Семейство Poxviridae включает несколько родов, имеющих разнообразных хозяев. Патогенным для человека является вирус натуральной оспы.
Заболевание оспой известно с незапамятных времен (около 3000 лет до н. э.) и распространено оно было во всех странах мира.
Один из древних историков писал: «Никакой народ, никакая раса, ни звание, ни возраст, ни пол не щадились оспой. Все трепетало перед ней». Оспа страшна своей контагиозностью. В Германии в XVIII веке от оспы погибло 80 тыс. человек. От оспы умерли русский царь Петр II, австрийский император Иосиф, французский король Людовик XIV, английская королева Анна, знаменитая русская актриса Комиссаржевская и др.
Нам сейчас трудно представить себе ту сокрушительную силу, с которой орудовал вирус оспы. Но этот бич человечества был сломлен наукой. Прекратились эпидемии оспы.
И за последние несколько лет не было зарегистрировано ни одного случая оспы во всем мире.
Этиология оспы была установлена к концу XIX века. В 1892 г. Гварниери в гистологических срезах, сделанных и роговицы глаз кролика, зараженного оспенным материалом, обнаружил шаровидные и серповидные включения величиной от 3-4 до 10 мкм, окрашивающиеся по Романовскому — Гимзе в красный цвет. Эти включения были названы тельцами Гварниери. А в 1906 г. в содержимом оспенных пустул Пашен обнаружил оспенные корпускулы, в препаратах, обработанных методом серебрения по Морозову. Эти корпускулы были названы тельцами Пашена — Морозова.
Морфологическая структура. Вирус оспы крупный, размером 300-350 нм, кубоидальной формы. На ультрасрезах оспенных вирионов обнаружена липопротеидная оболочка, под ней вироплазма, в которой содержится нуклеокапсид. ДНК у вируса оспы — двунитчатая. Из нуклеокапсида вириона выделены некоторые ферменты.
Культивирование. Вирус натуральной оспы хорошо развивается в куриных эмбрионах на хорион-аллантоисной оболочке. Репродукция его характеризуется образованием на оболочке белых, плотных точечных бляшек с блестящей поверхностью, величиной около 1 мм.
Вирус можно также культивировать на первичных и перевиваемых клеточных культурах человека и животных. Здесь рост характеризуется цитопатическим действием (дегенерацией клеток через 48-72 ч).
Антигенная структура. У вируса оспы обнаружено несколько антигенов: растворимые (L-термолабильный и S-термостабильный), нуклеопротеидный NP-антиген. Вирусы оспы имеют общие антигены с вирусом оспенной вакцины и эритроцитами человека группы А и АВ.
Устойчивость к факторам окружающей среды. При температуре 100° С вирусы погибают моментально. Температура 60° С губит их через час. Низкие температуры и высушивание вирусы натуральной оспы переносят хорошо — в оспенных корочках сохраняются длительно. Дезинфицирующие растворы (30% хлорамин, лизол) инактивируют вирусы оспы через 30 мин. К фенолу и эфиру они более устойчивы, а в 50% глицерине вирусы оспы сохраняются месяцами.
Восприимчивость животных. К вирусу оспы чувствителен мелкий и крупный рогатый скот. В экспериментальных условиях легко заражаются обезьяны, морские свинки, кролики и др. Однако воспроизвести заболевание, сходное по клинике с болезнью человека, можно только у обезьян.
У новорожденных белых мышей вирус вызывает оспенный энцефалит.
Источники инфекции. Больные люди.
Пути передачи. Воздушно-капельный и воздушно-пылевой (вирус передается при кашле, разговоре, через посуду, а также через пылевые частицы, находящиеся на одежде).
Патогенез. Вирус оспы проникает через слизистую оболочку дыхательных путей и через кожные покровы. Проникнув в организм, вирусы локализуются в регионарных лимфатических узлах. Размножившись там, они попадают в кровь, обусловливая вирусемию. Вторичная репродукция (размножение) происходит в лимфоидной ткани и сопровождается клиническими проявлениями заболевания: высокой температурой, головной болью, потерей сознания и т. д. Обладая дермотропными свойствами, вирусы попадают в эпидермис. На коже и слизистых оболочках образуются папулы, везикулы и пустулы. Оспенные папулы характеризуются прозрачным содержимым и имеют вид жемчужин с перламутровым блеском. На месте появления пустул образуется некроз, после заживления которого остаются рубцы. Образование рубцов на слизистой глаз приводит к слепоте (в 25% случаев). Процент смертности при оспе велик, при геморрагической форме — 100%. При этой форме пустулы наполняются кровью — черная оспа.
Встречаются легкие формы оспы, когда заболевание протекает без температуры и сыпи.
Иммунитет. У переболевших людей иммунитет пожизненный. Обусловливается он вируснейтрализующими, гемагглютинирующимися и комплементсвязывающими антителами. Искусственная иммунизация с последующей ревакцинацией дает стойкий иммунитет. Считают, что интерферон также является фактором защиты.
Профилактика. Ранняя диагностика, изоляция, дезинфекция, предупреждение завоза оспы из других стран, карантин и т. д.
Специфическая профилактика. В борьбе с натуральной оспой большое значение имеет специфическая профилактика. За много лет до нашей эры на востоке существовали разные методы борьбы с оспой. В Индии, Иране — растертые корочки из пустул больных легкой формой втирали в кожу здоровых, а в Китае наносили на слизистые оболочки носа.
В 1796 г. английский врач Э. Дженнер после длительных наблюдений использовал содержимое пустул коровьей оспы для вакцинации людей. Отсюда название — вакцина (от лат. vacca — корова).
Вакциной, приготовленной таким методом, пользовались длительное время. Затем был разработан метод получения ововакцины (вирус накапливали в курином эмбрионе). Этот метод удобнее для изготовления и экономнее.
В настоящее время вакцину готовят из вируса, выращенного в культуре клеток.
В марте 1919 г. В. И. Лениным был подписан декрет об обязательном оспопрививании. После проведения массовой иммунизации оспа в СССР была ликвидирована.
В 1958 г. по инициативе СССР на XI Ассамблее ВОЗ было принято решение о ликвидации оспы во всем мире путем массовой вакцинации. В результате за последние годы не было зарегистрировано ни одного случая заболевания оспой в мире и в 1981 г. по рекомендации ВОЗ обязательная прививка против оспы была отменена.
Цель исследования: выявление возбудителя оспы. Работа с вирусом оспы проводится в строго режимных условиях (см. «Особо опасные инфекции»).
1. Содержимое папул, везикул, пустул.
2. Отделяемое слизистой оболочки носоглотки.
3. Кровь (с 5-го дня болезни) берут для выявления специфических антител.
Способы сбора материала
1. Метод иммунофлюоресценции (экспресс-диагностика) (см. главу 12).
2. Реакция РСК, РТГА и РНГА (см. главу 12).
3. Выделение вируса в куриных эмбрионах и культуре клеток Hela, Нер-2.
4. Обнаружение телец Гварниери в зараженных клетках.
5. Обнаружение телец Пашена в содержимом везикул (окраска по Морозову).
1. Какова величина и структура вириона оспы?
2. Каковы основные методы культивирования вируса оспы?
3. Патогенез натуральной оспы.
4. Иммунитет и специфическая профилактика? Кем и когда был подписан первый декрет об обязательной прививке против оспы?
5. Каковы основные методы диагностики оспы?
источник
Риновирусы и пикорнавирусы вызывают острые респираторные вирусные инфекции, которые наблюдаются довольно часто. Вакцинация против этих заболеваний неэффективна, поскольку насчитывается более 100 серотипов риновирусов. В последние годы ученые ведут поиск эффективных препаратов, которые могли бы препятствовать взаимодействия вируса с рецепторами клеток-мишеней, нарушать проникновения вирусов в клетки и высвобождение вирусной РНК, блокировать пермеазы, которые необходимы для репликации вирусов.
Перспективным средством при этом является плеконарил , который сочетает высокую эффективность и биодоступность с низкой токсичностью. Сейчас проводят исследования этого средства.
Метисазон — производная Тиосемикарбазон. Препарат нарушает процесс «собирания» вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка. Назначают метисазон внутрь. Применяют для профилактики оспы и для уменьшения осложнений противисповои вакцинации, а также применяется при генитальном и опоясывающем герпесе. Из побочных эффектов могут наблюдаться диспепсические явления (тошнота, рвота). Противопоказан препарат при заболеваниях печени, почек, болезнях желудочно-кишечного тракта.
Противовирусные лекарственные средства широкого спектра действия (в том числе эффективны при гепатитах В и С)
Интерфероны выделяют из культур лейкоцитов (α-интерферон), фибробластов (β-интерфероны) или лимфоцитов (γ-интерфероны) человека. Путем имплантации соответствующих генов человека кишечной палочке получают рекомбинантные интерфероны.
Интерферон — это видоспецифичен низкомолекулярный гликопротеин. Собственно интерферон не проявляет противовирусной активности. Он взаимодействует со специфическими участками на поверхности клеток, сопровождается активацией протеинкиназы и образованием низкомолекулярного ингибитора синтеза белков, который стимулирует ферменты, разрушающие РНК вирусов и клеток хозяина.
Интерферон, кроме противовирусной и противомикробной действий, также активирует иммунитет (растет фагоцитарная активность макрофагов, повышается токсичность киллеров), обладает противоопухолевой и радиопротекторное активность, влияет на функции различных систем организма (в том числе и на центральную нервную систему).
Классификация препаратов интерферонов:
— A-2А-интерфероны: реаферон, роферон, лаферон;
— A-2В-интерфероны: интрон-А, интрен, виферон;
— A-2С-интерфероны: берофор, ешферон, велферон;
— Β-интерфероны: Бетасерон, фрон;
— Γ-интерфероны: гаммаферон, иммуноферон.
Как противовирусные в основном применяют α-интерфероны (а-2А, а-2В). Интерфероны эффективны при герпетическом кератите, герпетические поражения кожи и половых органов, ОРВИ, опоясывающем лишае, вирусных гепатитах В и С, СПИДе, некоторых злокачественных новообразованиях, для профилактики гриппа и других респираторных заболеваний.
Фармакодинамика. Механизм противовирусного действия интерферонов заключается в стимуляции продукции клетками хозяина ферментов, которые тормозят трансляцию вирусной матричной РНК, синтез вирусных белков, репродукцию вирусов.
Препараты также обладают иммуномодулирующим, противоопухолевым действием.
Применяют препараты местно. Закапывают или распыляют в носовые ходы, а также закапывают в конъюнктивальный мешок по 2-3 капли 1-2 раза в день с целью профилактики, а с лечебной целью — 4-6 раз в день. Местно интерфероны используют и при лечении опоясывающего лишая.
Созданные высокоочищенные интерфероны (1 мг — 5000000 ЕД) для приема внутрь и парентерального введения (внутривенно, внутримышечно, внут- ньокистково, эндолюмбально, эндолимфатического). Препараты быстро инактивируются, поэтому их назначают 4-6 раз в сутки.
Рекомбинантные интерфероны ( реаферон, роферон, интрон-А, виферон, велферон ) вводят 2-3 раза в сутки, причем препараты можно вводить ректально.
Показания: профилактика и лечение гриппа, гепатита, иммунодефицитных состояний, лечение вирусных системных инфекций и злокачественных новообразований. β-Интерферон назначают при рассеянном склерозе.
Побочные эффекты при местном применении интерферонов не наблюдаются. При парентеральном введении возможны лихорадка, головная боль, боли в мышцах, снижение артериального давления, аритмии, парезы и параличи, нарушения кроветворения, диспепсии.
Недостатком применения интерферонов является то, что после 1-2 инъекций развивается привыкание (рефрактерность). Для предупреждения рефрактерности используют комбинированное применение нескольких индукторов интерферонов.
Индукторы интерферона — это средства, которые стимулируют образование интерферона. Они как природные (бактерии, вирусы, риккетсии, грибки и др.), Так и синтетические (синтетические полинуклеотиды, полианион, витамины, высоко- и низкомолекулярные средства). С высокомолекулярных средств используют пелена, что показан при вирусных поражениях слизистых оболочек глаз в виде глазных капель. С низкомолекулярных средств используют тиролон, кислоту мефенаминову, амизон, амиксин, циклоферон, гропринозин, полиоксидоний, протефлазид, арбидол.
Арбидол используют для профилактики и лечения гриппа типа А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях. Препарат оказывает интерфероноген- на активность. Арбидол стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Назначают препарат внутрь.
При назначении мефенаминовой кислоты внутрь при гриппе уменьшаются интоксикация и температурная реакция.
Высокоактивными индукторами интерферонов являются препараты РНК. На ее основе создан препарат ларифан , который считается самым перспективным индуктором интерферона. Свойства индукторов интерферонов проявляют и препараты других групп: левамизол, изопринозин, дипиридамол, теофиллин, пентоксифиллин, дибазол и др.
Таблетки по 0,2; 0,4; 0,8 г Капсулы по 0,2 г Флаконы по 0,125; 0,25; 0,5 г
Внутрь по 1 таблетке 4-5 раз в сутки внутрь по 1 капсуле 4-5 раз в сутки внутривенно капельно из расчета 5-10 мг / кг 3 раза в сутки
На кожу, губы, слизистые оболочки 5 раз в день В конъюнктивальную полость 5 раз в день
Внутрь по 0,1 г 1-3 раза в день
азидотимидин
Капсулы по 0,1 и 0,2 г Ампулы по 20 мл 1% и 2% раствора
Внутрь по 0,2 г 6 раз в сутки внутривенно в дозе 1-2 мг / кг 6 раз в сутки
Ампулы по 100 тыс., 1 млн, 3 млн, 5 млн, 6 млн, 9 млн или 18 млн МЕ сухого препарата
Внутримышечно, подкожно, внутривенно по 1-5 млн МЕ 1-2 раза в сутки; интраназально, растворив содержимое ампулы в 5 мл физиологического раствора 5-6 раз в день
источник
Вирус вызывает особо опасное высококонтагиозное инфекционное заболевание, характеризующееся общим поражением организма и обильной сыпью на коже и слизистых оболочках. В прошлом отмечались эпидемии и пандемии заболевания, сопровождающиеся высокой летальностью. В 1892 г. Г.Гварниери, исследуя под микроскопом срезы роговицы зараженного кролика, обнаружил специфические включения, впоследствии названные тельцами Гварниери, представляющие собой скопления вирусов натуральной оспы. Возбудитель оспы впервые обнаружен в световом микроскопе Е. Пашеном (1906).
Таксономия. Вирус натуральной оспы – ДНК-содержащий; относится к семейству Poxviridae (от англ, рох – язва), роду Orthopoxvirus.
Морфология, химический состав, антигенная структура. Вирус натуральной оспы является самым крупным вирусом, при электронной микроскопии имеет кирпичеобразную форму с закругленными углами размером 250-400 нм. Вирион состоит из сердцевины, имеющей форму гантели, двух боковых тел, расположенных по обе стороны от сердцевины, трехслойной наружной оболочки. Вирус содержит линейную двунитчатую ДНК, более 30 структурных белков, включая ферменты, а также липиды и углеводы.В составе вируса обнаружено несколько антигенов: нуклео-протеидный, растворимые и гемагглютинин. Вирус натуральной оспы имеет общие антигены с вирусом осповакцины (коровьейоспы).
Культивирование. Вирусы хорошо размножаются в куриных эмбрионах, образуя белые плотные бляшки на хорионаллантоисной оболочке. Репродукция вируса в культуре клеток сопровождается цитопатическим эффектом и образованием характерных цитоплазматических включений (телец Гварниери), имеющих диагностическое значение.
Резистентность. Вирусы оспы обладают довольно высокой устойчивостью к окружающей среде. На различных предметах при комнатной температуре сохраняют инфекционную активность в течение нескольких недель и месяцев; не чувствительны к эфиру и другим жирорастворителям. При температуре 100ºС вирусы погибают моментально, при 60ºС – в течение 15 мин, при обработке дезинфицирующими средствами (фенол, хлорамин) – в течение нескольких часов. Длительно сохраняются в 50 % растворе глицерина, в лиофилизированном состоянии и при низких температурах.
Восприимчивость животных. Заболевание, сходное по клиническим проявлениям с болезнью человека, можно воспроизвести только у обезьян. Для большинства лабораторных животных вирус оспы малопатогенен.
Эпидемиология. Натуральная оспа известна с глубокой древности. В XVII-XVIII вв. в Европе оспой ежегодно болело около 10 млн человек, из них умирало около 1,5 млн. Оспа являлась также главной причиной слепоты. На основании высокой контагиозности, тяжести течения и значительной летальности натуральная оспа относится к особо опасным карантинным инфекциям.
Источником инфекции является больной человек, который заразен в течение всего периода болезни. Вирус передается воздушно-капельным и воздушно-пылевым путями. Возможен контактно-бытовой механизм передачи – через поврежденные кожные покровы.В начале 20-х годов текущего столетия в результате применения оспенной вакцины удалось ликвидировать натуральную оспу в Европе, Северной Америке, а также в СССР (1936). Отечественные ученые В. М. Жданов, М. А. Морозов и др. обосновали возможность осуществления глобальной ликвидации оспы. В 1958 г. по предложению СССР Всемирная организация здравоохранения приняла резолюцию и разработала программу по ликвидации оспы во всем мире, которая была успешно выполнена благодаря глобальной противооспенной вакцинации людей. В 1977 г. в Сомали был зарегистрирован последний случай оспы в мире. Таким образом, оспа исчезла как нозологическая форма.
Патогенез и клиническая картина. Вирус оспы проникает в организм через слизистую оболочку дыхательных путей и реже через поврежденную кожу. Размножившись в регионарных лимфатических узлах, вирусы попадают в кровь, обусловливая кратковременную первичную вирусемию. Дальнейшее размножение вирусов происходит в лимфоидной ткани (селезенка, лимфатические узлы), сопровождается повторным массивным выходом вирусов в кровь и поражением различных систем организма, а также эпидермиса кожи, так как вирус обладает выраженными дерматотропными свойствами. Инкубационный период составляет 8-18 дней. Заболевание начинается остро, характеризуется высокой температурой тела, головной и поясничной болью, появлением сыпи. Для высыпаний характерна последовательность превращения из макулы (пятна) в папулу (узелок), затем в везикулу (пузырек) и пустулу (гнойничок), которые подсыхают с образованием корок. После отпадения корок на коже остаются рубцы (рябины). По тяжести течения различают тяжелую форму («черная» и сливная оспа) со 100% летальностью, среднюю с летальностью 20-40% и легкую с летальностью 1-2%. К числу легких форм натуральной оспы относится вариолоид – оспы у привитых. Вариолоид характеризуется отсутствием лихорадки, малым количеством оспенных элементов, отсутствием пустул или сыпи вообще.
Иммунитет. У переболевших людей формируется стойкий пожизненный иммунитет, обусловленный выработкой антител, интерферона, а также клеточными факторами иммунитета. Прочный иммунитет возникает также в результате вакцинации.
Лабораторная диагностика. Работа с вирусом натуральной оспы проводится в строго режимных условиях по правилам, предусмотренным для особо опасных инфекций. Материалом для исследования служит содержимое элементов сыпи на коже и слизистых оболочках, отделяемое носоглотки, кровь, в летальных случаях – кусочки пораженной кожи, легкого, селезенки, кровь. Экспресс-диагностика натуральной оспы заключается в обнаружении: а) вирусных частиц под электронным микроскопом; б) телец Гварниери в пораженных клетках; в) вирусного антигена с помощью РИФ, РСК, РПГА, ИФА и других специфических реакций. Выделение вируса осуществляют в куриных эмбрионах или клеточных культурах. Идентификацию вируса, выделенного из куриного эмбриона, проводят с помощью РН (на куриных эмбрионах), РСК или РТГА. Вирус, выделенный на культуре клеток, обладает гемадсорбирующей активностью по отношению к эритроцитам кур, поэтому для его идентификации используют реакцию торможения гемадсорбции и РИФ. Серологическую диагностику осуществляют с помощью РТГА, РСК, РН в куриных эмбрионах и на культурах клеток.
Специфическая профилактика и лечение. Живые оспенные вакцины готовят накожным заражением телят или куриных эмбрионов вирусом вакцины (осповакцины). Повсеместная вакцинация населения привела к ликвидации натуральной оспы на земном шаре и отмене с 1980 г. обязательного оспопрививания. Поэтому оспенные вакцины необходимо использовать только по эпидемическим показаниям с целью экстренной массовой профилактики. Методы введения вакцин – накожно или через рот (таб-летированная форма). После вакцинации формируется прочный иммунитет.
Для лечения натуральной оспы, помимо симптоматической терапии, применяли химиотерапевтический препарат – метисазон.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник
Геном вирусов оспы представлен одной линейной молекулой двуцепочечной ДНК с ковалентно замкнутыми концами размером 130 тпн (парапоксвирусы) — 280 тпн (авипоксвирусы). На обоих концах генома имеются идентичные, но противоположно ориентированные тандемы повторяющихся нуклеотидных последовательностей. Геномы вирусов оспы способны кодировать около 200 белков, из которых не менее 100 входят в структуру вириона. Однако функциональные особенности определены лишь у небольшого количества вирусных белков. Наиболее важными из них являются ферменты, участвующие в синтезе вирусных нуклеиновых кислот и структурных компонентов вирионов. Например, синтез ДНК-полимеразы, ДНК-лигазы, РНК-полимеразы, энзимов, связанных с кэппированием и полиаденилированием мРНК и тимидинкиназы.
Инфекционные вирусные частицы содержат системы транскрипции, которые могут выполнять in vitro синтез РНК, а также способны полиаденилировать, кэппировать и метилировать. В вирусных частицах содержится большое количество кодируемых вирусом энзимов и других биологически активных факторов.
Некоторые гены вирусов оспы кодируют белки, которые секретируются инфицированными клетками и вызывают ответ организма на инфекцию, в том числе и формирование иммунитета.
К таким вирокинам относятся гомологичный эпидермальный фактор роста, белок, снижающий активность комплемента, вирокины, обеспечивающие устойчивость к интерферону, и другие супрессоры иммунного ответа, подавляющие действие некоторых цитокинов организма хозяина.
Вирусы оспы обычно характеризуются узким спектром хозяев. Они передаются чаще респираторным путем и реже через поврежденную кожу. Вирусы оспы овец, свиней, птиц и миксоматоза передаются также через укус членистоногими. Вирусы оспы устойчивы в окружающей среде и могут сохраняться годами в высохших струпьях кожи или других вируссодержащих материалах.
Большинство вирусов оспы хорошо размножаются в культуре клеток. Исключение составляют парапоксвирусы, вирус оспы свиней и вирус контагиозного моллюска. Однако они, так же как и ортопоксвирусы, легко образуют оспины на хориоал-лантоисной оболочке куриных эмбрионов.
Вирусы оспы размножаются в цитоплазме, и, в отличие от других ДНК-вирусов, их размножение происходит независимо от ядра клетки, благодаря кодированию всех ферментов, необходимых для транскрипции и репликации вирусного генома. Некоторые из этих функций выполняются вирионами как таковыми. После слияния оболочки вириона с плазматической мембраной клетки или после эндоцитоза вирусная сердцевина освобождается в цитоплазму. Транскрипция вирусного генома характеризуется каскадностью, когда каждый временной класс генов («ранние», «промежуточные» и «поздние» гены) требует наличия специфических транскрипционных факторов, которые создаются предшествующим временным классом генов. Факторы, обеспечивающие транскрипцию промежуточных генов, кодируются ранними генами, тогда как факторы транскрипции поздних генов кодируются промежуточными генами. Транскрипция начинается вирионной транскриптазой и другими факторами, находящимися в сердцевине вириона, которые способны образовывать мРНК спустя минуты после инфицирования.
Белки, образующиеся в результате трансляции этих мРНК, включая ДНК-полимеразу, тимидинкиназу и несколько других ферментов, необходимы для репликации вирусной ДНК. Репликация ДНК ВО связана с синтезом конкатемерных промежуточных структур, которые затем разрезаются с образованием единиц геномной длины. Детали этого процесса недостаточно изучены. С началом репликации ДНК происходит резкий сдвиг в генной экспрессии. Транскрипция «промежуточных» и «поздних» генов контролируется специфическими вирусными белками. Некоторые продукты транскрипции ранних генов образуются на поздней стадии инфекции, упаковываются в вири-оны и используются в следующем круге инфекции. Так как в состав вирусов оспы входит большое количество белков, не является неожиданным, что сборка вирионов есть комплексный процесс, который длится несколько часов и все еще целиком не выяснен.
Образование вириона связано с вхождением ДНК внутрь незрелой сердцевинной структуры, которое затем завершается включением наружных покрывающих слоев. Репликация и сборка вирионов происходят в разных местах цитоплазмы в так называемых виропластах или вирусных фабриках. Вирионы выходят из клетки почкованием (оболочечные вирионы), или путем экзоцитоза, или при лизисе клеток (вирионы без оболочки). Большинство вирионов освобождаются при цитолизе и не имеют оболочки. Вирионы с оболочкой и без нее обладают инфекционностью, но первые, вероятно, играют более значительную роль в возникновении и распространении заболевания, а также в создании иммунитета.
В очищенном вирусе осповакцины (ВОВ) выявлены белки с молекулярной массой 10-250 кД. Многие из них сосредоточены в сердцевине вириона. Два структурных гликопротеина располагаются между оболочкой и сердцевиной. В оболочке ВОВ содержится около 10 белков, из которых иммунологически наиболее активны крупномолекулярные белки с молекулярной массой 58—32 кД (VP4c, VP6a, VP6b и VP7a). Белок 32 кД определяет круг хозяев и важен для репликации вируса.
В составе очищенного вируса оспы птиц обнаружено 29 полипептидов с молекулярной массой 14-138 кД. Наивысшей антигенной и иммуногенной активностью обладают полипептиды с молекулярной массой 35 и 37 кД. За индукцию вируснейтрализующих антител ВО ответственны антигены, расположенные на поверхности наружной оболочки вириона, и прежде всего белок 58 кД (VP4c), являющийся основным структурным компонентом трубочек (ворсинок). Антисыворотка к этому белку нейтрализовала инфекционность вируса и предотвращала образование синцития в культуре клеток. Этот белок ответственен за выработку иммунитета.
Внеклеточные вирионы покрыты дополнительной наружной оболочкой, отсутствующей у внутриклеточных вирионов. Она играет важную роль в индукции синтеза ВН-антител. Инфекционность ВОВ и ВО крупного рогатого скота, имеющих наружную оболочку, нейтрализовалась антисывороткой к имеющему эту оболочку ВОВ, но не нейтрализовалась антисывороткой к ВОВ, лишенному наружной оболочки.
За гемагглютинирующую активность ортопоксвирусов ответственны полипептид 85 кД и гликопротеид 41 кД. Во внеклеточном оболочечном ВОВ гемагглютинирующие свойства связаны с полипептидом 85 кД. Внутриклеточные вирионы (без дополнительной оболочки) практически не содержали этого полипептида. Неструктурный гемагглютинин формируется на цитоплазматических мембранах. С его образованием инфицированные клетки приобретают способность адсорбировать эритроциты. Вирусспецифические белки с молекулярной массой 32 и 37 кД, экспрессируемые на поверхности клеток, инфицированных ВОВ, делают их мишенями для специфических цитотоксических Т-лимфоцитов. МАТ-реактивные против каждого из пяти (54; 34; 32; 29 и 17—25 кД) белков наружного слоя поверхности вируса осповакцины нейтрализовали его инфекционность. В структуре полипептида 54 кД обнаружено два нейтрализующих эпитопа(Аи В). Анализ антигенных детерминант поверхностных полипептидов, проведенный с помощью МАТ, выявил в составе ортопоксвирусов, наряду с видоспецифическими, группоспецифические эпитопы.
Связывание ВОВ с нейтрализующими МАТ не препятствовало его прикреплению к клеткам-мишеням, но блокировало депротеинизацию вирионов.
источник
111. Возбудитель натуральной оспы. Таксономия. Характеристика. Лабораторная диагностика. Специфическая профилактика оспы на современном этапе
Таксономия. Вирус натуральной оспы — ДНК-содержащий, семейство Poxviridae, род Orthopoxvirus.
Морфология и антигенная структура. Вирионы поксвирусов имеют кирпичеобразную или овоидную форму. Вирус натуральной оспы — один из самых крупных вирусов, обнаружен в световом микроскопе. Вирионы видны при специальных методах окраски в виде так называемых элементарных телец Пашена (окраска серебрением по Морозову). Поверхность вириона состоит из нитевидных, овоидных элементов. Оболочка и наружная мембрана вириона заключают сердцевину (ДНК и белки) и мембрану сердцевины. Геном вириона — двунитевая линейная ДНК с ковалентно замкнутыми концами. Вирусы имеют более 30 структурных белков. Антигены — нуклеопротеиновый, растворимые и гемагглютинин; имеются общие антигены с вирусом вакцины.
Культивирование. Вирус размножается: в куриных эмбрионах с образованием белых бляшек на хорион-аллантоисной оболочке; в культуре клеток, в цитоплазме которых формируются характерные околоядерные включения.
Резистентность. Вирусы устойчивы к высушиванию и низким температурам, нечувствительны к эфиру. Моментально погибают при 100С, а при 60С — через 15 мин.
Эпидемиология. Особо опасная конвенционная (карантинная) инфекция. Источником инфекции является больной человек, который заразен с последних дней инкубационного периода и до отпадения корок высыпаний. Инфицирование происходит воздушно-капельным, воздушно-пылевым, а также контактно-бытовым путями при соприкосновении с вещами больного, загрязненными слизью, гноем, калом и мочой, содержащими вирус.
Патогенез. Вирус проникает через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, реже — через кожу и после размножения в регионарных лимфатических узлах попадает в кровь. Из крови возбудитель заносится в кожу и лимфоидные ткани, в которых происходит размножение вирусов, формируются очаги поражения в коже, слизистых оболочках и паренхиматозных органах. Характерно образование папулезных высыпаний.
Клиника. Инкубационный период 7—17 дней. Заболевание проявляется высокой температурой тела, рвотой, головной и поясничной болями, появлением сыпи. Первоначально сыпь имеет вид розовых пятен, которые затем переходят сначала в узелки — папулы, а затем — в пузырьки (везикулы) и пустулы , подсыхающие и превращающиеся в корки.
Различают несколько форм оспы: тяжелую (пустулезно-геморрагическая); среднетяжелую; легкую (оспа без сыпи, оспа без повышения температуры тела).
Иммунитет. После перенесенной болезни формируется стойкий пожизненный иммунитет, обусловленный появлением вируснейтрализующих антител, интерферонов и активацией факторов клеточного иммунитета.
Микробиологическая диагностика. Исследуют содержимое элементов сыпи, отделяемое носоглотки, кровь, пораженные органы и ткани. Вирус выявляют при электронной микроскопии, в РИФ, РП, по образованию телец Гварниери. Выделяют вирус путем заражения куриных эмбрионов и культур клеток с последующей идентификацией в реакции нейтрализации (на куриных эмбрионах), РСК, РТГА. Серологическую диагностику проводят в РТГА, РСК, РИГА, реакции нейтрализации.
Лечение. Симптоматическое; индукторами интерферона и противовирусными препаратами.
Профилактика. Прочный иммунитет создает живая оспенная вакцина. Ее готовят из соскобов сыпи телят или при культивировании вируса вакцины (осповакцины) на куриных эмбрионах. Вакцину вводят накожно. Разработана оральная таблетированная вакцина, менее реактогенная.
источник
1) Дезинфицирующие средства
2) Химиотерапевтические средства
3) Антисептические средства
Действуют неизбирательно и вызывают гибель микроорганизмов и поверхности кожи и слизистых оболочках:
1) Антисептические средства
2) Дезинфицирующие средства
3) Химиотерапевтические средства
1) Действуют избирательно и вызывают остановку роста, размножения и гибель микроорганизмов внутри макроорганизма
2) Действуют неизбирательно и применяются для обеззараживания помещений, посуды, одежды и т.д.
3) Действуют неизбирательно и вызывают гибель микроорганизмов и поверхности кожи и слизистых оболочках
Противовирусные средства специфического действия:
Противовирусные средства неспецифического действия:
Аналоги нуклеозидов, обладающие противовирусной активностью:
Противовирусное средство, не являющееся аналогом нуклеозидов:
Средства, обладающие эффективностью в отношении ДНК-содержащих вирусов:
1) Препараты, влияющие на герпесвирусы
2) Препараты, влияющие на вирус натуральной оспы
3) Препараты, влияющие на вирусы гепатита В
4) Препараты, влияющие на ретровирусы
5) Препараты, влияющие на вирус гриппа
Средства, обладающие эффективностью в отношении РНК-содержащих вирусов:
1) Препараты, влияющие на герпесвирусы
2) Препараты, влияющие на вирус натуральной оспы
3) Препараты, влияющие на респираторно-синцитиальные вирусы
4) Препараты, влияющие на ВИЧ
5) Препараты, влияющие на вирус гриппа
Средства эффективные при заболеваниях, вызванных вирусами Herpes simplex и Herрes zoster:
Средства эффективные при ВИЧ инфекции:
Средство эффективное только в отношении вируса гриппа типа А:
Ингибитор белка М2 вируса гриппа А:
Ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа:
Синтез нуклеиновых кислот вирусов герпеса угнетает:
1) Применяют для профилактики и лечения гриппа
2) Метаболит ацикловира ингибирует ДНК-полимеразу вируса, что приводит к угнетению репликации вирусной ДНК
3) Эффективен преимущественно при инфекциях, вызванных Herpes simplex и Herpes zoster
4) Вводят внутрь, внутривенно, местно
2) Ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ, препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК
3) Эффективен на ранних (первые 6-8 месяцев) стадиях заболевания ВИЧ
4) Эффективен на любых стадиях заболевания ВИЧ
1) Применяется для лечения герпеса
2) Применяется для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусами гриппа типа А и В
3) Применяется для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекциях
1) Ингибирует фермент нейраминидазу вирусов гриппа
2) Препятствует распространению вируса
3) Применяется внутривенно
1) Индуктор эндогенного интерферона
2) Препарат широкого противовирусного действия (Грипп, герпес, гепатиты и др.)
3) Применяется только для лечения герпеса
Полиеновые противогрибковые антибиотики:
Синтетические противогрибковые средства:
Средства, применяемые для лечения кандидамикоза ротовой полости (молочницы):
Полиеновые антибиотики (Амфотерицин В и Нистатин):
1) Нарушают синтез эргостерола клеточной мембраны
2) Нарушают проницаемость клеточной мембраны грибов
3) Нарушают синтез нуклеиновых кислот
Производные азола нарушают:
1) Проницаемость клеточной мембраны грибов
2) Синтез эргостерола клеточной мембраны
3) Синтез нуклеиновых кислот
1) Проницаемость клеточной мембраны грибов
2) Синтез эргостерола клеточной мембраны
3) Синтез нуклеиновых кислот
1) Нарушает проницаемость клеточной мембраны грибов
2) Применяется при системных микозах
3) Хорошо всасывается из ЖКТ
4) Плохо всасывается из ЖКТ
Амфотерицин В
2) Применяется при системных микозах
3) Обладает высокой токсичностью
4) Обладает низкой токсичностью
1) Применяется при грибковых поражениях ротовой полости
2) Нарушает синтез эргостерола клеточной мембраны грибов
3) Обладает фунгистатическим действием
4) Обладает фунгицидным действием
1) Применяют при системных микозах
2) Хорошо всасывается из ЖКТ
3) Нарушает синтез эргостерола клеточной мембраны и последующую репликацию грибов
1) Применяют при микозах, вызванных условно-патогенными грибами (кандидомикозы)
2) Плохо всасывается из ЖКТ
3) Хорошо всасывается из ЖКТ
1) Применяют при системных микозах
2) Применяют преимущественно при дерматомикозах
3) Нарушает синтез эргостерола клеточной мембраны за счёт блокады скваленэпоксидазы
4) Назначают внутрь и местно
Средства, нарушающие синтез эргостерола клеточной мембраны за счёт блокады скваленэпоксидазы:
Средства, нарушающие синтез эргостерола клеточной мембраны за счёт блокады 14-деметилазы:
Флуконазол может вызывать:
3) Диспептические расстройства
Тербинафин может вызывать:
1) Диспептические расстройства
3) Мышечные и суставные боли
Средство, применяемое преимущественно при трематодозах и цестодозах:
Средство, применяемое преимущественно при кишечных нематодозах:
Мебендазол применяют преимущественно при:
При внекишечных трематодозах применяют:
1) Угнетает утилизацию глюкозы гельминтами
2) Вызывает паралич гельминтов
3) Разрушает покровные ткани гельминтов
1) Угнетает утилизацию глюкозы гельминтами
2) Вызывает паралич гельминтов
3) Разрушает покровные ткани гельминтов
1) Угнетает усвоение гельминтами глюкозы и парализует их
2) Нарушает обмен кальция у гельминтов
3) Применяется при лечении внекишечных трематодозов
4) Применяется при лечении кишечных нематодозов
Средства, применяемые для лечения кандидамикоза ротовой полости (молочницы):
1) Средство, применяемое преимущественно при трематодозах и цестодозах
2) Средство, применяемое преимущественно при нематодозах
1) Повышает проницаемость мембран клеток глистов для ионов кальция
2) Вызывает спастический паралич мускулатуры глистов
1) Противомикробное средство
2) Противопротозойное средство
3) Противоглистное средство
Метронидазол активен в отношении:
2) Грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов
Метронидазол в отношении H. pylori:
Показания к применению метронидазола:
1) Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки
3) Кандидамикозы ротовой полости
Показания к применению метронидазола:
1) Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки
2) Кандидамикозы ротовой полости
3) Гнойно-воспалительные процессы челюстно-лицевой области, вызванные грам+ и грам- микроорганизмами
Для эрадикации H. pylori применяют:
Показания к применению зидовудина:
При ВИЧ-инфекции применяют:
Сульфаниламидный препарат сверхдлительного действия:
Сульфаниламидный препарат, действующий только в просвете кишечника:
Сульфаниламидные препараты нарушают:
1) Синтез клеточной стенки
2) Проницаемость цитоплазматической мембраны
3) Синтез нуклеиновых кислот
4) Синтез белка на рибосомах
Сульфаниламидные препараты блокируют фермент:
Триметоприм блокирует фермент:
Сульфаниламидные препараты действуют преимущественно:
1) Синтез клеточной стенки
2) Проницаемость цитоплазматической мембраны
4) Синтез белка на рибосомах
1) Синтез клеточной стенки
2) Проницаемость цитоплазматической мембраны
4) Синтез белка на рибосомах
1) Синтез клеточной стенки
2) Проницаемость цитоплазматической мембраны
Фторхинолоны блокируют фермент:
3) Топоизомеразу II типа (ДНК-гиразу)
Фторхинолоны блокируют фермент:
3) Топоизомеразу II типа (ДНК-гиразу)
1) Обладают широким спектром действия
2) В основном влияют на грамположительные бактерии
3) В основном влияют на грамотрицательные бактерии
Сульфаниламидные препараты активны в отношении:
1) Грамположительных и грамотрицательных коков
3) Микобактерий туберкулеза
1) Обладают широким спектром действия
2) Влияют в основном на грамположительные бактерии
3) Влияют на микобактерий туберкулеза
4) Эффективны в отношении хламидий
Из ЖКТ хорошо всасываются:
Лечение сульфаниламидами начинают с:
Назначают 1 раз в 5-7 дней:
1) Плохо всасывается их ЖКТ
2) Хорошо всасывается их ЖКТ
3) Выводится почками преимущественно в ацетилированной форме
4) Выводится почками преимущественно в неизмененной форме
1) Плохо всасывается их ЖКТ
2) Хорошо всасывается их ЖКТ
3) Назначают 1-2 раза в сутки
4) Назначают 1 раз в 7 дней
Сульфаниламиды рационально назначать:
Сульфаниламиды рационально запивать:
1) Производное 8-оксихинолина
2) Ингибирует синтез бактериальной ДНК
3) Хорошо всасывается из ЖКТ и выделяется в неизменном виде почками. Моча при лечении окрашивается в шафраново-желтый цвет.
4) Применяется при инфекциях мочевыводящих путей
5) Применяется при инфекциях ЖКТ
Ципрофлоксацин
1) Обладает широким спектром действия
2) Влияет в основном на грамположительную флору
3) Блокирует топоизомеразу II в микробной клетке
5) Действует бактериостатически
Фуразолидон
1) Производное нитрофурана
2) Применяется при инфекциях ЖКТ
3) Применяется при инфекциях мочевыводящих путей
4) Плохо всасывается из ЖКТ и создает высокие концентрации в просвете кишечника
Метронидазол активен в отношении:
1) Неспорообразующих (облигатных) анаэробных бактерий
2) Возбудителей трихомоноза, лямблиоза и амебной дезинтерии
1) Производное оксазолидинона
2) Действует в основном на грамположительные бактерии
3) Действует преимущественно бактериостатически
4) Действует преимущественно бактерицидно
5) Применяется при нозокоминальных инфекциях
Сульфаниамидные препараты, применяемые для резорбтивного действия:
Сульфаниамидные препараты, применяемые только для лечения кишечных инфекций (бактериальная дезинтерия, энтероколиты):
Нитроксолин (5-НОК) применяют для лечения:
1) Кишечных бактериальных инфекций
2) Инфекций мочевыводящих путей
Фуразолидон применяют для лечения:
1) Кишечных бактериальных инфекций
2) Инфекций мочевыводящих путей
При инфекциях мочевыводящих путей применяют:
При кишечных инфекциях применяют:
Фторхинолоны применяют при:
1) Инфекциях мочевыводящих путей
3) Инфекциях дыхательной системы
1) Инфекциях кожи и мягких тканей
3) Инфекциях дыхательной системы
Побочные эффекты сульфаниламидных препаратов:
2) Гематологические нарушения (анемия, лейкопения)
Причиной возникновения кристаллурии при применении сульфаниламидных препаратов является:
1) Сдвиг pH мочи в кислую сторону
2) Сдвиг pH мочи в щелочную сторону
Фторхинолоны могут вызывать:
3) Снижение слуха и вестибулярные нарушения
4) Нарушение структуры хрящевой ткани
Нитроксолин может вызывать:
2) Снижение слуха и вестибулярные нарушения
3) Диспепсические нарушения
4) Окрашивание мочи в ярко-желтый цвет
2) Снижение слуха и вестибулярные нарушения
3) Диспепсические нарушения
Сульфаниламидные препараты активны в отношении:
1) Грамположительных и грамотрицательных коков
3) Микобактерий туберкулеза
1) Обладают широким спектром действия
2) Активны в отношении синегнойной палочки
3) Влияют в основном на грамположительные бактерии
Фуразолидон
1) Производное нитрофурана
3) Блокирует синтез клеточной стенки микроорганизмов
Побочные эффекты сульфаниламидных препаратов:
Фторхинолоны противопоказаны детям потому что могут вызвать:
2) Снижение слуха и вестибулярные нарушения
3) Нарушение развития хрящевой ткани
Резистентность микроорганизмов к фторхинолонам развивается:
Резистентность микроорганизмов к линезолиду развивается:
Последнее изменение этой страницы: 2016-12-27; Нарушение авторского права страницы
источник
Вирусы — это форма жизни, которая не может длительное время существовать вне клеток организма. Фактически они являются внутриклеточными паразитами, которые используют клетки для размножения, тем самым приводя к различным заболеваниям. Вирусы способны поражать ДНК и РНК. Генетически более консервативными, менее изменчивыми считаются ДНК-содержащие вирусы.
Поразить ДНК-человека способны шесть семейств микроорганизмов:
- аденовирусы;
- паповавирусы;
- парвовирусы;
- гепаднавирусы;
- вирусы оспы;
- вирусы герпеса.
Впервые эти паразиты были обнаружены в середине XX века, изъяты из клеток аденоидов у детей. На сегодняшний день их подвидов известно порядка ста. Они состоят из белков и ДНК, одна клетка может содержать до нескольких сотен аденовирусов, их жизненный цикл варьируется от 12 часов до суток, в момент выхода из клетки паразита, она разрушается.
Аденовирусы способны проникать в лимфоидные ткани, слизистые кишечника и дыхательных путей. Часто они становятся причинами развития:
- пневмоний;
- ларингита;
- фарингита;
- бронхитов;
- конъюнктивитов.
У маленьких детей они могут вызывать гастроэнтериты, а длительное их нахождение и размножения в тканях приводят к хроническим воспалительным процессам, например, гайморитам. Эти микроорганизмы проникают воздушно-капельным путём, как правило, через ранее заражённого человека.
Эти паразиты также атакуют ДНК-молекулы воздушно-капельным путём, чаще всего их обнаруживают в синовиальной жидкости, их присутствие там вызывает ревматоидный артрит. Также возбудитель способствует развитию гемолитической анемии и инфекционной эритеме. Репродуцируют микроорганизмы в костном мозге, часто становятся основной причиной мертворождения. Парвовирусы широко распространены у человека, их антитела были диагностированы у 60% европейцев.
Репродуцируют возбудители в разных клетках, проникают туда, как правило, из-за пониженного иммунитета человека. Чаще всего поражают полость рта и половые органы. Также способен вызвать ветряную оспу, афтозный стоматит. По сосудам паразит способен проникнуть в кровь, где вызывает генирализованный воспалительный процесс. Считается, что большая часть человечества является носителем этого микроорганизма, а при сопутствующих факторах он себя проявляет различными патологиями. Герпесная инфекция нескольким чаще поражает женщин, нежели, мужчин. Человек, в ДНК которого обнаружена герпесная инфекция, подвержен систематическим рецидивам болезней на протяжении всей жизни.
Возбудитель инфекции попадает в организм человека вместе с едой или в результате инфицирования крови, размножается в эпителиальных клетках кишечника и регионарных лимфатических узлах. После чего попадает в кровь и поражает печень. Существует пять основных вирусов гепатита A, B, C, D и E. Гепатит передаётся через:
- переливания ранее заражённой крови;
- плохо простерилизованные медицинские инструменты с остатками микрочастиц инфицированных элементов;
- с семенной жидкостью при незащищенном половом контакте;
- иногда от матери к ребёнку.
Гепаднавирусы, чаще всего репродуцируют в клетках печени, но могут диагностироваться и в других тканях. Они способны вызвать острый и хронический гепатит, а так же печеноклеточный рак. В отличие от других вредоносных соединений, они неспособны к репликации только в ДНК, процесс задействует также РНК.
Этот вирус имеет сложный геном и способен вызвать развитие различных патологических процессов в организме человека. После заражения ВИЧ, нарушается работа не только иммунной системы, но и многих других органов, например:
- дыхательные пути;
- ЖКТ;
- сердечно-сосудистая система;
- ЦНС.
На фоне этих нарушений, происходит повреждение стенок сосудов, ухудшается процесс кроветворения, могут возникнуть гемангиомы и лейкозы. Заражение происходит через кровь, семенную жидкость и плаценту. К группе риска относятся люди, ведущие аморальный образ жизни и больные гемофилией. Вакцины против ВИЧ, современной медициной на сегодня не разработано. Проводятся эксперименты с применение химиопрепаратов, но они лишь временно могут ослабить клинические проявления патологического процесса, излечить человека полностью, к сожалению, возможности пока нет.
Ещё один вид вирусов поражающий ДНК человека, так же как и предыдущие, этот паразит вызывает различные, аномальны процессы в организме. Проявляется, как правило, следующими патологиями:
- бородавки, различного типа;
- ювенильный папилломатоз гортани;
- предраковые патологии;
- карцинома;
- папиллома.
Самым распространённым видом заболевания из этой группы считаются генитальные бородавки, передаются они половым путём. Чаще наблюдаются у подростков и молодых людей до 30 лет. Только в США от этой патологии страдает порядка 20 миллионов человек населения. Подвержены генитальным бородавкам, как женщины, так и мужчины. Такой разновид бородавок, как подошвенный или «мясника» образовывается в результате проникновения вируса, через нарушенную целостность кожи (царапины, порезы, мозоли). Подобные случаи заражения чаще всего происходит в общественных местах, таких как бассейн или сауна. Терапия может проводиться для косметического эффекта или устранения болевых ощущений, как, например, с подошвенными бородавками, которые затрудняют процесс хождения. Самым эффективным методом на сегодняшний день удаления папиллом и бородавок считается замораживания их жидким азотом, процедура безболезненна и способна справиться с проблемой за один сеанс.
Как видим, семейств различных вирусов много, а их подвидов ещё больше.
Положительных последствий для организма человека вирусы не несут лишь негативные. Многие из них способны вызвать развитие серьёзных патологий вплоть до несовместимых с жизнью. Полностью защитить себя от проникновения этих микроорганизмов невозможно, но придерживаясь элементарных профилактических действий, большинства из них возможно избежать.
источник
Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цик
Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов.
В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеидов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий у вирусов нет собственного обмена веществ: они используют метаболические пути клетки-хозяина.
РНК-содержащие вирусы или синтезируют матричную РНК (мРНК), или сама РНК выполняет функцию мРНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, при участии которой образуется мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов осуществляется в ядре клетки-хозяина. Под действием обратной транскриптазы ретровирусов на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК (провирус), которая встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса, на которой синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов. Вирусы и заболевания, которые ими вызываются, отражены в табл. 1.
На стадии заражения вирус адсорбируется на клеточной мембране и проникает в клетку. В этот период применяются препараты, нарушающие этот процесс: растворимые ложные рецепторы, антитела к мембранным рецепторам, ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной.
На стадии пенетрации вируса, когда происходит депротеинизация вириона и «раздевание» нуклеопротеида, эффективны блокаторы ионных каналов и стабилизаторы капсида.
На следующем этапе начинается внутриклеточный синтез вирусных компонентов. На этом этапе эффективны ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы. На трансляцию вирусных белков действуют интерфероны (ИФН), антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и ингибиторы регуляторных белков. На протеолитическое расщепление воздействуют ингибиторы протазы.
ИФН и ингибиторы структурных белков активно воздействует на сборку вируса.
Заключительный этап репликационного цикла включает выход дочерних вирионов из клетки и гибель инфицированной клетки-хозяина. На этом этапе эффективны ингибиторы нейраминидазы, противовирусные антитела и цитотоксические лимфоциты.
Существуют различные классификации противовирусных средств. В данной статье представлена классификация по воздействию на тот или иной вирус (табл. 2).
Рассмотрим противогриппозные и противогерпетические препараты.
Классификация противовирусных препаратов, разрешенных к применению на территории России.
- руппа противогриппозных препаратов:
– Амантадин;
– Арбидол;
– Осельтамивир;
— Римантадин. - Препараты, действующие на герпесвирусы:
– Алпизарин;
– Ацикловир;
– Бонафтон;
– Валацикловир;
– Ганцикловир;
– Глицирризиновая кислота;
– Идоксуридин;
– Пенцикловир;
– Риодоксол;
– Теброфен;
– Тромантадин;
– Фамцикловир;
– Флореналь. - Антиретровирусные препараты:
– Абакавир;
– Ампренавир;
– Атазанавир;
– Диданозин;
– Залцитабин;
– Зидовудин;
– Индинавира сульфат;
– Ламивудин;
– Нелфинавир;
– Ритонавир;
– Саквинавир;
– Ставудин;
– Фосфазид;
– Эфавиренз. - Другие противовирусные препараты:
– Инозин пранобекс;
– Интерферон альфа;
– Интерферон альфа-2;
– Интерферон альфа-2b;
– Интерферон бета-1а;
– Интерферон бета-1b;
– Йодантипирин;
– Рибавирин;
– Тетраоксо-тетрагидронафталин (Оксолин);
– Тилорон;
– Флакозид.
Арбидол — производное индолкарбоновой кислоты. Механизм действия препарата складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез ИФН, повышения количества Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта.
Препарат проникает в неизмененном виде как в незараженные, так и в зараженные клетки и определяется в ядерной и цитоплазматической фракциях. Арбидол ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом (при рН 7,4), приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. В отличие от амантадина и римантадина, Арбидол ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции.
У препарата отсутствует штаммовая специфичность (в культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В — на 60% и вируса гриппа С — на 20%, а также воздействует и на вирус птичьего гриппа, однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа).
Синтез ИФН нарастает, начиная с приема 1 таблетки до 3 таблеток. Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдается. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме препарата до начала заболевания гриппом.
Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол увеличивает общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, ИФН, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — NK-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров.
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Т1/2 составляет 16–21 ч. Экскретируется в неизмененном виде с калом (38,9%) и мочой (0,12%). В течение первых суток выводится 90% введенной дозы.
Лекарственные взаимодействия Арбидола с другими лекарственными препаратами в литературе не описаны.
Практически единственными побочными эффектами препарата являются аллергические реакции. Препарат разрешен к применению с 2-летнего возраста.
Арбидол обладает достаточно широким спектром противовирусного действия и используется для профилактики и лечения гриппа типов А и В, в том числе осложненного бронхитом и пневмонией; острых респираторных заболеваний (ОРВИ); хронического бронхита, пневмонии, рецидивирующей герпетической инфекции; в послеоперационном периоде — для нормализации иммунного статуса и профилактики осложнений.
Амантадин и римантадин — производные адамантана. Оба препарата даже в малых дозах подавляют репродукцию вируса А. Их противовирусная активность обусловлена двумя механизмами.
Во-первых, они действуют на раннем этапе вирусной репродукции, подавляя «раздевание» вируса. Первичная мишень для этих препаратов — белок М2 вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. Подавление функции данного белка приводит к тому, что протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, блокируется диссоциация рибонуклеида и выход вируса в цитоплазму.
Во-вторых, они могут действовать и на этапе сборки вируса, по-видимому, за счет изменения процессинга гемагглютинина. Этот механизм возможен у некоторых штаммов вирусов.
Среди диких штаммов устойчивость к препаратам возникает редко, однако от больных, принимающих их, получают устойчивые штаммы. Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.
Оба препарата хорошо всасываются при приеме внутрь, имеют большой объем распределения. Большая часть амантадина выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т1/2) у молодых людей составляет 12–18 ч, у пожилых возрастает почти вдвое, а при почечной недостаточности увеличивается еще больше. Поэтому дозу препарата необходимо уменьшать даже при незначительном изменении функции почек. Римантадин активно метаболизируется в печени, Т1/2 в среднем составляет 24–36 ч, 60–90% препарата выводится с мочой в виде метаболитов.
При приеме обоих препаратов наиболее часто отмечают незначительные дозозависимые нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, снижение аппетита) и центральной нервной системы (ЦНС) (раздражительность, бессонница, нарушение концентрации внимания). При приеме высоких доз амантадина возможно значительное нейротоксическое действие: спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические припадки, кома (эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме Н1-блокаторов, М-холиноблокаторов, психотропных средств и этанола). Безопасность применения во время беременности не установлена. Разрешено применение с 7-летнего возраста.
Препараты применяются для профилактики и лечения гриппа А. Их прием во время эпидемий гриппа позволяет избежать инфекции в 70–90% случаев. У лиц с неосложненным гриппом А лечение препаратами в течение 5 дней в возрастных дозировках, начатое на ранней стадии заболевания, на 1–2 сут уменьшает длительность лихорадки и общих симптомов, ускоряет выздоровление и иногда сокращает период выделения вируса.
Осельтамивир является неактивным предшественником, который в организме превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Он является переходным аналогом сиаловой кислоты и избирательным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Кроме того, он подавляет штаммы вируса гриппа А, устойчивые к препаратам — производным адамантана.
Нейраминидаза вируса гриппа отщепляет концевые остатки сиаловых кислот и, таким образом, разрушает рецепторы, находящиеся на поверхности клеток и новых вирусов, т. е. способствует выходу вируса из клетки по окончании репродукции. Активный метаболит осельтамивира вызывает изменения в активном центре нейраминидазы и подавляет ее активность. Происходит агрегация вирусов на поверхности клетки и замедляется их распространение.
Устойчивые штаммы вируса гриппа А обнаруживают у 1–2% больных, принимающих препарат. Устойчивых штаммов вируса гриппа В на сегодняшний день не обнаружено.
При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Прием пищи не влияет на его биодоступность, но снижает риск побочного действия на ЖКТ. Препарат подвергается ферментативному гидролизу в ЖКТ и печени с образованием активного метаболита. Объем распределения препарата приближается к объему жидкости в организме. Т1/2 осельтамивира и его активного метаболита составляет 1–3 и 6–10 ч соответственно. Оба соединения выводятся главным образом почками в неизмененном виде.
При приеме внутрь возможны незначительные неприятные ощущения в животе и тошнота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Желудочно-кишечные расстройства обычно проходят через 1–2 сут, даже если больной продолжает прием препарата. Клинически значимых взаимодействий осельтамивира с другими препаратами не выявлено. Препарат применяют у детей старше 1 года.
Осельтамивир применяют для лечения и профилактики гриппа. Профилактический прием осельтамивира в период эпидемий снижает заболеваемость как среди вакцинированных противогриппозной вакциной, так и среди невакцинированных. При лечении гриппа этим препаратом выздоровление наступает на 1–2 сут раньше, а количество бактериальных осложнений снижается на 40–50%.
Прежде чем перейти к обсуждению противогерпетических средств, необходимо вспомнить различные вирусы герпеса и заболевания, вызываемые ими (табл. 4). К сожалению, в арсенале современных противовирусных средств нет препаратов, действующих на все вирусы герпеса одновременно (табл. 5).
Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга, вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. Первым из допущенных к применению противогерпетических препаратов был видарабин (1977). Однако ввиду высокой токсичности его применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса и Varicella–zostervirus, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения больных с менее тяжелым течением заболевания стали применять ацикловир.
Ацикловир — ациклический аналог гуанозина, а валацикловир — L-валиновый эфир ацикловира. Ацикловир подавляет синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. Образующийся в клетке ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в клетке-хозяине цепь ДНК, что приводит к прекращению роста вирусной цепи ДНК. Молекула ДНК, в состав которой входит ацикловир, связывается с ДНК-полимеразой, необратимо инактивируя ее.
Устойчивость вируса может возникнуть в результате снижения активности вирусной тимидинкиназы и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменение активности ферментов возникает в результате мутаций.
Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10–30% и уменьшается с увеличением дозы. В отличие от ацикловира, биодоступность валацикловира при приеме внутрь достигает 70%. Препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир. Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, спинно-мозговую жидкость, накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Концентрация его во влагалищном содержимом колеблется в широких пределах. Сывороточная концентрация препарата у матери и новорожденного примерно одинаковы. Через кожу препарат практически не всасывается. Т1/2 ацикловира составляет в среднем у взрослых 2,5 ч, у новорожденных — 4 ч, у больных с почечной недостаточностью может увеличиваться до 20 ч. Препарат практически полностью выводится почками в неизмененном виде. При беременности фармакокинетика препаратов не меняется.
Как правило, ацикловир переносится хорошо. При применении мази на основе полиэтиленгликоля возможно раздражение слизистой половых органов и чувство жжения. При приеме внутрь препарат изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и диарею. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Побочные эффекты валацикловира сходны с таковыми у ацикловира — тошнота, диарея, головная боль; высокие дозы могут вызвать спутанность сознания, галлюцинации, поражения почек и — очень редко — тромбоцитопению. При внутривенном введении больших доз ацикловира могут развиться почечная недостаточность и поражения ЦНС.
Фамцикловир сам неактивный, но при первом прохождении через печень быстро превращается в пенцикловир. Пенцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Как и ацикловир, пенцикловир действует главным образом на вирусы простого герпеса и Varicella–zostervirus. Устойчивость к пенциклавиру в клинике встречается редко.
В отличие от пенцикловира, биодоступность которого при приме внутрь составляет лишь 5%, фамцикловир хорошо всасывается. При приеме фамцикловира биодоступность пенцикловира возрастает до 65–77%. Прием пищи совместно с препаратом замедляет всасывание последнего, но в целом биодоступность не снижается. Объем распределения пенцикловира в 2 раза превышает объем жидкости в организме, Т1/21/2 увеличивается до 9,9 ч. Препарат легко удаляется при гемодиализе.
Переносится ацикловир хорошо, но иногда возможно возникновение головной боли, тошноты, диареи, крапивницы, а у пожилых людей — галлюцинаций и спутанности сознания. Препараты для местного применения могут вызвать контактный дерматит и изъязвления.
Безопасность препарата во время беременности, а также взаимодействие его с другими лекарственными средствами не установлена.
Ганцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Активен в отношении всех герпесвирусов, но наиболее эффективен в отношении цитомегаловируса.
Биодоступность ганцикловира при приме внутрь во время еды составляет 6–9% и несколько меньше при приеме натощак. Валганцикловир хорошо всасывается и быстро гидролизуется до ганцикловира, биодоступность которого возрастает до 61%. При приеме валганцикловира во время еды биодоступность ганцикловира повышается еще на 25%. При нормальной функции почек Т1/2 составляет 2–4 ч. Более 90% препарата выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности Т1/2 увеличивается до 28–40 ч.
Основной дозалимитирующий побочный эффект ганцикловира — угнетение кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения). У 5–15% больных отмечают поражения ЦНС разной степени тяжести (от головной боли до судорог и комы). При внутривенном введении возможны флебиты, азотемия, анемия, сыпи, лихорадка, изменение биохимических показателей печени, тошнота, рвота, эозинофилия.
У лабораторных животных препарат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие, необратимо нарушал репродуктивную функцию. Цитостатические препараты усиливают побочное действие ганцикловира на костный мозг.
Идоксуридин — йодсодержащий аналог тимидина. Механизм противовирусного действия до конца не изучен. Известно, что фосфорилированные производные препарата встраиваются в вирусную и клеточную ДНК, но ингибируют репликацию только вирусной ДНК. При этом ДНК становится более хрупкой, легко разрушается, при ее транскрипции чаще возникают ошибки. Устойчивые штаммы выделяют от больных герпетическим кератитом, получавших идоксуридин. Препарат разрешен лишь для местного применения. При его использовании возможны боль, зуд, воспаление и отек в области глаз, аллергические реакции.
Успехи антимикробной терапии ХХ столетия привели к почти полному контролю над бактериальными инфекциями. Задачей инфекционистов и фармакологов ХХI века является обеспечение контроля над вирусной инфекцией. Помимо высокой эффективности новые противовирусные препараты должны обладать хорошей переносимостью. В настоящее время разрабатываются новые средства с принципиально новыми механизмами действия. Перспективными могут оказаться средства для подавления патологических иммунных реакций и иммунотерапия моноклональными антителами и вакцинами.
Н. М. Киселева, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Г. Кузьменко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва
источник