3.2 Список додаткової літератури.
- А вербах М.М. и соавт. Иммуногенетика инфекционных заболеваний. М., 1965.
- Анджапаридзе О.Г. и соавт. Краснуха. М., 1975.
- Балантио В.В. и соавт. Неспецифический язвенный колит. К., 1986.
- Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига. 1984.
- Блохина И.П. и соавт. Дисбактериозы. Л., 1979.
- Богданов И.Л., Габан В.В. Диагностика и лечение острых кишечных заболеваний, вызванных условно патогенными бактериями. К., 1985.
- Быстрякова Л.В., Инфекционные экзантемы у детей. М., 1988.
- Бургасов П.Н. и соавт. Холера Эль-Тор. М., 1976.
- Бургасов П.Н. и соавт., Научные основы организации и профилактики инфекционных болезней. К., 1977.
- Вершигора А.В. Общая иммунология. Киев, 1990.
- Вирусы гриппа и грипп. /Под ред. Кильбурна Э.Д., перевод с англ. М., 1978.
- Воротинцева Н.П. и соавт. Проведение пероральной регидратации детям с ОРЗ. Методические рекомендации. М., 1989.
- Гебеш В.В., Дегтяренко О.М., Топольницкий В.С. Болезнь легионеров /клиническая лекция/. Киев, 1990.
- Гебеш В.В., Топольницкий В.С., Дегтяренко О.М. Энетеровирусные инфекции /клиническая лекция/. М., 1998.
- Гебеш В.В. та інші. Методичні рекомендації до семінарських занять з інфекційних хвороб для курсантів факультету удосконалення лікарів /вибрані теми/. Київ. Тернопіль – 1998.
- Гельминтозы человека. /Под ред. Сопрунова Ф.Л. М., 1985.
- Дроздов С.Г. и соавт. Ротавирусный гастроэнтерит. М., 1988.
- Дунаевский О.А. Дифференциальная диагностика заболеваний печени. Л., 1985.
- Иванов А.И. Инфекционные болезни с экзантемами. Л., 1970.
- Иванов А.И. Острые кишечные инфекции. М., 1982.
- Иванов К.С. и соавт. Брюшной тиф и паратифы. М., 1989.
- Ильинский Ю.А. и соавт. Брюшной тиф и паратифы. М., 1989.
- Ильинский Ю.А. Орнитоз. М., 1974.
- Казанцев А.П., Матковский В.С. Справочник по инфекционным болезням. М., 1985.
- Казанцев А.П. Токсоплазмоз. Л., 1985.
- Казанцев А.П. Эпидемический паротит. Л., 1988.
- Колуканов И.Г. и соавт. Криптоспоридиоз и СПИД. Л., 1990.
- Коротич А.С., Погребняк Л.И. Сибирская язва. Киев, 1976.
- Корженикова И.П. и соавт. Клиника, диагностика и лечение дифтерии. Методические рекомендации. М., 1990.
- Корь /Под ред. Попова М., 1985.
- Ладный Н.А. Ликвидация оспы и предупреждение ее возврата. М., 1985.
- Лесников А.А., Токаревич К.Н. Лептоспироз. М., 1982.
- Логинов А.С. и соавт. Хронические гепатиты и циррозы печени. Л., 1987.
- Ляшенко Л.И. Ангина. Л., 1985.
- Михельсон В.А. и соавт. Коматозные состояния у детей. Л., 1988.
- Матченко И.К., Топольницкий В.С. Полиомиелит /клиническая лекция/. М., 1985.
- Пак С.Г. и соавт. Сальмонеллезы М., 1989.
- Петров Г.В. и соавт. Контроль и регуляция имунного ответа. Л., 1984.
- Покровский В.И. и соавт. Шигеллезы. Рига, 1979.
- Покровский В.И. и соавт. Клиника, патогенез и лечение холеры. Саратов, 1988.
- Покровский В.И. Руководство по зоонозам М., 1985.
- Покровский В.И. и соавт. СПИД Л., 1990.
- Покровский В.И. и соавт. Иерсиниоз /клиника, диагностика, лечение/. Методические рекомендации. М., 1989.
- Постовит В.А. Брюшной тиф и паратифы А и В. Л., 1988.
- Постовит В.А. Детские капельные инфекции у взрослых. Л., 1982.
- Постовит В.А. Брюшной тиф и паратифы А и В. Л., 1988.
- Пригожина В.В. и соавт. Герпетическая инфекция и СПИД. Л., 1990.
- Пыцкий В.И. и соавт. Аллергические заболевания. Л., 1984.
- Рахманова А.Г. и соавт. Вирус Эпштейна-Барра и СПИД. Л., 1990.
- Рахманова А.Г. и соавт. Цитомегаловирусная инфекция и СПИД. Л., 1990.
- Руководство по тропическим болезням. Под ред. Лысенко А.Я. М., 1983.
- Руководство по социальной гигиене. /Под ред. Виноградова Н.А. М., 1974.
- Сазонов Н.С. Псевдотуберкулез. К., 1984.
- Сидельников Б.М. Неотложные состояния у детей. Киев, 1983.
- Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. М., 1984.
- Сомов Г.Н. и соавт. Псевдотуберкулез. М., 1990.
- Сомов Г.Н., Беседнова Н.Н. Геморрагические лихорадки. М., 1981.
- Соколова Г.М. Хронические гепатиты. М., 1985.
- Сеписашвили Г.И. СПИД. Цхалтубо, 1988.
- Терских И.И. Орнитоз и другие хламидийные инфекции. М., 1979.
- Титов М.В., Луцик В.Д. Гнойные менингиты. Киев, 1990.
- Тришкова Л.А. и соавт. Лечение острых кишечных инфекций у детей. Методические рекомендации. К., 1989.
- Фаворова Л.А. и соавт. Дифтерия. М., 1988.
- Феклисова Л.В. и соавт. Вирусные и вирусно-бактериальные диареи у детей. Л., 1980.
- Фомин Ю.А. и соавт. Легионеллез и СПИД. Л. 1990.
- Фролов А.Ф. и соавт. Вирусные гепатиты. Киев, 1980.
- Фролов А.Ф. и соавт. Диспансеризация реконвалесцентов и обследование контактных. Методические рекомендации. Киев, 1985.
- Хазанов Л.Б. Функциональная диагностика заболеваний печени. М. 1988.
- Хазанов Л.Б. и соав. Иммунологические основы диагностики кишечных инфекций. М., 1987.
- Чайка Н.А. и соавт. Криптоспоридоз и СПИД. Л., 1990.
- Чайцев В.Е. Неотложные сосотояния при острых инфекциях. Л., 1962.
- Чудная Л.М., Тришкова Л.А. Полиомиелит. Киев, 1987.
- Шувалова Е.П. и соавт. Печеночная недостаточность при вирусном гепатите. Л., 1981.
^ 3.3 Перелік навчально-методичної літератури
- Чемич М.Д., Красовицький З.Й. Позааудиторна робота у клініці інфекційних хвороб: диференціальна діагностика: Навчальнийй посібник. – Суми: Вид-во СумДУ, 1998.
- Чемич М.Д., Красовицький З.Й. та ін. Інфекційнві хвороби: класифікація та схеми діагностики.: Навчальний посібник. – Суми: Вид-во СумДУ, 2000.
- Чемич М.Д., Ільїна Н.І. Невідкладні стани в клініці інфекційних хвороб: Навчальний посібник. – Суми: Вид-во СумДу, 2001.
- Чемич М.Д., Ільїна Н.І. та ін. Інфекційні хвороби: ситуаційні завдання: Навчальний посібник. – Суми, Вид-во СумДУ, 2000.
- Чемич М.Д., Ільїна Н.І. Інфекційні хвороби: тестові завдання: Навчальний посібник. – Суми: Вид-во СумДУ, 2002.
Навчальний план розроблений на основі типової навчальної програми для лікарів-інтернів спеціальності “Інфекційні хвороби”, 2006 року (НМАПО ім. П.Л. Шупика).
Робоча програма розглянута та ухвалена на засіданні кафедри
“30” серпня 2006 р. Протокол № 1
Робоча програма розглянута і ухвалена на засіданні циклової методичної комісії медичного інституту з післядипломної освіти
“ __ “ _____________ 2006 р. Протокол № 1
источник
Лечение симптоматическое (облегчение состояния больного), дезинтоксикационное, патогенетическое (направленное на коррекцию иммунной системы) и противовирусное. Больным острым гепатитом в среднетяжёлой и тяжёлой форме, а также при выраженном обострении хронического гепатита необходим покой, даже после выписки из стационара в течение 1-3 месяцев необходимо исключить даже тяжёлую домашнюю работу и любые физические перегрузки. Необходимо соблюдение диеты: ограничение экстрактивных веществ, исключение алкоголя.
Чаще ограничиваются охранительным режимом, дезинтоксикацией и симптоматическим лечением. Иногда подключают гормоны (преднизолон и производные).
Профилактика, как специфическая (вакцинация), так и неспецифическая , направленная на прерывание путей передачи: коррекция поведения человека; использование разового инструментария; тщательное соблюдение правил гигиены в быту; ограничение переливаний биологических жидкостей; применение эффективных дезинфектантов; наличие единственного здорового сексуального партнёра либо, в противном случае, защищённый секс (последнее не даёт 100 % гарантии незаражения, поскольку в любом случае имеется незащищённый контакт с другими биологическими выделениями партнёра — слюной, по́том и др.).
Для профилактики заражения широко применяется вакцинация . Плановая вакцинация принята практически во всех странах мира. ВОЗ рекомендует начать прививать ребёнка в первые сутки после рождения, непривитых детей школьного возраста, а также лиц из групп риска : профессиональные группы (медики, экстренные службы, военные и пр.), лица имеющие нетрадиционные сексуальные предпочтения, наркоманы, пациенты часто получающие препараты крови, лица, находящиеся на программном гемодиализе и некоторые др. Для вакцинации обычно используется Вакцина против вируса гепатита В , представляющая собой бело́к оболочки вирусной частицы, т. н. HBs-антиген . В некоторых странах (например в Китае) применяется плазменная вакцина. Оба вида вакцин безопасны и высокоэффективны. Курс вакцинации состоит обычно из трёх доз вакцины вводимых внутримышечно с временны́м интервалом.
Эффективность вакцинации новорожденных детей, рождённых от инфицированных матерей, при условии если первая доза была введена в первые 12 часов жизни, до 95 %. Экстренную вакцинацию при тесных контактах с инфицированным, попадании инфицированной крови в кровь здорового человека иногда сочетают с введением специфического иммуноглобулина, что теоретически должно повысить шансы на то, что гепатит не разовьётся.
Беременность и грудное вскармливание. Имеются данные [ где? ] , что терапия ламивудином на последнем
месяце беременности снижает риск вертикальной передачи вируса гепатита. Наличие активного вирусного гепатита не является противопоказанием для кормления грудью, так как это не влияет на риск передачи гепатита ребёнку.
Вакцина от гепатита В защищает и от гепатита D (историческое название — дельта-гепатит), поскольку вирус гепатита D не способен размножаться без вируса гепатита В .
[1] Hepatitis B FAQs for the Public .Санитарные правила СП — 3.1.1.2341-08 Профилактика вирусного гепатита В.
Методические указания МУ 3.1.2792-10 Эпидемиологический надзор за гепатитом B.
Информационный бюллетень ВОЗ (по вирусному гепатиту В) № 204 от июля 2013 года. http: //www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/ru/
Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищен-
ко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). Москва, ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. — 384 с. ISBN 5-89004-149-5
Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Сборник научных статей разных авторов. Санкт-Петербург, «ССЗ», 1997. — 2 тома. номер_с_опечаткой=5- 85077-033-5>>
Таточенко В. К., Озерецковский Н. А. и др.,
Иммунопрофилактика 2003. Справочник — 6- е изд. Москва, Серебряные нити, 2003. — 176 с.
Рахманова А. Г. Пригожина В. К., Неверов В. А.
Инфекционные болезни. Руководство для врачей общей практики. С-Пб. «ССЗ», 1995. ISBN 5-85077-001-1
Семенов С. И., Кривошапкин В. Г., Саввин Р. Г., Индеева Л. Д., Павлов Н. Н., Хронические вирусные гепатиты B, C, D в условиях Крайнего Севера. Якутск, Триада, 2003. — 120 с.
Материалы VII Российского съезда инфекционистов, Н.Новгород, 2006
Материалы VI Всероссийской научнопрактической конференции «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики», Москва, 2005
Балаян М. С., Михайлов М. И. Вирусные гепатиты — Энциклопедический словарь. Москва, Новая Слобода, 1993, — 208 с., ISBN 5-86395-068- 4
Соринсон С. Н., Вирусные гепатиты A, B, C, D, E, ни A-E в клинической практике. С-Пб., ТЕЗА, 1996, — 306 с. ISBN 5-88851-003-3
Костинов М. П., Гурвич Э. Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. М., Медицина для всех, 2002. — 152 с. ISBN 5-93649-010-6
Медуницын Н. В. Вакцинология. Изд. 2-е, М. Триада-Х. 2004. — 448 с. ISBN 5-8249-0008-6 , ISBN 5-8949-0008-6 (ошибоч.)
Михайлов А. А. Справочник фельдшера. Изд. 2- е, стереотипное. М. Медицина, 1995.
источник
В свете современных знаний группа вирусных гепатитов человека, получивших наименование гепатитов А, В, С, D, Е, включает нозологически самостоятельные инфекционные заболевания, характеристика которых весьма разнообразна. Объединяющим началом является гепатотропность возбудителей, определяющая развитие избирательного поражения печени, при отсутствии сколько-нибудь выраженной иной органной патологии. Вирусные гепатиты А, В, С, D, Е отличаются по существу по всем аспектам — таксономической принадлежности вирусов, механизму заражения и путям их передачи, патогенезу и иммуногенезу, клиническим проявлениям, тяжести течения и исходам, вероятности хронизации и малигнизации, критериям специфической диагностики, разной программе терапии и профилактики. Соответствующие материалы приведены в последующих частях, в главах, специально посвященных каждому из гепатитов. Кроме того дополнительно обсуждена проблема еще до конца не расшифрованных гепатитов ни А—Е.
Вместе с тем, при вирусных гепатитах разной этиологии имеется и много общего, особенно с клинических позиций. Это относится к первичной неспецифической диагностике, критериям клинической классификации, программе неспецифической патогенетической терапии — базисной и лекарственной, системе диспансеризации реконвалесцентов. В целях исключения дублирования материалов эти разделы выделены в первую общую часть книги.
При вирусных гепатитах, как и всех других инфекционных болезнях, приоритетной задачей является возможно ранняя диагностика. Это важно с клинических позиций в целях своевременного начала реализации адекватной терапевтической программы. Не менее важны и эпидемиологические аспекты — ранняя изоляция больных. Все вирусные гепатиты относятся к строгим антропонозам и инфицированные лица являются единственными источниками заражения. Причем в начальном периоде гепатита, начиная с конца инкубации, активность инфекционного процесса особенно высока, что определяет наибольшую опасность заражения и, соответственно, первостепенную значимость ранней диагностики и купирование путей передачи.
Задача ранней клинической диагностики вирусных гепатитов первично решается на догоспитальном этапе. Больные обращаются в поликлинику по месту жительства, в медсанчасть по месту работы или вызывают на дом участкового врача, при тяжелом течении — врача скорой медицинской помощи. К сожалению, готовность врачей первого звена к решению задачи диагностики вирусных гепатитов совершенно недостаточна, что приводит к частым врачебным ошибкам. Согласно нашим материалам, относящимся к 90-м годам, частота ошибок на догоспитальном этапе в диагностике ГА составила 18% и ГВ — 27% . Ошибки диагностики приводили к задержке госпитализации или госпитализации не по назначению с последующей необходимостью перевода больных.
В настоящей главе обсуждены возможности первичной диагностики вирусных гепатитов на догоспитальном этапе. Они, конечно, в значительной мере ограничены отсутствием информации о специфических маркерах вирусов-возбудителей. Вместе с тем, наш многолетний опыт работы с врачами поликлиник свидетельствует о том, что при целенаправленном подходе предварительная диагностика вирусных гепатитов на догоспитальном этапе возможна. На первом этапе единственно реальна синдромная диагностика, т.е. установление синдрома острого гепатита. Соответствующие рекомендации по ее проведению изложены в нашем руководстве для врачей поликлиник, специально посвященном синдромной диагностике инфекционных болезней (Соринсон С.Н., 1993).
Алгоритм синдромной диагностики — «от симптома к синдрому и от синдрома к болезни» — требует от врача прежде всего умения получить максимально полную первичную информацию, т. е. оценить ведущие симптомы. При всех вирусных гепатитах А, В, С, D, Е нет патогномоничных клинических признаков. Поэтому диагностика должна основываться на так называемых опорных критериях, наиболее информативных симптомах, которые в своей совокупности позволяют установить синдром острого гепатита. На догоспитальном этапе выявление опорных критериев требует детальной оценки эпиданамнеза, клинических данных и результатов неспецифических рутинных лабораторных исследований.
Эпиданамнез. При достаточной подготовленности врача, знании особенностей эпидемиологической характеристики при каждом из вирусных гепатитов, целенаправленный расспрос больного приобретает первостепенное значение. И, наоборот, небрежность в сборе эпиданамнеза, неумение его оценить, неполнота регистрации в амбулаторных картах задерживают постановку диагноза, а также проведение необходимых противоэпидемических мероприятий. Соответствующие данные об источниках инфекции, путях передачи, группах повышенного риска заражения при гепатитах А, В, С, D, Е приведены в последующих главах. Здесь ограничимся общими рекомендациями. Важно получить информацию в территориальных центрах санэпиднадзора, позволяющую учесть сложившиеся показатели и структуру заболеваемости вирусными гепатитами в регионе. Для гепатитов А, В, С, регистрация которых обязательна, сопоставляют индекс заболеваемости на данной территории с общероссийскими. Совместная работа с эпидслужбой позволяет выяснить наличие очаговости. Установление эпидочагов имеет принципиально важное значение. Заражение вирусными гепатитами может происходить энтерально (гепатиты А, Е) и парентерально (гепатиты В, С, D). Поэтому расспрос больных следует проводить в разных направлениях. Учитываются все возможные источники инфекции, группы повышенного риска заражения и разные пути передачи. Могут оказаться информативными сведения о наличии или отсутствии сезонных колебаний заболеваемости, ее возрастные особенности, этническая принадлежность заболевших, место рождения, данные географического анамнеза (проживание в неблагополучных регионах). Данные эпиданамнеза анализируют с учетом продолжительности инкубации при каждом из вирусных гепатитов, потенциальной возможности хронического течения инфекционного процесса.
^ Клинические данные. В клинической практике больные вирусными гепатитами в подавляющем большинстве обращаются к врачу первично в связи с появлением желтухи. Согласно нашим материалам, относящимся к взрослым, активно обратились за медицинской помощью в преджелтушном периоде только 3% больных, несколько чаще в педиатрической практике (Учайкин В.Ф. и др, 1994).
Интенсивная желтуха всегда очевидна и сразу обращает на себя внимание. Вместе с тем, распознавание начинающейся желтухи всегда требует целенаправленного осмотра больного в условиях хорошего, обязательно дневного освещения. Первично желтуха обнаруживается на склерах, слизистой оболочке мягкого неба и дна языка и только потом распространяется на кожу лица, туловища, конечностей. Желтуха обычно сочетается с холурией и ахолией, а также нередко легким зудом кожи, преимущественно в ночные часы. При безжелтушных формах вирусных гепатитов отсутствие желтухи обуславливает весьма редкую активную первичную обращаемость больных к врачу. Безжелтушные формы гепатита в основном выявляются при целенаправленных скрининговых исследованиях, проводимых в сформировавшихся эпидемических очагах.
В диагностике вирусных гепатитов важное значение приобретает детальная оценка ведущих жалоб больного. Характерны жалобы на слабость, вялость, недомогание, быструю утомляемость, ухудшение или полное отсутствие аппетита, поташнивание, реже рвоту. Такие жалобы наблюдаются не только при желтушных, но и безжелтушных формах гепатита. Их сочетание с желтухой приобретает очевидную «печеночную направленность». Особенно информативны в этом отношении жалобы на горечь во рту и ощущение тяжести в правом подреберье. Подобные субъективные ощущения большей частью возникают еще в преджелтушном периоде. Оценка их динамики в фазу появления желтухи имеет определенное дифференциально-диагностическое значение. Улучшение самочувствия в желтушном периоде характерно для ГА, в отличие от ГВ, при котором такая динамика не наблюдается.
В ранней диагностике вирусных гепатитов первостепенное значение имеет тщательное клиническое исследование печени (пальпация, перкуссия). Важно не только установить наличие увеличения печени, но и оценить ее размеры, консистенцию, плотность, в значительной мере характеризующую давность процесса, чувствительность, болезненность. Определение размеров требует установления верхней и нижней границ печени. При этом учитываются так называемые ординаты М.Г.Курлова — расстояние между нижней и верхней границами печени по правой срединно-ключичной, правой и левой парастернальным линиям.
При острых вирусных гепатитах увеличение печени примерно у 1/4 больных (взрослых) сочетается с увеличением селезенки, большей частью устанавливаемым по данным перкуссии при отрицательных результатах пальпации ее нижнего полюса. В педиатрической практике гепатоспленомегалия регистрируется относительно чаще. При объективном исследовании отмечается также обложенность языка, температурная реакция, иногда с тенденцией к относительной брадикардии, приглушение сердечных тонов, некоторое снижение артериального давления. При желтушных формах гепатита появлению желтухи большей частью предшествует потемнение мочи и посветление кала. Более детальный анализ особенностей характеристики клинических данных при вирусных гепатитах разной этиологии приведен в соответствующих главах.
^ Рутинные лабораторные исследования. В гепатологической клинике для оценки функционального состояния печени традиционно используют энзимные тесты, показатели обмена билирубина и белковые пробы. Эти показатели не специфичны и не характеризуют этиологию вирусных гепатитов, вместе с тем существенны в первичной синдромной диагностике. Лабораторная база поликлиник в значительной мере позволяет использовать оценку функционального состояния печени и на догоспитальном этапе.
Энзимные тесты. Высокочувствительные индикаторы цитолиза гепатоцитов являются своего рода маркерами цитолитического синдрома, что определяет их роль в первичной диагностике острых гепатитов разной этиологии. Определение активности АлАТ характеризуют как «беспункционную биопсию печени». Пределы нормальных колебаний ферментных тестов приведены в табл. 1. Кровь для исследования забирают утром натощак в стерильную сухую центрифужную пробирку (в хилезной и гемолизированной крови могут быть искажения результатов). При вирусных гепатитах более информативным является определение активности АлАТ, степень повышения АсАТ обычно несколько меньшая. Это объясняется тем, что АлАТ — чисто цитоплазматический фермент, содержащийся исключительно в гиалоплазме гепатоцитов, а АсАТ включает изоэнзим, локализующийся в митохондриях. Поэтому при цитолитическом процессе, развивающемся в печени у больных вирусными гепатитами, преобладает «вымывание» АлАТ. С другой стороны, при преобладании некробиоза клеток с вовлечением в процесс митохондрий, например, в клетках сердечной мышцы при остром инфаркте миокарда, превалирует элиминация АсАТ. Вот почему нередко АлАТ называют «печеночной», а АсАТ — «сердечной» аминотрансферазой. Параллельное определение двух энзимов позволяет полнее оценить происхождение гиперферментемии. Обычно рассчитывается коэффициент АсАТ/АлАТ, в норме близкий к 1. Его снижение ( 1,3), наоборот, «непеченочный» генез гиперферментемии. Значительное снижение коэффициента рассматривают как индикатор тяжелого повреждения печени.
Для оценки природы гиперферментемии, ее гепатогенной зависимости, используют также исследования активности, так называемых, печеночноспецифических ферментов — сорбитдегидрогеназы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, уроканиназы и некоторых других. В отличие от аминотрансфераз, они локализуются преимущественно в печеночных клетках, а в других тканях обнаруживаются в меньших количествах или вообще отсутствуют. Их выявление в крови подтверждает связь гиперферментемии с патологией печени. Вместе с тем, в качестве индикаторных диагностических тестов они никаких преимуществ, сравнительно с определением АлАТ, не имеют и даже уступают в чувствительности.
Ценность энзимных тестов, прежде всего контроля за АлАТ и АсАТ, состоит в том, что они являются, по существу, наиболее ранними критериями постановки синдромного диагноза острого гепатита на догоспитальном этапе, в частности в эпидочагах. Вместе с тем задачу раздельной нозологической диагностики вирусных гепатитов разной этиологии энзимные тесты не решают. Приходится учитывать, что повышение АлАТ может иметь и невирусный генез. Так. например, при обследовании доноров нередко фиксируется обычно нерезко выраженная гиперферментемия при полном отсутствии специфических маркеров всех известных вирусных гепатитов (Tsai J-F. et al, 1997).
^ Таблица 1. Сывороточные энзимные тесты
Ферменты | Специфичность для печени | Локализация в гепатоците | Методы исследования | Пределы нормальных колебаний* |
Аланинаминотрансфераза (АлАТ) | — | Гиалоплазма | Реакция с 2,4-динитро-фенилгидразином (Райтмана-Френкеля) | 0.03 — 0.19 мкмоль/с.л |
Аспартатаминотрансфераза (АсАТ) | — | Гиалоплазма, митохондрии | Реакция с 2,4-динитрофенилгидразином (Райтмана-Френкеля) | 0.03-0.13 мкмоль/с.л |
Сорбитдегидрогеназа (СДГ) | + | Митохондрии | Реакция с резорцином (Февела-Товарека) | 0 — 0.06 мкмоль/с.л |
Фруктозо-1 -фосфатальдолаза (Ф1ФА) | + | Гиалоплазма, митохондрии | Реакция Шапиро в модификации Брагинского | 0- 1 ЕД |
Уроканиназа | + | Ядро | Реакция Буробина | 0-1 ЕД |
Щелочная фосфатаза (ЩФ) | — | Микросомы, цитоплазматическая сеть | Реакция с субстратом b-глицерофосфатом (Боданского) | 0.14-0.36 мкмоль/с.л |
*- коэффициент пересчета ммоль/(ч •л) в нмоль/(с •л) составляет 278
Показатели обмена билирубина. Существенно дополняют клиническую оценку желтухи. Обмен билирубина представляет сложный многоэтапный процесс, направленный на его обезвреживание и выведение. Схематически он представлен на рис. 1. Образование билирубина происходит в процессе гемолиза эритроцитов и разрушения гемоглобина. В физиологических условиях каждые сутки гемолизируется примерно 1% от общего количества циркулирующих эритроцитов. Продолжительность их жизни у человека составляет 100-130 дней. При этом разрушается 6-7 г гемоглобина, из которых образуется 200-250 мг билирубина. Это количество и выводится в течение суток. При накоплении в организме билирубин, благодаря высокой липофильности, легко проникает в ткани, особенно в ЦНС, и может оказать токсическое действие. Хорошо известна, например, билирубиновая энцефалопатия у недоношенных новорожденных.
В жидких средах организма, в частности в крови, билирубин практически нерастворим. Для его переноса требуются носители, которыми служат белки, главным образом альбумин плазмы. Связывающая емкость альбумина весьма велика — 1 г связывает 15 -16 мг билирубина. Следовательно, при нормальном содержании альбумина (40 г/л), даже при самой интенсивной желтухе, обеспечивается полное связывание билирубина. Образование альбумин-билирубиновых комплексов — один из основных механизмов, предупреждающих отложение билирубина в тканях.
Последующие превращения билирубина происходят в гепатоцитах. Они включают три последовательных процесса: захват билирубина печеночными клетками, конъюгацию (связывание) свободного билирубина глюкуроновой кислотой и экскрецию конъюгатов в желчные канальцы. Захват осуществляется через мембрану синусоидального полюса гепатоцитов после предварительной диссоциации альбумин-билирубинового комплекса. В процессе конъюгации к молекуле билирубина присоединяются две молекулы глюкуроновой кислоты с образованием сложного эфира — билирубиндиглюкуронида. Это ферментзависимая реакция, катализируемая системой глюкуронилтрансфераз. В отличие от свободного билирубина, билирубинглюкурониды высоко растворимы, что и обеспечивает возможность их экскреции в желчные капилляры. Свободный билирубин в желчь практически не поступает. Экскреция глюкуронидов билирубина в желчь происходит через билиарную мембрану гепатоцитов. Это активный секреторный процесс, обеспечивающий резкое увеличение концентрации билирубина в желчи, сравнительно с плазмой. Функцию экскреции рассматривают как потенциально наиболее уязвимое звено внутрипеченочного метаболизма билирубина. В наших исследованиях было показано, что у больных вирусными гепатитами первично страдает функция экскреции, затем присоединяется нарушение захвата билирубина, а функция конъюгации нарушается в последнюю очередь.
Поступая с желчью в кишечник, билирубинглюкурониды под влиянием дегидрогеназ кишечной микрофлоры восстанавливаются в уробилиногены. Причем, по мере продвижения по кишечнику, происходит дальнейшая их редукция с последовательным образованием D-, I- и L-уробилиногенов. Уробилиногены, выделяясь с калом, окисляются и превращаются в уробилиновые тела (уробилины), пигменты желтого цвета. Конечным продуктом обмена билирубина является L-ypoбилин (стеркобилин) — основной пигмент кала (рис.1)
В тонкой кишке уробилиногены, в отличие от билирубина, частично всасываются и через систему портальной вены попадают в печень, где трансформируются в дипирролы или вновь реэкскретируются в желчь. Такая кишечно-печеночная циркуляция уробилиногенов представляет нормальный механизм их обмена, препятствующий поступлению в кровь. При нарушении процесса реэкскреции, так же как и при избыточном образовании, уробилиногены поступают в кровь и частично проникают в мочу. Это прежде всего относится к фракции I-уробилиногена, который даже называют «пигментом больной печени».
Почечная экскреция билирубина представляет компенсаторный механизм. В физиологических условиях, при циркуляции в крови преимущественно свободного билирубина, почки не участвуют в его выведении. В нашей лаборатории было показано, что механизм почечной экскреции билирубина состоит в его фильтрации через клубочковую мембрану, причем свободный билирубин, в отличие от его конъюгатов, способностью к диализу не обладает. Соответственно, в норме билирубин в моче не обнаруживается. Минимальное (пороговое) содержание конъюгатов билирубина в крови, при котором они начинают обнаруживаться в моче, составляет в среднем 34 мкмоль/л. У больных с желтушной формой вирусных гепатитов в начальной фазе болезни билирубинурия регистрируется и при более низком уровне, а в фазе снижения желтухи, наоборот, при более высоком.
Принятые в клинической практике методы лабораторного контроля за отдельными звеньями обмена билирубина приведены в табл. 2. По своему значению в ранней диагностике вирусных гепатитов они существенно уступают энзимным тестам. Увеличение общего содержания билирубина в сыворотке крови фиксируется тогда, когда у больных развивается желтуха. Более информативны результаты раздельного количественного определения в крови свободной и связанной фракции билирубина. Отмечено, что в конце преджелтушного периода при нормальном общем содержании билирубина у части больных в крови начинает регистрироваться преобладание фракции билирубинглюкуронидов. Это соответствует и наблюдениям нашей клиники. Билирубиновый показатель (БП), характеризующий отношение связанной фракции к общему содержанию, достигает 50-60%. В физиологических условиях связанная фракция билирубина в крови отсутствует или ее содержание не превышает 20-25%.
Рис. 1. Основные этапы обмена билирубина
^ Таблица 2. Показатели обмена билирубина
Показатели | Методы исследования | Пределы нормальных колебаний |
Общее содержание билирубина в сыворотке крови: содержание связанной фракции содержание свободной фракции | Диазометод Ендрашека 6.4-15.4 мкмоль/л | |
Билирубиновый показатель | — | До 25% |
Реакция мочи на билирубин | Пробы Розина, Фуше | Отрицательная |
Реакция мочи на уробилин | Проба с реактивом Эрлиха | Отрицательная |
Реакция кала на стеркобилин | Та же | Положительная |
Важное значение в ранней диагностике вирусных гепатитов могут иметь контрольные исследования мочи на присутствие уробилиногенов. При проведении массового скрининга преимущество имеет экспресс-индикация уробилиногенов с помощью уротестов, представляющих индикаторные полоски фильтровальной бумаги, импрегнированные соответствующими реактивами (по типу лакмусовых бумажек). Важно отметить, что уробилиногены могут быть обнаружены в моче еще до появления желтухи. Во всяком случае у больных ГА, которых мы имели возможность обследовать в преджелтушном периоде, уротест был положительным. Исследование кала на присутствие стеркобилина является контрольным тестом. Исчезновение стеркобилина сигнализирует о начале фазы ахолии, восстановление положительной реакции — о ее прекращении.
Таким образом из показателей обмена билирубина для ранней диагностики желтушной формы острых гепатитов основное значение имеет обнаружение в моче сначала уробилина, а затем билирубина, а при исследовании крови — увеличение доли связанной фракции билирубина, а затем и общего содержания. Динамический контроль за показателями обмена билирубина имеет первостепенное значение для характеристики холестатического синдрома (гл. 2), а также в дифференциальной диагностике желтух разного типа (табл. 4).
Белковые пробы. При острых вирусных гепатитах сдвиги в общем содержании и составе белков плазмы практически мало изменяются, по крайней мере в начальном периоде болезни, и не могут служить критериями ранней диагностики. Известное исключение составляют показатели тимоловой пробы. Она относится к осадочным пробам, основанным на определении стойкости белкового коллоида при добавлении к нему того или иного повреждающего агента, в данном случае — тимола. Учитывается количество тимола, вызывающее помутнение сыворотки и выпадение осадка. По унифицированной методике Хуэрго-Поппера, тимоловая проба в норме составляет 0-4 ЕД. В диагностических целях тимоловую пробу широко используют при проведении скринингового обследования контактных лиц, преимущественно в детских эпидемических очагах ГА (гл. 10). Выраженная диспротеинемия, характеризующаяся снижением сулемового титра, увеличением фракции бета- и гамма-глобулинов, замедлением СОЭ («печеночная СОЭ») регистрируется при хронических формах вирусных гепатитов (гл. 6, 8, 9). Контроль за содержанием альбумина прогностически важен при фульминантном гепатите (гл.7).
^ Дифференциальный диагноз. Установление синдрома острого гепатита еще не свидетельствует о его вирусном происхождении и, тем более, не позволяет раздельно оценить этиологию гепатита. В соответствии с принятым алгоритмом синдромной диагностики вторым ее этапом является проведение дифференциального диагноза с разными заболеваниями, протекающими с клинически близкими проявлениями, т. е. с тем же преобладающим синдромом острого гепатита.
При отсутствии желтухи. В клинической практике, а в значительной мере и в литературе, проблему дифференциальной диагностики острых вирусных гепатитов в основном ограничивают желтушными формами (Дунаевский О.А., 1993). Это соответствует тому, что большей частью только появление желтухи побуждает больного обратиться к врачу. Безжелтушная форма и преджелтушная фаза вирусных гепатитов в своем большинстве остаются нераспознанными. Вместе с тем, детальный расспрос больных и целенаправленное клиническое исследование дают достаточно оснований, по крайней мере, предположить вирусный гепатит и при отсутствии желтухи.
^ Таблица 3. Критерии дифференциального диагноза при отсутствии желтухи
Данные эпиданамнеза, типичные для вирусных гепатитов с фекально-оральным или парентеральным механизмом заражения, при отсутствии указаний, характерных для других групп инфекций.
Выявление клинических проявлений, характерных для преджелтушного периода с учетом их особенностей при гепатитах А и В.
Увеличение печени, клинические признаки, позволяющие предположить функциональные нарушения гепатобилиарной системы (чувство горечи во рту, низкая толерантность к пищевым нагрузкам, нарушение аппетита, отказ от курения).
^ Нередкое наличие обычно кратковременной температурной реакции.
Отсутствие полного объема симптомокомплексов, характерных для предполагаемых различных инфекционных и неинфекционных заболеваний.
Повышение активности АлАТ и показателей тимоловой пробы. Выявление специфических маркеров возбудителей вирусных гепатитов.
При наличии желтухи. Если при отсутствии желтухи имеет место гиподиагностика вирусных гепатитов, то констатация желтухи традиционно сопровождается гипердиагностикой. Вирусный гепатит становится «дежурным» диагнозом. В клинической практике все еще бытует представление о том, что «если у больного лихорадка — значит грипп, если понос — дизентерия, если желтуха — гепатит». По материалам Нижегородского гепатологического центра из числа больных с желтухой, направленных с диагнозом ГА или ГВ, у 10% устанавливается иная ее причина. Дифференциальная диагностика желтух требует прежде всего установления их типа на основании клинических данных и показателей обмена билирубина (табл. 4).
^ Таблица 4. Показатели обмена билирубина при разных типах желтухи
Типы желтухи | Гипербилирубинемия | Билирубинурия (холурия) | Уробилин-Урия | Отсутствие стеркобилина (ахолия) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
общее содержание | БП>50% | БП Примечание: (++) — значительно повышено, (+) — повышено, (±) — выявляется в отдельные фазы болезни, (-) — отсутствует, БП — билирубиновый показатель ^ Надпечёночные желтухи. Возникают в результате избыточного образования билирубина. Надпечёночные гемолитические желтухи (анемии) обусловлены патологически усиленным гемолизом эритроцитов. Сокращение продолжительности жизни эритроцитов сопровождается разрушением повышенных количеств гемоглобина и, соответственно, накоплением в крови свободной (непрямой) фракции билирубина. Подобный тип желтухи развивается при врожденных (микросфероцитарная наследственная гемолитическая анемия Минковского-Шоффара, талассемия, серповидноклеточная анемия и другие наследственные гемоглобинозы) и приобретенных гемолитических анемиях с внутри- и внеклеточным гемолизом (аутоиммунные гемолитические анемии, эритробластоз новорожденных и др.), различных заболеваниях, протекающих с усиленным гемолизом (инфекции, интоксикации, ожоги, посттрансфузионные осложнения и др.), массивных кровоизлияниях (гематомы, инфаркты). Надпечёночные шунтовые или дизэритропоэтические желтухи могут быть связаны с разрушением гемоглобина эритробластов. Наблюдаются при первичной и вторичных шунт-гипербилирубинемиях (В12-дефицитная, сидеробластическая анемии), характеризующихся резким усилением эритропоэза. Для разграничения надпечёночных желтух, как правило, вполне информативны клинические данные. ^ Таблица 5. Критерии дифференциального диагноза с надпечёночными желтухами Указания о перенесенных анемиях, иных заболеваниях, протекающих с усиленным гемолизом (отравления, посттрансфузионные осложнения), массивных кровоизлияниях. Клинические проявления анемии (головокружение, потливость, бледность кожи и слизистых оболочек). Желтуха не интенсивная, лимонного оттенка, протекающая без холурии и ахолии. Отсутствие клинически выраженного преджелтушного периода. Низкие показатели содержания эритроцитов и гемоглобина, При дуоденальном зондировании выявляется плейохромия (интенсивное окрашивание) желчи. Умеренная гипербилирубинемия (с превышением нормы в 2 — 4 раза), преимущественно за счет свободного билирубина. Резко положительная реакция мочи на уробилин при отрицательной реакции на билирубин. ^ Подпечёночные желтухи. В их основе лежит механическое препятствие нормальному оттоку желчи — сдавление магистральных желчных протоков снаружи или закупорка их изнутри. Этому соответствует наименование механической или обтурационной желтухи. При подпечёночных желтухах интимный механизм возникновения желтух развивается на уровне, близком к изменениям, происходящим при печеночно-клеточных желтухах. Этим определяются особые трудности дифференциального диагноза между заболеваниями, протекающими с внутрипеченочным и внепеченочным холестазом, тем более, что могут быть и сочетанные формы, в связи, например, с развитием при длительной патологии желчных путей вторичного гепатита («гепатита-спутника»). Основной причиной подпечёночных желтух являются опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны. К развитию подпечёночной желтухи приводит прежде всего рак головки поджелудочной железы (в наших наблюдениях 83,8%), реже — опухоли иной локализации (большого дуоденального соска, внепеченочных желчных протоков, желчного пузыря). Важно подчеркнуть, что основная масса этих больных первично госпитализируется в инфекционные больницы (согласно нашим материалам 81%). Это подтверждает особую актуальность задачи возможно раннего выявления данной категории больных, предельно оперативного проведения дифференциального диагноза желтух опухолевого и вирусного генеза в инфекционных стационарах. ^ Таблица 6. Критерии дифференциального диагноза с подпечёночными опухолевыми желтухами Преимущественно пожилой возраст (факультативный признак). Общие проявления раковой болезни (анорексия, похудание, наклонность к анемизации, увеличение СОЭ). Нередкое повышение температуры на фоне желтухи. Отсутствие цикличности течения болезни, растянутость и слабая очерченность преджелтушного периода. Длительное сохранение удовлетворительного самочувствия при резко выраженной желтухе. Нередко серо-землистый или лимонный оттенок желтухи. Длительная стабильная ахолия и холурия. Известные особенности представляет рак большого соска двенадцатиперстной кишки, при котором желтуха может быть не столь интенсивной и перемежающейся. Раннее появление зуда, нередко предшествующего желтухе и достигающего значительной выраженности, с наличием на коже следов расчесов. Нередко тупые боли в верхних отделах живота. Гепатомегалия с плотной консистенцией печени, иногда бугристой поверхностью. Пальпация увеличенного желчного пузыря (симптом Курвуазъе). Отсутствие увеличения селезенки. Сравнительно небольшое повышение активности АлАТ (в 2 -3 раза). К другим причинам подпечёночных желтух неопухолевого происхождения относятся желчнокаменная болезнь (холедохолитиаз), хронические панкреатиты (в частности псевдотуморозный панкреатит головки поджелудочной железы), воспалительные стриктуры желчных путей, описторхозный холангит. Их удельный вес, сравнительно с опухолевыми желтухами у взрослых людей, относительно меньший. В педиатрической практике важной причиной подпечёночных желтух являются врожденные аномалии развития жёлчевыводящих путей, в первую очередь киста холедоха. ^ Таблица 7. Критерии дифференциального диагноза с подпечёночными калькулезными желтухами Преимущественное развитие у женщин постклимактерического возраста. Указания в анамнезе о приступах печеночной колики и иной патологии желчных путей в прошлом. Низкая толерантность к жирной и жареной пище. Появление желтухи после очередного болевого приступа с повышением температуры, ознобом, рвотой. Отсутствие характерного преджелтушного периода. Выраженная болезненность при пальпации правого подреберья. Болезненность при поколачивании по правой реберной дуге (симптом Ортнера). Отсутствие увеличения селезенки. При исследовании крови нейтрофильный лейкоцитоз. В дифференциальной диагностике желтух первостепенное значение имеет сопоставление их интенсивности и степени выраженности синдрома интоксикации. При печеночно-клеточном типе выраженной желтухе соответствуют и несомненные проявления интоксикации. С другой стороны, при подпечёночном опухолевом варианте желтуха, как правило, интенсивная, а самочувствие больных длительное время остается удовлетворительным, проявления интоксикации выражены слабо или даже отсутствуют. Это — один из наиболее информативных дифференциально-диагностических признаков. Требует учета оценка преджелтушного периода, не имеющего при подпечёночных желтухах закономерной характеристики, часто растянутого во времени (1-2 мес.), с нечеткой симптоматикой, без признаков инфекционно-токсического синдрома. Больные нередко, еще до появления желтухи, испытывают зуд кожи. Наконец, может вообще не быть указаний на какие-либо проявления болезни, предшествовавшие появлению желтухи. Подобная характеристика преджелтушного периода, кроме всего прочего, свидетельствует об отсутствии цикличности процесса, что дополнительно указывает на невирусный генез желтухи. В качестве критерия отграничения подпечёночных желтух опухолевого происхождения фиксируют внимание на нередком появлении серо-землистого или лимонного оттенка кожи, наличии тупых болей в верхних отделах живота, гепатомегалии с большей частью плотной поверхностью печени, резко выраженном зуде кожи со следами множественных расчесов. Первостепенное дифференциально-диагностическое значение придают симптому Курвуазье — выявлению увеличенного желчного пузыря, становящегося доступным для пальпации. В наших совместных с хирургами (С.А.Касумьян) наблюдениях симптом Курвуазье установлен у 70 из 134 больных с опухолевыми желтухами (52,2%). У отдельных больных раком головки поджелудочной железы в далеко зашедшей фазе болезни удается прощупать саму опухоль. Однако хорошо известно, что поджелудочная железа трудно доступна для физического исследования. Поэтому пальпацию опухоли следует расценивать не только как важный дифференциально-диагностический признак, но и как свидетельство неполноценности обследования больного на более раннем этапе. Из общих проявлений раковой болезни отмечают ухудшение или полное отсутствие аппетита, похудание, наклонность к анемизации, увеличение СОЭ, лихорадку, преимущественно пожилой возраст больных. Однако эти признаки далеко не абсолютны. Важное дифференциально-диагностическое значение имеют энзимные тесты (рис. 2). Арбитражными являются эндоскопические методы исследования (ретроградная панкреатохолангиография, комбинированная лапароскопия с рентгенконтрастным контролем и др.), компьютерная томография. По меткому выражению известного американского хирурга А-O.Whipple «наблюдать больного раком поджелудочной железы на протяжении недель пока диагноз не станет ясным — это значит изучать смерть больного». В нашей клинике сроки перевода больных для эндоскопического исследования взяты под контроль, каждый лишний день задержки требует объяснений. В последние годы средняя продолжительность пребывания больных с подозрением на опухолевую природу желтухи в гепатологическом центре сокращена до 5-6 дней. ^ Печеночно-клеточные желтухи. При выявлении признаков печеночно-клеточной желтухи смешанного типа диагноз ГА, ГВ или вирусного гепатита иной этиологии становится наиболее вероятным. Дифференциальный диагноз проводится с инфекционными и неинфекционными поражениями печени, протекающими с гепатитоподобным синдромом. Соответствующие материалы приведены в последующих главах. Приведенная программа первичной синдромной диагностики призвана помочь врачам догоспитального звена не только поставить диагноз острого гепатита, но и предварительно оценить его нозологическую принадлежность. Рис. 2. Степень повышения сывороточных энзимных тестов при печеночной (1) и подпечёночной (2) желтухах в сопоставлении с нормой источник Вопросы рациональной терапии хронических вирусных гепатитов С остаются в центре внимания инфекционистов и гепатологов. Причина тому — негарантированная эффективность существующих методов лечения, изобилие и небезопасность побочных действий, неудобство схем введения и, конечно, дороговизна лекарственных препаратов. Наиболее распространенной по-прежнему является интерферонотерапия, как комбинированная с использованием антивирусных средств, так и в моновариантах. Свое место в клинической практике для лечения острых, затяжных и хронических вирусных гепатитов занимают индукторы синтеза интерферонов — амиксин, неовир, циклоферон и другие, которые обладают рядом существенных достоинств (не приводят к образованию антител, не дают серьезных побочных реакций, стимулируют выработку интерферонов всех трех классов, обеспечивают длительную терапевтическую концентрацию в гемоциркуляции и тканях) [1]. Важным является факт, что эти препараты производятся в России и имеют меньшую по сравнению с импортными стоимость. К достоинствам амиксина относят прямое противовирусное действие и официнальную форму выпуска в виде таблеток, что очень привлекательно для врача и удобно для больного. В условиях конкуренции воззрений на оптимальный подход к лечению вирусных гепатитов особую ценность приобретает выяснение условий и признаков (предикторов), предопределяющих успех каждой терапевтической методики. Знание предикторов позволяет врачу прогнозировать вероятные результаты терапии и на этом основании делать разумный выбор конкретной лечебной схемы. Заслуживает внимания предложение рассчитывать индивидуальную реакцию организма на определенный препарат по тиол-дисульфидному индексу [2]. Однако чаще шансы на успех оцениваются по набору клинико-лабораторных и анамнестических критериев. Так, одни авторы прогностическими факторами, определяющими эффективность терапии хронического гепатита С, считают отсутствие явно парентерального пути инфицирования (?), уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) ниже 100 единиц, отсутствие спленомегалии и телеангиоэктазий на коже, суммарный балл индекса гистологической активности ниже 5 [3], другие — молодой возраст, более короткую продолжительность заболевания, инфицирование вирусами гепатита С (HCV) с генотипами 2a, 2b, 3 [4]. Негативное значение имеют: избыточная масса тела больного, признаки выраженного цирроза печени, развитие холестаза, отягощение преморбидного фона алкоголизмом, наркоманией, гомосексуальной ориентацией, наличием ВИЧ-инфекции, микст-гепатиты, значительное отложение железа, аутоиммунные заболевания, высокий исходный уровень РНК HCV [5]. По мнению В.Г. Ивашкина с соавт., предпочтительным для лечения является мужской пол [3], по другим данным — женский [6]. Настоящее исследование предпринято с целью выявления предикторов применения препаратов a-интерферона (a-ИФН), индукторов интерфероногенеза амиксина и неовира в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С и изучения их эффективности. В исследовании участвовали больные обоих полов в возрасте от 18 до 60 лет. Обязательным критерием отбора являлась верификация диагноза детекцией РНК HCV. Пациентов исключали из исследования, если у них ставился диагноз иного заболевания печени (аутоиммунные гепатиты, алкогольная болезнь печени), отмечались цирроз, сопутствующие тяжелые заболевания, микст-гепатиты, беременность, если за предшествующие 12 мес они получали иммунодепрессанты или когда-либо лечились a-ИФН. Больные были распределены в группы: 1-я группа — не получавшие этиотропной медикаментозной терапии (15 человек); 2-я группа — получавшие амиксин (ЛЭНС-фарм, Москва) по три 4-недельных курса с перерывами по 4 недели, за курс — 10—12 таблеток, первые 2 недели — через 48 ч, далее — через 72 ч (30 человек); 3-я группа — получавшие неовир («АСГЛ — Исследовательские Лаборатории», Санкт-Петербург) по 250 мг 3 раза в неделю в течение четырех месяцев (41 человек); 4-я группа — получавшие тот или иной препарат a-ИФН (реальдирон, Литва; реаферон, Россия; интрон-А, США) 6 месяцев по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю (15 человек); 5-я группа — получавшие дополнительно к интерферонотерапии ремантадин по 100 мг ежедневно (20 человек). Исходное обследование включало полный физикальный осмотр, определение маркеров вирусов гепатитов В,С,D,G (для исключения микст-гепатитов), полуколичественную ПЦР — диагностику на РНК HCV (результаты выражались в «+»), исследование активности АЛТ. До начала лечения у ряда пациентов проводилась пункционная биопсия печени. Некротически-воспалительные изменения количественно оценивались по балльной системе Knodell. В конце лечения определяли общую оценку эффективности и переносимости препаратов. Основным критерием эффективности терапии служило исчезновение РНК НСV. Как положительная реакция расценивались: уменьшение титра РНК HCV, нормализация активности АЛТ, улучшение состояния и самочувствия больных по синдромам. Группа, не получавшая этиотропной терапии, повторно обследовалась через 6 мес. Общая характеристика больных, отобранных для исследования, отражена в табл. 1. Среди обследованных пациентов преобладали молодые люди до 30 лет — 80 человек (66,1%); мужчин и женщин было приблизительно поровну: мужчин — 61 человек (50,4%) и женщин — 60 человек (49,6%). У четверти больных (30 человек, 24,8%) предполагаемый стаж заболевания составил более 3 лет, только в группе, леченной неовиром, преобладали пациенты со стажем заболевания менее 1 года (68,3%). Прием наркотических средств в анамнезе не отрицали 31,4% больных, несколько меньше их было в группах, получавших препараты интерферона (13,3 и 20%). В этих группах также реже регистрировалась болезненность — боли в правом подреберье (15—20%). Астенические явления, с которых чаще всего дебютирует клиника хронических гепатитов, встречались с приблизительно равной частотой (60—70,7%). Диспепсические расстройства наблюдались реже (10—26,8%). По частоте увеличения размеров печени (53,4—73,3%) группы больных отличались несущественно. Исходная интенсивность и объем некротических, дистрофических и воспалительных изменений в печени по группам варьировали от 7,13±0,62 до 10,5±0,97 баллов по Knodell. При обработке данных для непрерывных значений проводили статистический анализ с расчетом средних величин и стандартных отклонений, для дискретных — рассчитывали частоты. Использовали критерии Стьюдента и Пирсона.
Эффективность различных методов лечения в соответствии с основным критерием прекращения вирусной репликации — исчезновением РНК HCV — и другими показателями положительной реакции на терапию отражена в табл. 2.
Наилучший эффект был достигнут в группах пациентов, получавших терапию препаратами a-интерферона (исчезновение РНК HCV у 80% больных непосредственно по завершении курса лечения, нормализация АЛТ у 40% пролеченных), а также комбинацией a-ИНФ с ремантадином (55%-ная эффективность по основному критерию, нормализация АЛТ в 75% случаев). При лечении индукторами интерфероногенеза успех был менее выражен. Исчезновение РНК HCV отмечено в 10% случаев (амиксин) и 12,2% (неовир), что немногим лучше, чем в контрольной группе. Нормализация и снижение АЛТ наблюдались значительно чаще — у 39,9% (амиксин) и 60,9% (неовир). Следует отметить, что включение в терапевтический комплекс индукторов интерфероногенеза приводит к значимому возрастанию активности АЛТ у части пациентов (в группе, получавшей амиксин — в 10% случаев, неовир — у 24,4% больных). При объективном осмотре и расспросе больных получены данные, свидетельствующие о благотворном влиянии изучаемых препаратов на клиническую картину заболевания. У многих пациентов прекращались или существенно уменьшались явления астенического синдрома. Особенно эффективны были препараты a-ИФН. Более половины больных, леченных ими, отмечали субъективное уменьшение или полное исчезновение астенических проявлений. Мы обратили внимание, что у всех (!) больных, получавших амиксин, практически прекратились жалобы на диспепсические расстройства. Это тем более интересно, если учесть, что 15 пациентов из группы, принимавшей амиксин, имели подтвержденные сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта (холецистит — 12 человек, гастродуоденит — 9, панкреатит — 4, желчно-каменную болезнь — 2, язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки — 1) в различных сочетаниях. При лечении больных мы столкнулись с рядом побочных действий изучаемых лекарств (табл. 3). По необходимости применялись жаропонижающие, анальгетики, антигистаминные препараты.
В группах, получавших амиксин и неовир, побочные эффекты не повлияли на последующее проведение лечения. У принимающих препарат a-ИФН вследствие выраженных побочных реакций двум пациентам (1 — получал монотерапию, 1 — комбинированное лечение) курс терапии после предварительного снижения дозировки пришлось прекратить. Для выяснения влияния на исход лечения некоторых из вероятных предикторов мы рассмотрели эффективность терапии в зависимости от возраста, пола больных, продолжительности инфекционного процесса, исходного уровня РНК HCV в полуколичественной ПЦР, градиента АЛТ (соотношение величины АЛТ к средним показателям здоровых людей), внутривенного употребления психотропных средств в анамнезе (табл. 4). Данные, приведенные в табл. 4, подтверждают полученные ранее данные о наиболее значимых предикторах эффективного лечения хронического вирусного гепатита С препаратами a-ИФН, в том числе при сочетании их с противовирусными препаратами иного действия. Малая давность заболевания, женский пол, молодой возраст, невысокий уровень репликации, выраженное повышение АЛТ выступают в качестве предвестников достаточной вероятности прекращения вирусной репликации и успешной терапии. Использование анамнестических указаний на употребление психоактивных веществ в качестве предиктора в группах, получавших интерферонотерапию, оказалось неубедительным. Важным, на наш взгляд, является тот факт, что применение в лечебном комплексе индукторов синтеза интерферонов амиксина и неовира подчиняется в целом тем же прогностическим закономерностям, которые описаны для препаратов рекомбинантного интерферона. Следовательно, так называемые предикторы не просто характеризуют особенности ответа организма на действие конкретного препарата или группы препаратов, а отражают патогенетическую сущность заболевания, осознание которой безусловно облегчит дальнейшие шаги на пути поиска эффективных способов терапии хронического гепатита С. Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы. 1. Интерферонотерапия более эффективна в лечении хронического гепатита С, чем индукторы синтеза интерферонов амиксин и неовир. 2. Комбинированное лечение препаратами a-интерферона и ремантадином не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с интерферонотерапией в моноварианте. 3. Амиксин уменьшает диспептические расстройства у больных хроническим гепатитом С. 4. Достоверными предикторами успешной терапии хронического гепатита С препаратами a-интерферона и индукторами синтеза интерферонов являются короткая продолжительность заболевания, молодой возраст, женский пол, повышение активности АЛТ не менее, чем в 2 раза, умеренная выраженность репликации вируса. Турьянов М.Х., Беляева Н.М., Селькова Е.П. и др. Применение индуктора интерферона Амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Методические рекомендации. М; 1999; с. 5. Волчек И.В., Сологуб Т.В., Белозерова Л.А. и др. Возможности использования Неовира в программе индивидуальной терапии хронических вирусных гепатитов С и В. Terra medica nova 2000; 1: 8—14. Ивашкин В.Г., Горбаков В.В., Лыцарь Б.И., Василь-ев А.П. Терапевтическая эффективность интерферона-a-2А (роферона-А) при хронических гепатитах С. Тер архив 1997; 8: 31—37. Saracco G., Rizzetto M. A practical guide to the use of interferons in the management of hepatitis virus infections. Drugs 1997; 53 (1): 74—85. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты A, B, C, D, E, ни A-E в клинической практике. СПб: Теза; 1996. Лобзин Ю.В., Жданов Л.В. Этиотропная терапия гепатитов B,D,C. Эпидемиология и инфекционные болезни 1997; 6: 42—47. источник |