Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.
Анна Владимировна
Эпидемиологические особенности
вирусного гепатита А в современный период
в условиях мегаполиса
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера».
Научный руководитель:
профессор Мукомолов Сергей Леонидович
Официальные оппоненты:
Пелешок Степан Андреевич — доктор медицинских наук профессор, ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, ведущий научный сотрудник научно-исследовательского центра.
Нечаев Виталий Владимирович — доктор медицинских наук профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры инфекционных болезней.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова» Российской академии медицинских наук.
Защита состоится «21» декабря 2012 года в 11-00 часов на заседании диссертационного совета Д215.002.12 на базе ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ.
Автореферат разослан « ___ » ноября 2012г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Иванов Валерий Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования.
Вирусный гепатит А (ГА), по-прежнему, представляет собой серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира (Bell B. et al., 2002). О высокой эпидемиологической и социально-экономической значимости данной инфекции свидетельствуют: повсеместное распространение, относительно высокий по сравнению с другими острыми вирусными гепатитами уровень заболеваемости, возникновение крупных водных и пищевых вспышек, значительная вовлеченность в эпидемический процесс работоспособного населения, увеличение доли среднетяжелых и тяжелых клинических форм (Постовит В.А., 1996; Галицина Л.Е., 2003; Подымова С.Д., 1998; Ross B.C., 1991; Kyrlagkitsis I. et al., 2002).
Сохраняет свою значимость ГА и на территории Российской Федерации (Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г., 2007). С начала официальной регистрации «эпидемического гепатита» в стране отсутствуют территории, где не регистрируются случаи ГА. В последние годы, несмотря на общую тенденцию к значительному снижению уровня заболеваемости, продолжается регистрация вспышечной заболеваемости. Крупная водная вспышка ГА была зарегистрирована в Нижнем Новгороде в 2005 году, когда количество пострадавших составило свыше 3000 (Онищенко Г.Г. и др., 2007). В Санкт-Петербурге в 2005 году была зарегистрирована пищевая вспышка ГА среди персонала сети супермаркетов (Мукомолов С.Л. и др. 2008).
Особенности, которые приобрел ГА в современный период отличают его от инфекции, которая наблюдалась еще 10-20 лет назад. Ранее считалось, что характерной эпидемиологической особенностью ГА является преимущественно высокий уровень заболеваемости среди детского населения (Дунаевский О.А., 1993; Соринсон С.Н., 1998; Тевеленок О.Г. и др., 2000). В последние годы среди заболевших значительно увеличилась доля взрослого населения. Изменения возрастной структуры заболевших могут быть обусловлены особенностями коллективного иммунитета населения, который в последние годы формировался в условиях снижения циркуляции вируса ГА.
Учитывая значительную частоту стертых и бессимптомных форм при ГА, истинная доля скрытых источников инфекции среди населения может оказаться значительной. Это может способствовать активизации эпидемического процесса за счет реализации различных путей передачи вируса, в том числе и контактно-бытового (Шаргородская Е.П., 1996). Однако, в настоящее время эпидемиологическая оценка передачи инфекции в очагах по месту жительства практически не проводится.
Кроме этого, появление публикаций о вспышках ГА среди необычных групп риска, которые были связаны с неестественным для вируса ГА парентеральным путем передачи (Tefanova V.T., 1999; Spada E., 2005), определяет необходимость детального изучения возможности такого пути передачи возбудителя. В России специальных исследований по этому вопросу не проводилось.
Известно, что превалирующим в мире является субгенотип IA вируса ГА (Robertson B. et al., 1992, 2000). По мнению отдельных авторов можно проследить связь генотипа вируса ГА с группой риска. Так, вспышки ГА среди инъекционных наркоманов вызваны в большинстве случаев субгенотипом IIIA (Stene-Johansen K. et al., 1998, 2005). В настоящее время имеются лишь немногочисленные данные о молекулярно-эпидемиологических исследованиях и мониторингу штаммов вируса ГА, циркулирующих в России (Ternovoi et al., 2006, Попова О.Е. и др., 2010).
Цель исследования – установить особенности эпидемического процесса вирусного гепатита А в условиях мегаполиса в современный период.
Задачи исследования.
- Охарактеризовать основные проявления эпидемического процесса ГА в Санкт-Петербурге в 1980-2011 гг.
- Дать оценку активности передачи инфекции в очагах по месту жительства в годы высокой и низкой заболеваемости ГА.
- Исследовать иммунологическую структуру населения Санкт-Петербурга к вирусу ГА в современный период и сопоставить ее с аналогичными показателями конца 90-х годов прошлого века.
- Изучить частоту выявления антител к вирусу ГА у лиц, использующих инъекционное введение психотропных препаратов.
- Дать молекулярно-эпидемиологическую характеристику циркулирующих в Санкт-Петербурге генетических вариантов вируса ГА.
- Разработать предложения для совершенствования эпидемиологического надзора за гепатитом А.
Научная новизна результатов исследования.
Получены сведения об особенностях эпидемического процесса ГА в условиях современного мегаполиса, выразившиеся в изменении динамики заболеваемости, возрастной структуры заболевших, путей передачи, увеличении распространения вируса ГА в очагах по месту жительства.
Выявлены изменения коллективного иммунитета населения Санкт-Петербурга к вирусу ГА в течение 10-летнего периода, выразившиеся в значительном снижении удельного веса лиц, имеющих защитные антитела.
Показана взаимосвязь иммунологической структуры населения к вирусу ГА и заболеваемости этой инфекцией в различных возрастных группах.
Впервые проведено исследование роли нетрадиционных путей передачи вируса ГА, в частности, в сообществе лиц, употребляющих инъекционные психотропные препараты. Исследование продемонстрировало высокую частоту антител к вирусу в этой группе, значительно превышающую показатель у здорового населения, что позволяет отнести лиц, использующих инъекционные психотропные препараты, к группам с высоким риском инфицирования ГА.
Получено представление о циркулирующих на территории Санкт-Петербурга генотипах вируса ГА в современный период.
Практическая значимость исследования.
Установленные в процессе исследования сведения об особенностях развития эпидемического процесса ГА в современный период позволяют расширить представления специалистов органов и учреждений Роспотребнадзора и Минздрава Российской Федерации об эпидемиологии ГА. Материалы исследования, демонстрирующие состояние коллективного иммунитета к вирусу ГА населения мегаполиса, активность контактно-бытовой передачи в период низкой интенсивности эпидемического процесса имеют важное значение при планировании и проведении профилактических и противоэпидемических мероприятий.
Молекулярно-эпидемиологические исследования ГА и мониторинг циркулирующих в регионе штаммов вируса ГА важен для выявления изменений в распространении вируса и усовершенствования эпидемиологического надзора за этой инфекцией.
Положения, выносимые на защиту.
- Эпидемический процесс ГА в современный период в условиях мегаполиса приобрел принципиально новые характеристики: значительное снижение интенсивности манифестной заболеваемости, смещение максимальной заболеваемости на более старшие возрастные группы, активная контактная передача в бытовых условиях, формирование необычных для данной инфекции групп риска (в частности, лиц, использующих парентеральное употребление психоактивных препаратов).
- Коллективный иммунитет к вирусу ГА значительно снизился в Санкт-Петербурге, что является серьезной предпосылкой к возникновению вспышек инфекции и широкому распространению ГА.
- В Санкт-Петербурге циркулирует три субгенотипа вируса ГА: IА, IВ и IIIА. Доминирующим типом является субгенотип IА. Эпидемические подъемы заболеваемости ГА в 2000-2001 гг. и 2004 г. могли быть вызваны появлением нового штамма вируса ГА субгенотипа IA, а также появлением новых вирусов ГА, принадлежащих к субгенотипу IIIA.
Личный вклад автора.
Автор лично осуществила следующие исследования: ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости ГА на территории Санкт-Петербурга за период 1980-2011 гг.; анализ карт эпидемиологического расследования очагов ГА по месту жительства и в организованных коллективах в годы высокой и низкой интенсивности эпидемического процесса; анализ структуры путей передачи вирусов ГА по результатам эпидемиологического обследования очагов; анализ информации о частоте выявления антител к вирусу ГА (анти-ВГА) среди различных групп населения, в том числе лиц, использующих парентеральное употребление психоактивных препаратов; анализ информации о генетических вариантах вируса ГА, выделенных в Санкт-Петербурге.
Автором лично проводились: систематизация информации, статистическая и компьютерная обработка, графическое отображение результатов исследования. Вклад автора в сбор статистического материала – 100%, в проведение экспертной оценки – 90%, в обработку материала – 95%, в обобщение и анализ результатов исследования – 95%.
Апробация работы.
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научной конференции «Проблемы современной эпидемиологии. Перспективные средства и методы лабораторной диагностики и профилактики актуальных инфекций», Санкт-Петербург, 19-20 ноября 2009 г.; Международной конференции «Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями», Санкт-Петербург, 18-20 мая 2010 г.; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики гепатита А», Москва, 08 июня 2010 г.; заседании отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, ФГУН «НИИЭМ имени Пастера» Роспотребнадзора, Санкт-Петербург, 19 октября 2010 г.; X съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва, 12-13 апреля 2012 г.; XIV Международном Симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени, Шанхай, КНР, 22-25 июня 2012 г.
Реализация результатов исследования.
Результаты исследования были использованы при разработке дополнительных мероприятий по совершенствованию эпидемиологического надзора за ГА при подготовке методических указаний МУ 3.1.2837-11 «Эпидемиологический надзор и профилактика вирусного гепатита А», утвержденных Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 28 января 2011 г. Методические указания внедрены в работу специалистов органов и учреждений Роспотребнадзора Российской Федерации, осуществляющих государственный санитарно-эпидемиологический надзор, а также используются специалистами различных организаций здравоохранения.
Результаты исследования, изложенные в диссертации, использованы при подготовке аналитических обзоров «Вирусные гепатиты в Российской Федерации» 7, 8 выпуск, 2009, 2011 гг.; справочников «Вирусные гепатиты в Российской Федерации», 2009-2010 гг.
Аналитические данные по теме диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ медицины ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 88 работ отечественных и 285 зарубежных авторов, а также приложения. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и включает 28 таблиц и 46 рисунков.
Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФБУН НИИЭМ имени Пастера на 2006-2010 годы «Анализ движущих сил эпидемического процесса», номер государственной регистрации 01.2007-01437, и на период 2011-2015 годы «Оптимизация эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами», номер государственной регистрации 01201151545.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для достижения цели и решения задач научного исследования были использованы методы и материалы, представленные в таблице 1.
1. Анализ многолетней динамики заболеваемости ГА.
2. Оценка внутригодовой динамики заболеваемости.
3. Анализ возрастной и половой структуры больных ГА.
4. Анализ формирования очагов ГА в годы высокой и низкой заболеваемости. Изучение возрастно-половой структуры больных из множественных очагов, анализ внутриочаговой передачи инфекции.
1. Ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости ГА в Санкт-Петербурге в 1980-2011 гг.
2. Оценка очаговости ГА в 2004 г. и 2006-2010 гг. с помощью стандартных методических приемов, включая определение доли множественных очагов; расчеты индексов очаговости и т.д.
1.1. Ежегодные и ежемесячные отчетные формы государственной статистики Министерства здравоохранения Российской Федерации «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» (формы №№ 1, 2) за период 1995-2011 гг.; 208 отчетных форм.
1.2. Объяснительные записки органов и учреждений Роспотребнадзора Санкт-Петербурга об инфекционной заболеваемости к годовым отчетным формам № 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» за период 1995-2011 гг.; 16 записок.
1.3. Информационно-аналитические материалы Северо-Западного регионального научно-методического центра по эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами ФБУН НИИЭМ им. Пастера по заболеваемости вирусными гепатитами в Санкт-Петербурге в 1980-2011
1.4. 32 257 регистрационных карт инфекционного больного (ГА), форма 60/у «Журнал учета инфекционных заболеваний» — (Ф.60/у).
1.5. Материалы обследования 5634 очагов ГА, сформированных в 2004 г. и 1978 очагов, образовавшихся за период 2006-2010 гг., изучено 1250 карт эпидемиологического обследования очагов ГА (форма № 357у).
2.1. Исследование иммунологической структуры населения Санкт-Петербурга к вирусу ГА в современный период и сопоставление ее с аналогичными показателями конца 90-х годов прошлого века.
2.2. Оценка влияния коллективного иммунитета к вирусу ГА на уровень заболеваемости.
2.1. Сравнительный анализ иммунологической структуры населения Санкт-Петербурга к вирусу ГА в 1999 и 2009 гг.
2.2. Корреляционный анализ показателей частоты анти-ВГА и заболеваемости ГА в отдельных группах населения.
2.1. Лабораторно обследовано на наличие антител к ВГА в 2008-2009 гг. 903 человека. Сыворотки крови получены от лиц различного возраста, пола и социальной принадлежности (пациенты соматических взрослых и детских стационаров)
2.2. Результаты аналогичного тестирования населения (1000 сывороток), проведенного в 1999 г. (материалы лаборатории вирусных гепатитов ФБУН НИИЭМ им. Пастера).
3. Оценка частоты выявления маркеров перенесенного ГА у лиц, злоупотребляющих инъекциями психотропных препаратов.
3.1. Исследование иммунологической структуры к вирусу ГА в группе лиц, злоупотребляющих инъекциями психотропных препаратов.
3.2. Сравнительный анализ показателей частоты анти-ВГА у этих лиц с таковыми у всего населения этих же возрастных групп.
Лабораторно обследовано на наличие антител к ВГА в сыворотках крови в 2008-2009 гг.:
— 200 пациентов наркологических диспансеров 5 районов города и городской наркологической больницы с документированным подтверждением инъекционной наркомании в возрасте 14-29 лет.
— 300 пациентов аналогичных возрастных групп с острыми неинфекционными заболеваниями и травмами, не имеющих в анамнезе фактов использования инъекционных психотропных препаратов (контрольная группа).
4. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика циркулирующих в Санкт-Петербурге генетических вариантов вируса ГА.
Сравнительный анализ изолятов вируса ГА, выделенных в Санкт-Петерубрге в 1997-2009 гг.
Всего были изучены изоляты РНК вируса ГА из 24 образцов фекалий, 315 сывороток крови от больных с лабораторно подтвержденным ГА (позитивный тест на анти-ВГА IgM в ИФА) и 15 проб сточной воды из канализационных коллекторов.
Все сыворотки крови для проведения анализа иммунологической структуры исследованы в лаборатории вирусных гепатитов ФБУН НИИЭМ имени Пастера на наличие анти-ВГА методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы производства компании «Вектор-Бест» (Новосибирская область, Россия), а также компьютеризированного считывающего вертикального спектрофотометра Reader 680 (Bio-Rad Laboratories, США) совместно с ведущим научным сотрудником к.б.н. Железновой Н.В. и м.н.с. Синайской Е.В.
Молекулярно-биологические исследования проводились в лаборатории вирусных гепатитов ФБУН НИИЭМ имени Пастера совместно с ведущим научным сотрудником к.б.н. Железновой Н.В. и коллегами из лаборатории вирусных вакцин Института национального здоровья и благополучия Финляндии M.Kontio, Irja Davidkin.
Статистическая обработка результатов проведенных эпидемиологических исследований выполнена с использованием электронно-вычислительной техники, компьютерного программного обеспечения пакета MS Office. Применялись универсальные методы статистической обработки данных, в том числе расчеты многолетней тенденции, темпов роста и снижения (прироста и убыли), корреляционный анализ, оценка статистической достоверности с использованием критерия Стьюдента, а также ряд оригинальных приемов: сравнительный анализ показателей заболеваемости в различных возрастных группах, изучение особенностей формирования очагов в годы высокого и низкого уровней заболеваемости, оценка иммунологической структуры населения к вирусу ГА, картографические исследования.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ данных показал, что эпидемический процесс ГА в современный период в условиях мегаполиса приобрел принципиально новые характеристики, выразившиеся в первую очередь в значительном снижении интенсивности манифестной заболеваемости. В течение 30-летнего периода наблюдений заболеваемость ГА в Санкт-Петербурге имела общую тенденцию к снижению; показатель заболеваемости в 2011 году (3,3 на 100 тысяч) в сравнении с показателем 1980 года (123 на 100 тысяч) снизился почти в 40 раз.
Динамика заболеваемости ГА в Санкт-Петербурге до 1994 года была синхронна с общероссийской. Начиная с 1994 года, Санкт-Петербург отличается неблагоприятными показателями с превышением заболеваемости в сравнении с общероссийским уровнем в 2-4 раза.
Санкт-Петербург, являясь административным центром Северо-Западного Федерального округа, оказался под влиянием меняющейся эпидемиологической ситуации на территории округа, вероятно, в связи с усилением миграционных и прочих социально-значимых процессов.
По уровню заболеваемости ГА в период 1980-2010 гг. Санкт-Петербург занял 2-е ранговое место среди прочих субъектов округа. Средний показатель заболеваемости в городе за 30 лет наблюдений (98 на 100 тысяч) оказался в 1,5 раза ниже максимального показателя в округе (155 на 100 тысяч). При этом в 80-е и 90-е годы прошлого века городской показатель был далек от максимальных значений: 115 и 109 на 100 тысяч, соответственно, при максимальных показателях в округе 314 на 100 тысяч в Архангельской области и 165 на 100 тысяч в Ленинградской области. А в течение первого десятилетия нового тысячелетия в городе отмечался значительный подъем заболеваемости в сравнении с прочими территориями округа. Таким образом, за 30-летний период город переходил из категории благополучных в неблагоприятные по уровню заболеваемости ГА.
Многолетняя динамика заболеваемости в Санкт-Петербурге оказалась синхронной с заболеваемостью в Ленинградской области, что, по-видимому, связано с близостью расположения и общностью влияния природно-климатических факторов. При этом интенсивность эпидемического процесса до 2000 года более выражена в области. В последующие годы наблюдения, напротив, подъемы заболеваемости в городе оказались более выражены, чем в области: так, в 2004 году городской показатель (123 на 100 тысяч) в 2 раза превысил показатель Ленинградской области (71 на 100 тысяч). В течение последних 5 лет показатели заболеваемости в городе и области практически не отличались.
Современный ГА характеризуется значительным снижением заболеваемости детей до 14 лет включительно: заболеваемость детского населения в городе с 1980 года снизилась в 60 раз и в 2011 году составила 6,5 на 100 тысяч.
Социально-экономические изменения, произошедшие в стране с начала 1990-х гг., выразившиеся в демографических показателях, отразились и на показателях заболеваемости ГА. В связи со спадом общей рождаемости количество детей резко сократилось.
Анализ заболеваемости детей и всего населения Санкт-Петербурга в 1980-2005 годах, показывает, что показатели заболеваемости детского населения всегда превышали показатели заболеваемости всего населения. Начиная, с 2006 года показатели заболеваемости всего населения и детей не имеют существенных различий.
Повозрастные показатели заболеваемости ГА претерпели значительные изменения в течение всего периода наблюдения. В конце 1990-х годов максимальные показатели заболеваемости зарегистрированы в возрастных группах 11-14 и 15-19 лет, в 2000-2010 гг. – в группах 15-19 и 20-29 лет. В целом, максимальные уровни заболеваемости в последние 20 лет сместились на более старшие возрастные группы: 15-19 и 20-29 лет (рис. 1). В связи с широким вовлечением в эпидемический процесс ГА населения работоспособного возраста увеличилась социально-экономическая значимость инфекции.
Соотношение лиц мужского и женского пола среди заболевших ГА в каждой возрастной группе не выявило значимого преобладания того или иного пола. Таким образом, половая принадлежность и связанные с ней поведенческие риски не оказывают влияния на проявления эпидемического процесса ГА за все годы наблюдения.
Сезонные проявления ГА, возможно, в связи со снижением общей интенсивности эпидемического процесса в последние годы, становятся все менее выражены. Вместе с тем, в современный период сохраняется типичная для ГА осенне-зимняя сезонность. Подъемы заболеваемости начинаются в конце летнего периода, а спад заболеваемости приходится на начало следующего года. Уровни заболеваемости и её помесячное распределение среди детей и взрослых практически не отличаются.
В результате анализа особенностей формирования бытовых очагов ГА в годы высоких уровней заболеваемости в городе (2004-2005 гг.) и в период низкой активности эпидемического процесса (2006-2010 гг.) установлено, что формирование очагов с 2 и более случаями остается стабильно высоким.
Удельный вес множественных очагов в сумме всех очагов по месту жительства в 2004 году составил 11,4 %, в 2006-2010гг. – 7 % (рис. 2). Индекс очаговости в годы высокой заболеваемости ГА (2,31) оказался практически таким же, как аналогичный показатель в период низкой интенсивности эпидемического процесса (2,44).
В структуре заболевших из множественных очагов наибольшую долю как в 2004 г., так и в 2006-2010 гг. заняли лица 20-29 лет (19,74 и 27,0 % соответственно) и 30-39 лет (19,95 и 17,53 % соответственно).
За все годы наблюдений возникло несколько видов множественных очагов: очаги с 2-6 случаями одновременно (в течение 1-7 дней) возникших заболеваний; очаги с последовательно возникшими заболеваниями, т.е. с распространением инфекции по типу «эстафеты»; сочетанные виды очагов, в которых комбинировались два предыдущих варианта (одновременно возникшие случаи заболеваний становились вероятными источниками инфекции для остальных контактных в пределах бытового очага, либо от предполагаемого источника инфекции в пределах инкубационного периода одномоментно выявлялись вторичные случаи заболеваний). Наиболее распространенными типами очагов в 2004, 2006-2010 гг. оказались очаги с последовательно возникшими заболеваниями (54,4 и 61,07±4,2 % соответственно).
Очаги с последовательным выявлением заболевших формировались по нескольким вариантам. В 2004 году передача инфекции от взрослого к взрослому имела место в 56,3 % очагов; передача инфекции между детьми состоялась в 4,6% очагов; в 22,4 % — первым заболевшим в очаге был взрослый, в 16,7 % первым заболевшим в очаге был ребенок.
Внутриочаговая передача инфекции в 2006-2010 гг. распределилась следующим образом: в 66,3 % очагов имела место передача от взрослого к взрослому, в 2,5 % состоялась передача инфекции между детьми, в 31,3 % предполагаемым источником выступал либо взрослый, либо ребенок.
Таким образом, активность контактно-бытовой передачи инфекции сохраняется независимо от общей интенсивности эпидемического процесса, что, в первую очередь, свидетельствует о недостаточной эффективности противоэпидемических мероприятий, проводимых в очагах. В очагах по месту жительства взрослые как предполагаемые источники инфекции не уступают больным детям в активности передачи инфекции во все годы наблюдений. В современный период роль взрослого населения в распространении вируса ГА является доминирующей.
Выявлены изменения коллективного иммунитета населения Санкт-Петербурга к вирусу ГА в течение 10-летнего периода, выразившиеся в значительном снижении удельного веса населения, составляющего защитную иммунную прослойку в отношении ГА.
В целом анти-ВГА были выявлены в 293 сыворотках из 903 образцов, полученных в 2009 году (32,5±1,6 %). Соответствующий показатель в 1999 году составлял 60,2±1,5 %, т.е. за 10-летний период число иммунных к вирусу ГА уменьшилось почти в 2 раза (p 0,05). Сопоставления показателей частоты анти-ВГА у наркопотребителей и лиц контрольной группы в зависимости от пола обследованных не выявили существенных различий. Таким образом, половая принадлежность, как фактор дополнительного риска при гепатите А, не оказывает влияния на инфицирование вирусом ГА. Это означает, что у мужчин и женщин имеются одинаковые рисковые поведенческие реакции.
Показатели анти-ВГА в зависимости от длительности наркопотребления распределились следующим образом: до 3-х лет – 56,0±7,0%, 4-8 лет – 54,7±6,2%, 9 лет и более – 62,8±5,0%. Показатели во всех группах наркопотребителей, различающихся по длительности применения инъекционных психотропных препаратов, значительно превышают частоту анти-ВГА в контрольной группе. Из этого следует, что уже на начальных этапах наркопотребления эти лица подвергаются очень высокому риску заражения вирусом ГА.
При сопоставлении полуколичественных показателей концентрации антител по отношению S/c оказалось, что у анти-ВГА позитивных лиц, использующих инъекционные психотропные препараты, этот показатель составил 5,6 и достоверно превосходил соответствующее значение у лиц контрольной группы – 3,9 (p
Вместе с тем, в Санкт-Петербурге циркулировали несколько штаммов вируса ГА субгенотипа IA и они группировались отдельно. Выделенные в 1997-1998 гг. и 2006-2009 гг. в Санкт-Петербурге штаммы вируса ГА (годы с низкой заболеваемостью ГА) группируются отдельно от штаммов, выделенных в 2000-2001 г. и 2004 г. (годы с высокой заболеваемостью ГА).
Кроме того, все изоляты из образцов фекалий в 1997-2000 гг. принадлежали к субгенотипу IA, также как изоляты из проб сточной воды, в то время как все изоляты вируса из сывороток крови, собранные после 2000 г., относились к субгенотипам IA, IB или IIIA.
Выявлено существенное увеличение доли изолятов вируса ГА субгенотипа IIIA в 2001-2009 гг. (7,9%) по сравнению с 1997-2000 гг. (не обнаруживался).
Установлено, что изоляты вируса субгенотипа IB имели египетское происхождение, что обусловлено привозными случаями ГА.
В 2001 году от нескольких больных ГА в Санкт-Петербурге был впервые выделен штамм субгенотипа IIIA. Четыре штамма вируса ГА, выделенные из сывороток инъекционных наркоманов в 2001 г., образовывали кластер в пределах субгенотипа IIIA, в то время как другие четыре изолята, выделенные от больных из этой группы риска, принадлежали к субгенотипу IA. Один изолят вируса ГА, который был получен из сыворотки больного, не принадлежащего к группе инъекционных наркоманов, также относился к субгенотипу IIIA. Важно отметить, что изоляты субгенотипа IIIA после 2001 г. вновь были обнаружены и в 2004 г., что совпало с ростом заболеваемости ГА в Санкт-Петербурге. В дальнейшем изоляты этого субгенотипа также выявлялись и в 2009 г.
Таким образом, эпидемические подъемы заболеваемости ГА в 2000-2001гг. и 2004 г. могли быть вызваны появлением нового штамма вируса ГА субгенотипа IA, а также появлением новых вирусов ГА, принадлежащих к субгенотипу IIIA.
1. Эпидемический процесс ГА в Санкт-Петербурге приобрел принципиально новые характеристики. На фоне значительного снижения его интенсивности произошло изменение возрастной структуры заболевших. За 30-летний период наблюдений (1980-2011 гг.) заболеваемость ГА в городе снизилась в 40 раз и в 2011 году достигла минимального значения, составив 3,3 на 100 тысяч. В этот же период заболеваемость детей до 14 лет снизилась в 60 раз и в 2011 году составила 6,46 на 100 тысяч. В целом, максимальные показатели заболеваемости сместились на более старшие возрастные группы: 15-19 и 20-29 лет.
2. В условиях бытового общения наблюдается активная передача вируса ГА. Удельный вес множественных очагов в сумме всех очагов по месту жительства в 2004 году (год высокой заболеваемости) составил 11,4 %, в 2006-2010 гг. (годы низкой заболеваемости) – 7 %. Индекс очаговости в годы высокой заболеваемости ГА (2,31) оказался практически таким же, как аналогичный показатель в период низкой интенсивности эпидемического процесса (2,44).
3. В структуре заболевших из множественных очагов наибольшую долю как в 2004 г., так и в 2006-2010 гг. заняли лица 20-29 лет (19,74 и 27,0 % соответственно) и 30-39 лет (19,95 и 17,5 % соответственно). Наиболее распространенными типами очагов в 2004, 2006-2010 гг. оказались очаги с последовательно возникшими заболеваниями, т.е. с распространением инфекции по типу «эстафеты» (54,4 и 61,07 % соответственно). Внутриочаговая передача инфекции за все годы наблюдения в большинстве случаев состоялась от взрослых (56,3 и 66,3 %).
4. Установлено снижение коллективного иммунитета к вирусу ГА во всех возрастных группах населения Санкт-Петербурга почти в 2 раза в течение 10-летнего периода (1999-2009 гг). В 2009 г. анти-ВГА были выявлены лишь у 32,5±1,6% обследованных, тогда как в 1999 г. соответствующий показатель составлял 60,2±1,5 %.
|
| © 2011 www.dissers.ru — «Бесплатная электронная библиотека» Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам. источник Оценка социально-экономической значимости и прогнозирование эффективности противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С Орлова Лариса Сергеевна480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ‘, MOUSEOFF, FGCOLOR, ‘#FFFFCC’,BGCOLOR, ‘#393939’);» onMouseOut=»return nd();»> Диссертация — 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников Автореферат — бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников Орлова Лариса Сергеевна. Оценка социально-экономической значимости и прогнозирование эффективности противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.00.30 / Орлова Лариса Сергеевна; [Место защиты: ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН»].- Иркутск, 2008.- 132 с.: ил. 1.1. Социально-экономическое значение и качество жизни больных при некоторых инфекционных заболеваниях 14 1.2. Эффективность противовирусной терапии у больных ХВГС на современном этапе развития медицины 25 Глава 2. Материалы и методы исследования 2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 42 2.1.1. Клиническая характеристика больных, получавших противовирусную терапию 42 2.1.2. Характеристика анкетированных больных 48 2.2. Методы исследования 49 2.2.1. Расчет социального ущерба 49 2.2.2. Оценка качества жизни больных с ХВГ С 50 2.2.3. Оценка экономической эффективности противовирусной -терапии 56 2.2.4. Анализ предикторов ответа на противовирусную комбинированную терапию 57 2.2.5. Методы лабораторной диагностики и морфологических исследований 58 2.2.6. Методы статистической обработки 59 Глава 3. Социальное значение HCV-инфекции в приангарье 3.1. Оценка социального ущерба наносимого хроническими заболеваниями печени населению Иркутской области 60 3.2. Качество жизни больных с хроническим вирусным гепатитом С 65 Глава 4. Экономический ущерб, наносимый вирусным гепатитом с населению иркутской области 4.1. Оценка частоты носительства anti-HCV среди населения Иркутской области 69 4.2. Определение экономического ущерба наносимого вирусным гепатитом С. Экономическая оценка эффективности лечения 76 Глава 5. Анализ некоторых параметров ответа на противовирусную терапию 5.1. Влияние расы на эффективность терапии 87 5.2. Биологические факторы хозяина 88 5.4. Некоторые факторы возбудителя 100 Глава 6. Обсуждение полученных результатов 104 Практические рекомендации 122 Парентеральные вирусные гепатиты, среди которых доминируют В и С -актуальная проблема современного здравоохранения [Онищенко Г.Г., 2002; Онищенко Г.Г., 2007; Шахгильдян И.В., 2007; Шляхтенко Л.И., 2003; Weigand К., 2008; Ивашкин В.Т., 2007]. Это обусловлено повсеместным распространением этих инфекций, частым формированием хронических форм и серьезным прогнозом исхода заболевания [Ивашкин В.Т., 2007; Соринсон С.Н., 1998; Титов В.В., 2003; Майер К.П., 1999; Manns М., 2001; Шерлок Ш., 2002; Ferenci Р., 2006; Weigand К., 2008]. Средством предупреждения распространения гепатита В является вакцинация и при плановом ее проведении возможен перевод ГВ в число «управляемых» инфекций [Шахгильдян И.В., 2003]. В тоже время HCV-инфекция, при отсутствии средств специфической профилактики, получает все большее распространение. Несмотря на снижение в Российской Федерации заболеваемости острым гепатитом С (с 21,1 на 100 тыс. населения в 2000 году до 4,09 на 100 тыс. населения в 2006 году) число больных хронической формой гепатита неуклонно растет. Показатель заболеваемости в 2005 г. составил 31,8 на 100 тыс. населения, а в 2006 г. — 35,8 случаев заболевания на 100 тыс. населения. В результате этого за последние 5 лет в стране накопилось около 1 млн. носителей вируса гепатита С [Онищенко Г.Г., 2007]. В настоящее время хронический вирусный гепатит С значительно преобладает (69,3%-76,4%) в общей структуре хронических гепатитов [Онищенко Г.Г., 2007; Шахгильдян И.В., 2007]. Крайне негативным следствием неблагополучной эпидемиологической ситуации по парентеральным гепатитам в настоящее время является наметившаяся тенденция к росту смертности населения от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [Алексеева М.Н., 2002; Benvengnu L., 2004; Ершова О.Н., 2006; Weigand К., 2008; Buti М., 2005]. У 12,5% больных ХВГС за 20 лет и у 20-30% больных за 30 лет в последующем развивается цирроз печени. У больных с компенсированным циррозом ежегодный риск его декомпенсации, развития ГЦК и смерти соответственно составляет 3,6-6,0%, 1,4-3,3% и 2,6-4,0% [Лопаткина Т.Н., 2005; Бурневич Э.З., 2005; Ferenci Р., 2006; Weigand К., 2008; Мухин Н.А., 2006]. Уже сейчас цирроз печени вирусной этиологии является ведущей причиной выполнения трансплантации печени (до 40%), а в будущем ожидается рост числа таких больных. В тоже время при отсутствии этиотропной терапии в 100% случаев отмечается развитие рецидива HCV-инфекции в трансплантанте и быстрое ее прогрессирование на фоне иммуносупрессивной терапии [Angeico М., 2007; Weigand К., 2008; Игнатова Т.М., 2007]. В мировом здравоохранении при выборе приоритетных направлений для служб здравоохранения оценивается ущерб, наносимый обществу различными заболеваниями. С этой целью используется социально-экономический анализ. Социальный ущерб, наносимый заболеваниями, в основном оценивается с использованием таких показателей как смертность, заболеваемость, инвалидность и др. Более информативными по сравнению с вышеуказанными являются показатели потенциальной демографии, рекомендованные ВОЗ и CDC [; ]. Однако в отечественной медицине до настоящего времени указанные критерии оценки социального ущерба не использовались. По данным И.Л. Шаханиной и О.И. Радуто (2002) экономические потери от острых случаев ГВ и ГС в 2000 году составили почти 2 млрд. рублей (1,4 млрд. — острый гепатит В, 0,5 млрд. — острый гепатит С), а в 2005 году суммарные потери от всех форм только гепатита С составили 1,4 млрд. рублей [Шаханина И.Л., Осипова Л.А., 2005]. Необходимо учитывать, что в данный расчет не вошла стоимость этиотропной противовирусной терапии, которая в настоящее время является общим стандартом во всех странах мира [Strader B.D., 2004]. Следовательно, реальные потери от заболеваемости гепатитами будут гораздо больше. В условиях отсутствия средств специфической профилактики комбинированная противовирусная терапия является одним из важных звеньев в борьбе с хроническим гепатитом С и его исходами (ЦП и ГЦК). Современный стандарт противовирусной терапии создает существенные финансовые проблемы для больных и системы здравоохранения в целом. Это диктует необходимость оценки экономической эффективности дорогостоящей терапии и разработки государственных программ помощи больным ХГ С [Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., 2001]. Длительная и дорогостоящая противовирусная терапия, риск развития побочных эффектов, возможный кратковременный эффект или полное его отсутствие, диктуют необходимость учитывать наличие прогностических признаков, которые позволят предсказать вероятность ответа на лечение до его начала с большой степенью вероятности. Оценка возможных результатов лечения имеет большое значение с клинической точки зрения. Она позволит индивидуализировать схему терапии в зависимости от особенностей конкретного больного и выработать оптимальные подходы для лечения разных групп больных. Это необходимо для повышения эффективности лечения, его безопасности и уменьшения количества побочных эффектов, снижения стоимости и оптимизации соотношения стоимость/польза. Несмотря на большое количество работ посвященных изучению предикторов ответа на терапию, однозначно доказано значение только одного из факторов — генотипа HCV [Fried M.L., 2002; Ивашкин В.Т., 2007]. Сведения о влиянии остальных факторов крайне противоречивы [Zeuzem S., 2004; Honda Т., 2007; Marcellin P., 2007; Swain M., 2005; Diago M., 2006]. Исходя из этого, актуальной является оценка распространенности, социального и экономического ущерба наносимого вирусным гепатитом С и выявление предикторов стойкого вирусологического ответа на противовирусную комбинированную терапию хронического вирусного гепатита С. оценить распространенность, социально-экономическое значение HCV-инфекции в Приангарье и разработать прогностически значимые критерии эффективности противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С для совершенствования системы профилактики и лечения. Для достижения поставленной цели в работе были сформулированы следующие задачи: изучить распространенность HCV-инфекции у жителей Иркутской области, поло-возрастную структуру ‘ заболевших и генотипическое разнообразие вирусов циркулирующих в популяции; оценить социальное значение ХВГС для населения Приангарья на основании расчета социального ущерба; изучить качество жизни больных путем количественной оценки физической и психической составляющей здоровья человека; провести анализ экономической целесообразности проведения противовирусной терапии больным с различными генотипами вируса путем расчета показателя «затраты — эффективность»; — изучить значение расы, социальных, биологических параметров человека Изучена фактическая распространенность хронической HCV-инфекции в Приангарье, проведено климато-географическое районирование территории Иркутской области по уровню инфицирования населения. Проведенный анализ частоты выявления антител к вирусу гепатита С у населения показал, что количество HCV-позитивных лиц в Иркутской области почти в 2 раза больше, чем в центральных районах России. Впервые для оценки социального ущерба от хронического вирусного гепатита С в Иркутской области был использован показатель лет потенциально потерянной жизни, рекомендованный ВОЗ для социально-экономических исследований. При этом было выявлено, что хронические заболевания печени (ХЗП), включая вирусные гепатиты, имеют большое социальное значение как причина преждевременной смертности населения Приангарья. Была установлена экономическая целесообразность проведения противовирусной терапии по сравнению с патогенетической, особенно у больных со 2-м и 3-м генотипом вируса гепатита С. На основании методов математического анализа было изучено значение расы, социальных и биологических параметров человека, а также некоторых свойств возбудителя в плане эффективности противовирусной терапии. Впервые было выявлено значение наследственных факторов (группа крови) как предикторов стойкого вирусологического ответа на терапию. Практическая значимость работы: Полученные данные о распространенности HCV-инфекции в различных климато-географических районах Иркутской области, поло-возрастной структуре инфицированных имеют практическое значение как основа разработки адресных социально-экономических программ и научного обоснования бюджета здравоохранения Иркутской области на долгосрочную перспективу. Результаты выявления антител к вирусу гепатита С в возрастной группе 18-39 лет, диктуют необходимость усиления профилактической работы среди молодежи и «здорового населения» активного возраста. Снижение качества жизни больных хроническим вирусным гепатитом С, особенно -психической и эмоциональной составляющей ставит вопрос о целесообразности привлечения психологов к практическому взаимодействию со специалистами гастро-энтерологического профиля в процесс лечения и социальной реабилитации пациентов. Выявленные предикторы ответа позволяют индивидуализировать подход к назначению противовирусной терапии и прогнозировать эффективность ее проведения у конкретного индивидуума.’ Разработана программа математического анализа предикторов ответа на противовирусную терапию. На 11 , который позволяет вносить данные пациента в режиме on-line и сразу получать результат — вероятность достижения стойкого ответа на терапию до ее начала в процентах. Реализация результатов работы: Результаты исследований внедрены в работу: Иркутской областной инфекционной клинической больницы, Иркутского областного диагностического центра, Первой и Второй клинических больницах г. Улан-Батора (Монголия). Полученные данные легли в основу разработки долгосрочной программы департамента здравоохранения администрации Иркутской области «Оценка социального и экономического ущерба общественному здоровью населения Иркутской области от HCV-инфекции, прогноз развития эпидемии и разработка программы снижения инвалидизации населения от исходов вирусного гепатита С» (2007 год) и подготовки методических указаний для врачей «Методы диагностики и лечения вирусных гепатитов», Иркутск, 2008 г. Программа математического прогноза индивидуальной эффективности противовирусной терапии выставлена на сайте кафедры информационных технологий в управлении (зав. кафедрой д.м.н. Курганская Г.С.) Иркутского государственного университета и доступна для использования врачам и научным работникам. Результаты исследований, представленных в диссертации, используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре инфекционных болезней, эпидемиологии Иркутского государственного медицинского университета и Иркутского государственного института усовершенствования врачей. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Иркутская область по уровню инфицирования вирусом гепатита С относится к числу регионов с высоким значением данного показателя. Показатель инфицированности составил 43,7 человек на 1000 населения, что в 2 раза выше, чем в центральных субъектах РФ. Предикторами стабильного вирусологического ответа на лечение являются как факторы вируса (генотип, вирусная нагрузка), так и факторы хозяина (длительность заболевания, возраст, масса тела, группа крови). Хронические заболевания печени, включая вирусные гепатиты, занимают шестое место среди основных причин смерти населения Иркутской области. У больных ХВГС наблюдается снижение качества жизни во всех сферах: физической, эмоциональной, психологической и социальной. 4. Противовирусная терапия больных ХВГ С является экономически Результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на: — научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования » -конференции посвященной 10-летию журнала инфекционной патологии (Иркутск, 2004). — конференции посвященной 95-летию организации Иркутской городской — .^конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и — заседании региональной ассоциации гастроэнтерологов (Иркутск, 2005). /| — заседаниях Иркутской региональной ассоциации врачей-инфекционистов — ; совещании участников клинического исследования ML 16709 із переносимости комбинированной терапии Рофероном-А, с последующей заменой его на Пегасис, и Рибавирином у больных хроническим гепатитом С» (Москва,2006). — 7-ом Монгольско-Российском международном симпозиуме «Актуальные конференции «Актуальные вопросы современной инфектологии» (Иркутск, 2008). международной конференции посвященной различным проблемам пожилых людей (Пекин, 2008). По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 в журналах рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, содержащего 116 отечественных и 132 зарубежных источника. Материал иллюстрирован 20 таблицами, 28 диаграммами и 6 клиническими примерами. Первичной целью противовирусной терапии является подавление репликации вируса и его элиминация из организма, критерием которой является стойкий вирусологический ответ (СВО) [Strader B.D., 2004]. Это предотвращает дальнейшее прогрессирование заболевания, а соответственно развитие его исхода — цирроза печени. Стойкий вирусологический ответ ассоциируется с долгосрочным вирусологическим ответом в 99%-100% случаев [Swain М., 2007; Formann Е., 2006]. В ходе клинических исследований интерферонотерапии также было выявлено улучшение гистологической картины печеночной ткани [Сата С, 2004; Metwally М.А., 2004]. Haethcote и соавт. (2000) при лечении пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом препаратами интерферона показали, что у 50% пациентов наступает гистологическое улучшение. Согласно данных большинства авторов, антифибротическое действие а-интерферона отмечается у пациентов, имеющих биохимический или вирусологический ответ [Alric L., 2001; Asma А., 2003]. Но есть также данные, что при комбинированной терапии наблюдается снижение степени фиброза даже при отсутствии вирусологического ответа [Павлов Ч.С., 2001]. Реверсия фиброза отмечалась у 29% респондеров и 7% не респондеров по данным Pol S. [Pol S., 2002; Pol S., 2004]. Также MX. Shiffman и соавт. (1999) показали, что продолжительная интерферонотерапия (интерферон альфа-2в 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 24 месяцев) может предотвращать гистологическое прогрессирование хронического гепатита С у пациентов с продолжающейся виремией. В исследовании немецких ученых длительная монотерапия низкими дозами пегилированных интерферонов (0,5 мг/кг/неделю) у больных с циррозом или выраженным фиброзом печени вызывала замедление или обратное развитие фиброза, но этот эффект сохранялся только на фоне терапии [Kaiser S., 2006]. Важным эффектом противовирусной терапии является предупреждение развития гепатоцеллюлярной карциномы, увеличение продолжительности жизни и снижение смертности от заболеваний печени [Erdardt А., 2007; Shiratori Y., 2005; Hoofnagle J.H., 1997; Hornberger J., 2006; Buti M., 2005]. Во всем мире препаратом выбора в терапии хронического вирусного гепатита С на протяжении более 20 лет является интерферон [Крель П.Е., 1999]. С появлением возможности комбинации интерферона с рибавирином были достигнуты значительные успехи в терапии гепатита С [Reichard О., 1998; Блохина Н.П., 1999; Ивашкин В.Т., 2002], которые превосходили монотерапию интерфероном. В ходе исследований было показано, что монотерапия рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сутки хронической HCV инфекции существенно не влияет на уровень виремии. Однако у 20-55% больных отмечалась нормализация показателей трансаминаз сыворотки, которые возвращались к первоначальным значениям после окончания лечения [Lee J.H., 1998]. Комбинация рибавирина с интерфероном способствует более высокому уровню устойчивого полного ответа [Широкова Е.Н., 2002; Громова Н.И., 2003]; 79% при 2 и 3 генотипах и 29% при 1 генотипе, в общей популяции 47% [Manns М., 2001]; 61% при 2 и 3 генотипах и 36% при 1 генотипе, в общей популяции 44% [Fried M.W., 2002]. Следующим этапом в разработке средств противовирусной терапии стало появление пегилированных интерферонов (ПЕГ-интерферонов). Высота вирусологического ответа при монотерапии ПЕГ-интерфероном составляет 29% (21% при 1-м генотипе и 45%) при не 1-м генотипах) [Fried M.W., 2002]. Логичным следствием внедрения в практику монотерапии ПЕГ-интерферона стало его активное изучение в комбинации с рибавирином. Сочетание двух этих препаратов показало большую эффективность по сравнению с комбинацией стандартного интерферона и рибавирина. По данным многоцентрового контролируемого исследования частота стойкого вирусологического ответа в общей популяции составила 56%, в том числе у пациентов с 1 генотипом — 46%, с 2 и 3 генотипами — 76% [Fried M.W., 2002]. В исследовании М. Manns (2001) частота УВО составила 54%, 42%, и 82% в общей популяции, при 1 и не 1 генотипах соответственно. По данным российских авторов частота стойкого вирусологического ответа составила 65,5%, в том числе у больных с 1 генотипом 55,9% с не 1 генотипом — 81,0%, что несколько превосходит мировые данные [Ивашкин В.Т., 2007]. В настоящее время существуют два пегилированных интерферона, которые отличаются по химическому строению, размерам и фармакокинетическим характеристикам: пегинтерферон-альфа2а и пегинтерферон-альфа2в. По результатам различных исследований эффективность этих препаратов была сопоставимой [Fried M.W., 2002; Manns М.,2001]. На сегодняшний день комбинированная терапия препаратами пегилированного интерферона и рибавирина является «золотым стандартом» в лечении хронического гепатита С [Strader B.D., 2004]. Эта рекомендация основана на результатах международных контролируемых исследований. В ходе трех наиболее крупных исследований были показаны преимущества данной терапии над использованием стандартного интерферона в сочетании с рибавирином [Manns М., 2001; Fried M.W., 2002; Hadziyannis S.J., 2004]. Различные дозы и режимы введения интерферонов и рибавирина изучались в многочисленных клинических исследованиях. С целью повышения эффективности интерферонотерапии использовали режимы высоких доз в начальном периоде лечения или в течение всего курса терапии. Использование различных «нестандартных» режимов лечения, особенно рекомендовалось для пациентов трудноподдающихся терапии с высоким уровнем виремии и 1в генотипом HCV [Colombatto Р., 1997]. Расчет экономического ущерба включал несколько этапов. 1. Оценка частоты носительства anti-HCV среди населения Иркутской области. С этой целью были использованы архивные материалы серологических исследований Областной станции переливания крови. Для анализа взяты данные за 9 лет с 1999 по 2007 гг. За это время было обследовано 83169 здоровых доноров. Возраст обследованных от 18 и старше с учетом возрастных ограничений возможности сдачи крови. Для оценки инфицированности детского населения были использованы архивные данные Областной детской государственной клинической больницы (107 человек), Городского центра молекулярной диагностики (78 человек). Кроме того, было обследовано 100 детей находящихся на лечении в ИОИКБ с различными диагнозами, исключая вирусный гепатит. 2. Расчет количества репликативных форм ХВГ С. Данный показатель был рассчитан на основании частоты выявления anti-HCV в нашем регионе, а также использовании литературных данных о проценте репликативных форм хронического гепатита у лиц, имеющих антитела. 3. Оценка частоты встречаемости различных генотипов. Для этого были проанализированы данные генотипирования Иркутского областного клинико-консультативного диагностического центра за 5 лет. Всего 946 человек. 4. Расчет стоимости противовирусной терапии. Для расчета стоимости противовирусной терапии взяты усредненные данные аптечной сети г. Иркутска на сентябрь 2007 года и расчетное гипотетическое количество больных ХВГ С в Иркутской области. 5. Расчет социально-экономической эффективности проводимой противовирусной терапии. С этой целью было рассчитано количество предотвращенных случаев ЦП, ГЦК и смертельных исходов в случае проведения всем больным противовирусной терапии, а также количество сохраненных лет качественной жизни. Рассчитаны затраты на лечение больных декомпенсированным циррозом печени и гепатоцеллюлярнои карциномой, а также потери ВРП вследствие инвалидности по причине ЦП и ГЦК. 6. Оценка экономической эффективности противовирусной терапии. С этой целью была использована методика сравнения соотношений «затраты — эффективность» при разных методах лечения [Танковский В.Э., 2001]. При проведении данного типа анализа для каждой рассматриваемой схемы лечения было рассчитано соотношение «затраты — эффективность» по формуле: Затраты/эффективность=ОС+1С/Е/, где DC — прямые затраты, 1С — косвенный затраты, Ef — эффективность лечения (процент вылеченных больных или годы сохраненной жизни или предотвращенные случаи смерти). В результате соотношение затраты/эффективность отражает расходы, приходящиеся на единицу эффективности. Предикторы ответа оценивали с использованием программы созданной на платформе PostgresSQL, находящейся на сервере Байкальского института бизнеса и международного менеджмента ГОУ ВПО ИГУ. Работа проводилась совместно с кафедрой Информационных технологий в управлении (зав. кафедрой д.м.н. Курганская Г.С.) На основе этой программы был создан сайт http://www.stud.buk.irk.ru:8100/2007/projl/SAS/, который позволяет вносить данные пациента в режиме on-line и сразу получать результат — вероятность достижения стойкого ответа на терапию до ее начала в процентах. Обследование больных включало основные общеклинические и биохимические показатели, выявление антител к вирусу гепатита С, выявление вируса гепатита С (количество и генотип). Некоторым больным выполнялась пункционная биопсия печени. Общий анализ крови выполнялся на гематологическом анализаторе «System XT-2000I» фирмы Hoffman La Roche, Швейцария. Общий анализ мочи выполнялся на анализаторе «Miditron M+ST» фирмы «Roche», Швейцария. Биохимические показатели: аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гаммаглутимилтрансфераза, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок, альбумин, глюкоза крови, креатинин, мочевина, холестерин, триглицериды, фосфор, калий, кальций, сывороточное железо, ферритин определялись на биохимической платформе «Modular Р800, с ISE блоком» фирмы «Roche», Швейцария. Активность гепатита оценивалась по значению аланинаминотрнасферазы. Минимальная активность хронического гепатита считалась при уровне АЛТ, не превышающим 3-х норм, умеренная — от 3 до 10 норм, высокая — при уровне АЛТ более 10 норм [Окороков А.Н., 2000]. Тиреотропный гормон (ТТГ) определялся на модульной системе для иммунохимических исследований «Modular El 70», фирмы «Roche», Швейцария. Определение anti-HCV IgG производилось на автоматизированном иммуноферментном анализаторе «Evolis», Германия. Использовались тест-системы фирмы «Вектор-Бест». Определение RNA HCV в сыворотке крови осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе в реальном времени фирмы BioRad, США. Генотипирование вируса методом ПЦР проводили с использованием набора «АмплиСенс-НСУ-генотип» (определялись la, lb, 2, За генотипы). Количественное определение вируса гепатита С в крови методом ПЦР проводилось с помощью тест систем «АмплиСенс-HCV». Выполнение общеклинических, биохимических, серологических, молекулярно-биологических методов проводилось в лаборатории ИОККДЦ (зав. отд. лаб. диагностики д.б.н., проф. Р.Г. Скворцова). С целью морфологического исследования гепатобиоптатов проводили чрезкожную пункционную биопсию правой доли печени. Морфологическое исследование ткани печени проводилось в отделении патоморфологии и цитологии ИОККДЦ (зав. отд. к.м.н. С.С. Голубев). Степень морфологических изменений в печени оценивалась в соответствии с индексом гистологической активности (ИГА), выраженной в баллах [Knodell R.G., 1981]. Хронический гепатит с минимальной активностью от 1 до 3 баллов, слабо выраженный 4-8 баллов, умеренный 9—12 баллов и тяжелый ХГ 13-18 баллов. Также биоптаты окрашивались реактивом Перлса с целью оценки отложений трехвалентного железа в ткани печени. Обращало на себя внимание более значимое снижение показателей психической составляющей здоровья по сравнению с физической компонентой. Это шкалы социальной активности человека (51,5±20,9 баллов), эмоционального ролевого функционирования (70,5±21,8 баллов) и состояния психического здоровья (60,8±22,6 баллов). Оценка психического и эмоционального здоровья представляет сложную задачу ввиду отсутствия специальных методов. Несмотря на это, эмоциональные изменения и низкая самооценка психического здоровья достоверно ухудшали субъективное качество жизни пациентов и затрудняли полноценное участие человека в жизни общества, семьи и т.д. По большинству из шкал опросника были получены достоверные различия в группах сравнения и контроля, исключение составляет жизнеспособность больных и здоровых лиц. Для больных с ХВГ С более выраженное изменение психической составляющей здоровья, вероятно, обусловлено наличием, а иногда и преобладанием в клинике астено-вегетативного синдрома и депрессивной симптоматики. Для данного заболевания характерно длительное бессимптомное или малосимптомное течение, которое не оказывает значительного влияния на физическую активность человека. Кроме того, часто факт постановки данного диагноза обладает выраженным негативным действием на сознание и эмоциональное состояние больного вследствие знания пациентами вариантов исходов данного заболевания (цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома). Таким образом, наличие тех или иных симптомов не всегда адекватно отражает состояние здоровья человека. Отсутствие симптомов нельзя приравнивать к полноценному здоровью. Так как согласно определению ВОЗ, здоровье это не только отсутствие болезней, но и состояние полного благополучия. Психическую компоненту здоровья сложнее оценить, но она часто является ведущей в состоянии больного. Хронические заболевания печени, включая вирусные гепатиты, занимают шестое место среди основных причин смерти населения Иркутской области. ХЗП имеют большее значение, чем болезни органов пищеварения, инфекционные болезни, и вносят сопоставимый с туберкулезом вклад в раннюю смертность населения. Хронические заболевания печени имеют наибольшее социальное значение в возрастной группе 40-49 лет, а на возрастную группу 30-59 лет приходится 81,7% ранних смертей от ХЗП в общей структуре возрастных групп. Таким образом, ХЗП представляют собой важную. социальную проблему взрослого трудоспособного населения Иркутской области, не достигшего пенсионного возраста. У больных ХВГ С выявлено снижение качества жизни во всех сферах проявления: физической, эмоциональной, психологической и социальной. На фоне хронического инфекционного процесса у больных в большей степени страдают психические составляющие здоровья, чем физические компоненты. Это проявляется стойким астено-вегетативным синдромом и депрессивным состоянием. Иркутская область состоит из 33 районов и имеет 14 городов областного и 8 городов районного подчинения. Область занимает площадь 767,9 тыс. км2. Вследствие огромной территории имеются климатические и географические особенности в различных районах области. Распределение населения также неравномерно с преобладанием в южной части области. Здесь сконцентрированы наиболее крупные города: Иркутск, Ангарск, Шелехов и т.д. Число граждан проживающих на территории области в разные годы варьировало. В целом в настоящее время имеется тенденция к снижению численности населения с учетом переписи 2002 года от 2667890 человек в 1999 году до 2545326 человек в 2005 году. Для расчета экономического ущерба были взяты данные на начало 2005 года. Возрастно-половая структура населения Иркутской области представлена в таблице 4.1. Определение экономического ущерба наносимого вирусным гепатитом С. Экономическая оценка эффективности леченияВ настоящее время «золотым стандартом» в терапии ХВГ С является комбинированная противовирусная терапия препаратами интерферона (стандартного или пегилированного) и рибавирина. Основными целями терапии являются: снижение биохимической активности заболевания, подавление репликации вируса и формирование стойкого вирусологического ответа, замедление нарастания фиброза [StraderB.D., 2004]. Кроме того, проведенными исследованиями доказано, что противовирусная терапия ведет к снижению риска развития цирроза печени, а также предотвращению развития гепатоцеллюлярной карциномы [Erdardt А., 2007; Shiratori Y., 2005; Hoofiiagle J.H., 1997; Homberger J., 2006]. При отсутствии противовирусной терапии или невозможности ее проведения пациенты получают патогенетическую (метаболическую) терапию, которая нормализует обменные процессы в гепатоцитах, укрепляет клеточную мембрану и т.д. Однако данная терапия не ведет к элиминации вируса гепатита С и тем самым не препятствует прогрессированию инфекционного процесса и развитию ЦП и ГЦК. При наличии явного преимущества противовирусной терапии по сравнению с патогенетической в виде стойкой элиминации вируса гепатита С, она имеет и недостатки, например: высокая стоимость препаратов, наличие побочных явлений в том числе и необратимых после прекращения терапии, наличие противопоказаний к назначению одного и/или другого препарата. В связи с этим была изучена экономическая оценка эффективности двух методов лечения используемых при хроническом гепатите С: комбинированной противовирусной и патогенетической терапии. Экономическая оценка проводилась применительно к эпидемиологической ситуации в Иркутской области. Для этого было рассмотрено два варианта развития событий. В одном случае всем больным проводилась комбинированная противовирусная терапия, в другом пациенты получали только патогенетическую терапию. Медицинская эффективность оценивалась по наличию стойкого вирусологического ответа — отсутствие вируса гепатита С в сыворотке крови в течение 24 недель после отмены терапии [Strader B.D., 2004]. По нашим расчетам в области 73635 человек имеют репликативную форму хронического вирусного гепатита С и являются потенциальными кандидатами для проведения противовирусной терапии. В настоящее время при отсутствии противопоказаний терапия назначается всем пациентам не зависимо от степени биохимической и гистологической активности [Strader B.D., 2004]. Для расчета стоимости противовирусной терапии были взяты данные аптечной сети г. Иркутска на сентябрь 2007 года. Стоимость препаратов приведена в таблице 4.6. В зависимости от длительности терапии, общая стоимость курса лечения составила (табл. 4.7). Надо отметить, что при подсчете стоимости этиотропной терапии были использованы отечественные препараты, которые по данным клинических исследований не уступают по эффективности и переносимости зарубежным [Плюснин СВ., 2006; Солоцких Е.О., 2005; Санин Б.И., 2003], а по цене являются более доступными. Исключение составили пегилированные интерфероны, которые не производятся в России. Именно они составляют около 80% стоимости терапии. Согласно последним рекомендациям [Strader B.D., 2004] хронический вирусный гепатит С обусловленный 2 и 3 генотипами лечится препаратами пегилированного интерферона и рибавирина. Несмотря на это, у больных инфицированных данными генотипами, нами была предусмотрена терапия стандартным интерфероном, поскольку их эффективность в данном случае сопоставима [Manns М., 2001]. Учитывая количество случаев 2 и генотипов (24005 человек), которые требуют 24-недельного курса терапии, стоимость терапии а-интерфероном и рибавирином составила 1,4 млрд. рублей. Пациентов инфицированных 1 генотипом, а также нетипируемыми вариантами вируса гепатита С (49630 человек) рекомендовано лечить в течение 48 недель препаратами пегилированного интерферона [Strader B.D., 2004] в сочетании с препаратами рибавирина. В результате стоимость терапии ПЕГ-интерфероном и рибавирином составила 32,9 млрд. рублей. Ожидаемая эффективность противовирусной терапии значительно зависит от генотипа вируса и составляет в среднем для 2 и 3 генотипов 84,4%, для «1 -54,2% [Орлова Л.С., 2008]. В результате, затратив 34,3 млрд. рублей можно достигнуть выздоровления более чем у 47 тысяч человек (20260 человек с не 1в генотипом и 26899 человек с 1 генотипом). У 3745 больных со 2 и 3 генотипом вируса и у 22731 больного с 1 генотипом вируса прогностически терапия окажется неэффективной. Основываясь на современных данных о том, что противовирусная терапия предупреждает развитие ЦП и ГЦК у пролеченных больных, а в большей степени у имеющих стойкий вирусологический ответ (47159 человек), можно говорить о количестве ежегодно предотвращенных случаев ЦП и ГЦК (табл. 4.8). Ежегодная частота перехода хронического вирусного гепатита С в цирроз печени и цирроза в гепатоцеллюлярную карциному составляют соответственно 0,073 (0,051-0,095) и 0,015 (0,010-0,020) случаев в год. Вероятность непосредственного перехода ХВГС в ГЦК небольшая и составляет 0,001 (0,000-0,002) [Fattovich G., 1997]. Поэтому можно сказать, что в результате лечения будет предотвращено 3443 случая ЦП и 52 случая ГЦК ежегодно. источник |