоящей из примерно 9400 нуклеотидов. РНК HGV построена по схеме, характерной для всего семейства флавивирусов: на 5`конце находится зона, кодирующая структурные белки, на 3`конце — зона, кодирующая неструктурные белки.
NCR — некодирующий участок (non-coding region)
С — core (белок сердцевины)
E1, E2 — поверхностные (envelope) белки
NS — неструктурные (non-structural) белки: NS2 — цинк-протеаза, NS3 — геликаза, NS4 — кофактор NS3-зависимого протеолиза, NS5 — РНК-зависимая РНК-полимераза.
Рис. Структура генома HGV.
Вирус генетически неоднороден; существует множество субтипов и изолятов HGV. Вместе с тем отдельные авторы считают, что существуют различные генотипы HGV: 1 — западно-африканский, 2 — европейский, американский и восточно-африканский, 3 — южно-азиатский и, возможно, 4 — южно-африканский
Эпидемиология.
HGV имеет повсеместное распространение в человеческой популяции без значимых возрастных и половых различий. Источники инфекции, механизм и пути передачи во многом соответствуют ВГС.
Передача вируса осуществляется исключительно парентеральным механизмом, который реализуется при переливании препаратов крови, оперативных вмешательствах, использовании аппаратуры для проведения гемодиализа, парентеральном применении наркотиков и т.п. Имеются свидетельства существования полового (как гомо-, так и гетеросексуального) пути передачи инфекции. Кроме того, инфицирование может происходить вертикальным путем.
Попадая в организм парентеральным путем, вирус циркулирует в крови. РНК HGV начинает выявляться в сыворотке крови в сроки от 1 недели до 6 месяцев после переливания инфицированных компонентов крови. Гепатотропность HGV подтверждается определением РНК в гепатоцитах; кроме того вирус обнаруживается в периферических мононуклеарах, селезенке, костном мозге, слюне, сперме.
Гуморальный иммунный ответ, возникающий при инфицировании HGV, выражается в синтезе антител к структурным и неструктурным белкам вируса. Считается, что циркулирующие анти-E2 антитела оказывают защитное действие, предохраняя от последующего инфицирования HGV.
Патоморфология.
Экспериментальная инфекция у приматов приводит к возникновению внутридольковых некрозо-воспалительных изменений и воспалительной инфильтрации портальных трактов. У больных ХГG изменения в ткани печени проявляются дистрофией и некрозами гепатоцитов, лимфогистиоцитарной инфильтраций по ходу портальных трактов и в дольках, а также разрастанием соединительной ткани вплоть до формирования цирроза печени.
Клиника. Выделяют острый, хронический гепатит G и вирусоносительство.
Острый гепатит G.
Протекает в основном в виде атипичных (безжелтушных, стертых, бессимптомных, инаппарантных) и, реже, типичных (чаще легких) форм. Первоначальные сообщения о том, что HGV является причиной развития злокачественных форм гепатита не нашли убедительного подтверждения. Острый гепатит может заканчиваться выздоровлением или принимать хроническое течение.
Лабораторная диагностика. Маркером текущей HGV-инфекции является РНК HGV, определяемая методом ПЦР. Анти-Е2-антитела, детектируемые методом ИФА, появляются после исчезновения РНК HGV из сыворотки крови и свидетельствуют о выздоровлении и формировании иммунитета к HGV.
источник