Геморрагическая лихорадка денге (костоломная лихорадка, лихорадка «жирафов») — острая вирусная природно-очаговая болезнь с трансмиссивным механизмом передачи. Характерны двухволновая лихорадка, интенсивные мышечные и суставные боли, сыпь, геморрагический синдром.
Заболевание известно достаточно давно. В соответствии с основным симптомокомплексом болезнь называли костоломной лихорадкой. Понятие о геморрагической лихорадке денге утвердилось лишь в 1954 г. после описания клинической картины заболевания у детей на Филиппинах, а затем и в других странах Юго-Восточной Азии. К этому времени уже были получены доказательства вирусной этиологии болезни.
Возбудитель — РНК-геномный вирус рода Flavivirus семейства Flaviviridae. В настоящее время выделяют 4 антигенных типа вируса Денге, имеющих антигенное родство с вирусами жёлтой лихорадки, японского энцефалита, лихорадки Западного Нила. Вирус термолабилен (при 50 °С за 10 мин инактивируется 90% вирионов), чувствителен к ультрафиолетовому облучению, устойчив к высушиванию. После лиофильного высушивания может сохраняться до 10 лет.
Резервуар и источники инфекции — больной человек. Кроме того, возможными хозяевами инфекции являются обезьяны, лемуры, белки, летучие мыши. Человек становится заразным в последние часы (6—18 ч) инкубационного периода и в течение трёх первых дней заболевания. В отсутствии переносчиков не представляет опасности для окружающих.
— трансмиссивный, основные переносчики — комары Aedes aegyptiи A. albopictus\ вирус также могут передавать комары родов Anopheles и Сикх. Насосавшийся инфицированной крови комар способен передавать вирус начиная с 4—18-го дня и пожизненно, т.е. 1—3 мес. Трансовариально возбудитель не передаётся. Попавший с кровью в организм комара вирус размножается, накапливается и попадает в слюнные железы комара, что обеспечивает передачу вируса при очередном кровососании.
Естественная восприимчивость людей высокая, чаще болеют дети и лица, приехавшие в эндемичные районы. Постинфекционный иммунитет типоспецифичный, стойкий и длится несколько лет. Повторные заболевания возможны по истечении этого времени или при инфицировании вирусом иного типа.
Основные эпидемиологические признаки. Болезнь распространена в ряде стран Юго-Восточной Азии — Пакистане, Индии, Бирме, Шри-Ланка, Таиланде, Вьетнаме, Камбодже, Лаосе, Малайзии, Сингапуре. Заболеваемость совпадает с ареалом распространения основных переносчиков. По данным ВОЗ, в мире ежегодно болеет лихорадкой Денге до 50 млн человек, из них умирает 25 тыс. Болезнь наиболее интенсивно проявляется в периоды различных социальных потрясений, сопровождающихся резким ухудшением санитарно-гигиенических условий и появлением большого числа лиц, восприимчивых к инфекции. Эпидемии в городахразвиваются бурно, связаны с заносом нового типа (типов) вируса. Болеют преимущественно дети до 14 лет, у взрослых заболевание регистрируют крайне редко.
Патогенетические механизмы сходны с другими геморрагическими лихорадками. Отличительными особенностями являются гиповолемия (до 20%), аноксия тканей, ацидоз.
Геморрагическая форма заболевания отмечена только у жителей Юго-Восточной Азии. Среди европейцев доминирует классическая форма.
Классическая доброкачественная форма заболевания. Инкубационный период варьирует в пределах 5-15 дней. Первые признаки болезни — лихорадка, ретроорбитальная головная боль, миалгии в мышцах шеи, спины, поясницы, артралгии.
С 3-4-го дня болезни усиливаются озноб и лихорадка, на груди появляется пятнисто-папулёзная или мелкоточечная сыпь, которая держится 2—3 сут и исчезает без пигментации и шелушения. Характерен лимфаденит. В крови лейкопения, относительный лимфоцитоз. Температура часто бывает 2-волновой с 2—3дневной апирексией.
При геморрагической форме отмечают:
а) внезапную высокую температуру тела в течение 2—7 дней;
б) признаки геморрагического диатеза;
В крови повышен Ht, который усугубляется при рвоте, тромбоцитопения.
Прогноз благоприятный при классической и серьёзный при геморрагической форме заболевания (летальность при последней составляет 30—50%).
Назначают обильное питьё (соки и солевые растворы) и жаропонижающие средства. При выраженной гиповолемии и ацидозе, а также при развитии ИТШ жидкости (физиологический раствор, 5% глюкоза, растворы Филлипса) вводят парентерально. Все противошоковые мероприятия аналогичны таковым при лечении ГЛПС. Заместительную терапию прекращают при Ht около 40%, нормальном диурезе и хорошем аппетите, не позднее чем через 48 ч после исчезновения симптомов ИТШ.
В странах, где нет природных очагов лихорадки денге, на первый план выступают карантинные мероприятия, направленные на недопущение заноса инфекции с больными и через комаров. Большое значение имеют уничтожение комаров и обезвреживание мест их выплода, использование индивидуальных средств защиты от комаров, засечивание оконных и дверных проёмов. Существенное значение имеет санитарное просвещение населения. Специфическую иммуно-профилактику проводят введением живой аттенуированной вакцины из вирусов 1 и 2 типов.
источник
Денге (синонимы: dengue-awn — нем., франц., исп.; dangy — fever, breakbonefever — англ.; denguero — итал, лихорадка денге, костоломная лихорадка, суставная лихорадка, лихорадка жирафов, пятидневная лихорадка, семидневная лихорадка, финиковая болезнь) — острая вирусная болезнь, протекающая с лихорадкой, интоксикацией, миалгией и артралгией, экзантемой, лимфаденопатией, лейкопенией. Некоторые варианты денге протекают с геморрагическим синдромом. Относится к трансмиссивным зоонозам.
Этиология. Возбудители денге относятся к вирусам семейства Togaviridae рода Flavivirus (арбовирусы антигенной группы В). Содержат РНК, имеют двухслойную липидную оболочку из фосфолипидов и холестерола, размеры вириона 40–45 нм в диаметре. Инактивируется при обработке протеолитическими ферментами и при прогревании выше 60°С, под влиянием ультрафиолетового облучения. Известно 4 типа вируса денге, различных в антигенном отношении. Вирусы денге имеют антигенное родство с вирусами желтой лихорадки, японского и западно-нильского энцефалитов. Размножается на культурах тканей и клетках почек обезьян, хомяков, KB и др. В сыворотке крови больных вирус сохраняется при комнатной температуре до 2 мес, а высушенный — до 5 лет.
Эпидемиология. За последние 10–15 лет наблюдается значительное повышение заболеваемости в различных регионах. Сообщалось о значительных вспышках денге в Китайской Народной Республике, Вьетнаме, Индонезии, Таиланде и на Кубе. Во время вспышки на Кубе в 1981 г. лихорадка денге наблюдалась почти у 350 000 человек, около 10 000 из них болели более тяжелой геморрагической формой, умерло 158 больных (смертность 1,6%). В Китайской Народной Республике во время эпидемии 1980 г. заболело 437 468 человек (умерло 54). Во время эпидемической вспышки 1985–1986 гг. заболело 113 589 человек (умерло 289). Причины подъема заболеваемости остаются неясными, несмотря на большой интерес к проблеме лихорадки денге (за период 1983–1988 гг. в периодической печати было опубликовано 777 работ, кроме того, проблема денге рассматривалась в 136 книгах).
Источником инфекции служат больной человек, обезьяны и, возможно, летучие мыши. Передача инфекции у человека осуществляется комарами Aedes aegypti, у обезьян — A. albopictus. Комар A. aegypti становится заразным через 8–12 дней после питания кровью больного человека. Комар остается инфицированным до 3 мес и более. Вирус способен развиваться в теле комара лишь при температуре воздуха не ниже 22°С. В связи с этим денге распространена в тропических и субтропических районах (от 42° северной до 40° южной широты). Денге встречается в странах Южной и Юго-Восточной Азии, Океании, Африки, бассейна Карибского моря. Заболевают преимущественно дети, а также вновь прибывшие в эндемичный район лица.
Патогенез. Вирус проникает в организм через кожу при укусе человека зараженным комаром. На месте ворот инфекции через 3–5 дней возникает ограниченное воспаление, где происходит размножение и накопление вируса. В последние 12 ч инкубационного периода отмечается проникновение вируса в кровь. Вирусемия продолжается до 3–5-го дня лихорадочного периода. Денге может протекать в классической и геморрагической формах. Строгой зависимости между типом вируса и клинической картиной не отмечается. От больных так называемой филиппинской геморрагической лихорадкой выделялись вирусы денге 2, 3 и 4 типов, при сингапурской геморрагической лихорадке — все 4 типа, при оценке этиологии таиландской геморрагической лихорадки одно время писали о новых типах вируса денге (5 и 6). В дальнейшем наличие этих типов вируса не было подтверждено.
В настоящее время установлено, что геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге могут вызывать все четыре серотипа вируса денге. В патогенезе заболевания особо важную роль играет внедрение в организм человека вирусов серотипов 1, 3 или 4, за которым через несколько лет следует и серотип 2. В развитии геморрагической лихорадки денге особое значение имеют иммунологические факторы. Усиленный рост вируса денге серотипа 2 происходит в мононуклеарных фагоцитах, полученных из периферической крови иммунизированных доноров или в клетках неиммунизированных доноров в присутствии субнейтрализующих концентраций вируса денге или перекрестных гетеротипичных антител к флавовирусам. Комплексы вирус-антитело присоединяются, а затем внедряются в мононуклеарные моноциты с помощью Fc-рецепторов. Активная репликация вируса в этих клетках может приводить к серии вторичных реакций (активация комплемента, системы кинина и др.) и к развитию тромбогеморрагического синдрома. Таким образом, геморрагические формы возникают в результате повторного инфицирования местных жителей или при первичном инфицировании новорожденных, получивших антитела от матери. Интервал между первичным (сенсибилизирующим) и повторным (разрешающим) заражением может колебаться от 3 мес до 5 лет. При первичной инфекции любым типом вируса возникает классическая форма денге. Вновь пребывающие в эндемический очаг заболевают только классической формой денге.
Геморрагическая форма развивается лишь у местных жителей. При этой форме поражаются преимущественно мелкие сосуды, где выявляются набухание эндотелия, периваскулярный отек и инфильтрация мононуклеарами. Повышение проницаемости сосудов приводит к нарушению объема плазмы, аноксии тканей, метаболическому ацидозу. С поражением сосудов и нарушением агрегатного состояния крови связано развитие распространенных геморрагических явлений. В более тяжелых случаях возникают множественные кровоизлияния в эндо- и перикарде, плевре, брюшине, слизистой оболочке желудка и кишечника, в головном мозге.
Вирус денге оказывает также токсическое действие, с которым связаны дегенеративные изменения в печени, почках, миокарде. После перенесенного заболевания иммунитет длится около 2 лет, однако он типоспецифичен, возможны повторные заболевания в тот же сезон (через 2–3 мес) за счет заражения другим типом.
Симптомы и течение. Инкубационный период длится от 3 до 15 дней (чаще 5–7 дней). Заболевание обычно начинается внезапно. Лишь у отдельных больных за 6–10 ч отмечаются нерезко выраженные продромальные явления в виде разбитости и головной боли. Обычно среди полного здоровья появляются озноб, боли в спине, крестце, позвоночнике, суставах (особенно коленных). Лихорадка наблюдается у всех больных, температура тела быстро повышается до 39–40°С. Отмечаются резкая адинамия, анорексия, тошнота, головокружение, бессонница; у большинства больных — гиперемия и пастозность лица, инъекция сосудов склер, гиперемия зева.
По клиническому течению различают лихорадочную форму денге (классическую) и геморрагическую лихорадку денге.
Классическая лихорадка денге протекает благоприятно, хотя у отдельных больных (менее 1%) может развиваться коматозное состояние с остановкой дыхания. При классической лихорадке денге характерна динамика пульса: вначале он учащен, затем со 2–3-го дня появляется брадикардия до 40 уд/мин. Наблюдается значительная лейкопения (1,5•10 9 /л) с относительным лимфо- и моноцитозом, тромбоцитопения. У большинства больных увеличиваются периферические лимфатические узлы. Выраженые артралгия, миалгия и мышечная ригидность затрудняют передвижение больных. К концу 3-х суток температура тела критически падает. Ремиссия длится 1–3 дня, затем снова повышается температура тела и появляются основные симптомы болезни. Спустя 2–3 дня температура тела понижается. Общая длительность лихорадки 2–9 дней. Характерный симптом денге — экзантема. Она может появиться иногда во время первой лихорадочной волны, чаще при втором повышении температуры тела, а иногда в периоде апирексии после второй волны, на 6–7-й день болезни. Однако у многих больных денге может протекать и без сыпи. Экзантема отличается полиморфизмом. Чаще она малопапулезная (кореподобная), но может быть петехиальной, скарлатиноподобной, уртикарной. Сыпь обильная, зудящая, сначала появляется на туловище, затем распространяется на конечности, оставляет после себя шелушение. Элементы сыпи сохраняются в течение 3–7 дней. Геморрагические явления наблюдаются редко (у 1–2% больных). В периоде реконвалесценции длительно (до 4–8 нед) остаются астения, слабость, понижение аппетита, бессонница, мышечные и суставные боли.
Геморрагическая лихорадка денге (филиппинская геморрагическая лихорадка, таиландская геморрагическая лихорадка, сингапурская геморрагическая лихорадка) протекает более тяжело. Болезнь начинается внезапно, начальный период характеризуется повышением температуры тела, кашлем, анорексией, тошнотой, рвотой, болями в животе, иногда очень сильными. Начальный период длится 2–4 дня. В отличие от классической формы денге миалгии, артралгии и боли в костях возникают редко. При обследовании отмечается повышение температуры тела до 39–40°С и выше, слизистая оболочка миндалин и задней стенки глотки гиперемирована, пальпируются увеличенные лимфатические узлы, печень увеличена. В период разгара состояние больного быстро ухудшается, нарастает слабость. Для оценки тяжести процесса ВОЗ предложила клиническую классификацию геморрагической лихорадки денге. Выделяют 4 степени, которые характеризуются следующими клиническими симптомами.
Степень I. Лихорадка, симптомы общей интоксикации, появление кровоизлияний в локтевом сгибе при наложении манжетки или жгута (“проба жгута”), в крови — тромбоцитопения и сгущение крови.
Степень II. Имеются все проявления, характерные для степени I + спонтанные кровотечения (внутрикожные, из десен, желудочно-кишечные), при исследовании крови — более выраженные гемоконцентрация и тромбоцитопения.
Степень III. См. Степень II + циркуляторная недостаточность, возбуждение. Лабораторно: гемоконцентрация и тромбоцитопения.
Степень IV. См. Степень III + глубокий шок (артериальное давление 0). Лабораторно — гемоконцентрация и тромбоцитопения.
Степени III и IV характеризуются как шоковый синдром денге. При обследовании больного в период разгара болезни отмечается беспокойство больного, конечности у него холодные и липкие, туловище теплое. Отмечается бледность лица, цианоз губ, у половины больных выявляются петехии, локализующиеся чаще на лбу и на дистальных участках конечностей. Реже появляется пятнистая или макулопапулезная экзантема. Снижается АД, уменьшаются пульсовое давление, появляются тахикардия, цианоз конечностей, появляются патологические рефлексы. Смерть чаще наступает на 4–5-й день болезни. Кровавая рвота, кома или шок являются прогностически неблагоприятными признаками. Распространенный цианоз и судороги представляют собой терминальные проявления болезни. Больные, пережившие критический период болезни (период разгара), быстро начинают поправляться. Рецидивов болезни не бывает. Геморрагическая лихорадка денге чаще наблюдается у детей. Летальность при этой форме около 5%.
Осложнения — энцефалит, менингит, психоз, полиневрит, пневмония, паротит, отит.
Диагноз и дифференциальный диагноз. При распознавании учитываются эпидемиологические предпосылки (пребывание в эндемичной местности, уровень заболеваемости и др.). В период эпидемических вспышек клиническая диагностика не представляет трудностей и основывается на характерных клинических проявлениях (двухволновая лихорадка, экзантема, миалгия, артралгия, лимфаденопатия).
Диагностика геморрагической лихорадки денге основывается на критериях, разработанных ВОЗ. К ним относятся:
лихорадка — острое начало, высокая, стойкая, продолжительностью от 2 до 7 дней;
геморрагические проявления, включая по меньшей мере положительную пробу жгута и любой из следующих критериев: петехии, пурпура, экхимозы, носовые кровотечения, кровотечения из десен, кровавая рвота или мелена;
увеличение печени; тромбоцитопения не более 100•10 9 /л, гемоконцентрация, повышение гематокрита не менее чем на 20%.
Критерии для диагностики шокового синдрома денге — быстрый, слабый пульс с уменьшением пульсового давления (не более 20 мм рт. ст.), гипотензия, холодная, липкая кожа, беспокойство. Классификация ВОЗ включает описанные ранее четыре степени тяжести. При классической лихорадке денге могут возникать слабо выраженные геморрагические симптомы, не отвечающие критериям ВОЗ для диагностики геморрагической лихорадки денге. Эти случаи следует рассматривать как лихорадку денге с геморрагическим синдромом, но не как геморрагическую лихорадку денге.
Лабораторно диагноз подтверждают выделением вируса из крови (в первые 2–3 дня болезни), а также по нарастанию титра антител в парных сыворотках (РСК, РТГА, реакция нейтрализации).
Дифференцируют от малярии, лихорадки чикунгунья, паппатачи, желтой лихорадки, других геморрагических лихорадок, инфекционно-токсического шока при бактериальных заболеваниях (сепсис, менингококцемия и др.).
Лечение. Этиотропной терапии нет. Антибиотики неэффективны, интерферон также был малоэффективным. В легких случаях назначают симптоматические средства: болеутоляющие (амидопирин, аспирин, анальгин и др.), витамины, при уртикарной сыпи и сильном зуде — антигистаминные препараты. Более трудную задачу представляет терапия больных геморрагической лихорадкой денге, особенно тяжелыми формами. Основой лечения является коррекция циркуляторного коллапса и профилактика перегрузки жидкостью. Введение 5% раствора глюкозы в растворе натрия хлорида со скоростью 40 мл/кг в 1 ч позволяет у половины больных уже через 1–2 ч восстановить АД. После стабилизации скорость может быть снижена до 10 мл/кг в 1 ч. Если состояние больного не улучшается, следует начать внутривенное введение плазмы или плазмозаменителей (20 мл/кг в 1 ч). Переливание цельной крови не рекомендуется. Можно назначать умеренные дозы кортикостероидов. Показана оксигенотерапия. Положительные результаты были получены от назначения гепарина (в дозе 1 мг натриевой соли гепарина на 1 кг массы тела).
Прогноз. При классической форме денге прогноз благоприятный, при геморрагической форме смертность колебалась от 1 до 23% (чаще около 5%). Прогноз неблагоприятный при III и IV степени тяжести.
Профилактика и мероприятия в очаге. Специфическая профилактика не разработана. В эндемичных районах уничтожают комаров-переносчиков, используют репелленты и защитные сетки. Больных выявляют и изолируют в госпитальных помещениях, обеспечивающих защиту от укусов комаров (засетчивание окон, использование репеллентов, обработка помещений инсектицидами).
источник
Лихорадка денге – это тропическая болезнь, переносимая комарами, вызываемая вирусом денге. Симптомы обычно начинаются через три-четырнадцать дней после заражения. 1) Они могут включать в себя высокую температуру, головную боль, рвоту, мышечные и суставные боли, а также характерную сыпь на коже. Восстановление обычно занимает менее двух-семи дней. В небольшом количестве случаев, заболевание прогрессирует до угрожающей жизни геморрагической лихорадки денге, приводящей к кровотечению, низкому уровню тромбоцитов в крови и утечке плазмы крови, или до шокового синдрома денге, связанного с опасным понижением кровяного давления. Денге распространяется несколькими видами комаров типа Aedes, главным образом, А. aegypti. Существует пять различных типов вируса. Инфицирование одним типом обычно дает пожизненный иммунитет к этому типу, но лишь кратковременный иммунитет к другим. Последующее заражение другим типом увеличивает риск серьезных осложнений. Существуют тесты для подтверждения диагноза, включая обнаружение антител к вирусу или его РНК.
Новая вакцина против лихорадки денге была одобрена в трех странах, но пока не поступила в продажу. 2) Профилактика осуществляется путем сокращения среды обитания комаров и ограничения воздействия их укусов. Это может быть сделано путем избавления от стоячей воды или установки на нее покрытий, а также путем ношения одежды, покрывающей большую часть тела. Лечение острой лихорадки денге является поддерживающим и включает в себя прием жидкости либо через рот, либо внутривенно, при легкой или умеренной степени болезни. В более тяжелых случаях, может потребоваться переливание крови. Ежегодно требуется госпитализация около полумиллиона человек с лихорадкой денге. Не должны использоваться нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен. Денге стала глобальной проблемой со времен Второй мировой войны. Заболевание распространено в более чем 110 странах мира. Каждый год от 50 до 528 миллионов человек инфицируются и приблизительно от 10000 до 20000 умирают. 3) Самые ранние описания вспышек лихорадки датируются 1779 годом. Вирусная причина и распространение денге стали известны к началу 20 века. Кроме устранения москитов, продолжается работа над созданием лекарств, непосредственно нацеленных на вирус.
Как правило, люди, зараженные вирусом денге, не проявляют никаких симптомов (80%) или имеют только слабые симптомы, такие как неосложненная лихорадка. 4) У других болезнь проявляется более тяжело (5%), а у небольшого числа людей она может быть опасна для жизни. Инкубационный период (время между воздействием и появлением симптомов) составляет от 3 до 14 дней, но чаще всего – от 4 до 7 дней. Таким образом, в случае развития лихорадки у путешественников, вернувшихся из эндемичных районов, лихорадка через 14 дней после возвращения или более вряд ли будет симптомом денге. Дети часто испытывают симптомы, сходные с обычной простудой и гастроэнтеритом (рвота и диарея) и имеют более высокий риск развития тяжелых осложнений, хотя первоначальные симптомы, как правило, являются мягкими, но включают высокую температуру.
Характерными симптомами лихорадки денге являются внезапная лихорадка, головная боль (как правило, сконцентрированная позади глаз), мышечные и суставные боли и сыпь. Течение инфекции делится на три фазы: лихорадочную, критическую и фазу восстановления. 5) Лихорадочная фаза включает в себя высокую температуру, потенциально выше 40 ° C (104 ° F), и связана с генерализованной болью и головной болью; обычно эта фаза длится от двух до семи дней. Также могут иметь место тошнота и рвота. Сыпь встречается у 50-80% больных с симптомами в первый или второй день симптомов в виде покраснения кожи, или позднее (4-7 дней), как кореподобная сыпь. Также наблюдалась сыпь, которую описывают как «островки белого в море красного». Могут появиться петехии (маленькие красные пятна, которые не исчезают при надавливании на кожу, которые вызваны лопнувшими капиллярами), а также умеренные кровотечения из слизистых оболочек полости рта и носа. Сама лихорадка классически двухфазная, исчезающая, а затем возвращающаяся в течение одного или двух дней. У некоторых людей, болезнь переходит к критической фазе, по мере того как лихорадка рассасывается. В течение этого периода происходит утечка плазмы из кровеносных сосудов, как правило, в течение от одного до двух дней. Это может привести к накоплению жидкости в грудной и брюшной полости, а также к истощению жидкости в кровотоке и снижению кровоснабжения жизненно важных органов. Также может развиться органная дисфункция и сильное кровотечение, как правило, из желудочно-кишечного тракта. Шок (шоковый синдром денге) и кровоизлияние (геморрагическая лихорадка денге) наблюдаются менее чем в 5% всех случаев лихорадки денге, однако люди, ранее инфицированные другими серотипами вируса денге («вторичная инфекция») подвергаются повышенному риску. 6) Эта критическая фаза, являясь редкой, встречается относительно чаще у детей и молодых взрослых. Фаза восстановления связана с рассасыванием вытекшей жидкости в кровь. Эта фаза обычно длится от двух до трех дней. Улучшение часто происходит неожиданно, и может сопровождаться сильным зудом и замедлением сердечного ритма. Еще одна сыпь может произойти либо с макулопапулезными, или васкулитными внешними признаками, за которыми следует шелушение кожи. На этой стадии может возникнуть состояние перегрузки жидкостью. При влиянии на мозг, это может сопровождаться пониженным уровнем сознания или судорогами. Чувство усталости может длиться в течение нескольких недель у взрослых.
Денге может иногда влиять на несколько систем организма, либо в отдельности, либо вместе с симптомами классической денге. Сниженный уровень сознания наблюдается в 0,5-6% тяжелых случаев, что обусловлено либо воспалением мозга вирусом, или косвенно – нарушением работы жизненно важных органов, например, печени. Другие неврологические нарушения были зарегистрированы в контексте денге, такие как поперечный миелит и синдром Гийена-Барре. 7) Заражение сердца и острая печеночная недостаточность являются одними из более редких осложнений. Беременная женщина, у которой развивается денге, может столкнуться с более высоким риском выкидыша, а также низкого веса ребенка при рождении и преждевременных родов.
Вирус лихорадки денге (DENV) является РНК-вирусом из семейства Flaviviridae; род флавивирусов. Другие члены того же рода включают вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус японского энцефалита, вирус клещевого энцефалита, вирус киасанурской лихорадки и вирус Омской геморрагической лихорадки. Большинство из них передаются членистоногими (комарами или клещами), и, следовательно, также называются арбовирусами (вирусы членистоногих). 8) Геном вируса Денге (генетический материал) содержит около 11000 нуклеотидных оснований, которые кодируют три различных типа белковых молекул (C, PRM и Е), которые образуют частицы вируса и семь других типов белковых молекул (НС1, NS2a, NS2b, NS3, NS4A, NS4B, NS5), которые встречаются только в инфицированных клетках-хозяевах и необходимы для репликации вируса. Есть пять штаммов вируса, называемых серотипами, первые четыре из которых называются DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Пятый тип был объявлен в 2013 году. Различия между серотипами основаны на их антигенности.
Вирус Денге передается, в первую очередь, комарами Aedes, в частности, А. Aegypti. Эти комары, как правило, обитают между широтами 35 ° северной широты и 35 ° южной широты на высоте до 1000 метров (3300 футов). Как правило, они кусаются ранним утром и вечером, но они могут кусать и, таким образом, распространять инфекцию, в любое время суток. Другие виды Aedes, которые передают заболевание, включают A. albopictus, А. polynesiensis и А. scutellaris. Люди являются основными хозяевами вируса, но он также циркулирует в приматах. Инфекция может быть приобретена после всего одного укуса. Самка комара, которая высасывает кровь у человека, зараженного лихорадкой денге, во время начального (2-10 день) лихорадочного периода, сама заражается вирусом в клетках, выстилающих ее кишки. 9) Приблизительно через 8-10 дней, вирус распространяется в других тканях, включая слюнные железы москита, и затем выделяется в его слюне. Похоже на то, что вирус не оказывает негативного влияния на комара, который остается зараженным на всю жизнь. Жёлтолихорадочный комар особенно активно участвует в распространении болезни, поскольку он предпочитает откладывать яйца в искусственных контейнерах воды, живя в непосредственной близости от людей, и кормясь кровью человека, а не других позвоночных. Денге может также передаваться через зараженные продукты крови и через донорство органов. В таких странах, как Сингапур, где денге является эндемическим заболеванием, риск составляет от 1,6 до 6 на 10000 переливаний. Возможна вертикальная передача вируса (от матери к ребенку) во время беременности или при рождении. Также сообщалось о других способах передачи от человека к человеку, но это происходит чрезвычайно редко. Генетическая изменчивость вирусов денге зависит от региона. Это наводит на мысль, что появление вируса на новых территориях происходит сравнительно редко, несмотря на то, что в последние десятилетия наблюдается возникновение денге в новых регионах.
Тяжелая степень болезни чаще встречается у младенцев и детей младшего возраста, и, в отличие от многих других инфекций, чаще встречается у относительно хорошо питающихся детей. Другие факторы риска развития тяжелой инфекции включают женский пол, высокий индекс массы тела и вирусную нагрузку. В то время как каждый серотип может вызвать полный спектр заболеваний, штамм вируса является фактором риска. Заражение одним серотипом, как полагают, производит пожизненный иммунитет к этому типу, но только кратковременную защиту от трех других типов. Риск развития тяжелой болезни от вторичного инфицирования возрастает, если человек, ранее подвергавшийся воздействию серотипа DenV-1, «подхватит» серотип DENV-2 или DENV-3, или если человек, ранее подвергавшийся воздействию DENV-3, «подхватывает» DENV-2. Денге может быть опасным для жизни людей, страдающих хроническими заболеваниями, такими как диабет и астма. 10) Полиморфизмы (нормальные вариации) определенных генов были связаны с повышенным риском тяжелых осложнений тропической лихорадки. Примеры включают в себя гены, кодирующие белки, известные как TNFα; маннан-связывающий лектин, CTLA4, TGF-β, DC-SIGN, PLCE1 и определенные формы человеческого лейкоцитарного антигена из вариаций гена HLA-B. Распространенная генетическая аномалия, особенно у африканцев, известная как дефицит дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата, по-видимому, увеличивает риск инфекции денге. Полиморфизм генов рецептора витамина D и FcγR, кажется, обеспечивает защиту от тяжелого заболевания при вторичной инфекции денге.
Когда комар, передающий вирус денге, кусает человека, вирус проникает в кожу вместе со слюной комара. Он связывается с белыми клетками крови и проникает в них, и воспроизводится внутри клетки, в то время как они (клетки) перемещаются по всему телу. В ответ на это, белые кровяные клетки производят ряд сигнальных белков, таких как цитокины и интерфероны, которые ответственны за многие симптомы, такие как лихорадка, гриппоподобные симптомы и сильные боли. При тяжелой инфекции, производство вируса внутри тела значительно увеличивается, и многие другие органы (например, печень и костный мозг) могут быть затронуты. Жидкость из крови просачивается через стенку мелких кровеносных сосудов в полости тела вследствие проницаемости капилляров. В результате, в кровеносных сосудах циркулирует меньше крови, а кровяное давление становится настолько низким, что не может обеспечить приток достаточного количества крови к жизненно важным органам. Кроме того, дисфункция костного мозга из-за инфекции стромальных клеток приводит к уменьшению количества тромбоцитов, которые необходимы для эффективного свертывания крови; это увеличивает риск кровотечений, другого тяжелого осложнения лихорадки денге. 11)
Попав под кожу, вирус лихорадки Денге связывается с клетками Лангерганса (популяция дендритных клеток в коже, идентифицирующих патогены). Вирус проникает в клетки посредством связывания между вирусными белками и мембранными белками на клетке Лангерганса, в частности, с С-типом лектинов под названием DC-SIGN, рецептором маннозы и CLEC5A. DC-SIGN, неспецифический рецептор для постороннего материала на дендритных клетках, как представляется, является основной точкой входа. Дендритные клетки продвигаются до ближайшего лимфатического узла. Между тем, геном вируса переводится в мембраносвязанные везикулы на эндоплазматической сети клетки, где клеточный аппарат синтеза белка производит новые вирусные белки, которые копируют вирусную РНК и начинают образовывать вирусные частицы. Незрелые вирусные частицы транспортируются в аппарат Гольджи, часть клетки, где некоторые белки получают необходимые сахарные цепи (гликопротеины). Зрелые новые вирусы выпускаются в ходе экзоцитоза. Затем они могут проникать в другие белые кровяные клетки, такие как моноциты и макрофаги. Первоначальной реакцией инфицированных клеток является производство интерферона, цитокина, который включает целый ряд средств защиты от вирусной инфекции через врожденную иммунную систему путем увеличения производства большой группы белков, опосредованного путем JAK-STAT. Некоторые серотипы вируса денге имеют механизмы, чтобы замедлить этот процесс. Интерферон также активирует адаптивную иммунную систему, что приводит к образованию антител против вируса, а также Т-клеток, которые непосредственно атакуют любую клетку, инфицированную вирусом. Генерируются различные антитела, некоторые близко связываются с вирусными белками и нацеливаются на них для фагоцитоза (поглощения специализированными клетками и разрушения), но некоторые связывают вирус менее хорошо и вместо этого доставляют вирус в часть фагоцитов, где он не разрушается, и способен реплицироваться дальше.
Не совсем понятно, почему вторичное инфицирование другим штаммом вируса денге связано с опасностью развития геморрагической лихорадки денге и шокового синдрома лихорадки денге. Наиболее широко распространенная гипотеза – гипотеза антитело-зависимого усиления (ADE). Точный механизм ADE остается неясным. Это может быть вызвано плохим связыванием не-нейтрализующих антител и доставкой в неправильное отделение белых кровяных клеток, которые поглощают вирус для уничтожения. Существует подозрение, что ADE – не единственный механизм, лежащий в основе тяжелых осложнений денге, и различные направления исследований предполагают роль Т-клеток и растворимых факторов, таких как цитокины и системы комплемента. 12) Тяжелое заболевание характеризуется проблемами проницаемости капилляров (норма жидкости и белка, обычно содержащихся в крови) и неупорядоченной свертываемостью крови. Эти изменения связаны с неупорядоченным состоянием эндотелиального гликокаликса, который действует как молекулярный фильтр компонентов крови. Неплотные капилляры (и критическая фаза), как полагают, связаны с реакцией иммунной системы. Другие процессы, представляющие интерес, включают инфицированные клетки, которые становятся некротическими, влияющие как на коагуляцию, так и на фибринолиз (противостоящие системы свертывания крови и деградации сгустков). Низкий уровень тромбоцитов в крови также является фактором нормального свертывания крови.
Предупредительные признаки инфекции: 13)
Диагностику денге, как правило, осуществляют клинически, на основе сообщаемых симптомов и физического обследования; особенно это относится к эндемичным районам. Тем не менее, на ранней стадии болезнь может быть трудно отличить от других вирусных инфекций. Вероятный диагноз основывается на лихорадке, а также на наличии двух из нижеперечисленных признаков: тошнота и рвота, сыпь, генерализированная боль, низкое содержание белых кровяных телец, положительный тест пробы со жгутом, или любой предупредительный признак у людей, живущих в эндемичных районах. Предупредительные признаки, как правило, наблюдаются перед началом тяжелой лихорадки денге. Проба со жгутом, особенно полезная в случаях, когда нет возможности осуществить лабораторное исследование, включает в себя применение пневматической манжеты на участке между диастолическим и систолическим давлением в течение пяти минут, после чего осуществляется подсчет любых петехиальных кровоизлияний; большее число делает диагноз лихорадки денге более вероятным. Диагноcтику денге следует рассматривать у людей, страдающих лихорадкой в течение двух недель пребывания в тропиках или субтропиках. Может быть трудно отличить лихорадку денге и лихорадку чикунгунья, аналогичную вирусную инфекцию, которая имеет многие общие с денге симптомы и происходит в подобных денге частях мира. Часто проводятся исследования, чтобы исключить другие заболевания, которые вызывают подобные симптомы, такие как малярия, лептоспироз, геморрагическая лихорадка, брюшной тиф, менингококковая инфекция, корь и грипп. Лихорадка Зика также имеет схожие с лихорадкой денге симптомы. 14) Наиболее ранние изменения, которые можно обнаружить при лабораторных исследованиях – низкое содержание белых кровяных клеток, которое может сопровождаться низким уровнем тромбоцитов и метаболическим ацидозом. Умеренно повышенный уровень аминотрансферазы (АСТ и АЛТ) из печени обычно ассоциируется с низким уровнем тромбоцитов и лейкоцитов. При тяжелом течении заболевания, утечка плазмы приводит к сгущению крови (на которое указывает увеличение гематокрита) и гипоальбуминемии. Плевральный выпот или асцит могут быть обнаружены путем физического осмотра, если выпот большой, но демонстрация жидкости на УЗИ может помочь в раннем выявлении шокового синдрома денге. Использование ультразвука ограничено отсутствием доступа к нему во многих регионах. Шоковый синдром денге присутствует, если давление пульса падает до ≤ 20 мм ртутного столба наряду с коллапсом периферийных сосудов. Периферийный сосудистый коллапс определяется у детей с помощью замедленного капиллярного наполнения, учащенного сердцебиения или холодных конечностей. В то время как предупредительные признаки являются важным аспектом для раннего выявления потенциального серьезного заболевания, недостаточно доказательств для каких-либо конкретных клинических или лабораторных маркеров. 15)
По классификации Всемирной организации здравоохранения 2009 года, лихорадка денге делится на две группы: неосложненная и тяжелой степени. 16) Эта классификация заменяет классификацию ВОЗ 1997 года, которую необходимо было упростить, так как было установлено, что она носит слишком ограничительный характер, хотя прежняя классификация до сих пор широко используется, в том числе, региональным бюро Всемирной организации здравоохранения, для стран Юго-Восточной Азии, по состоянию на 2011 г. Серьезная лихорадка денге связана с сильным кровотечением, тяжелой дисфункцией органов или тяжелой утечкой плазмы, в то время как все другие случаи определяются как неосложненные. Классификация 1997 разделила денге на недифференцированную лихорадку, лихорадку денге и геморрагическую лихорадку денге. Геморрагическая лихорадка денге была далее подразделена на классы I-IV. Класс I определяется только лёгким образованием кровоподтёков или положительным результатом пробы со жгутом у человека с лихорадкой, а класс II проявляется наличием спонтанного кровотечения в кожу и в других местах, класс III включает клинические признаки шока, и класс IV включает настолько серьезный шок, что артериальное давление и пульс не могут быть обнаружены. Классы III и IV упоминаются как «шоковый синдром денге».
Диагноз лихорадки денге может быть подтвержден путем микробиологического лабораторного тестирования. Это может быть сделано путем выделения вируса в клеточных культурах, обнаружения нуклеиновых кислот методом ПЦР, вирусного обнаружения антигена (например, для NS1) или специфических антител (серология). Изоляция вируса и обнаружение нуклеиновой кислоты являются более точными методами, чем обнаружение антигена, но эти тесты не являются широко доступными из-за их более высокой стоимости. Обнаружение NS1 во время лихорадочной фазы первичной инфекции может быть чувствительным на более чем 90%, однако, только на 60-80% во время последующих инфекций. Все тесты могут быть отрицательными на ранних стадиях заболевания. ПЦР и обнаружение вирусного антигена являются более точными методами в течение первых семи дней. В 2012 году был введен тест ПЦР, который может работать на оборудовании, используемом для диагностики гриппа; это, вероятно, улучшило доступ к ПЦР-диагностике. 17) Эти лабораторные тесты имеют диагностическое значение только в период острой фазы заболевания, за исключением серологии. Тесты на вирус-специфические антитела к денге, типа IgG и IgM, могут быть полезны при подтверждении диагноза на более поздних стадиях инфекции. И IgG и IgM производятся через 5-7 дней. Самые высокие уровни (титры) IgM обнаруживаются после первичной инфекции, но IgM также производится в случае повторного инфицирования. IgM становится невозможно обнаружить через 30-90 дней после первичной инфекции, но раньше после повторной инфекции. IgG, в отличие от этого, по-прежнему обнаруживается в течение более 60 лет, и, в отсутствие симптомов, является полезным показателем перенесенной инфекции. После первичной инфекции, IgG достигает пиковых уровней в крови через 14-21 дней. При последующих повторных инфекциях, пиковые уровни наблюдаются раньше и титры, как правило, выше. И IgG, и IgM обеспечивают защитный иммунитет к инфицирующему серотипу вируса. При тестировании на IgG и IgM антитела может наблюдаться перекрестная реактивность с другими флавивирусами, что может привести к ложноположительным результатам после недавних инфекций или прививки вирусом желтой лихорадки или против японского энцефалита. Обнаружение IgG в одиночку не считается диагностическим, если образцы крови не собирают через 14 дней, и если не обнаруживается большего, чем четырехкратное, увеличение уровня специфического IgG. У человека с симптомами, обнаружение IgM считается диагностическим.
Профилактика зависит от контроля и защиты от укусов комаров, которые передают денге. Всемирная организация здравоохранения рекомендует Комплексную программу борьбы с переносчиками инфекции, состоящую из пяти элементов:
Основной метод контроля А. aegypti заключается в ликвидации среды его обитания. Это делается путем избавления от открытых источников воды, или, если это невозможно, путем добавления инсектицидов или биологических агентов контроля в этих областях. Опрыскивание фосфорорганическими или пиретроидными инсектицидами не считается эффективным. Сокращение открытых водоемов через модификацию окружающей среды является предпочтительным методом контроля, принимая во внимание опасения касательно негативных последствий для здоровья от инсектицидов и большие технические трудности, связанные с агентами контроля. Люди могут предотвратить укусы комаров путем ношения одежды, которая полностью покрывает кожу, использование москитных сеток во время отдыха, и / или применяя репеллент (ДЭТА является наиболее эффективным). Однако эти методы не являются достаточно эффективными, так как частота вспышек, как представляется, увеличивается в некоторых областях, вероятно, из-за того, что урбанизация увеличивает среду обитания А. aegypti. Диапазон заболевания, как представляется, расширяется, возможно, в связи с изменением климата.
По состоянию на декабрь 2015 года, не существует коммерчески доступных вакцин для лихорадки денге. 18) Частично эффективная вакцина, по прогнозам, станет доступна в Мексике, на Филиппинах и в Бразилии в начале 2016 года. Вакцина получила одобрение в декабре 2015 года. Вакцина производится компанией Sanofi и выходит под торговой маркой Dengvaxia. Она основана на ослабленной комбинации вируса желтой лихорадки и каждого из четырех серотипов денге. Два исследования вакцины обнаружили, что она является на 60% эффективной и предотвращено более чем 80-90% тяжелых случаев. В настоящее время существуют программы по разработке вакцины денге, охватывающей все четыре серотипа. Теперь, когда существует пятый серотип, эту программу необходимо будет скорректировать. Одной из проблем является то, что вакцина может увеличить риск тяжелой болезни через антитело-зависимое усиление (ADE). Идеальная вакцина безопасна, эффективна после одной или двух инъекций, охватывает все серотипы, не способствует ADE, легко транспортируется и хранится, и является одновременно доступной и экономически эффективной. 19)
Международный день борьбы с денге проводится каждый год 15 июня. Эта идея впервые была согласована в 2010 году, а первое мероприятие было проведено в Джакарте, Индонезия, в 2011 году. Дальнейшие события имели место в 2012 году в Янгоне, Мьянма и в 2013 году во Вьетнаме. Целями являются повышения осведомленности общественности о денге, мобилизация ресурсов для ее профилактики и контроля и демонстрация приверженности Азиатского региона к борьбе с этой болезнью. 20)
Не существует специальных противовирусных препаратов для лечения денге, однако, поддержание правильного баланса жидкости имеет важное значение. Лечение зависит от симптомов. Те, кто в состоянии пить, мочиться, не демонстрируют «предупреждающих знаков» и в остальном здоровы, могут лечиться дома с ежедневным наблюдением и пероральной регидратационной терапией. Лица с другими проблемами со здоровьем, имеющими «предупреждающие знаки» или которые не способные показываться регулярно врачу, должны лечиться в больнице. У людей с тяжелой формой денге, должен предоставляться уход в районе, где есть доступ к отделению интенсивной терапии. Внутривенная гидратация, в случае необходимости, обычно требуется только в течение 1-2 дней. У детей с шоком из-за лихорадки денге, используется доза 20 мл / кг. 21) Скорость введения жидкости титруется до выхода мочи 0,5-1 мл / кг / ч, стабильных жизненно важных признаков и нормализации гематокрита. Рекомендуется наименьшее необходимое для достижения этого количество жидкости. Инвазивные медицинские процедуры, такие как назогастральная интубация, внутримышечные инъекции и артериальные пункции, избегаются, с учетом риска кровотечений. Парацетамол (ацетаминофен) используется для лечения лихорадки и дискомфорта, в то время как НПВС, такие как ибупрофен и аспирин, не рекомендуются, поскольку они могут ухудшить риск кровотечения. Переливание крови начинается рано у людей с нестабильными жизненно важными признаками, при наличии убывающего гематокрита, чтобы не допустить снижения концентрации гемоглобина до некоторого заданного уровня «триггера трансфузии». Рекомендуются эритроцитарные клетки крови или цельная кровь, в то время как тромбоциты и свежезамороженная плазма, как правило, не рекомендуется. Существует не достаточно доказательств, чтобы определить, имеют ли кортикостероиды положительный или отрицательный эффект при лихорадке денге. Во время фазы восстановления, внутривенное введение жидкости прекращается для предотвращения состояния перегрузки жидкостью. Если происходит перегрузка жидкости и жизненно важные признаки являются стабильными, остановка дальнейшей жидкости может обеспечить необходимые условия для лечения. Если человек находится вне критической фазы, петлевой диуретик, такой как фуросемид, может быть использован для удаления избытка жидкости из циркуляции.
Большинство людей с лихорадкой денге выздоравливают без каких-либо продолжающихся проблем. Летальность составляет 1-5%, и менее 1% при адекватной терапии. Однако у людей, имеющих значительное снижение кровяного давления, может наблюдаться коэффициент смертности до 26%. Денге распространена в более чем 110 странах. Она заражает от 50 до 528 млн человек во всем мире в год, что приводит к полумиллиону госпитализаций, и приблизительно 20 000 смертельных случаев. За десятилетие 2000-х годов, по оценкам, в 12 странах Юго-Восточной Азии наблюдалось около 3 миллионов инфекций и 6000 смертельных случаев в год. 22) Такая ситуация наблюдается, по крайней мере, в 22 странах Африки, но, скорее всего, присутствует во всех этих странах у 20% населения, подверженных риску. Это делает денге одним из наиболее распространенных трансмиссивных заболеваний во всем мире. Инфицирование чаще всего происходит в городской среде. В последние десятилетия, расширение сел, поселков и городов в областях, где распространено заболевание, и повышение мобильности людей увеличило количество эпидемий и циркулирующих вирусов. Лихорадка денге, которая была когда-то ограничена Юго-Восточной Азией, в настоящее время распространилась на юг Китая, страны Тихого океана и Америку, и может представлять угрозу для Европы. Заболеваемость денге увеличилась в 30 раз за период с 1960 по 2010 годы. 23) Это увеличение, как полагают, обусловлено сочетанием урбанизации, роста численности населения, увеличения международных поездок и глобального потепления. Географическое распределение денге – вокруг экватора. Среди 2,5 миллиардов человек, живущих в районах, где распространена денге, 70% — жители Азии и стран Тихого океана. Инфекция денге уступает только малярии как диагностированная причина лихорадки у путешественников, возвращающихся из развивающихся стран. Денге является наиболее распространенным вирусным заболеванием, передаваемым членистоногими, и бремя болезни оценивается в 1600 лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности на миллион человек. Всемирная организация здравоохранения считает денге, в качестве одной из семнадцати забытых тропических болезней. Как и большинство арбовирусов, вирус денге сохраняется в природе в циклах, которые включают предпочтительные кровососущие векторы и позвоночных животных. Вирусы сохраняются в лесах Юго-Восточной Азии и Африки при передаче от женских комаров Aedes, видов, отличных от А. aegypti –к их потомству и низшим приматам. В больших и малых городах, вирус, в основном, передается весьма одомашненными А. aegypti. В сельской местности, вирус передается человеку от А. aegypti и других видов Aedes, таких как А. albopictus. У обоих этих видов произошло расширение диапазонов во второй половине 20-го века. Во всех случаях, инфицированные низшие приматы или люди значительно увеличивают количество циркулирующих вирусов денге, в процессе, называемом амплификация.
Первая запись о случае вероятной лихорадки денге зафиксирована в китайской медицинской энциклопедии из династии Цзинь (265-420 н.э.). Болезнь здесь называется «водным ядом», и связана с летающими насекомыми. 24) Основной вектор, A. aegypti, распространился из Африки в 15-19 века отчасти из-за возросшей глобализации, вторично по отношению к работорговле. В 17-м веке встречаются описания эпидемий, но наиболее правдоподобные ранние сообщения об эпидемиях денге датируются 1779 и 1780 годами, когда эпидемия охватила страны Азии, Африки и Северной Америки. С этого времени до 1940 года, эпидемии не были редкостью. В 1906 году была подтверждена передача от комаров Aedes, а в 1907 году денге было вторым заболеванием (после желтой лихорадки), вирусное происхождение которого было доказано. Дальнейшие исследования Джона Бартона Клеланда и Джозефа Франклина Силера сформировали основу для понимания механизма передачи лихорадки денге. Заметное распространение лихорадки денге во время и после Второй мировой войны было связано с нарушением экологических условий. Те же тенденции также привели к распространению различных серотипов болезни в новые районы, а также к появлению геморрагической лихорадки денге. Эта тяжелая форма заболевания впервые была зафиксирована на Филиппинах в 1953 году; с 1970-х годов она стала одной из основных причин детской смертности и появились в странах Тихого океана и Северной и Южной Америке. Геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге впервые были отмечены в Центральной и Южной Америке в 1981 году, когда DENV-2 заражались люди, которые несколько лет назад были инфицированы DENV-1.
Происхождение испанского слова денге точно не известно, но, возможно, оно происходит от слова dinga во фразе из языка суахили Ка-Dinga pepo, где болезнь описывается как недуг, вызванный злым духом. Рабы в Вест-Индии, заразившиеся денге, имели осанку и походку денди, и болезнь была известна как «лихорадка денди ». 25) Термин «костоломная лихорадка» был использован врачом и отцом-основателем США Бенджамином Рашем, в докладе 1789 года об эпидемии в Филадельфии 1780 года. В заголовке отчета он использует более формальный термин «желчная ослабляющаяся лихорадка». Термин «лихорадка Денге» пришел в общее употребление только после 1828 года. Другие исторические термины включают «breakheart fever» и «la dengue». Обозначения тяжелой болезни включают «инфекционная тромбоцитопеническая пурпура» и «Филлипинская», «Тайская», или «Сингапурская геморрагическая лихорадка».
Исследовательские усилия для профилактики и лечения лихорадки денге включают в себя различные средства управления вектором, [69] разработку вакцины и противовирусных препаратов.
Что касается борьбы с переносчиками, для сокращения числа комаров был использован ряд новых методов, в том числе размещение гуппи (Poecilia reticulata) или рачков в стоячей воде, поедающих личинки комаров. Также проводятся испытания с генетически модифицированными самцами А. aegypti, которые после высвобождения спариваются с самками, и их потомство оказывается неспособным летать. 26)
Продолжаются попытки заразить популяцию комаров бактериями рода Wolbachia, что делает комаров частично устойчивыми к вирусу лихорадки денге. В то время как искусственное индуцирование инфекции Wolbachia является эффективным, неясно, являются ли защитными естественно приобретенные инфекции. По состоянию на 2015 год, все еще ведется работа с целью определить наилучший тип Wolbachia для использования. 27)
Помимо попыток контролировать распространение комаров Aedes, в настоящее время ведутся работы по разработке противовирусных препаратов, которые будут использоваться для лечения приступов лихорадки денге и предотвращения тяжелых осложнений. Открытие структуры вирусных белков может помочь в разработке эффективных лекарственных средств. Есть несколько вероятных целей. Первый подход включает ингибирование вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (кодируемой NS5), которая копирует вирусный генетический материал, с аналогами нуклеозидов. Во-вторых, может быть возможным разработка специфических ингибиторов вирусной протеазы (кодируемых NS3), которые скрепляют вирусные белки. И наконец, может быть возможна разработка ингибиторов входа, позволяющих остановить вхождение вируса в клетки или ингибиторов процесса кэпа, который необходим для репликации вируса.
источник
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Лихорадка денге — острая зооантропонозная арбовирусная инфекционная болезнь с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя, распространённая в странах тропического и субтропического пояса.
[1], [2], [3], [4], [5]
Источник возбудителя инфекции — больной человек и обезьяны, у которых заболевание может протекать латентно.
В эндемичных регионах существуют природные очаги болезни, в которых циркуляция вируса происходит между обезьянами, лемурами, белками, летучими мышами и, возможно, другими млекопитающими. Переносчики — комары рода Aedes (A. aegypti, A. albopictus, A. cutellaris, A. polinesiensis), возможно, определённая роль принадлежит комарам родов Anopheles и Сиleх.
Комары рода Aedes после кровососания становятся заразными через 8-12 дней в зависимости от температурных условий. Их способность к заражению сохраняется в течение жизни, т.е. 1-3 мес, однако при температуре воздуха ниже 22 °С размножения вируса в организме комара не происходит, поэтому ареал денге меньше ареала комаров-переносчиков и ограничивается 42° северной и 40° южной долготы.
Заражение человека в эндемичных регионах привело к формированию стойких антропургическнх очагов инфекции независимо от природных условии. В этих очагах источник возбудителя — больной человек, который становится заразным почти за сутки до начала болезни и остаётся заразным в течение первых 3-5 дней болезни.
Основной переносчик возбудителя в человеческой популяции — комар A. aeguti, обитающий в жилище человека. Самка комара кусает человека днём. Комар наиболее активен при температуре 25-28 °С, при этой же температуре его численность достигает максимума, а сроки заразительности после кровососания минимальны. Человек высоковосприимчив к лихорадке денге. заражение происходит даже при однократном укусе комаром. У человека каждый из четырёх типов вируса способен вызывать классическую форму лихорадки денге и геморрагическую лихорадку Денге. Иммунитет после перенесённой болезни кратковременный, длится несколько лет, типоспецифический, поэтому после перенесённой болезни человек остаётся восприимчивым к другим серотипам вируса. Крупные эпидемии всегда связаны с заносом типа вируса, не свойственного данному региону или в регионы (страны), где отсутствует эндемическая заболеваемость. Классическая лихорадка денге и геморрагическая лихорадка Денге существенно различаются. Классическую денге наблюдают среди местных жителей, преимущественно детей и приезжих любого возраста, а геморрагической лихорадкой Денге заболевают главным образом дети. Пики заболеваемости приходятся на две возрастные группы: до 1 года, имеющие пассивный иммунитет против вируса другого типа, и дети 3-летнего возраста, переболевшие классической денге. В первой группе формируется иммунный ответ по типу первичного, во второй — по типу вторичного. Геморрагическая лихорадка Денге в тяжелой форме — шоковый синдром денге чаще всего развивается при заражении вторым типом вируса при инфицировании детей, перенёсших в прошлом денге, вызванную вирусами I, III или IV типа. Так, во время эпидемии на Кубе в 1981 г. было установлено, что у более 98% больных тяжёлое течение болезни и шоковый синдром денге были связаны с заражением вирусом II типа при наличии антител к вирусу I типа.
[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]
Причина лихорадки денге — арбовирус, который относится к роду Flavivirus, семейству Feaviviridae. Геном представлен однонитевой РНК. Размеры вириона 40-45 нм. Имеет дополнительную суперкапсидную оболочку, с которой связаны антигенные и гемагглютинирующие свойства. Устойчивость в окружающей среде средняя, хорошо сохраняется при низких температурах (-70 °С) и в высушенном состоянии: чувствителен к формалину и эфиру, инактивируется при обработке протеолитическими ферментами и при нагревании до 60 °С. Известны четыре антигенных серотипа вируса денге: DEN I, DEN II, DEN III, DEN IV. Вирус денге передаётся человеку через укусы комаров и поэтому входит в экологическую группу арбовирусов. Выраженной зависимости клинической картины от серотипа вируса не установлено. Вирус обладает слабой цитопатической активностью. Его репликация происходит в цитоплазме поражённых клеток. У обезьян он вызывает бессимптомную инфекцию с формированием прочного иммунитета. Вирус патогенен для новорождённых белых мышей при заражении в мозг или внутрибрюшинно. Вирус размножается в культурах тканей почек обезьян, хомячков, яичек обезьян, а также на линиях клеток HeLa, KB и кожи человека.
[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]
Заражение происходит при укусе инфицированным комаром. Первичная репликация вируса происходит в регионарных лимфатических узлах и клетках эндотелия сосудов. В конце инкубационного периода развивается вирусемия, сопровождающаяся развитием лихорадки и интоксикацией. В результате вирусемии поражаются различные органы и ткани. Именно с органными поражениями связывают повторную волну лихорадки. Выздоровление связано с накоплением в крови комплемент-связывающих и вируснейтрализующих антител, которые сохраняются в течение нескольких лет.
Подобная схема патогенеза характерна для классической денге, которая развивается при отсутствии предшествующего активного или пассивного иммунитета.
[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]
Симптомы лихорадки денге могут отсутсвовать или протекать как недифференцируемая лихорадка, лихорадка денге или геморрагическая лихорадка Денге.
В клинически выраженных случаях инкубационный период лихорадки денге длится от 3 до 15 дней, чаще 5-8 дней. Различают классическую, атипичную геморрагическую лихорадку Денге (без шокового синдрома денге и сопровождающегося им).
Классическая лихорадка денге начинается с кратковременного продромального периода. Во время него отмечают недомогание, конъюнктивит и ринит. Однако чаще продромальный период отсутствует. Симптомы лихорадки денге начинаются с озноба, быстрого повышения температуры до 38-41 С, сохраняющейся в течение 3-4 дней (начальный период болезни). Больные жалуются на сильную головную боль, боли в глазных яблоках, особенно при движении, мышцах, крупных суставах, позвоночнике, нижних конечностях. Это приводит к затруднению при любом движении, обездвиживает больного (название болезни происходит от английского «dandy» — медицинские носилки). При тяжёлом течении болезни наряду с сильной головной болью возможны рвота, бред, потеря сознания. Нарушается сон, ухудшается аппетит, во рту появляется горечь, резко выражена слабость и общее недомогание.
Уже с первого дня болезни изменяется внешний вид больного: лицо ярко гиперемировано, выражена инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктивы. Часто на мягком нёбе появляется энантема. Язык обложен. Глаза прикрыты из-за светобоязни. Отмечают увеличение печени, однако желтухи не наблюдают. Характерно увеличение периферических лимфатических узлов. К концу 3-х суток или на 4-е сутки температура критически снижается до нормальной. Период апирексии длится обычно 1-3 дня, затем температура повышается вновь до высоких цифр. У некоторых больных периода апирексии в разгар болезни не наблюдают. Характерный симптом — экзантема. Сыпь появляется обычно на 5-6-й день болезни, иногда раньше, сначала на грудной клетке, внутренней поверхности плеч, затем распространяется на туловище и конечности. Характерна пятнисто-папулёзная сыпь, которая часто сопровождается зудом, оставляет после себя шелушение.
Общая продолжительность лихорадки — 5-9 дней. В гемограмме в начальном периоде — умеренный лейкоцитоз и нейтрофилёз. позже — лейкопения, лимфоцитоз. Возможна протеинурия.
При атипичной лихорадке денге наблюдают лихорадку, анорексию. головную боль, миалгию, эфемерную сыпь, полиаденопатия отсутствует. Длительность болезни не превышает 3 сут.
Геморрагическая лихорадка Денге имеет типичные симптомы, из которых выделяют 4 основных: высокая температура, геморрагии, гепатомегалия и недостаточность кровообращения.
Геморрагическая лихорадка денге начинается с внезапного повышения температуры тела до 39-40 С, сильного озноба, головной боли, кашля, явлений фарингита. В отличие от классической денге миалгию и артралгию наблюдают редко. В тяжёлых случаях быстро развивается прострация. Характерна выраженная гиперемия и одутловатость лица, блеск глаз, гиперемия всех видимых оболочек. Нередко отмечают скарлатиноподобное покраснение всего тела, на фоне которого появляется точечная сыпь, в основном на разгибательных поверхностях локтевых и коленных суставов. В последующие 3-5 дней болезни появляется кореподобная пятнисто-папулёзная или скарлатиноподобная сыпь на туловище, а затем — на конечностях и лице. Отмечают боли в эпигастральной области или по всему животу, сопровождающиеся многократной рвотой. Печень болезненна, увеличена.
Через 2-7 дней температура тела часто снижается до нормального или пониженного уровня, симптомы лихорадки денге могут регрессировать, наступает выздоровление. При тяжёлом течении состояние пациента ухудшается. Самый частый геморрагический признак — положительный тест со жгутом (у большинства больных возникают кровоподтеки в местах инъекций). На коже появляются петехии, подкожные кровоизлияния, кровотечения. Значительно снижается количество тромбоцитов, показатель гематокрита повышается на 20% и более. Характерно развитие гиповолемического шока.
[29], [30], [31], [32], [33]
источник