Вирусный гепатит с биоптат

Определение. Гепатит С (ГС) — антропонозная вирусная инфекционная болезнь, с гемо-контактным механизмом передачи возбудителя; в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита с возможным переходом в цирроз.

Краткие исторические сведения

При расшифровке этиологии посттрансфузионных вирусных гепатитов после открытия Б.Бламбергом «австралийского» А применяли методы иммунодиагностики ВГВ. Однако в достаточно большом числе случаев маркеры ВГВ не обнаруживали, что дало основание выделить самостоятельную группу гепатитов, получившую название «гепатит ни А, ни В». В 1989г. удалось создать тест-систему для выявления АТ к новому вирусу, а затем обнаружить его РНК, что позволило из группы гепатитов «ни А, ни В» выделить новую самостоятельную нозологическую форму — ВГС.

Возбудитель ГС относится к семейству Flaviviridae роду Hepacivirus, открытие возбудителя стало возможным благодаря методам молекулярной биологии в 1989-1991 гг. Сначала путем клонирования был получен из сыворотки больных с гепатитом «ни А, ни В» вирусный геном, а затем была установлена и структура самого вируса. Геном вируса ГС (ВГС) представлен однонитчатой позитивной РНК, состоящих из 10000 нуклеотидных оснований, образующих регионы, которые кодируют три структурных белка (С, Е₁, Е₂) и пять неструктурных (NS2, NS₃, NS₄, NS₅).

В сыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, не превышает 10 4 в мл, что значительно меньше соответствующих показателей при ГВ (10 7 — 10 10 в мл) и определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с ВГВ.

Способность ВГС проводить частые мутации в гипервариабельных регионах генома, кодирующих белки оболочки, позволяют ему избежать распознавания иммунной системой хозяина и таким образом, у большинства инфицированных ВГС, развивается хроническая инфекция. Высокая изменчивость ВГС определяет трудности создания вакцины против ГС, которой пока нет.

Популяция ВГС неоднородна. Анализ нуклеиновых кислот РНК-ВГС различных изолятов выявил существенные отличия в их первичной структуре. На основании этих данных была построена классификация ВГС, разделяющая их на варианты (их 6-9) и субтипы-генотипы, одни из которых присутствуют во всех регионах мира, а другие только в отдельных странах. В России чаще всего выявляют генотипы 1b и 3a.

ВГС инактивируется : формалином в концентрации 1:1000 при 37 0 С в течение 96 ч., пастеризацией при температуре 60 о С в течение 10 ч.. нагреванием до 100 о С в течение 45 мин., для инактивации ВГС в человеческой плазме используют комбинированную обработку бетапропилактоном с ультрафиолетовым облучением. Однако по мнению некоторых исследователей эти методы не гарантируют полную инактивацию ВГС.

Современные особенности эпидемиологии. Источником возбудителя ГС является человек, больной острым или хроническим (желтушной или безжелтушной формой) вирусным гепатитом, а также вирусоноситель. Основное эпидемиологическое значение среди них имеют лица с бессимптомным или малосимптомным течением заболевания.

Одним из наиболее важных вопросов изучения ГС является вопрос о вирусоносительстве. Описаны три варианты вирусемии:

транзиторная (при остром ГС с последующим выздоровлением), появляющаяся на короткий срок с последующей элиминацией;

персистирующая (на фоне хронического ГС) — на протяжении нескольких лет отмечается регулярное выявление РНК-ВГС;

прерывающаяся — после выявления вируса в начале заболевания и последующего исчезновения через несколько месяцев отмечается повторное выявление РНК-ВГС.

Соотношение желтушных и безжелтушных форм составляет от 1:2 до 1:5. Вирусемия наступает за 1-2 недели до разгара болезни и персистирует 2-6 мес. В случае выздоровления, а в случае перехода в хроническую форму — может длиться годами.

Сыворотка и плазма крови инфицированного человека заразительны, начиная с нескольких недель до появления клинических признаков болезни и затем в течение 6 лет и более.

Механизм и пути передачи возбудителя инфекции те же, что и при ГВ.

Естественная восприимчивость людей к ГС высокая.

Основные современные эпидемиологические признаки те же, что и у вирусного ГВ.

Знание географического распределения инфекции ГС основано в основном на исследованиях сывороток доноров крови.

Чрезвычайно низкая частота выявления антител к ВГС (0,1%) наблюдается среди доноров Великобритании и Скандинавских стран, чуть выше (0,2-1%) — в остальных странах Западной Европы, Австралии и Северной Америки.

Средняя распространенность ВГС (1,1-5%) наблюдается в Южной Америке, Восточной Европе, России, Украине, Узбекистане, Средиземноморских странах, Южной Африки и Азии.

Самая высокая распространенность маркеров ВГС (до 20%) наблюдается на Среднем Востоке (Египет).

Можно перечислить следующие факторы риска, ассоциированные с ВГС (которые во многом совпадают с ГВ):

переливание крови или трансплантация органов и тканей от инфицированного донора;

использование инъекционных наркотиков;

гемодиализ (годы лечения — продолжительность);

случайные травмы иглами и режущими предметами;

половой и бытовой контакт с анти-ВГС позитивным лицом;

множественные половые партнеры;

рождение от ВГС-инфицированной матери.

Парентеральные воздействия, включая гемотрансфузии и трансплантацию от инфицированного донора и инъекционное применение наркотиков, являются наиболее эффективными путями передачи ВГС. Общая распространенность анти-ВГС среди лиц, подверженных таким воздействиям, включая гемодиализ и случайные уколы иглой, также связаны с передачей ВГС. Риск передачи ВГС в результате случайного укола от анти-ВГС позитивного больного составляет около 5-10%.

Величина риска, связанного с другими факторами, четко не определена.

В настоящее время большая часть манифестных острых заболеваний ГС являются результатом заражения при проведении различных медицинских и не медицинских парентеральных манипуляций (в основном, внутривенное введение наркотиков). Заражение ГС при приеме наркотиков играет ведущую роль и определяет неодинаковую интенсивность распространения эпидемического процесса в разных возрастных группах и территориях. Наиболее интенсивно в эпидемический процесс вовлекаются подростки в возрасте 15-19 лет и молодые лица в возрасте 20-29 лет, преимущественно мужского пола. В последние годы в РФ имеет место повсеместный рост заболеваемости ГС от 2,9 на 100 тыс. населения в 1994г., до 20,7 в 2000г.; удельный вес ГС в структуре острых ВГ в РФ высрок за последние годы в 10 раз.

Как и при ГВ, при наблюдении санитарно-гигиенического режима в больницах, школах, в закрытых организованных коллективах при наличии вирусоносителя ГС не исключается внутрибольничные, внутришкольные и тому подобное инфицирование ВГС.

Остается плохо изученным. Прямому цитопатическому действию вируса на гепоциты отводится незначительная роль, причем только при первичной инфекции. Основные поражения различных органов и тканей при ВГС обусловлены иммунологическими реакциями. Доказана репликация вируса вне печени — в тканях лимфоидного и не лимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммунокомпетентных клетках (моноцитах) приводит к нарушению их иммунологических функций.

Высокая хронизация ВГС, очевидно, в первую очередь объясняется отсутствием формирования достаточного защитного иммунного ответа, т.е. образования специфических АТ, что является следствием большой частоты сбоев трансскрипции РНК-ВГС. У инфицированных лиц происходит постоянная быстрая мутация ВГС, особенно по поверхностным белкам вируса, что не позволяет ,

полностью реализоваться клеточным звеньям иммунитета (анти-телозависимый и Т-клеточно-опосредованный киллинг инфицированных вирусом клеток).

Все это позволяет предположить наличие двух ведущих факторов в патогенезе ВГС.

Постоянная не контролируемая репликация вируса.

Активный, но неэффективный гуморальный иммунный ответ.

Эти факторы способствуют образованию значительного количества перекрестно реагирующих ауто-АТ и поликлональной гаммаглобулинопатии, что реализуется в виде большего числа аутоиммунных заболеваний, ассоциируемых с персистенцией ВГС или запускаемых ВГС с последующей элиминацией вируса.

Клинические особенности. Данные об инкубационном периоде при ГС противоречивы. Средний инкубационный период ГС от заражения до проявления первых симптомов составляет 6-7 недель с вариацией от 2 до 26 нед. При массивном заражении, например, при переливании инфицированной вирусом ГС крови, инкубационный период может быть значительно короче.

Выделяют три основные стадии течения ГС: острую, латентную и реактивации.

Начало заболевания ГС — постепенное. В продромальном периоде отмечается умеренно выраженная интоксикация (слабость, анорексия, тошнота, рвота и др.). В большинстве случаев заболевание диагностируется только с момента появления желтухи. Острая ГС инфекция развивается только в 30-40% случаев с клиническими симптомами заболевания и только у 20-30% из них появляется желтуха.

В желтушный период болезни показатели интоксикации организма регистрируются чаще, чем в продромальном периоде, однако, они менее выражены, чем при ГВ. Средняя продолжительность этого периода составляет 10-20 дней.

Клинический острый ГС протекает значительно легче, чем ГВ. Случаи фульминатного гепатита С встречаются редко, считается что он чаще возникает при суперинфицировании носителей вируса ГВ и у больных с циррозом печени иной этиологии.

Исходом острого ГС могут быть:

выздоровление, что наблюдается у 20% лиц (происходит нормализация биохимических показателей крови, регистрируемых не менее 6-12 мес. С исчезновением РНК-ВГС и анти-ВГС;

формирование носительства ВГС (у 20-30% переболевших происходит нормализация уровня сывороточных трансаминаз с наличием анти-ВГС и персистенцией РНК-ВГС). В отличие от ГВ при ГС невозможно встраивание генома вируса, так как он представлен молекулой РНК. В качестве основы объяснения существования длительного, а иногда и пожизненного носительства ВГС служит чрезвычайно высокая изменчивость вируса. Схематично этот процесс может быть представлен следующим образом. Заражение гепатитом С приводит к активации клеточных и гуморальных механизмов элиминации вируса из организма. Быстрое изменение вируса, происходящее на уровней конкретного организма, приводит к постоянному запаздыванию в элиминации вируса, что приводит к постоянной персистенции;

развитие хронического гепатита. Хроническое заболевание печени развивается у 60-70% инфицированных ВГС после острой инфекции ГС. Эти лица имеют высокий риск развития цирроза и рака печени. К факторам, определяющим развитие хронического гепатита, цирроза. Рака печени могут быть отнесены : возраст заболевшего, конфекция ГВ и ГС, хроническое потребление алкоголя и т.д. У лиц старших возрастных групп чаще развивается хронический гепатит и интенсивней происходит его переход в цирроз печени по сравнению с молодыми пациентами. Четкой зависимости между путем инфицирования вирусом ГВ и частотой развития хронических форм заболевания не зарегистрировано.

При ГС в 40-50% случаев регистрируются внепеченочные проявления (эндокринные, гематологические, поражения слюных желез и глаза, кожные, нейромышечные и суставные, почечные, аутоиммунные и др.).

Не установлены выработки защитных антител после перенесенной инфекции ГС.

Лабораторная диагностика была решена при помощи современных методов молекулярной биологи. Учитывая, что при ГС вирус находится в крайне низкой концентрации и его антигены не доступны выявлению с помощью современных методов индикации, усилия исследователей сосредоточены на выявлении антител к различным антигенным компонентам вируса, обнаружение которых может служить индикатором наличия вируса. В качестве антигенов использовали белки, кодированные структурной и неструктурной зоной РНК-ВГС, полученные при помощи рекомбинатной технологии или синтеза (полипептиды, используемые в современных иммунологических методах).

К настоящему времени разработаны 4 поколения тест-систем для выявления анти-ВГС в иммуноферментном методе. Следует отметить, что препараты первого-третьего поколений сконструированы на основе рекомбинантных или синтетических белков, а в диагностикумах четвертого поколения в одном препарате объединены белки, полученные этими двумя способами.

Лабораторная диагностика основывается на обнаружении серологических маркеров ВГС : антител к вирусу ГС (анти-ВГС) и РНК-ВГС.

РНК-ВГС является самым ранним маркером инфекции, и может быть обнаружена методом ПЦР уже через 2 нед. после инфицирования.

С помощью тест-систем первого и второго поколения наличие анти-ВГС регистрируется на 10-16 недели заболевания, в то время как применение диагностикумов третьего и четвертого поколения позволило сократить время первого выявления анти-ВГС в процессе острой инфекции — на второй и третье недели заболевания.

В настоящее время тестов для дифференцирования острой инфекции от хронической не имеется. Диагноз хронического ГС у лиц с наличием анти-ВГС обычно ставится на основании повышенных результатов печеночных проб в течение более 6 мес. Основным методов диагностики хронического ГС является морфологическое исследование печени, позволяющее уточнить стадию и активность процесса.

Эпидемиологический надзор аналогичен тому, что и при ГВ.

Профилактические мероприятия. Не существует ни вакцины, ни специфических иммуноглобулинов для предупреждения передачи ВГС. Разработка таки средств затруднена, так как при ГС нет эффективной ответной выработки защитных антител после перенесенной инфекции ГС. При отсутствии иммунопрофилактики основными мерами предупреждения ГС являются :

скриниг доноров крови, органов и тканей;

модификация поведения высокого риска (например, более безопасная практика использования игл позволила снизить число случаев ГС среди наркоманов с инъекционным использованием наркотиков);

осторожное обращение с кровью и биологическими жидкостями организма.

Анти-ВГС позитивные лица должны: рассматриваться потенциально заразными; покрывать пластырем порезы и кожные очаги для предупреждения распространения инфекционных секретов или крови; быть осведомлены о возможности передачи половым путем; быть осведомлены о возможности перинатальной передачи (нет данных для рекомендации воздержаться от беременности или грудного вскармливания).

Анти-ВГС позитивные лица не должны: быть донорами крови, органов, тканей или спермы; делиться предметами домашнего обихода (зубные щетки, бритвы и т.д.), то есть передавать в общее пользование такие личные вещи, которые могут быть загрязнены кровью.

Мероприятия в эпидемическом очаге такие же, как при вирусном ГВ.

Диспансерное наблюдение за переболевшими такое же, как при вирусном ГВ.

Лечение. Аналогично таковому при ВГВ. В настоящее время рекомендовано в острую хроническую фазы заболевания применение препаратов ИФН и его индукторов в сочетании с рибавирином. Есть данные об эффективности отечественного препарата фосфоглива. Монотерапия ИФН мало эффективна.

В источниках литературы появились сведения о новой нозологии среди вирусных гепатитов — вирусном гепатите G (ВГG). Установлено, что возбудитель ВГG принадлежит к семейству флавивирусов. Заражение происходит парентеральным путем. Считается, что клинически выраженные формы ВГG возникают только у лиц с иммунодефицитом.

источник

Оккультный вирусный гепатит С был описан относительно недавно: в январе 2004 года группа Castillo (Испания) при изучении сотни пациентов с отклонениями в тестах печени, объяснений которым не находилось, обнаружили в гепатоцитах РНК ВГС в 57 из 100 случаев. Данный вариант течения гепатита С называют оккультным. В литературе устойчивая аббревиатура для него OCI (occult hepatitis C infection), и так мы далее его и будем назвать в этом тексте. Если вы знаете, что такое оккультный гепатит B – забудьте, абсолютно иная история, и похожее название вас не должно путать.

Итак, оккультный вирусный гепатит С – это ситуация, когда РНК ВГС определяется в мононуклеарах периферической крови (РВМС/МНПК) или в гепатоцитах, а в сыворотке крови РНК ВГС не определяется. По отношению к обнаружению антител к ВГС выделяют два сценария: серонегативный OCI и серопозитивный. Серопозитивный OCI называют вторичным, что должно указывать на очевидность факта наличия классического варианта ВГС в некоторый момент времени ранее.

Соответственно, клиницист должен помнить об OCI в двух основных ситуациях: первая – когда мы имеем клиническую картину, которая напоминает нам течение вирусного гепатита С, хотя и не выявляем в сыворотке антител и не наблюдаем РНК ВГС, то есть это поиск среди тех, где мы говорим о криптогенной болезни печени, вторая ситуация – когда мы считаем, что человек спонтанно или на фоне противовирусной терапии излечен от гепатита С, закономерно детектируются антитела к ВГС, но клиническая картина заставляет сомневаться в излечении.

Отдельного внимания требуют пациенты с хроническим гепатитом В и ВИЧ-инфекцией. Небольшие исследования показали довольно высокую распространенность OCI у людей с хроническим гепатитом B и ВИЧ-инфекцией, и в данных группах зачастую наблюдаются отклонения в лабораторных параметрах, характер течения заболевания не будет обычно вызывать вопросы и заставлять врача искать иные причины для объяснения клинической картины, кроме имеющихся и кажущихся очевидными для наблюдателя.

De Marco и коллеги в 2009 году попытались оценить распространенность OCI в общей популяции. В возрастной группе итальянцев 40-65 лет было случайно выбрано 276 человек без известных указаний на заболевание печени, в том числе и без антител к ВГС, и в 3,3% случаев в мононуклеарах крови обнаружили РНК гепатита С. Стоит отметить, что есть данные, позволяющие предполагать, что детекция в мононуклеарах возможна лишь в 70% случаев, а оставшаяся часть может быть выявлена сегодня лишь при молекулярной диагностике биоптата печени. Сравнимые, но чуть меньшие цифры были получены в аналогичном исследовании в группе доноров крови в Китае в 2016 году – распространенность OCI 2,2%.

Что можно сегодня сделать для диагностики OCI?
Золотым стандартом следует считать биопсию печени с последующим исследованием образца ультрачувствительными методами молекулярной диагностики. При исследовании биоптата печени в образцах у пациентов с OCI группа Castillo определила процент инфицированных вирусом гепатоцитов как 4,3% ± 3,9%.

Также возможен тест на РНК ВГС образца крови с исследованием мононуклеарных лейкоцитов периферической крови (МНПК), но при использовании большего объема сыворотки и применения ультрацентрифугирования, учитывая потенциально низкие концентрации РНК. Собственно, возможность обнаружения РНК ВГС в мононуклеарах была продемонстрирована группой Castillo в 2007 году: анализ плазмы 106 пациентов проводился с предварительным ультрацентрифугированием образца сыворотки объемом 2 мл на 10% сахарозной подушке в течение 17 часов при ускорении 100000x g*. Такой метод концентрирования, по оценке исследователей, повышал чувствительность примерно в 8 раз по сравнению с анализом обычного образца объемом 250 мкл. Дальнейший анализ проводился на ультрачувствительной ПЦР-системе. Использованная технология в данном исследовании позволила выявить OCI при анализе образцов крови в 87% случаев.

Другой экспериментальный метод диагностики OCI – детекция IgG к ядерному антигену HCVcore, данный метод позволил предполагать OCI, подтвержденную анализом биоптатов печени в 40% случаев. Комбинация данного серологического метода в сочетании с ПЦР анализом ультрацентрифугированных МНПК позволила выявить OCI в 91% случаев.

Маркером репликации ВГС при OCI следует считать обнаружение антигеномной РНК ВГС, это справедливо и для анализа биоптата печени, и при исследовании МНПК. Данное исследование требует применения специальных праймеров.

Небольшое исследование Desombere и коллег в 2009 показало, что OCI характеризуется волнообразными колебаниями репликации ВГС, которые связаны с изменениями уровней маркеров цитолиза (АЛТ).

Вопросы терапии OCI являются абсолютно открытыми. Не исследованы выгоды от терапии OCI, не ясно клиническое значение и не известно, как OCI влияет, и влияет ли, на формирование фиброза печени, особенно у пациентов с вторичным OCI и той или иной выраженностью уже сформировавшегося фиброза.

Небольшое исследование Pardo и коллег, опубликованное в 2006 году, показало исчезновение РНК ВГС у 8 из 10 пациентов, получивших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. На сегодняшний день нет данных о потенциале тех или иных безинтерфероновых режимов для терапии OCI. Также нет и четкого понимания того, как часто формируется OCI после формально успешного курса терапии ВГС с достижением устойчивого вирусологического ответа при использовании современных безинтерфероновых режимов.

В сентябре 2018 года опубликовано исследование, проведенное в Египте, в котором изучалась распространенность вторичного оккультного гепатита С у пациентов, получивших устойчивый вирусологический ответ на фоне безинтерфероновой терапии. Распространенность OCI в изученной группе (n=150) составила 11,3%. Основной режим терапии (93%), который получали участники исследования – софосбувир в комбинации с даклатасвиром. Два участника получали устаревшие режимы терапии (симепревир и софосбувир), и в обоих этих случаях наблюдалось формирование OCI. Следует учесть, что три четверти случаев гепатита С в Египте связаны с 4 генотипом ВГС.

Способность людей с OCI являться источниками инфицирования для других – вопрос открытый. Если передача половым путем представляется как минимум экстремально маловероятной, то значение для службы крови доноров с OCI остается крайне актуальным вопросом. Репликация ВГС в МНПК при OCI была доказана (Castillo, 2005). Напомним, что одобренных подходов скрининга на OCI донорской крови не существует.

*Измерение при центрифугировании с шагом ускорения, относительно ускорения Земли (g), является более корректным, т.к. нивелирует фактор диаметра центрифуги при измерении в оборотах на время. g = (1,118 × 10-5) R S2, где g — относительная центробежная сила, R — радиус ротора в сантиметрах, S — скорость центрифуги в оборотах в минуту. У некоторых лабораторных центрифуг имеется кнопка «rpm/rcf» для автоматического преобразования значения rpm в g.

источник

Гепатит C

Гепатит C (вирусный гепатит C, ВГС, Hepatitis С) — антропонозная инфекционная болезнь с контактным механизмом передачи возбудителя, характеризуемая лёгким или субклиническим течением острого периода болезни, частым формированием хронического гепатита C, возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

В18.2. Хронический гепатит C.

Возбудитель — вирус гепатита C (HCV). Относят к семейству Flaviviridae, имеет липидную оболочку, сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, нуклеокапсид содержит однонитевую линейную РНК. Геном содержит около 9600 нуклеотидов. В геноме HCV выделяют две области, одна из которых (локус соre, Е1 и Е2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, белки оболочки), другая (локус NS2, NS3, NS4А, NS4В, NS5А и NS5В) — неструктурные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса (протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Изучение

функциональной роли белков, кодируемых в неструктурной области генома HCV и участвующих в репликации вируса, имеет исключительную важность для создания новых ЛС, которые могли бы блокировать репликацию вируса.

Установлено, что HCV циркулирует в организме человека в виде смеси мутантных штаммов, генетически отличаемых друг от друга и получивших название «квазивидов». Особенность строения генома HCV — его высокая мутационная изменчивость, способность постоянно изменять свою антигенную структуру, что позволяет вирусу избегать иммунной элиминации и длительно персистировать в организме человека. Согласно наиболее распространённой классификации, выделяют шесть генотипов и свыше ста субтипов HCV. В различных регионах Земли циркулируют разные генотипы вируса. Так, в России распространены преимущественно генотипы 1в и 3а. Генотип не влияет на исход инфекции, но позволяет предсказать эффективность лечения и во многих случаях определяет его длительность. Пациенты, инфицированные генотипами 1 и 4, хуже отвечают на противо-

вирусную терапию. В качестве экспериментальной модели для изучения ВГC могут выступать только шимпанзе.

ВГC — антропоноз; единственный источник (резервуар) возбудителя инфекции — человек, больной острым или хроническим гепатитом. ВГC относят к инфекциям с контактным (кровоконтактным) механизмом передачи возбудителя, реализация которого происходит естественным (вертикальным — при передаче вируса от матери к ребёнку, контактным — при использовании предметов быта и при половых контактах) и искусственным (артифициальным) путями.

Искусственный путь заражения может быть реализован посредством гемотрансфузий инфицированной крови или её препаратов и любых парентеральных манипуляций (медицинского и не медицинского характера), сопровождаемых нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, если манипуляции проводились инструментами, контаминированными кровью, содержащей HCV.

Естественные пути заражения ВГС реализуются реже, чем при ВГВ, что связано, вероятно, с более низкой концентрацией HCV в биологических субстратах. Риск заражения ребёнка серопозитивной матерью в среднем составляет 2%, возрастает до 7% при выявлении РНК HCV в крови беременной, до 10%, если женщина практикует внутривенное введение наркотиков, и до 20%, если у беременной регистрируют коинфекцию HCV и ВИЧ. Инфицированным матерям не противопоказано кормление грудью, однако при наличии трещин на сосках, по мнению некоторых исследователей, от кормления грудью следует воздержаться. От ребёнка к ребёнку инфекция передается редко, поэтому посещение ребёнком школы и его общение с другими детьми, включая занятия контактными видами спорта, не ограничива- ются. Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (пользование общей зубной щеткой, бритвой, маникюрными принадлежностями и др.). Заражение постоянных половых партнёров-носителей HCV редко происходит половым путём. Поэтому, рекомендуя носителям HCV ставить в известность об инфекции своих половых партнёров, следует подчеркнуть, что риск передачи при половом контакте настолько мал, что некоторые специалисты считают использование презервативов необязательным. При большом числе половых партнёров

вероятность заражения возрастает. Особая опасность в распространении HCV — внутривенное введение наркотических средств без соблюдения правил безопасной инъекционной практики.

У большинства вновь регистрируемых больных ОГС (70–85%) есть указания на внутривенное использование наркотических средств. Подъём заболеваемости ВГС в России в 90-х годах обусловлен ростом наркомании. По данным экспертов, в России насчитывается более 3 млн лиц, потребляющих наркотические и психотропные вещества, среди них в последние годы число анти-HCV позитивных возросло в 3–4 раза, поэтому данная категория лиц представляет особую опасность как источник ВГC. Группой риска также выступают пациенты, которым проводят гемодиализ, больные с онкологической и гематологической патологией и другие, получающие длительное и многократное стационарное лечение, а также медицинские работники, имеющие контакт с кровью, и доноры. Возможно также заражение HCV при переливании препаратов инфицированной крови, хотя в

последние годы в связи с обязательным определением анти-HCV у доноровтчисло заражённых после гемотрансфузий лиц резко сократилось и составляет 1–2% всех случаев заражения. Однако даже использование высокочувствительного метода ИФА для тестирования донорской крови не позволяет полностью исключить вероятность передачи этой инфекции, поэтому в трансфузиологическую службу в последние годы внедрён метод карантинизации препаратов крови. В некоторых странах мира проводят тестирование донорской крови на присутствие РНК HCV методом ПЦР. Возбудитель может передаваться не только при проведении парентеральных медицинских манипуляций (инъекции, стома-

тологические и гинекологические манипуляции, гастро-, колоноскопия и др.), но и при нанесении татуировок, ритуальных надрезов, при проведении пирсинга, маникюра, педикюра и т.д. в случае использования загрязнённых инфицированной кровью инструментов.

Естественная восприимчивость людей к HCV высока. Вероятность заражения в большой степени определяет инфицирующая доза. Выявляемые в организмет инфицированного человека антитела не обладают протективными свойствами, и их обнаружение не свидетельствует о формировании иммунитета (показана возможность повторного инфицирования HCV как иным, так и гомологичным штаммом).

HCV в мире инфицировано около 3% популяции (170 млн человек), примерно у 80% лиц, перенёсших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита. Хроническая HCV-инфекция — одна из основных причин цирроза печени и наиболее частое показание для ортотопической трансплантации печени.

Анализ заболеваемости ОГC в нашей стране показывает, что в 2000 г. по сравнению с 1994 г. (первый год официальной регистрации) заболеваемость увеличилась почти в 7 раз: с 3,2 до 20,7 на 100 тыс. населения. С 2001 г. Заболеваемость ОГC стала снижаться, и в 2006 г. этот показатель составил 4,5 на 100 тыс. населения. Необходимо учитывать, что данные официальной регистрации, вероятно,не полные, так как невозможно учесть те случаи острых вирусных гепатитов, которые протекают без желтухи (при ОГC доля таких больных составляет около 80%). Основную группу заболевших составляют лица в возрасте 20–29 лет и подростки. В России на смену резкому подъёму заболеваемости острыми вирусными гепатитами, наблюдавшемуся в 1996–1999 гг., пришла эпидемия хронических вирусных гепатитов. В структуре хронических поражений печени доля ВГC

Специфическая профилактика отсутствует, поскольку выраженная изменчивость генома HCV создаёт серьёзные трудности для создания вакцины.

Неспецифическая профилактика ВГC, как и других парентеральных гепатитов,включает совершенствование комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информированности населения о путях передачи возбудителя ВГC и мерах профилактики заражения этим вирусом.

После госпитализации больного проводят заключительную дезинфекцию.

Контактных обследуют лабораторно с целью выявления инфицированных лиц.

Патогенез ВГC изучен недостаточно.

После инфицирования HCV гематогенно попадает в гепатоциты, где преимущественно и происходит его репликация. Поражение клеток печени обусловлено прямым цитопатическим действием компонентов вируса или вирусспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита и иммунологически опосредованным (в том числе аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены HCV. Течение и исход инфекции HCV (элиминация вируса или его персистенция), определяет прежде всего эффективность иммунного ответа макроорганизма. При острой фазе инфекции уровень РНК HCV достигает высоких концентраций в сыворотке крови в течение первой недели после инфицирования. При ОГС (как у людей, так и в эксперименте) специфический клеточный иммунный ответ запаздывает как минимум на один месяц, гуморальный — на два месяца, вирус «опережает» адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи (следствие Т-клеточного повреждения печени) редко наблюдают при ОГC. Примерно через 8–12 нед после инфицирования, когда возникает максимальное увеличение уровня АЛТ в крови, происходит снижение титра РНК HCV. Антитела к HCV определяются несколько позже и могут вообще отсутствовать, а их появление не означает окончания инфекции. У большинства больных развивается ХГC с относительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2–3 порядка ниже, чем в острой фазе инфекции. Только небольшая часть больных (около 20%) выздоравливает, РНК HCV перестает определяться при использовании стандартных диагностических тестов. Исчезновение вируса из печени и, возможно, из других органов происходит позднее, чем из крови, поскольку возврат вирусемии обнаруживают у некоторых пациентов и подопытных шимпанзе даже через 4–5 мес после того, как РНК HCV перестала определяться в крови. До сих пор неизвестно, исчезает ли вирус из организма окончательно. Почти у всех спонтанно выздоровевших от

ОГC пациентов можно наблюдать сильный поликлональный специфичный ответ Т-клеток, что убедительно доказывает зависимость между длительностью и силой специфического клеточного иммунного ответа и благоприятным исходом болезни.

Напротив, клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно слабый, узкофокусный и/или непродолжительный. Факторы вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать HCV-инфекцию, изучены недостаточно. Известен феномен ускользания из-под контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью генома HCV, результатом чего является способность вируса к длительной (возможно, пожизненной) персистенции в организме человека.

При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепечёночных поражений, обусловленных иммунопатологическими реакциями иммунокомпетентных клеток, которые реализуются либо иммуноклеточными (гранулёматоз, лимфомакрофагальные инфильтраты), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты различной локализации).

Морфологические изменения в печени при ВГC неспецифичны. Наблюдают преимущественно лимфоидную инфильтрацию портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидную инфильтрацию долек, ступенчатые некрозы, стеатоз, повреждение мелких жёлчных протоков, фиброз печени, которые встречают в различной комбинации и которые определяют степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической HCV-инфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдают жировую дистрофию, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании генотипом 3а, по сравнению с генотипом 1. ХГC даже с невысокой степенью гистологической активности может сопровождать развитие фиброза печени. Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, часто выявляют и перивенулярный фиброз. Тяжёлый фиброз ведёт к развитию цирроза (диффузный фиброз с образованием ложных долек), на фоне которого возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени развивается у 15–20% больных с выраженными воспалительными изменениями в ткани печени. В настоящее время помимо морфологического описания полученных биоптатов разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное (ранговое) определение ИГА — активности воспалительно-некротического процесса в печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза (индекса фиброза). На основании этих показателей определяют прогноз заболевания, стратегию и тактику противовирусной терапии.

Инфицирование HCV приводит к развитию ОГC, в 80% случаев протекающего в безжелтушной форме без клинических проявлений, в результате чего острую фазу заболевания диагностируют редко. Инкубационный период при ОГC колеблется от 2 до 26 нед (в среднем 6–8 нед).

• По наличию желтухи в острой фазе болезни:

G Хроническое (более 6 мес).

G Гепатоцеллюлярная карцинома.

Основные симптомы и динамика их развития

Клинические симптомы ОГC не имеют nпринципиальных отличий от таковых при других парентеральных гепатитах. Длительность преджелтушного периода составляет от нескольких дней до 2 нед, может отсутствовать у 20% больных.

В преджелтушном периоде чаще всего преобладает астеновегетативный синдром, выражающийся слабостью, быстрой утомляемостью. Часто возникают диспепсические расстройства: снижение аппетита, дискомфорт в правом подреберье, тошнота и рвота. Существенно реже бывает артралгический синдром, возможен кожный зуд. Желтушный период протекает значительно легче, чем при других парентеральных гепатитах. Ведущие симптомы острого периода — слабость, снижение аппетита и чувство дискомфорта в животе. Тошноту и зуд встречают у трети больных, головокружение и головную боль — у каждого пятого, рвоту — у каждого десятого больного. Практически у всех больных увеличена печень, у 20% — селезёнка. Для ОГC характерны такие же изменения биохимических показателей, как при других парентеральных гепатитах: повышение уровня билирубина (при безжелтушной форме количество билирубина соответствует нормальным показателям), значительное повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз). Нередко отмечают волнообразный характер гиперферментемии, что не сопровождается ухудшением самочувствия. В большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к тридцатому дню после появления желтухи. Другие биохимические показатели (осадочные пробы, уровень общего белка и белковых фракций, протромбина, холестерина, ЩФ) — обычно в пределах нормальных значений. Иногда

регистрируют увеличение содержания ГГТ. В гемограмме тенденция к лейкопении, в моче обнаруживают жёлчные пигменты.

ОГC протекает преимущественно в среднетяжёлой форме, у 30% больных — в лёгкой. Возможно тяжёлое течение болезни (редко), а фульминантный ОГC, приводящий к летальному исходу, встречают очень редко. При естественном течении ВГC 20–25% больных ОГC спонтанно выздоравливают, у остальных 75–80% происходит развитие ХГC. Окончательные критерии выздоровления после перенесённого ОГC не разработаны, однако о спонтанном выздоровлении можно говорить в том случае, если у пациента, не получавшего специфическую противовирусную терапию, на фоне хорошего самочувствия и нормальных размеров печени и селезёнки определяют нормальные биохимические показатели крови, а в сыворотке крови не обнаруживают РНК HCV не менее чем в течение двух лет после ОГC. Факторы, связанные со спонтанной элиминацией вируса: молодой возраст, женский пол и определённое сочетание генов главного комплекса гистосовместимости.

У 70–80% лиц, перенёсших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита, который выступает наиболее распространённой

патологией среди хронических вирусных поражений печени. Формирование ХГC может сопровождать нормализация клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом, однако, в последующем вновь появляется гиперферментемия и РНК HCV в сыворотке крови. Большинство больных с биохимическими признаками ХГC (70%) имеет благоприятное течение (слабовыраженную или умеренную воспалительную активность в ткани печени и минимально выраженный фиброз).

Отдалённый исход у этой группы пациентов пока неизвестен. У 30% больных ХГC болезнь имеет прогрессирующее течение, у части из них (12,5% — за 20 лет, 20–30% — за 30 лет) происходит формирование цирроза печени, который может быть причиной смерти. Декомпенсированный цирроз печени ассоциируется с повышенной смертностью и является показанием к трансплантации печени. У 70% больных причина смерти — гепатоцеллюлярная карцинома, печёночно-клеточная недостаточность и кровотечение. Для больных ХГC риск развития гепатоцеллюлярной карциномы через 20 лет после инфицирования составляет 1–5%. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год, 5-летняя выживаемость больных с этой формой рака составляет менее 5%. Независимые факторы риска прогрессирования фиброза: мужской пол, возраст на момент инфицирования (прогрессирование происходит быстрее у пациентов, заражённых в возрасте старше 40 лет), инфицирование дру-

гими вирусами (HBV, ВИЧ), ежедневное употребление более 40 г чистого этанола. Ещё один неблагоприятный фактор — избыточный вес, вызывающий развитие стеатоза печени, который, в свою очередь, способствует более быстрому формиро- ванию фиброза. Вероятность прогрессирования болезни не имеет связи с генотипом HCV или вирусной нагрузкой.

Особенность ХГC — латентное или малосимптомное течение в продолжение многих лет, обычно без желтухи. Повышение активности АЛТ и АСТ, выявление анти-HCV и РНК HCV в сыворотке крови в течение не менее 6 мес — основные признаки ХГC. Чаще всего эту категорию больных обнаруживают случайно, при обследовании перед оперативным вмешательством, при прохождении диспансеризации и т.д. Иногда пациенты попадают в поле зрения врача только при формировании цирроза печени и при появлении признаков его декомпенсации.

Хроническую HCV-инфекцию может сопровождать нормальная активность АЛТ при повторных исследованиях в течение 6–12 мес, несмотря на продолжающуюся репликацию РНК HCV. Доля таких пациентов среди всех больных с хронической инфекцией составляет 20–40%. У части из этой категории больных (15–20%) при проведении биопсии печени можно выявить серьёзные фиброзные изменения.

Пункционная биопсия печени — важный диагностический метод, позволяющий выявить пациентов с прогрессирующим серьёзным поражением печени, нуждающихся в безотлагательной противовирусной терапии. Скорость прогрессирования фиброза печени у больных с нормальной активностью АЛТ, по-видимому, ниже, чем у пациентов с повышением её активности.

Внепечёночные проявления ВГC встречают, по данным разных авторов, у 30–75% больных. Они могут выходить на первый план в течении болезни и

определять прогноз заболевания. Течение ХГC могут сопровождать такие иммуноопосредованные внепечёночные проявления, как смешанная криоглобулинемия, красный плоский лишай, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы. Установлена роль HCV в развитии В-клеточной лимфомы, идиопатической тромбоцитопении, поражения эндокринных (тиреоидит) и экзокринных желёз (прежде всего, вовлечение в патологический процесс слюнных и слёзных желёз, в том числе в рамках синдрома Шёгрена), глаз, кожи, мышц, суставов, нервной системы и др.

Клинические симптомы при ОГC у значительной части больных слабо выражены, поэтому диагностика ОГC основана на комплексной оценке данных эпидемиологического анамнеза в сроки, соответствующие инкубационному периоду, желтухи, увеличения показателей билирубина, повышения уровня АЛТ более чем в 10 раз, наличия впервые выявленных маркёров ВГC (анти-HCV, РНК HCV) при исключении гепатитов другой природы. Учитывая, что у большинства больных ОГC отсутствуют клинические признаки острого гепатита, а имеющиеся серологические и биохимические проявления не всегда позволяют отличить острый гепатит от обострения хронического, диагноз ОГC устанавливают в тех случаях, когда наряду с характерными клинико-эпидемиологическими и биохимическими данными при первичном исследовании сыворотки крови отсутствуют антитела к HCV, которые появляются спустя 4–6 и более недель от начала болезни. Для диагностики ОГC можно прибегнуть к выявлению вирусной РНК методом ПЦР, так как её можно обнаружить уже в первые 1–2 нед заболевания, в то время как антитела появляются только через несколько недель. Использование

тест-систем третьего поколения, значительно более чувствительных и специфичных, позволяет выявить анти-HCV в сыворотке крови уже через 7–10 дней от начала желтухи. Анти-HCV можно обнаружить как при ОГC, так и при ХГC.

При этом анти-HCV антител IgM одинаково часто обнаруживают у больных как острым, так и ХГС. Таким образом, обнаружение анти-HCV IgM не может быть использовано как маркёр острой фазы ВГC. Кроме того, анти-HCV могут изолированно циркулировать в крови пациентов, которые выздоровели после ОГC или находятся в фазе ремиссии после элиминации РНК HCV в результате противовирусной терапии. Современные тест-системы позволяют повысить выявляемость анти-HCV у 98–100% иммунокомпетентных инфицированных лиц, в то время как у иммунокомпроментированных пациентов частота выявления анти-HCV значительно ниже. Необходимо помнить о возможности ложноположительных

результатов при проведении реакции на анти-HCV, которые могут составлять 20% и более (у онкологических больных, при аутоиммунных заболеваниях и иммунодефицитах и др.).

Для подтверждения ХГC используют эпидемиологические и клинические данные, динамическое определение биохимических показателей, наличие в сыворотке крови анти-HCV и РНК HCV. Однако золотой стандарт диагностики ХГС — пункционная биопсия печени, которая показана пациентам, имеющим диагностические критерии хронического гепатита. Цели проведения пункционной биопсии печени — установление степени активности некротических и воспалительных изменений в ткани печени (определение ИГА), уточнение степени выраженности и распространённости фиброза — стадии болезни (определение индекса фиброза), а также оценка эффективности лечения. На основании результатов гистологического исследования ткани печени определяют тактику ведения больного, показания к проведению противовирусной терапии и прогноз заболевания.

G Обязательные лабораторные исследования:

– биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, протромбиновый индекс;

– иммунологическое исследование: анти-HCV, HBSAg, анти-HBC IgM, анти- ВИЧ;

– определение группы крови, резус-фактора;

– клинический анализ мочи и жёлчные пигменты (билирубин).

G Дополнительные лабораторные исследования:

– иммунологическое исследование: РНК HCV (качественный анализ), анти-дельта суммарные, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, ЦИК, LE-клетки;

– биохимический анализ крови: холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ, амилаза, ЩФ, ГГТ, церулоплазмин;

– кислотно-основное состояние крови;

G Инструментальные исследования:

– УЗИ органов брюшной полости;

– рентгенография органов грудной клетки.

G Обязательные лабораторные исследования:

– биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба;

– иммунологическое исследование: Анти-HCV; HBSAg;

– клинический анализ мочи и жёлчные пигменты (билирубин).

G Дополнительные лабораторные исследования:

– биохимический анализ крови: холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ,

амилаза, ЩФ, ГГТ, церулоплазмин, железо, гормоны щитовидной железы;

– определение группы крови, резус-фактора;

– иммунологическое исследование: РНК HCV (качественный анализ), анти- дельта суммарные, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, ЦИК, LE-клетки, анти-

HBC IgM; анти-дельта IgM; HBEAg; анти-HBE; ДНК HBV (качественный анализ), аутоантитела, анти-ВИЧ, α-фетопротеин;

– кал на скрытую кровь.__ G Инструментальная диагностика(дополнительная):

– УЗИ органов брюшной полости;

– рентгенография органов грудной клетки;

– чреcкожная пункционная биопсия печени;

Дифференциальную диагностику проводят с другими вирусными гепатитами (табл. 18-9). При постановке диагноза учитывают, прежде всего, свойственное ОГC относительно лёгкое течение болезни со значительно меньшей степенью выраженности синдрома интоксикации, с быстрой нормализацией биохимических показателей. Большое значение при проведении дифференциальной диагностики имеет динамика маркёров вирусных гепатитов.

Пример формулировки диагноза

В18.2. Хронический гепатит C, репликативная фаза (РНК HCV + 3а генотип), умеренно выраженная активность (ИГА 10 баллов), слабый фиброз (индекс фиброза 1 балл).

Госпитализация показана при остром вирусном гепатите и подозрении на вирусный гепатит.

Режим полупостельный при лёгком и среднетяжёлом ОГC. При тяжёлом течении ОГC строгий постельный режим. При ХГC — соблюдение режима труда и отдыха, не рекомендованы работа в ночную смену и на производствах, связанных с токсическими продуктами, командировки, поднятие тяжестей и др.

Диета щадящая (по кулинарной обработке и исключению раздражающих веществ), стол № 5.

В качестве этиотропного средства при лечении ОГC применяют стандартный интерферон альфа-2. Увеличить количество выздоровевших (до 80–90%) от ОГC удаётся при использовании следующих схем лечения:

G интерферон альфа-2 по 5 млн МЕ внутримышечно ежедневно в течение 4 нед, затем по 5 млн МЕ внутримышечно трижды в неделю в течение 20 нед;

G интерферон альфа-2 по 10 млн МЕ внутримышечно ежедневно до нормализации уровня трансаминаз (что происходит обычно на 3–6-й неделе от начала применения препарата).

Эффективна монотерапия пегилированным интерфероном альфа-2 в течение 24 нед.

Комплекс лечебных мероприятий при ХГC включает проведение базисной и этиотропной (противовирусной) терапии. Базисная терапия предполагает соблюдение диеты (стол № 5), курсовое применение средств, нормализующих деятельность ЖКТ, влияющих на функциональную активность гепатоцитов (панкреатические энзимы, гепатопротекторы, жёлчегонные, средства для восстановления микрофлоры кишечника и др.). Следует также ограничивать физическую нагрузку, оказывать пациентам психоэмоциональную и социальную поддержку, лечить сопутствующие заболевания. Цель проведения этиотропной терапии ХГC — подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и прекращение инфекционного процесса. Это является основой замедления прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждения формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышения качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

В настоящее время наилучший вариант проведения противовирусной терапии

ХГC — комбинированное применение пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина в течение 6–12 мес (в зависимости от генотипа вируса, вызвавшего заболевание). Стандарт лечения ХГC — стандартный интерферон альфа-2, комбинация стандартного интерферона альфа-2 и рибавирина, а также комбинация пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина. Стандартный интерферон альфа-2 назначают в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно, пегилированный интерферон альфа-2a назначают в дозе 180 мкг, пегилированный интерферон альфа-2b — из расчёта 1,5 мкг/кг — 1 раз в неделю под кожу в течение 48 нед при генотипе 1 и 4, в течение 24 нед при других генотипах.

Рибавирин принимают ежедневно в дозе 800–1200 мг в два приёма в зависимости от генотипа HCV и массы тела.

Принципиально важны установление показаний для этиотропной терапии хронического генотипа C и выбор адекватной программы её проведения. В каждом случае необходим тщательный дифференцированный подход при определении группы лиц, подлежащих лечению. Согласно рекомендациям согласительных конференций, проведённых в 2002 г., противовирусное лечение проводят только взрослым пациентам с ХГC, при наличии РНК HCV в сыворотке крови и при наличии гистологических признаков поражения печени.

Лечение можно не назначать пациентам с ХГC лёгкой степени тяжести, у которых вероятность прогрессирования заболевания при отсутствии отягощающих факторов (ожирения, чрезмерного употребления алкоголя, коинфицирования ВИЧ) низка. В этих ситуациях возможно динамическое наблюдение за течением болезни.

Лечение назначают пациентам с хроническим гепатитом на стадии F2 или F3 по системе METAVIR, вне зависимости от степени активности некротического воспаления печени, а также пациентам с циррозом печени (с целью получения вирусологического ответа, стабилизации процесса в печени, предотвращения гепатоцеллюлярной карциномы). После первичного курса лечения при отсутствии вирусологического ответа, но при наличии биохимического ответа может быть назначена поддерживающая терапия интерфероном альфа-2 для замедления прогрессии заболевания. Предикторы ответа на лечение при ХГC — факторы хозяина и факторы вируса. Так, больные в возрасте менее 40 лет, пациенты с небольшой продолжительностью болезни и пациентки чаще отвечают на терапию интерфероном. Хуже поддаётся лечению болезнь у пациентов, злоупотребляющих алкоголем,

больных сахарным диабетом, стеатозом печени, ожирением. Поэтому модификация диеты перед началом лечения может улучшить её результаты. Частота ответа на лечение выше у больных со слабым фиброзом, чем при фиброзе 3–4-й стадии или при циррозе. Однако у половины больных с циррозом печени удаётся достичь вирусологического ответа (при генотипе 1 — у 37%, при не 1 — более чем у 70% больных), поэтому эта категория пациентов также должна получать противовирусную терапию, хотя тактика её проведения при необходимости должна подлежать коррекции. Частота успешного вирусологического ответа при лечении стандартным и пегилированным интерфероном альфа-2 в сочетании с рибавирином или без него зависит от генотипа HCV и вирусной нагрузки. Чаще всего на лечение отвечают больные с генотипами 2 и 3, у больных с генотипами 1 и 4

вероятность успешного вирусологического ответа существенно ниже. Пациенты с высокой вирусной нагрузкой (>850 тыс. МЕ/мл) хуже отвечают на лечение, чем пациенты с низкой вирусной нагрузкой. Большое значение в достижении эффекта при проведении противовирусного лечения имеет приверженность больного к лечению. Вероятность достижения эффекта выше, если больной получил полный курс лечения — более 80% дозы препаратов в течение более 80% от намеченного срока лечения.

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев — вирусологического (исчезновение РНК HCV из

сыворотки крови), биохимического (нормализация уровня АЛТ) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза). Возможно несколько вариантов ответа на проведение противовирусного лечения. Если регистрируют нормализацию уровня АЛТ и АСТ и исчезновение РНК HCV в сыворотке крови сразу после окончания терапии, то говорят о полной ремиссии, о биохимическом и вирусологическом ответе в конце лечения.

Устойчивый биохимический и вирусологический ответ отмечают в том случае, если через 24 нед (6 мес) после прекращения курса лечения в сыворотке крови определяют нормальный уровень АЛТ и отсутствует РНК HCV. Рецидив болезни регистрируют тогда, когда повышается уровень АЛТ и АСТ и/или появляется РНК HCV в сыворотке крови после прекращения лечения. Отсутствие лечебного эффекта означает отсутствие нормализации уровня АЛТ и АСТ и/или сохранение РНК HCV в сыворотке крови на фоне проводимого лечения. Прогнозирование эффективности проводимой противовирусной терапии возможно путём оценки раннего вирусологического ответа. Наличие раннего вирусологического ответа предполагает отсутствие РНК HCV или снижение вирусной нагрузки более чем на 2×lg10 в сыворотке крови через 12 нед лечения.

При регистрации раннего вирусологического ответа вероятность эффективной противовирусной терапии высока, в то время как его отсутствие указывает на низкие шансы достижения успешного вирусологического ответа даже в том случае, если курс лечения пациента составит 48 нед. В настоящее время при прогнозировании эффективности противовирусной терапии ориентируются на быстрый вирусологический ответ — исчезновение РНК HCV через 4 нед после начала противовирусного лечения.

Продолжительность лечения зависит от генотипа HCV. При генотипе 1, если через 12 нед от начала лечения отсутствует РНК HCV в сыворотке крови, то длительность лечения составляет 48 нед. В том случае если у больного с генотипом 1 вирусная нагрузка через 12 нед лечения снижается по крайней мере на 2×lg10 по сравнению с исходной, но РНК HCV продолжает определяться в крови, необходимо провести повторное исследование РНК HCV на 24-й нед лечения.

Если РНК HCV остаётся положительной через 24 нед, то лечение следует прекратить. Отсутствие раннего вирусологического ответа позволяет достаточно точно прогнозировать неэффективность дальнейшей терапии, в связи с чем лечение также следует прекратить. При 2-м или 3-м генотипе комбинированную терапию интерфероном с рибавирином проводят в течение 24 недель без определения вирусной нагрузки. При 4-м генотипе, как и при 1-м, рекомендуют комбинированное лечение в течение 48 нед. Во время лечения препаратами интерферонового ряда и рибавирином возможны нежелательные явления. Обязательное условие терапии рибавирином — применение контрацепции обоими партнерами в течение всего периода лечения (рекомендуют также избегать наступления беременности ещё в течение 6 мес после окончания курса лечения). Побочные эффекты интерферона и рибавирина иногда вынуждают снижать их дозы (временно или постоянно) или отменять препараты. Во время лечения следует вести

наблюдение за пациентами, осуществлять биохимический контроль (каждые две недели в начале лечения, затем ежемесячно), вирусологический контроль (при генотипе 1 — через 12 нед от начала терапии, при генотипе 2 или 3 — на момент окончания лечения). В некоторых случаях в конце курса лечения проводят повторную пункционную биопсию печени для оценки гистологической картины.

Исследуют гемограмму, один раз в четыре месяца — концентрацию креатинина и мочевой кислоты, ТТГ, АНФ.

Благодаря наличию общих путей передачи вирусов ХГC часто сопровождается инфицированием HBV и/или ВИЧ. Коинфекция повышает риск развития цирроза печени, терминальной печёночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы, а также смертности больных по сравнению с таковой у больных с моноинфекцией HCV. Предварительные данные свидетельствуют о том, что комбинация пегилированного интерферона и рибавирина позволяет добиться вирусологического и/или гистологического ответа у ВИЧ-инфицированных больных

ХГС. При назначении противовирусной терапии больным с хроническим вирусным гепатитом при микст-инфекции выбор схемы лечения определяет наличие фазы репликации HBV и HСV.

Принципы проведения патогенетической и симптоматической терапии при ОГC такие же, как и при других вирусных гепатитах. На фоне физического покоя и диеты (стол № 5) проводят дезинтоксикационную терапию в виде обильного питья или внутривенных вливаний 5–10% раствора глюкозы, полиионных растворов и аскорбиновой кислоты. По индивидуальным показаниям применяют ингибиторы протеаз, спазмолитики, гемостатические средства, гипербарическую оксигенацию, гемосорбцию, плазмаферез, лазеротерапию.

Прогноз при ОГС существенно улучшился с внедрением противовирусной терапии, своевременное назначение которой позволяет добиться выздоровления у 80–90% больных. В том случае, когда диагностировать острую фазу инфекции не удалось и пациенты не получают противовирусную терапию, прогноз хуже — у 80% больных происходит формирование ХГC, у 15–20% больных с прогрессирующим течением заболевания возможно формирование цирроза печени в течение 20–30 лет. На фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год возникает первичная епатоцеллюлярная карцинома.

Особенность диспансеризации больных ВГС — длительность проведения.

Больных ВГC наблюдают пожизненно в связи с отсутствием надёжных критериев выздоровления с целью своевременного выявления признаков реактивации инфекции и коррекции тактики наблюдения и лечения.

Возвращение к трудовой деятельности, связанной с большим физическим напряжением или профессиональными вредностями, допустимо не ранее чем

через 3–6 мес после выписки. До этого возможно продолжение трудовой деятельности в режиме лёгкого труда.

После выписки из стационара следует остерегаться переохлаждения и избегать перегревания на солнце, не рекомендованы поездки на южные курорты на протяжении первых 3 мес. Также следует остерегаться приёма медикаментов, оказывающих побочное (токсическое) влияние на печень. После нормализации биохимических показателей крови на протяжении 6 мес запрещено участие в спортивных соревнованиях. Переболевших ОГВ освобождают от профилактических прививок на 6 мес. Занятия спортом ограничивают лишь комплексом лечебной гимнастики.

На протяжении 6 мес после выписки необходимо обращать особое внимание на питание, которое должно быть достаточно полноценным, при полном исключении вредных для печени веществ

источник

Структура и механизм повреждающего действия HCV описаны в главе 3.

Эпидемиология. Распространенность хронической HCV-инфекции варьирует от 0.5% до 2% во всем мире. Существуют области с ее высоким распространением: более 6% в Заире и Саудовской Аравии, выше 16% в изолированных поселениях Японии. В России заболеваемость гепатитом С впервые официально регистрировалась в 1994 г. и составила 3.2 на 100 тыс. населения. В 1999 г. эта цифра выросла до 19.3 на 100 тыс. населения.

В настоящее время чаще всего инфицируются HCV молодые люди, преимущественно мужчины, в возрасте около 20 лет. 38% — 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV определенно выяснить не удается.

Пути передачи HCV. Основной путь передачи HCV – парентеральный: трансфузии, трансплантация органов от инфицированных доноров, внутривенная наркомания. Возможно инфицирование половым путем, от матери к ребенку и при бытовых контактах (см. ниже).

В прошлом HCV был основной причиной развития посттрансфузионного гепатита (минимум – 85% случаев). В пользу этой точки зрения свидетельствует тот факт, что 37% — 58% больных с ХГС старше 50 лет имеют в анамнезе переливания крови до 1990 года. В настоящее время гемотрансфузии ответственны менее, чем за 4% острых случаев гепатита С.

В течение последних 10 лет ведущим фактором риска инфицирования HCV стала внутривенная наркомания. Заражение происходит очень быстро после начала применения наркотиков: 50% — 80% наркоманов становятся anti-HCV позитивными в течение 12 месяцев от первой инъекции. Кроме того, выявлена ассоциация HCV-инфекции с интраназальным введением кокаина (например, совместное использование одной трубочки для вдыхания порошка). Риск инфицирования HCV существует при выполнении татуировок, пирсинга, маникюра и прочих подобных манипуляций.

Работники здравоохранения представляют собой группу риска инфицирования HCV . По данным американских авторов риск заражения HCV у стоматологов составляет 1.75% по сравнению с 0.14% у их пациентов. Для хирургов-стоматологов эта цифра возрастает до 9.3%.

Нозокомиальное распространение инфекции происходит при несоблюдении мер безопасности, неправильной дезинфекции и обработке медицинского оборудования.

Риск инфицирования HCV половым путем намного ниже в сравнении с HBV, ВИЧ и другими передающимися половым путем инфекциями. Моногамные пары могут не использовать методов барьерной контрацепции. Половой путь инфицирования HCV более актуален для лиц, ведущих беспорядочную половую жизнь и гомосексуалистов, его частота по данным авторов составляет 0.8% — 22%.

Перинатальное инфицирование также не имеет ведущего значения. В среднем, только 5% детей от anti-HCV позитивных матерей имеют маркеры HCV-инфекции.

Спорадические случаи (путь инфицирования выявить не удается) острого гепатита С составляют 30 – 40%.

Течение HCV-инфекции. В нескольких проспективных исследованиях показано, что у 60% — 70% от всех инфицированных HCV лиц развивается хронический гепатит с повышением сывороточных трансаминаз и виремией. Однако, реальная цифра выше, т.к. нормализация АЛТ после острой инфекции не всегда сопряжена с ее разрешением: персистенция HCV RNA наблюдается приблизительно у половины больных. Если она сохраняется более 3 или 6 месяцев, то ее спонтанное разрешение представляется мало вероятным.

Клиническая картина. У большинства пациентов с ХГС на фоне высоких сывороточных трансаминаз заболевание протекает бессимптомно. Только 6% больных ощущают слабость. Достаточно частый симптом — тупая непостоянная или связанная с положением тела боль в верхнем правом квадранте живота. Реже встречаются тошнота, потеря аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Клинические признаки поражения печени или внепеченочные знаки отсутствуют. Физикальный осмотр пациента помогает в диагнозе только на стадии ЦП.

Уровень АЛТ обычно изменяется незначительно и только у четверти больных превышает верхний лимит нормы в 2 раза. Однако колебания этого показателя могут быть очень широкими, но периоды его повышения не сопровождаются клиренсом HCV. В целом, сывороточные трансаминазы у пациентов с ХГС имеют ограниченное клиническое значение за исключением периода противовирусного лечения. Несмотря на то, что общепринято традиционное мнение о корреляции между уровнем печеночных ферментов с тяжестью гистологических изменений в ткани печени, АЛТ не является основным ориентиром для оценки воспалительной активности у конкретного больного. Только при ее десятикратном и более повышении можно достоверно предполагать существование мостовидных некрозов. Подобно этому, уровень вирусной нагрузки HCV также плохо коррелирует с гистологическими изменениями.

Проспективные и ретроспективные исследования показали, что пациенты с ХГС представляют собой группу риска развития ЦП и ГЦК. Достаточно часто прогрессирование заболевания протекает бессимптомно, и пациент обращается к врачу уже на конечной стадии патологического процесса. Однако, относительно течения ХГС мнения ученых расходятся. Одни считают, что это заболевание неизбежно прогрессирует в свою конечную стадию и потенциально летально, другие не разделяют эту точку зрения. По данным проведенных исследований частота ЦП в результате ХГС колеблется от 2.4% до 24%. В среднем, процесс формирования ЦП занимает около 20 лет, иногда удлиняясь до 50. Скорость развития цирроза в основном зависит от воспалительной активности и фиброза (гистологические признаки), и в меньшей степени от других факторов (табл. 4.8).

Таблица 4.8. Вероятность развития цирроза печени в зависимости от степени гистологических изменений.

ГЦК является достоверным осложнением HCV-инфекции, хотя очень редко встречается в отсутствие цирроза печени. В США и большинстве стран Европы для больных с ЦП ежегодный риск развития ГЦК составляет 1.4% . В Италии и Японии он выше и колеблется от 2.6% до 6.9%. Средняя продолжительность развития ГЦК для больных с HCV-инфекцией составляет 28 – 29 лет.

Другие факторы, способствующие прогрессированию HCV-инфекции.

Алкоголь. Ассоциация между алкогольным повреждением печени и HCV-инфекцией впервые была отмечена в эпидемиологических исследованиях по изучению выживаемости носителей anti-HCV. В настоящее время четко определено, что регулярный прием алкоголя увеличивает повреждение печени у лиц с HCV-инфекцией. Механизм этого процесса остается не вполне ясным: усиливает алкоголь репликацию HCV, или является дополнительным фактором повреждения печени. Однако, прием алкоголя лицами, инфицированными HCV, запрещается.

Роль таких факторов окружающей среды, как токсины, курение и т.д. четко не доказана в прогрессировании HCV.

Возраст может играть роль в прогрессировании заболевания, если инфицирование произошло до 50-55 лет.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что фенотип HLA DRB1 может отвечать за восприимчивость к инфекции, а другие фенотипы играют роль в регуляции репликации HCV.

Такие факторы, как этническая принадлежность требуют дальнейших исследований, так как прогрессирование заболевания и развитие ГЦК чаще всего встречается в Японии и Италии.

Есть предположения, что женщины реже болеют тяжелыми формами HCV-инфекции, но этот факт требует дальнейших исследований.

Роль генотипа вируса в прогрессии заболевания обсуждается.

Морфологические признаки ХГС. Для этой формы довольно характерны участки крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов (рис. 4.9), плотное расположение, агрегация лимфоидных клеток в портальных трактах с образованием в части случаев лимфоидных узелков ( с или без центров размножения) (рис. 4.10), негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков. Клеточная инфильтрация перипортальной зоны наблюдается часто (рис. 4.11), но ступенчатые некрозы выражены обычно довольно слабо. Мостовидные некрозы наблюдаются нечасто. Несмотря на относительно слабую выраженность некротических и воспалительных изменений, отмечается тенденция к прогрессированию фиброза, нередко приводящая к циррозу (рис. 4.12, 4.13). Этому, возможно, способствуют быстро протекающие очаговые некротически-воспалительные изменения в дольках. Для идентификации антигенов вируса гепатита С используют полимеразную цепную реакцию.

Рис. 4.9. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Расширение, деформация, фибриоз портального тракта, выраженная лимфоидная инфильтрация с распространением инфильтрата на периферию дольки. Рядом — небольшой участок крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов

Рис. 4.10. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные септы окружают формирующуюся ложную дольку. В одной из септ виден лимфоидный узелок

Рис. 4.11. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска г/э, х200). Портальный тракт со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией, без фиброзных изменений. Минимальная активность гепатита

Рис. 4.12. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени,). Фиброзная порто-портальная септа. В портальном тракте — выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация с аггрегацией лимфоидных элементов

Рис. 4.13. Хронический вирусный гепатит C (биоптат печени, окраска по Ван Гизону, х200). Фиброзные изменения и выраженная клеточная инфильтрация портального тракта и периферии дольки с развитием ступенчатого некроза. Ложная долька слева. Гидропическая дистрофия гепатоцитов.

Внепеченочные проявления HCV. Внепеченочные проявления HCV-инфекции перечислены в табл. 4.9, истинный патогенез их развития не известен. Предполагается, что большинство из них иммуноопосредованы и проявляют себя через следующие события: индукция моноклональных или поликлональных лимфоцитов, отложение в тканях иммунных комплексов, образование аутоантител или активация специфических лимфоцитов, эффекты вирусиндуцированых цитокинов или высвобождение медиаторов воспаления и.д.

Таблица 4.9. Внепеченочные проявления HCV-инфекции.

У пациентов с ХГС часто обнаруживают различные аутоантитела. Антиядерный фактор (ANF), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антитела к щитовидной железе встречаются в 40-65% случаев. Однако, их присутствие не влияет ни на клинические проявления, ни на течение заболевания и ответ на противовирусную терапию. Антитела к печеночно-почечным микросомам-1(anti-LKM-1) заслуживают особого внимания, т.к. считаются маркером аутоиммунного гепатита 2 типа. Однако, при исследовании европейских пациентов с anti-LKM-1 в 48% — 88% случаев у них были обнаружены anti-HCV. Более того, выявлено несколько очень важных различий между пациентами позитивными к anti-LKM-1 и anti-HCV и позитивными только к anti-LKM-1 (аутоиммунный гепатит тип 2). У пациентов с аутоиммунным гепатитом 2 типа anti-LKM-1 реагируют с сегментом 33АА цитохрома Р450 IID6, в то время как у anti-HCV-позитивных пациентов anti-LKM-1 связываются с клеточным протеином GOR 47-1.Iia. Это предполагает молекулярную мимкрию между Р450 IID6 и HCV, хотя гомологичных эпитопов не обнаружено. В заключение необходимо отметить, что иногда у пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа и высоким уровнем гаммаглобулинов встречается ложно позитивный тест на анти-HCV.

Смешанная криоглобулинемия относится к лимфопролиферативным расстройствам. В ее основе лежит отложение иммунных комплексов в сосудах мелкого и среднего калибра. Наиболее часто она проявляется триадой симптомов: пальпируемой пурпурой, артралгиями и слабостью. Однако, в патологической процесс могут быть вовлечены различные органы и нервная система. В последние годы отмечена четкая связь смешанной криоглобулинемии с HCV-инфекцией. Anti-HCV и HCV RNA выявляют в 42-54% и 84% соответственно у больных со смешанной криоглобулинемией II типа. Криоглобулины обнаруживают у 19 – 54% больных с гепатитом С, особенно, на стадии цирроза. Однако, клиническая симптоматика имеется только в 25% случаев. Более часто криоглобулины встречаются у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, генотип не имеет клинического значения. Лечение ИФ приводит к уменьшению или исчезновению криоглобулинов, кожных и других симптомов. Клиническое улучшение не всегда сочетается с вирусологическим ответом и наоборот. Однако, положительный вирусологический ответ и нормализация АЛТ сочетаются с исчезновением криоглобулинов, и, в свою очередь рецидив виремии часто сочетается с рецидивом криоглобулинемии.

Мембранозный гломерулонефрит. HCV четко ассоциируется с развитием мембранопролиферативного гломерулонефрита и нефротического синдрома. Anti-HCV и HCV RNA у таких пациентов обнаруживаются в циркулирующих иммунных комплексах; их депозиты, криоглобулиноподобные структуры и сердцевинный протеин HCV локализуются в гломерулах. ИФ-терапия часто приводит к уменьшению протеинурии, однако, рецидив виремии сочетается с обострением гломерулонефрита. Есть предположения о том, что в таких ситуациях высокие дозы ИФ более эффективны.

Лимфома. Получены данные о широком распространении HCV у больных с В-клеточной не-Ходжкинской лимфомой (20 – 40%). Также описана ассоциация HCV с MALT-лимфомами. Есть результаты об эффективности лечения ИФ HCV-ассоциированных лимфом, однако, этот опыт ограничен.

Аутоиммунные расстройства встречаются в среднем у 23% больных с HCV, ассоциации с генотипом вируса не отмечается.

Наиболее часто наблюдаются расстройства со стороны щитовидной железы. Антитела к щитовидной железе встречаются в 5.2-12.5% случаев. Среди расстройств функции преобладает гипотироидизм (3.1 – 5.5%), преимущественно — у пожилых женщин и пациентов с высоким титром антител к пероксидазе. Лечение ИФ, в свою очередь, может индуцировать заболевание щитовидной железы и выработку к ней антител. Однако, прекращение лечения останавливает этот процесс.

Синдром Съегрена (сухой синдром) связан с прогрессирующей деструкцией экзокринных желез (слюнных и слезных) в связи с их хронической лимфоцитарной инфильтрацией активированными Т- и иногда – В-клетками. HCV-инфекция не связана с первичным синдромом Съегрена, однако, в одном из исследований у 57% больных с ХГС был обнаружен лимфоцитарный сиалоденит, подобный таковому при синдроме Съегрена.

Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. У 10-19% больных с аутоиммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой обнаруживаются anti-HCV. Причинно-следственные связи этих состояний находятся в процессе исследований.

Плоский лишай (Lichen planus). Anti-HCV присутствуют у 10-38% с этой патологией. Механизм ассоциации HCV с Lichen planus не ясен. В процессе ИФ-терапии часто наблюдается обострение Lichen planus.

Поздняя кожная порфирия. Причиной поздней кожной порфирии является снижение активности уропорфириноген декарбоксилазы. Прием алкоголя, эстрогенов и перегрузка железом приводят к клиническим проявлениям этого патологического состояния. Поздняя кожная порфирия ассоциируется с алкогольной болезнью печени и гемосидерозом. Сообщается о выявлении anti-HCV у 62-91% больных с поздней кожной порфирией, что заставляет рассматривать anti-HCV как важнейший фактор развития этого заболевания, хотя конкретная роль HCV в его патогенезе в настоящее время не ясна.

источник