Лихорадка (Febris) — общий типовой патологический процесс, реакция аппарата терморегуляции высших гомойотермных животных и человека на пирогены, характеризующаяся временным смещением установочной точки температурного гомеостаза (УТТГ) на более высокий уровень, при сохранении механизмов терморегуляции. ЛИХОРАДКА РАЗВИВАЕТСЯ ПУТЕМ ВОЗДЕЙСТВИЯ ПИРОГЕНОВ НА ГИПОТАЛАМУС, причем эндогенные пирогены образуются в ходе преиммунного (острофазового) ответа организма на агрессию.
Пирогенные вещества. Пирогенными (жаронесущими) веществами называются такие вещества, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают лихорадку. По происхождению пирогенные вещества разделяются на экзогенные (бактериальные, небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные), а по механизму действия — на первичные и вторичные. Первичные пирогены, проникая в организм, еще не вызывают лихорадки, а только инициируют этот процесс, побуждая собственные клетки к выработке специальных белковых веществ (вторичные пирогены), которые, в свою очередь, воздействуют на механизмы терморегуляции и приводят
к лихорадке.Первичные пирогены проникают в организм вместе с микробами и представляют собой не что иное, как бактериальные токсины.
Экзогенные пиро- (фебри)гены вызывают выработку в организме моно-и полиморфонуклеарами, эндотелием и некоторыми макрофагоподобными антигенпредставляющими клетками эндогенных пирогенов, которые представляют собой цитокины. Эдогенные пирогены, в свою очередь, — действуют на неспецифические центральные термосенсоры — генераторы стандартного сигнала = сигнала «сравнения» таким образом, что происходит смещение УТТГ на новый более высокий уровень.
Экзопирогенами являются эндотоксины (LPS), растворимые антигены микробного происхождения, экзотоксины (например, токсин стрептококка группы А), зимозан и другие полисахаридные вещества, создаваемые грибами и др. Эндопирогены — это IL-1, ФНО, IL-6. Эндотелиоциты под влиянием эндопирогенов выделяют метаболиты арахидоновой кислоты, способные диффунди ровать в нейроны преоптического отдела переднего гипоталамуса и воз действовать на нейроны, генерирующие сигнал сравнения.
Патогенез лихорадки заключается в образовании под влиянием первичных пирогенов вторичных пирогенов. Этот процесс совершается прежде всего в макрофагоцитах, а также в нейтрофильных гранулоцитах.
Синтез вторичных пирогенов закодирован в геноме лейкоцитов. Биосинтез пирогенов в лейкоцитах отмечается после действия на них первичных (бактериальных) пирогенов, активизируя тем самым метаболические процессы в них.
выброс ИЛ-1 ( вторичного пирогена) вызывает не только повышение температуры, но вовлекает в процесс и другие системы, обусловливающие не только температурные, но и не температурные проявления лихорадки
Процесс начинается с попадания в организм микроорганизмов, а вместе с ними пирогенов, которые являются их токсинами. Последние оказывают воздействие на макрофаги и нейтрофилы, а те, в свою очередь, начинают синтезировать интерлейкин-1. Под его влиянием на уровне мозговых артериол и капилляров образуются простагландины Е1 и Е2 (медиаторы лихорадки), они-то и воздействуют непосредственно на центр терморегуляции. В результате этого меняется «установочная точка» указанного центра и температура тела устанавливается на более высоком Уровне, на котором удерживается в течение всего времени, пока продолжается синтез интерлейкина-1.
Гипертермия — временное повышение температуры тела, возникающее в результате нарушения механизмов терморегуляции и несоответствия процессов теплопродукции и теплоотдачи. Иначе: гипертермия — экстремальный тепловой стресс, при котором способность организма к теплоотдаче оказывается недостаточной, что приводит к патологическому повышению температуры. Механизмы терморегуляции нарушены.
В патогенезе гипертермии, кроме повышения температуры, имеют место обезвоживание, расстройство кровообращения и гипоксия. Ни первого, ни второго, ни третьего не бывает при лихорадке.
Во-первых, при перегревании отсутствует влияние пирогенного вещества, а повышение температуры тела является результатом либо внешнего воздействия, ограничивающего теплоотдачу, либо первичного нарушения деятельности теплового центра. Перегревание организма в результате задержки тепла в организме наблюдается на производствах с высокой температурой окружающей среды или в районах с жарким климатом. В этих случаях ему способствует усиление теплопродукции в связи с мышечной работой.
Установочная точка температурного гомеостаза — это та температура самого гипоталамуса, при которой теплопродукция и теплоотдача в организме уравновешены. Калориметрические исследования показали, что у здоровых людей возрастание температуры гипоталамуса выше этой точки ведёт к бурному росту (под влиянием переднего гипоталамуса) теплоотдачи и к потоотделению. Чем ниже этой точки упадёт температура гипоталамуса, тем активнее стимулируемая задним гипоталамусом теплопродукция, вплоть до мышечной дрожи. Нормальное положение точки — приблизительно, 37,1°С. С эталонной точкой сравнивается интегрированный сигнал центрального и периферического термосенсоров. Поэтому, охлаждение кожи сдвигает порог потоотделения и дрожи: если температура кожи низкая, то дрожь начинается даже при достаточно высокой гипоталамической температуре. И наоборот; повышение гипоталамической температуры крови индуцирует потоотделение только при теплой коже. Внеклеточный натрий сдвигает эталонную точку вверх, а внутриклеточный кальций — вниз.
источник
Лихорадка – типовой патологический процесс, возникающий на действие вредного, чаще инфекционного агента (пирогенные раздражители), который характеризуется комплексом характерных изменений в обмене веществ и функций организма, важнейшим симптомом которого является изменение терморегуляции и временное повышение температуры тела (Л).
Лихорадочная реакция сложилась, прежде всего, как ответственная реакция организма на проникновение в него м/о и их токсинов, может возникнуть при попадании в организм веществ, не имеющих отношения к инфекции, например, при переливании крови, несовместимой по Rh- и групповой принадлежности, при введении белков и липидов с целью парэнтерального питания.
Пирогенные вещества
Непосредственной причиной лихорадки являются пирогенные (жирнесущие) вещества или пирогены – вещества, которые попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают Л. Пирогенные вещества – биологически активные вещества, экзо- и эндогенного происхождения, обладающие свойством вызывать перестройку уровня регуляции температурного гомеостаза, приводящую к повышению температуры тела и развитию лихорадки (П. в. ).
К пирогенам, факторам вызывающим лихорадочную реакцию, относят:
— микробы и вирусы, продукты их распада и жизнедеятельности: эндотоксины, пептидоглюканы бактерий, экзотоксины стафилококков и стептококков, полисахариды дрожжей;
— вещества, становящиеся в организме объектом фагоцитоза или пиноцитоза: аллоантигены, немикробные антигены и т. д. ;
— любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление.
По происхождению П. в. подразделяют на экзогенные (инфекционной и неинфекционной природы) и эндогенные (клеточно-тканевые), по механизму действия на первичные и вторичные. Первичные пирогены – это факторы этиологические, а вторичные – патогенетические.
Первичные пирогеныпредставляют собой: эндотоксины клеточных мембран (липополисахариды, белковые вещества и др. ) различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, различные АГ микробного и немикробного происхождения, различные экзотоксины, выделяемые м/о. Наиболее высокой пирогенной активностью обладают липополисахаридные комплексы, особенно Гр- бактерий. Первичные пирогены могут образовываться и в результате поражения собственных тканей организма: механическом повреждении тканей (ушибах, разрывах, раздавлении), некрозах (при инфаркте миокарда), асептическом воспалении, гемолизе.
Роль: первичные пирогены, проникая или образуясь в организме, лишь инициируют лихорадку, запускают ее. Они оказывают свое действие на центры терморегуляции опосредовано, через образование в организме вторичных пирогенных веществ. И уже вторичные пирогены, которые образуются в собственных клетках организма, действуя на центры терморегуляции вызывают лихорадку.
По химическому составу пирогенные вещества — это высокомолекулярные соединения липополисахаридной природы с молекулярной массой до 8000000 и размером частиц от 50 нм до 1 мкм. Молекула пирогена состоит из 3 частей:
1) общий полисахарид, он одинаков для многих грамотрицательных бактерий;
2) иммуноспецифическая полисахаридная цепь, характерная для каждого вида микробов;
3) липид А (токсичная часть) — именно он вызывает пирогенную реакцию организма. Представляет собой дисахарид глюкозамин, к которому амидными и эфирными связями присоединяются жирные кислоты.
ипертермия (hyperthermia) — типовой патологический процесс, характеризуется повышением температуры тела, уровень которой зависит от окружающей среды. В отличие от лихорадки это очень опасное состояние, т.к. оно сопровождается поломом механизмов терморегуляции. Гипертермия возникает при таких условиях, когда организм не успевает выделить избыточное количество тепла (это зависит от соотношения теплопродукции и теплоотдачи).
Экзогенная гипертермия возникает при длительном и значительном повышении температуры окружающей среды (при работе в горячих цехах, в жарких странах и т.п.), при большом поступлении тепла из окружающей среды (особенно в условиях высокой влажности, что затрудняет потоотделение) — тепловой удар. Это физическая гипертермия при нормальной терморегуляции.
Эндогенная (токсическая) гипертермия возникает в результате резкого увеличения образования тепла в организме, когда он не в состоянии выделить этот избыток путем потоотделения и за счет других механизмов. Причиной является накопление в организме токсинов (дифтерийного, гноеродных микробов, в эксперименте — тироксина и a-динитрофенола), под влиянием которых выделяется большое количество макроэргических соединений (АДФ и АТФ), при распаде которых образуется и выделяется большое количества тепла. Если в норме энергия при окислении питательных веществ идет на образование тепла и синтез АТФ, то при токсической гипертермии энергия идет только на образование тепла.
15.стадии лихорадки .терморегуляция на разных стадия лихорадки.изменения обмена веществи физиолоигических функций организма при лихорадке виды лихорадки и типы температурных кривых при лихорадке .биологическое значение лихорадочной реакции.
Дата добавления: 2015-06-04 ; Просмотров: 770 ; Нарушение авторских прав? ;
Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет
источник
Лихорадка — общая неспецифическая реакция организма, в большинстве случаев развивающаяся в ответ на попадание в организм и/или образование в нём пирогена. Важным проявлением лихорадки является повышение температуры тела, малозависящее от температуры окружающей среды. Лихорадка отличается от других гипертермических состояний сохранением механизмов терморегуляции на всех этапах её развития.
Лихорадка:
• типовая терморегуляторная реакция организма на действие пирогенного фактора;
• характеризуется динамической перестройкой функции системы терморегуляции;
• проявляется временным повышением температуры тела выше нормы.
Причина лихорадки — пироген. По критерию происхождения различают инфекционные и неинфекционные пирогены.
Пирогены инфекционного происхождения являются наиболее частой причиной лихорадки. Существенно, что лихорадочную реакцию запускают не эти пирогены (их называют первичными), а формирующиеся в организме под их влиянием вторичные (истинные) пирогены, выделяемые разными клетками (преимущественно макрофагами и нейтрофилами). К инфекционным пироге-нам отнесены липополисахариды, липотейхоевые кислоты, а также эндо- и экзотоксины, выступающие в роли суперантигенов.
Наибольшей пирогенностью обладают липополисахариды (ЛПС, эндотоксин). ЛПС входит в состав мембран микробов, главным образом грамотри-цательных. Из трёх составных частей ЛПС — липида А, белка и полисахарида — пирогенное действие свойственно липиду А. Микробный пироген термостабилен, обладает малой токсичностью и не имеет групповой специфичности. Пирогену, вызывающему лихорадочную реакцию, не свойственны токсичность и патогенность. Последние два качества определяются другими (непирогенными) компонентами микробов. Так, высокопатогенные возбудители холеры, столбняка, ботулизма не обладают значительным пирогенным свойством. Пирогенное свойство липида А используется в медицине с лечебной целью при применении фармакологического препарата пирогенала, получаемого из оболочек отдельных бактерий.
Основные виды первичных пирогенов по их происхождению.
Грамположительные микробы содержат липотейхоевую кислоту и пептидогликаны, обладающие пирогенным свойством.
Многочисленные эндо- и экзотоксины стафилококков и стрептококков выступают в качестве суперантигенов — поликлональных активаторов рецепторов Т-лимфоцитов с последующими многочисленными эффектами такой активации и в том числе выбросом из макрофагов и нейтрофилов различных цитокинов (в том числе вторичных пирогенов).
Пирогены неинфекционного генеза также способны вызывать лихорадку. По структуре они чаще всего являются белками, жирами, реже — нуклеиновыми кислотами или нуклеопротеинами, стероидными веществами. Парентеральное введение в организм стерильных белок- и/или жиросодержащих веществ (цельной крови, сыворотки, плазмы, вакцин, Ig, жировых эмульсий) сопровождается развитием лихорадки. Кроме того, более или менее выраженная лихорадочная реакция всегда наблюдается при асептических травмах, некрозе органов и тканей (инфаркте миокарда, лёгкого, селезёнки, инсульте, распаде опухолей и др.), гемолизе эритроцитов, неинфекционном воспалении, аллергических реакциях. При всех указанных состояниях в организме высвобождаются неинфекционные пирогены.
Основные звенья механизма развития лихорадки на стадии I.
После попадания в организм или образовании в нём указанных выше инфекционных и/или неинфекционных пирогенных агентов в крови в течение 30-70 мин увеличивается содержание пептидов, обладающих пирогенной активностью в ничтожно малой дозе. Эти вещества образуются главным образом в фагоцитирующих лейкоцитах (грануло- и агранулоцитах: нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, а также в лимфоцитах, хотя в них в меньшем количестве). Пирогенные агенты опосредованно вызывают экспрессию генов, кодирующих синтез цитокинов (пирогенных лейкокинов).
• Попадающие в организм или образующиеся в нём пирогенные вещества (ЛПС, липид А, капсулы микроорганизмов, белок- и жиросодержащие вещества, а также некоторые другие соединения) обозначили как первичные пирогены.
• Образующиеся в лейкоцитах цитокины (лейкокины) называют вторичными, истинными, или лейкоцитарными пирогенами.
Лейкоцитарные пирогены относятся к классу цитокинов, т.е. факторов межклеточного информационного взаимодействия. Среди большого числа цитокинов лишь несколько обладают высокой (хотя и неспецифической) пирогенной активностью. К числу пирогенных относятся ИЛ-1 (ранее обозначавшийся как «эндогенный пироген»), ИЛ-6, ФНО, у-ИФН.
Пирогенные цитокины не обладают видовой специфичностью и термолабильны (в отличие от инфекционного пирогена липида А). При повторном образовании в организме (или при повторном парентеральном его введении) дают такой же эффект, что и при первом (т.е. они не вызывают формирования толерантности к ним, что также отличает их от бактериального пирогена).
Пирогены:
• проникают в организм и/или образуются в нём самом;
• стимулируют образование истинных — лейкоцитарных пирогенов, которые и вызывают лихорадочную реакцию.
источник
Какие существуют доказательства того, что действие первичных пирогенов связано с образованием вторичных?
Пирогены — вещества, вызывающие повышение температуры тела, лихорадку, поступая в организм из окружающей среды, или образуясь непосредственно в нем самом.
Пирогены разделяют на экзогенные (первичные) и эндогенные (вторичные). Важно запомнить, что лихорадочную реакцию запускают не первичные, а вторичные пирогены, выделяемые макрофагами и нейтрофилами.
Экзогенные пирогены (инфекционные и неинфекционные) — продукты метаболизма патогенных и непатогенных бактерий, не влияют непосредственно на центр терморегуляции. Наиболее известными являются липополисахариды грамотрицательных бактерий. Основным представителем экзогенных пирогенов является эндотоксин. Бактериальные пигорены используются для стимуляции функций иммунной системы.
Эндогенные пирогены (лейкоцитарные) — вещества, поступающие в кровь при разрушении лейкоцитов. Их источником являются гранулоциты и клетки иммунной памяти. К эндогенным пирогенам относятся интерфероны и интерлейкины. В отличие от первичных (бактериальных и небактериальных) пирогенов, вторичные строго специфичны, они являются истинными медиаторами лихорадки.
Механизм действия вторичных пирогенов: пирогены проникают в ЦНС, далее воздействуют на тормозные интернейроны передней области гипоталамуса. На мембранах таких нейронов находятся специфические рецепторы, которые при взаимодействии с пирогенами, активируют аденилатциклазную систему. В результате в клетках повышается содержание цикличногоаденозинмонофосфата (цАМФ) — вещества изменяющего чувствительность центра терморегуляции к тепловым и холодовым сигналам.
К инфекционным пирогенам относятся:
1) эндотоксины грамотрицательных бактерий (пирогенным действием обладает фрагмент токсина — липоид А);
2) экзотоксины грамположительных бактерий (дифтерийный, столбнячный);
3) продукты деятельности патогенных грибов;
Неинфекционными пирогенами являются:
1) компоненты несовместимой по группам перелитой крови (трансфузионная лихорадка);
2) экзогенные белки (белки молока при парентеральном его введении);
3) продукты распада тканей.
Пирогены — это вещества, которые являются причиной развития лихорадки. Их делят на: а) инфекционные и неинфекционные; б) естественные и искусственные; в) экзогенные и эндогенные; г) первичные и вторичные.
Естественными называют пирогены, которые существуют в природе или образуются естественным образом из непирогенных веществ.
Искусственные пирогены получают путем обработки нативных бактериальных токсинов и используют с лечебной целью (пиротерапия). Наиболее известными являются пирогенал, полученный из Pseudomonas aeruginosa, и пирексаль, выделенный из Salmonella abortus equi.
Экзогенные пирогены поступают или вводятся извне. При введении экзогенного пирогена парентерально лихорадка возникает через 45-90 мин.
Эндогенные пирогены образуются в самом организме. К ним относятся: 1) продукты первичной и вторичной альтерации, образовавшиеся в очаге воспаления; 2) продукты, которые поступают в кровь из очагов некроза (например, при инфаркте миокарда); 3) метаболиты стероидных гормонов; 4) комплексы антиген-антитело; 5) лейкоцитарные пирогены — продукты деятельности нейтрофилов и макрофагов.
Какие существуют доказательства того, что действие первичных пирогенов связано с образованием вторичных?
1. Первичные пирогены имеют довольно высокий латентный период действия (у человека 45 мин и больше), в то время как латентный период действия вторичных пирогенов — 10 мин и меньше.
2. К действию первичных пирогенов развивается толерантность (привыкание), т.е. для получения лихорадки надо увеличивать дозу пирогена с каждым последующим введением. В то же время при повторных введениях вторичных пирогенов толерантность не возникает.
3. Если фагоцитарная функция нейтрофилов и макрофагов нарушена (например, при лейкопении, наполнении фагоцитов тушью), то при введении первичных пирогенов лихорадка не возникает.
4. При непосредственном введении первичных пирогенов в терморегуляторные центры гипоталамуса лихорадка не развивается, в то время, как введение в эти центры вторичных лейкоцитарных пирогенов закономерно сопровождается повышением температуры тела.
Смотрите также:
Лихорадка — это типический патологический процесс, который развивается у высших гомойотермных организмов в ответ на пирогенные раздражители и проявляется перестройкой терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела.
Смотрите также:
Дата добавления: 2017-02-25 ; просмотров: 618 | Нарушение авторских прав
источник
15. +деафферентация области введения пирогена
16. -двусторонняя декортикация головного мозга
18. -теплоизоляция организма
19. -введение противогистаминных препаратов
6. При повышении температуры тела на 1°С частота сердечных сокращений в 1 мин:
21. +увеличивается на 8–10 ударов
22. -увеличивается на 20–30 ударов
7. Медиатором, участвующим в патогенезе лихорадки, является:
23. +простагландины группы Е2
-простагландины группы F
24. -брадикинины
-лейкотриены В4
8. Патогенетический медиатор лихорадки:
26. -интерферон
+простагландины группы Е2
9. Искусственная лихорадка применяется при лечении:
29. -опухолей
-атеросклероза
+сифилиса
-гепатита
-бронхиальной астмы
Сохраняются ли у лихорадящего больного механизмы терморегуляции?
Жаропонижающие средства снижают температуру тела при экзогенной гипертермии?
Эндогенную гипертермию вызывают эндогенныепирогены?
Возможно ли воспроизвести экспериментальную гипертермию пойкилотермных животных?
14. Как изменяется теплопродукция и теплоотдача у больных при гипотермии в стадию компенсации?
35. -оба процесса увеличены
36. +теплопродукция увеличена, теплоотдача снижена
37. -теплопродукция снижена, теплоотдача увеличена
15. Температура тела человека, при которой возможно полное восстановление функции после гипотермии:
Какие клетки образуют эндогенные пирогены?
40. -нейроны гипоталамического центра терморегуляции
41. +нейтрофильные лейкоциты
43. +моноциты
+тканевые макрофаги
17. Осложнение III стадии лихорадки:
18. Характер и интенсивность повышения температуры тела при лихорадке зависит от:
46. +этиологического фактора (его пирогенной активности)
47. +функционального состояния иммунной системы
48. -температуры окружающей среды
49. +функционального состояния эндокринной системы
51. +функционального состояния центра терморегуляции
Какие факторы могут стать причиной эндогенной гипертермии?
52. -эндотоксины микробных клеток
53. -экзотоксины микробных клеток
55. -высокая температура окружающей среды в сочетании с высокой влажностью
58. +опухоль мозга в области гипоталамического центра терморегуляции
Какие симптомы характерны для второй стадии лихорадки?2 стадия
61. -усиление потоотделения
62. +уравновешенность процессов теплоотдачи и теплопродукции
63. -преобладание теплоотдачи над теплопродукцией
64. -преобладание теплопродукции над теплоотдачей
21. Какие механизмы относятся к защитным свойствам лихорадки:
68. +активация антитоксической функции печени
69. -повышение артериального давления
71. +активация антителогенеза
72. -снижение проницаемости мембран
73. +развитие общего адаптационного синдрома
74. +торможение размножения микроорганизмов
22. Какие явления характерны для II cтадии (декомпенсации) гипотермии:
75. -периферические сосуды сужены
76. +периферические сосуды расширены
79. -активация функции сердечно-сосудистой системы
80. +гипотензия, брадикардия
23. Причины развития неинфекционной лихорадки:
81. +переливание несовместимой крови
-тиреотоксикоз
82. +опухолевый процесс
+некроз тканей
83. -аппендицит
-экзогенное перегревание
Какие изменения характерны для II стадии (декомпенсации) экзогенной гипертермии?
84. -теплопродукция снижена, теплоотдача увеличена
85. +теплопродукция увеличена, теплоотдача снижена
86. +теплопродукция увеличена, теплоотдача увеличена
89. +дегидратация организма
25. Варианты взаимодействия между теплоотдачей и теплопродукцией в первую стадию лихорадки:
92. -пропорциональное увеличение обоих процессов
93. -теплоотдача снижена, теплопродукция не изменена
94. -увеличение обоих процессов при преобладании теплоотдачи
95. +увеличение обоих процессов при преобладании теплопродукции
96. -теплоотдача увеличена, теплопродукция снижена
97. -пропорциональное снижение обоих процессов
98. +теплоотдача снижена, теплопродукция увеличена
Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ — конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.
Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.
Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.
Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.
источник
Пирогенами называют эндогенные или экзогенные вещества, вызывающие пирогенные эффекты (лихорадку) .
Эндогенные пирогены вырабатываются в организме в ответ на различные стимулы; чаще всего это инфекция или воспаление.
Экзогенные пирогены представлены в основном микроорганизмами, их токсинами и продуктами жизнедеятельности. Типичный пример экзогенного пирогена — эндотоксин . Он представляет собой липополисахарид наружной мембраны грамотрицательных бактерий и состоит из липида A, полисахаридного ядра и боковой цепи — O-полисахарида. Последовательность олигосахаридов в боковой цепи у всех бактерий разная.
Компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий ( липотейхоевые кислоты и пептидогликаны ) — это тоже мощные пирогены.
Патологические штаммы стрептококков и стафилококков могут вырабатывать экзотоксины и энтеротоксины , которые действуют как бактериальные суперантигены. Они связываются с антигенраспознающими рецепторами Т-лимфоцитов за пределами антигенраспознающего центра и активируют многие клоны Т-лимфоцитов, что приводит к высвобождению медиаторов и повреждению тканей. Эти токсины отвечают за развитие токсического шока .
Доза эндотоксина, способная вызвать у человека лихорадку , составляет 1 нг/кг. Доза компонентов клеточной стенки грамположительных бактерий, необходимая для выработки эндогенных пирогенов in vitro, на 2-3 порядка больше (эксперименты in vivo у людей не проводились).
Большинство экзогенных пирогенов вызывают лихорадку, стимулируя образование эндогенных пирогенов клетками макроорганизма (обычно это моноциты и макрофаги). Но из этого правила есть исключения. Так, эндотоксин вызывает лихорадку без участия эндогенных пирогенов, воздействуя на эндотелиальные клетки в головном мозге.
Эндогенные пирогены включают иммунные комплексы , продукты распада комплемента , метаболиты стероидных гормонов , желчные кислоты и цитокины . Большинство эндогенных пирогенов представляют собой полипептиды, которые вырабатываются многими клетками макроорганизма, особенно моноцитами и макрофагами . Они поступают в кровоток и вызывают лихорадку, воздействуя на терморегуляторный центр гипоталамуса .
Чтобы вызвать лихорадку в эксперименте, обычно берут взвесь лейкоцитов или сыворотку у кролика с лихорадкой и вводят здоровому.
Раньше считали, что эндогенный пироген всего один, потом были открыты два лейкоцитарных пирогена, ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета . Это полипептиды с молекулярной массой около 17 500. Их аминокислотная последовательность совпадает на 26%. Они связываются с одними и теми же рецепторами. ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета вырабатываются не только фагоцитами , как считали раньше, но и эндотелиальными клетками , В-лимфоцитами , NK-лимфоцитами , фибробластами , гладкомышечными клетками , кератиноцитами и клетками глии .
ИЛ и другие полипептиды, вызывающие воспаление и стимулирующие рост клеток, получили общее название цитокины . Цитокины вырабатываются моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, эндотелиальными клетками, гепатоцитами, эпителиальными клетками, кератиноцитами, фибробластами и многими другими ядросодержащими клетками. Они обладают аутокринным (самостимулирующим) и паракринным (стимулирующим соседние клетки) действием. Их концентрация в крови колеблется в пределах нескольких пг/мл. Основные пирогенные цитокины — это ИЛ-1 альфа , ИЛ-1 бета , ФНО альфа , интерферон альфа и ИЛ-6 . Через час после в/в введения любого из этих цитокинов у человека развивается озноб и лихорадка . Самые мощные пирогены, ИЛ-1альфа и ИЛ-1 бета, в дозе 1-10 нг/кг вызывают повышение температуры тела до 39*С, а в дозе 100 нг/кг — более высокую лихорадку и потрясающий озноб . ФНО альфа повышает температуру тела до 39*С и вызывает озноб в дозе 50-100 нг/кг, а самый слабый пироген, ИЛ-6 — в дозе 10 мкг/кг. Поскольку интерферон альфа и интерферон гамма обычно вводят п/к, они вызывают лихорадку и озноб только через 3-4 ч.
Интерфероны по силе действия сравнимы с ИЛ-6 . При повторных инъекциях интерферонов их действие ослабевает.
Исследования на мышах показали, что ИЛ-1 и ФНО альфа вызывают лихорадку, стимулируя продукцию ИЛ-6 в головном мозге.
источник
По причинам возникновения различают 2 основные группы лихорадок:
Инфекционные лихорадки вызывают бактерии, вирусы, простейшие, грибки.
Неинфекционные лихорадки встречаются реже. Они возникают под влиянием экзогенных и эндогенных факторов, вызывающих повреждение тканей и асептическое воспаление. Общепринятой классификации неинфекционных лихорадок не имеется. К ним относят лихорадки в случае ожогов, травм, инфарктов, внутренних кровоизлияний, аллергической альтерации тканей и др.
Неинфекционной лихорадкой иногда считают повышение температуры при гормональных расстройствах, при эмоциональном стрессе, истерии, при введении некоторых фармакологических препаратов. Патогенез их различен и не всегда связан с действием пирогенных веществ.
В механизме развития лихорадки ведущая роль принадлежит пирогенным (жарнесущим) веществам /которые делят на две группы: экзогенные и эндогенные пирогенные вещества.
Экзогенными пирогенами называют пирогенные вещества, выделяемые микроорганизмами в процессе своей жизнедеятельности или освобождающиеся при их распаде. Пирогенной активностью обладают почти все патогенные бактерии, многие вирусы и грибки.
Пирогенные свойства бактериальных клеток практически не зависят от их патогенности или токсичности.
Путем специальной химической обработки из клеточных мембран различных бактерий были выделены высокоочищенные пирогены, которые применяются в экспериментах и в клинике (пирогенал, пиромен и др.).
Препараты бактериальных пирогенов активны для человека и собаки в дозах около 1 мкг на 1 кг массы при внутривенном или внутримышечном введении. Тестирование пирогенов проводится на кроликах, которые обладают большей чувствительностью. Лихорадка у кролика возникает через 30—60 мин после парентерального введения пирогена; подъем температуры держится в течение 4—5 ч. Повторное введение препарата оказывается эффективным только при применении больших доз — возникает толерантность.
Очищенные пирогены (липополисахариды) термостабильны, не токсичны, их антигенные свойства слабо выражены. Токсическое их действие проявляется лишь при введении доз, в сотни тысяч раз превышающих минимальную пирогенную. Полагают, что пирогенные и токсические свойства липополисахаридов обусловлены различными химическими группировками.
Установлено, что экзогенные пирогены вызывают лихорадку опосредованно через образование в организме эндогенных пирогенов.
Эндогенные пирогенные вещества. Лейкоцитарный пироген. Клетки и ткани теплокровных животных не содержат готовых пирогенных факторов. Однако эндогенные пирогены образуются при патологических условиях — при инфекционных заболеваниях и различных асептических повреждениях тканей. Источниками эндопирогенов являются, по-видимому, немногие клетки: нейтрофильные лейкоциты, моноциты и другие подвижные и фиксированные макрофаги. Наиболее изучен к настоящему времени лейкоцитарный пироген (ЛП), продуцируемый активированными нейтрофильными лейкоцитами. Нейтрофилы и макрофаги активируются в очаге воспаления при пиноцитозе бактериальных липополисахаридов и при фагоцитозе самих бактерий, их частиц, вирусов, погибающих эмигрированных лейкоцитов, продуктов тканевого распада и других фагоцитируемых агентов.
Показано, что продукция лейкоцитарного пирогена осуществляется только жизнеспособными клетками и связана преимущественно с анаэробным гликолизом.
Полученный из лейкоцитов перитонеального экссудата кролика нативный препарат ЛП представляет собой сложный белковый комплекс. Собственно пирогенная фракция ЛП низкомолекулярна и составляет лишь незначительную часть его общей массы. В чистом виде пирогенный белок не выделен.
Особенностью препаратов ЛП является их термолабильность, отсутствие видовой пирогенной специфичности, отсутствие к ним толерантности при повторных введениях, более быстрое по сравнению с экзопирогенами действие.
Таким образом, при инфекционных заболеваниях лихорадочная реакция запускается и поддерживается взаимодействием бактериальных и эндогенных пирогенов.
Роль центральной нервной системы в развитии лихорадки
Кора головного мозга и подкорковые центры. Развитие лихорадочной реакции тесно связано с функциональным состоянием коры головного мозга и подкорковых центров терморегуляции.
В классическом эксперименте с тепловым уколом в область серого бугра было доказано участие центральной нервной системы в повышении температуры.
В экспериментальных условиях удается вызвать условнорефлекторную лихорадку у собак. Лихорадка возникает на индифферентный сигнал после 10-кратного его сочетания с введением бактериальной культуры.
Температура тела у человека может повыситься под влиянием гипноза, при психических заболеваниях, истерии. Описаны случаи кратковременного повышения температуры у ораторов, артистов, экзаменующихся студентов. Перечисленные примеры указывают на то, что смещение постоянного температурного уровня организма выше нормы возможно и за счет чисто нервных влияний на центр терморегуляции без воздействия пирогенов. Механизм подобных лихорадок пока не выяснен.
Фармакологические препараты, изменяющие соотношение возбудительного и тормозного процессов в коре головного мозга, влияют на характер лихорадочной реакции. Например, после введения животному кофеина, фенамина или тиреоидина температурная реакция на пирогенные вещества становится более выраженной. После введения бромида натрия температура при тех же условиях повышается незначительно.
У животных, лишенных коры, таламуса и полосатого тела, сохраняется теплорегуляция и способность лихорадить. Например, у собак с двусторонней декортикацией лихорадка протекает даже с большим подъемом температуры, чем у интактных животных. По-видимому, при декортикации устраняется тормозящее влияние коры на нижележащие центры.
При глубоком эфирном наркозе в условиях угнетения подкорковых центров лихорадка резко подавляется.
Гипоталамус. Область гипоталамуса является главным автоматическим центром терморегуляции, которая осуществляется при комплексном участии ядер переднего, среднего и заднего гипоталамуса. Установлено, что термочувствительные нейроны («холодовые» и «тепловые») сосредоточены преимущественно в преоптической области переднего гипоталамуса. Локальное нагревание или охлаждение этой области сопровождается такими же изменениями теплопродукции и теплоотдачи, которые возникают при общем действии тепла или холода на организм животного.
Термочувствительные нейроны преоптической области избирательно чувствительны к лейкоцитарному пирогену, что было показано в опытах с прямым его введением в ткань переднего гипоталамуса или в ликворную систему головного мозга.
Пирогены увеличивают возбудимость Холодовых и уменьшают возбудимость тепловых термочувствительных нейронов, что и лежит в основе изменения уровня регулирования температурного гомеостаза и формирования лихорадочной реакции (см. § 140);
Полное разрушение гипоталамуса или перерезка ствола мозга ниже гипоталамуса превращает гомойотермных животных в пойкилотермных: они утрачивают терморегуляцию и способность лихорадить (рис. 20).
Травматические повреждения спинного мозга могут сопровождаться нарушением терморегуляции, что обусловлено главным образом выпадением эффекторных механизмов поддерживания температурного гомеостаза. Так при высокой перерезке спинного мозга в шейном отделе животное утрачивает терморегуляцию и не может лихорадить. Только спустя несколько дней устанавливается относительная гомойотермия, по-видимому, за счет функционирования термочувствительных нейронов, расположенных в нижних шейных и верхних грудных сегментах (Хензель Г., 1973). У таких животных можно вызвать экспериментальную лихорадку, но она протекает в ослабленной форме. При более низком уровне перерезки спинного мозга (в грудном или поясничном отделах) терморегуляция восстанавливается после выхода из состояния спинального шока, и экспериментальные животные отвечают лихорадочной реакцией на введение пирогенов.
На термочувствительные периферические рецепторы пирогены не действуют. Адекватные (холодовые и тепловые) раздражения терморецепторов лихорадку не вызывают. Неспецифические (механические, химические) раздражения нетермочувствительных рецепторов в отдельных рефлексогенных зонах могут по-разному влиять на температуру тела и развитие лихорадки. Например, раздражение брюшины частицами пемзы, скипидаром или инъекция раздражающих веществ (в том числе и экзопирогенов) в корковую ткань почки вызывают быстрое падение температуры тела на 0,5—1,0°С и более и задерживают на известное время развитие лихорадки при введении пирогенов в кровь (Веселкин П. Н., 1966, и др.). Однако при бужировании уретры, при острых приступах желчнокаменной и почечнокаменной болезни описано возникновение типичных лихорадочных приступов с быстрым подъемом температуры и потрясающим ознобом. В свое время С. П. Боткин считал их рефлекторными. Сейчас их склонны объяснять образованием лейкоцитарного пирогена на почве повреждения в подобных случаях слизистых оболочек и развития элементов воспаления.
Возможно, что рефлексы с этих зон одновременно повышают чувствительность центров к пирогенам. В эксперименте показано, что введение экзопирогенов в зону повышенной кожной чувствительности усиливает, тогда как введение их в деафферентированную кожу задерживает развитие лихорадки.
Роль эндокринных желез в развитии лихорадки
Экспериментально доказано, что различные гормоны непосредственно не участвуют в механизме возникновения инфекционной лихорадки. Установлено также, что возникающая при инфекционных заболеваниях стрессорная реакция с активацией системы гипофиз — надпочечники не определяет ее развития. Однако первичные нарушения функций эндокринных желез могут влиять на течение лихорадки в связи с тем, что при многих эндокринных расстройствах изменяется уровень обменных процессов и реактивность центральной нервной системы, вегетативных центров и аппарата терморегуляции.
У больных тиреотоксикозом при сопутствующих заболеваниях лихорадка развивается более остро и с более высоким подъемом температуры вследствие повышенной возбудимости центров терморегуляции по отношению к пирогенам. Такие же сопутствующие заболевания у лиц с гипофункцией щитовидной железы (микседема) или гипофиза, напротив, сопровождаются менее выраженной лихорадкой. Гормон кортизон тормозит развитие лихорадочной реакции, по-видимому, за счет его противовоспалительного действия и торможения образования пирогена лейкоцитами.
Полагают, что женский половой гормон прогестерон стимулирует выработку пирогенов и с этим, по-видимому, связано повышение температуры (до 0,5—1°С) в период менструального цикла у женщин.
источник
ПАТОГЕНЕЗ ЛИХОРАДКИ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТИПИРЕТИКОВ
Основы учения об этиологии и патогенезе лихорадки были заложены в ХIХ веке после того, как была открыта зависимость образования тепла от интенсивности обменных процессов в организме человека и животных. Было доказано, что в основе повышения температуры тела при лихорадке лежит изменение в деятельности нервных центров, регулирующих теплообмен и содержание тепла в организме. В 1902 году А.А. Лихачевым и П.П. Авроровым было показано, что развитие лихорадки связано как с ростом теплопродукции (в основном в период озноба), так и ограничением теплоотдачи. Эта работа заложила основы понимания физиологических механизмов изменений температуры тела при лихорадке как терморегуляторной реакции.
Основные центры терморегуляции, которые координируют многочисленные и сложные процессы, обеспечивающие сохранение температуры тела на постоянном уровне расположены в гипоталамусе. В осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют железы внутренней секреции, главным образом щитовидная железа и надпочечники.
Различают инфекционную, встречающуюся наиболее часто, и неинфекционную (асептическую) лихорадки.
К этиологическим факторам, вызывающим лихорадку относятся вирусы и бактерии, продукты их распада, а также вещества, становящиеся в организме обьектом фагоцитоза и пиноцитоза.
Пирогенными (жаронесущими) веществами называют такие вещества, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают лихорадку. По происхождению пирогены делят на экзогенные (бактериальные, небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные), а по механизму действия на первичные и вторичные.
Первичные пирогены, являясь факторами этиологическими, проникая в организм, еще не вызывают лихорадку, а только инициируют этот процесс, стимулируя собственные клетки к выработке специальных белковых веществ (вторичных пирогенов). Последние, в свою очередь, действуют на механизмы терморегуляции и приводят к лихорадке, являясь таким образом, факторами патогенетическими.
Первичные пирогены представляют собой чужеродные в антигенном отношении вещества, способные активировать макрофаг, обычно это липополисахариды и липоид А бактериальных мембран, обладающие свойством эндотоксина.
Источником образования вторичных пирогенов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон-альфа, фактор некроза опухоли-альфа) являются лейкоциты, что и обусловило их название –лейкоцитарные пирогены. Лимфоциты выделяют лимфокины, которые индуцируют синтез пирогенных веществ в клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров. Синтез лейкоцитарных пирогенов начинается с того момента, когда первичные (бактериальные) пирогены попадают в макрофаги и активируют в них синтез вторичных пирогенов.
Механизм действия вторичных пирогенов обусловлено тем, что синтезированные в лейкоцитах, пирогены проникают в ЦНС и действуют на нейроны передней гипоталамической области. Предполагается, что пироген влияет на интегративные элементы внутри гипоталамуса, в частности на тормозные интернейроны. Нейроны этой области на своих мембранах имеют специфические рецепторы, при контакте которых с пирогенами приводится в действие аденилатциклазная система. В результате в клетках увеличивается количество циклического аде-нозинмонофосфата (цАМФ), который изменяет чувствительность нейронов центра терморегуляции к холодовым и тепловым сигналам.
В отличие от первичных (бактериальных и небактериальных) пирогенов, вторичные строго специфичны, они являются истинными медиаторами лихорадки.
Механизм действия жаропонижающих средств обусловлен их влиянием на синтез простагландинов. Простагландины группы E, увеличивая концентрацию цАМФ в гипоталамусе, способствует повышенному поступлению кальция в клетки и их активации. В результате увеличивается теплопродукция и снижается теплоотдача за счет стимуляции сосудодвигательного центра и сужения периферических сосудов. Ингибируя синтез простагландинов группы E антипиретики тормозят его активирующее влияние на образование цАМФ, что приводит к уменьшению теплопродукции и увеличению теплоотдачи. Кроме того, действие указанных препаратов частично определяется их ингибирующим влиянием на синтез эндогенных пирогенов в полиморфноядерных фагоцитах, моноцитах и ретикулоцитах.
источник
Повышение температуры тела является распространенным клиническим симптомом, отмечается при самых различных заболеваниях и возникает разными путями. Понимание основ патофизиологии важно для рационального лечения детей с высокой температурой тела. Различают два типа повышения температуры тела — лихорадку и тепловые заболевания. Лихорадка — это состояние, при котором центр терморегуляции стремится к увеличению температуры тела. Тепловые заболевания — это такие состояния, при которых температура тела повышается в результате действия внутренних или внешних факторов вопреки попыткам центра терморегуляции удержать нормальную температуру.
В клинической практике наиболее распространенным механизмом повышения температуры тела является увеличение референтной температуры «установочной точки», локализованной в преоптической области передней части гипоталамуса (ПОПГ). В этих условиях «установочная точка» настраивается на более высокую, чем в норме, температуру и воспринимает сущствующую температуру «ядра» как очень низкую, хотя на самом деле она является нормальной. «Установочная точка» дает команды на увеличение температуры тела путем повышения активности центра теплопродукции и снижения активности центра теплоотдачи.
Строго говоря, только такое состояние, при котором центр терморегуляции сам активно стремится к более высокой, чем в норме, температуре тела, имеет право называться лихорадкой. Все другие состояния, протекающие с повышением температуры, правильно именовать как повышенная температура тела (также правомерно использовать термины: пирексия, гиперпирекоия, гипертермия, или тепловая болезнь). Хотя в настоящее время все типы повышения температуры тела, часто весьма неточно, обозначаются термином лихорадка, в этой книге мы проведем различие между лихорадкой и другими типами гипертермии.
При лихорадке неверно программированная «установочная точка» заставляет препотическую область гипоталамуса функционировать таким образом, как если бы фебрильная температура была нормальной. При этом достигается новое равновесие между теплопродукцией и теплоотдачей уже на фоне повышенной температуры тела. Терморегуляторный контроль остается эффективным, но при более высоком, чем в норме, уровне. У собак при лихорадке отмечается избыточный термогенный ответ на холод и уменьшенный тер’молитический ответ на тепло.
Животные реагируют на изменения окружающей температуры таким образом, чтобы удержать организм в равновесии с новой температурой «установочной точки». Cooper описал несколько интересных больных с исходной гипотермией, вызванной различными заболеваниями ЦНС или неизвестными причинами. Возможно, что у этих больных механизм терморегуляции не был поврежден, но была более низкая, чем в норме, температура «установочной точки». При введении пирогена у них отмечалось повышение температуры тела.
Степень этого повышения была такой же, как у больных с нормальным исходным уровнем, однако температура, естественно, не достигала таких же абсолютных величин.
Lipton сообщил о больном с саркоидозом ЦНС и глубокой гипотермией. У этого больного сохранялась способность к развитию лихорадки, что указывает на независимость механизма контроля температуры тела от механизма возникновения лихорадки. Stitt подчеркнул, что повышение температуры тела при лихорадке представляет собой центрально регулируемый ее подъем, который полностью направляется, контролируется и защищается функциональными терморегуляторными механизмами.
Терморегуляция лихорадки.
Эндогенный пироген изменяет величину референтной температуры «установочной точки». В результате нормальная температура тела, измеряемая термометром, воспринимается им как очень низкая. Тогда «установочная точка» начинает регулировать работу центров теплопродукции и теплоотдачи, чем -достигается новый баланс при более высокой температуре тела.
Увеличение температуры «установочной точки» преоптической области гипоталамуса. Повышение температуры «установочной точки» преоптической области гипоталамуса почти всегда возникает под влиянием эндогенного пирогена — вещества, выделяемого фагоцитирующими лейкоцитами и макрофагами. Эндогенный пироген является конечным общим звеном при подавляющем большинстве фебрильных заболеваний. Исключением является действие облучения ЦНС, яда скорпиона и ДДТ, которые прямым путем увеличивают температуру «установочной точки». Было предложено, что адреналин и норадреналин при передозировке могут прямым образом повышать температуру «установочной точки» преоптической области гипоталамуса.
Некоторые виды опухолей выделяют эндогенные пирогены или эндогенные пирогеноподобные вещества. Повреждение мозга способно повлиять на «установочную точку», как и на другие области преоптической области гипоталамуса.
Бактериальный эндотоксин при внутривенном введении вызывает лихорадку только после латентного периода, продолжающегося около 90 мин. Эндогенный же пироген при том же способе введения вызывает лихорадку в течение нескольких минут. Человеческая кровь после инкубации с бактериальным эндотоксином при ее введении добровольцам также быстро вызывает лихорадку, что подтверждает мнение о выделении эндогенного пирогенного вещества лейкоцитами. Большинство исследований показало, что введение эндотоксина непосредственно в преоптической области гипоталамуса неэффективно, в то время как инъекция даже минимальной дозы эндогенного пирогена в ту же область немедленно вызывает лихорадку.
Однако в одной из работ описана лихорадка при прямом введении эндотоксина в желудочки или переднюю часть гипоталамуса мозга крыс.
Первоначально предполагали, что только циркулирующие полиморфноядерные лейкоциты могут выделять эндогенный пироген. Поэтому развитие лихорадки у больных с гранулоцитопенией казалось загадкой. Однако впоследствии было доказано, что большинство, если не все, фагоцитирующих клеток, развивающихся из костномозговых предшественников, выделяют эндогенный пироген. Некоторые клетки, не происходящие из костного мозга, например фибробласты, фагоцитируют частицы латекса в культуре тканей, но они не выделяют эндогенный пироген.
Продуцировать эндогенный пироген могут альвеолярные и перитонеальные макрофаги, а также ретикулоэндотелиальные клетки печени и селезенки. Эндотоксин, который быстро связывается с циркулирующими гранулоцитами, вызывает лихорадку прежде всего путем стимуляции выработки этими клетками эндогенного пирогена. С другой стороны, живые бактерии и вирусы элиминируются из крови главным образом ретикулоэндотелиальной системой и вызывают лихорадку путем стимуляции образования и освобождения эндогенного пирогена клетками этой системы в печени и селезенке. Хотя лимфоциты не образуют эндогенный пироген, они выделяют лимфокинин, который стимулирует продукцию и выделение эндогенного пирогена гранулоцитами и моноцитами.
Пока не ясно, участвуют ли эозинофилы в продуцировании эндогенного пирогена.
Освобождение эндогенного пирогена отмечается не только при инфекционных заболеваниях. Основным пусковым механизмом образования и выделения эндогенного пирогена является фагоцитоз микроорганизмов, комплексов антиген—антитело, погибших или поврежденных клеток, клеточных фрагментов. Например, при введении эритроцитов группы D больным с антителами против антигена D отмечаются озноб и лихорадка после латентного периода продолжительностью 90 мин, что подтверждает наличие промежуточного этапа в продукции эндогенного пирогена. Эндогенный пироген образуется при аллергических заболеваниях, болезнях соединительной ткани и воспалительных реакциях в ответ на опухоли. По-видимому, существует особый механизм развития лихорадки при травме и тканевой деструкции.
Эндогенный пироген — это белок с низкой молекулярной массой. После того как он выделился фагоцитирующими клетками, он покидает кровоток и быстро проникает в преоптическую область гипоталамуса. Эндогенный пироген является чрезвычайно мощным веществом и способен вызвать лихорадку у лабораторных животных при внутривенном введении в нанограммовых количествах. В настоящее время считается, что эндогенный пироген не содержится как таковой в фагоцитирующих клетках, а образуется в них под воздействием соответствующих стимулов. Этот этап требует определенного времени, так как включает синтез новой информационной РНК. Секреция эндогенного пирогена не ведет к лизису или гибели фагоцитов.
Есть серьезные основания предполагать, что нейрохимическим медиатором, повышающим температуру «установочной точки» преоптической области гипоталамуса при воздействии эндогенного пирогена, является простагландин. Минимальные дозы простагландинов E1 и Е2 при инъекции их в мозг лабораторных животных быстро вызывают лихорадку. Парентерально введенные простагландины, как правило, являются пирогенными только в больших дозах, возможно, из-за их инактивации в легких. Однако лихорадочные реакции были отмечены у больных после инъекций простагландина Е2; описана выраженная пирексия после его внутривлагалищного введения. Увеличение концентрации простагландинов обнаружено в мозге лабораторных животных во время лихорадки. Ингибирование простагландинсинтетазы ЦНС (ацетилсалициловой кислотой или парацетамолом) ведет к снижению температуры тела при лихорадке, но не влияет на нормальную температуру.
Это наблюдение подтверждает мнение о том, что значение простагландинов в преоптической области гипоталамуса ограничено повышением температуры «установочной точки» при лихорадке, а в нормальных условиях они не играют роли. Значение таких медиаторов, как циклический АМФ и моноамины, неясно .
Процесс развития лихорадки при повышении температуры «установочной точки» преоптической области гипоталамуса включает сложную серию эффекторных шагов. Нарастает метаболическая активность и повышается напряжение кислорода, вызванные в первую очередь увеличением мышечного тонуса, которое иногда может переходить в дрожание. Также отмечается общее увеличение скорости метаболизма, независимо от возрастания активности скелетной мускулатуры. После введения бактериального эндотоксина усиление метаболической активности является самым ранним термогенным эффектом . Вскоре после этого развивается вазоконстрикция сосудов кожи, что ведет к снижению ее температуры и уменьшению потерь тепла путем радиации, кон-дукции и конвекции. Это особенно заметно в конечностях. Замедление кожного кровотока также способствует снижению потоотделения.
Пилоэрекция, служащая у современного человека больше символом, чем способом сохранения тепла, является рудиментарным отголоском далеко прошлого, когда волосяной покров был для человека эффективной теплозащитой. Снижение температуры кожи субъективно воспринимается как ощущение холода, и больной старается согреться, несмотря на рост внутренней температуры тела. Ребенок сворачивается калачиком, что ведет к уменьшению площади открытой поверхности тела, и плотно натягивает на себя одеяло. Охлаждение кожи также включает сенсорную обратную связь с преоптической областью гипоталамуса, что еще больше вызывает усиление теплопродукции.
Нередко начало лихорадки, особенно внезапное, сопровождается ознобом — сильным ощущением холода в сочетании с интенсивным дрожанием. Хотя озноб считается типичным для гнойных инфекций и бактериемии, его диагностическое значение оказалось меньшим, чем ранее предполагалось. Озноб может наблюдаться при вирусных и бактериальных инфекциях, а также при неинфекционных заболеваниях, таких, как лимфома. Важно помнить, что жаропонижающие средства могут вызывать озноб при снижении температуры тела до нормального уровня. Такое побочное действие этих препаратов не следует путать с ознобом, обусловленным основным заболеванием.
Температура тела нарастает до тех пор, пока она не достигнет референтной температуры «установочной точки». При этом теплопродукция снова приходит в равновесие с теплоотдачей, хотя и при более высокой, чем в норме, температуре. Больной ощущает прилив тепла или по крайней мере больше не страдает от холода. Кожная температура при этом повышается, что отражает высокую температуру «ядра» и возросшую скорость метаболизма. Дальнейшему росту температуры кожи также способствует резко усиленная теплопродукция скелетной мускулатуры, расположенной под кожей. В одном из исследований при клиническом осмотре было обнаружено, что кожа была горячей у 60% детей с лихорадкой.
источник
Лихорадку вызывают пирогены (греч. pyros, pyretos — огонь, жар; genesis — происхождение), их действие усиливается при неблагоприятных внешних и внутренних условиях.
По происхождению различают экзогенные и эндогенные пирогены.
Экзогенные пирогены (первичные) представлены липополисаха-ридами, а также белками и различными белково-липидными и белково-углеводными комплексами различных микроорганизмов (вирусов, микоплазм, риккетсий, бактерий, грибов, простейших).
Липополисахаридные мембранные комплексы и, прежде всего, липоид А, входящие в состав оболочек микроорганизмов, (особенно грамотрицательных бактерий), обладают наибольшей пирогенной активностью. Они вызывают лихорадку у человека в дозе 1 мкг/кг. Кролики более чувствительны к липополисахаридам (ЛПС), которые даже в дозе 0,01-0,001 мкг/кг способны вызвать у них лихорадку. ЛПС термостабильны, не обладают специфической токсичностью и антигенностью. При многократном применении к ним развивается толерантность. Их пирогенная активность, как правило, не зависит от патогенности микроорганизмов. Из ЛИС оболочек микроорганизмов получают стандартные пирогенные препараты (пирогенал, пирексаль, пиромен и др.).
Белки микроорганизмов также обладают пирогенной активностью, но в значительно (в 1000 раз) меньшей степени.
Пирогены неинфекционной (немикробной) природы (чужеродные белки, их комплексы, органические и другие вещества, способные вызвать воспаление) также обладают определённой пирогенной активностью.
Экзогенные пирогены проявляют свою пирогенную активность через образование в организме эндогенных пирогенов (первичных и вторичных).
Первичные эндопирогены образуются под влиянием разнообразных патогенных факторов, способных вызвать повреждение клеточно-тканевых структур, воспаление, аллергию, реакцию иммунной системы и системы фагоцитов (макро- и микрофагов).
Вторичные эндопирогены образуются главным образом активированными моноцитами (как циркулирующими, так и фиксированными), тканевые макрофагами, а также нейтрофильными гранулоцитами, клетками-киллерами (NK-клетками), Т- и В-лим-фоцитами. К эндопирогенам относят высоко активный интер-лейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), а также менее активные интерлейкин-3 (ИЛ-3), а-интерферон (а-ИФ), фактор некроза опухоли альфа (ФНОа), катионные белки, колонне стимулирующие факторы и др. Эти пирогены вызывают развитие лихорадочной реакции в дозе 1 нг/кг массы тела.
Вторичные эндопирогены термолабильны, нетоксичны, не обладают антигенными свойствами. Они не только вызывают, но и поддерживают лихорадку. Кроме того, они обладают антитоксическим, антибактериальным и антивирусным действием.
Можно утверждать, что любая лихорадка в конечном итоге всегда реализуется с участием вторичных эндопирогенов.
Следует отметить, что кривые температуры тела при введении в организм экзо- и эндопирогенов отчётливо различаются. Это можно проиллюстрировать в опыте на кролике. Так, после внутривенного введения ИЛ-1 в дозе 100 нг/кг температурная кривая имеет монофазный дозозависимый характер (1) при минимальном латентном периоде, в то время как после введения экзогенного пирогена (очищенного липополисахаридного комплекса пирогенала в дозе 1 мкг/кг) подъём температуры тела происходит после выраженного латентного периода, температурная кривая не имеет строгой монофазности, повышенная температура тела держится несколько часов.
источник