Главная »» Научные учреждения, школы »» Академическая школа-семинар им. А. М. Уголева «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения» »» Научные публикации
опубликовано 09.04.2005 (Московское время 14:48) —>
версия для печати
М.И.Михайлов Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН, Москва
Проблема вирусных гепатитов, по-прежнему, остается одной из центральных для здравоохранения всего мира и России. Значительный объем новой информации определяет необходимость их обобщения и соотношения с уже известными и ранее сформулированными положениями вирусных гепатитов.
Несомненно, небольшой объем данной публикации не позволяет рассмотреть большинство проблем, стоящих перед научными сотрудниками и специалистами практического здравоохранения. Исходя из этого, мы не ставим перед собой такую задачу. Тем не менее, нам кажется важным уделить внимание некоторым новым данным, что, несомненно, позволяет расширить представление о ситуации, складывающейся в изучении и профилактике вирусных гепатитов.
Прежде всего, возникает вопрос – почему проблема вирусных гепатитов столь актуальна? Причинами, определяющими это положение, могут быть:
– высокая заболеваемость и летальность, связанная с вирусными гепатитами. На XI– конгрессе по вирусным гепатитам и заболеваниям печени, который состоялся в Австралии (г. Сидней), были представлены новые данные о широте распространения гепатита В и С. По мнению Ф. Андре (2003 г.) сейчас в мире: около 4 миллиардов человек имели контакт с вирусом гепатита В (ВГВ); 400 миллионов являются бессимптомными носителями ВГВ, что почти в два раза превосходит их число, зарегистрированное в 1984 году (216 миллионов); число вновь регистрируемых случаев – 4-5 миллионов; количество смертей, связанных с инфицированием ВГВ, ежегодно составляет 1-2 миллиона. Столь же широкое распространение имеет и гепатит С (J.F. Perz et al., 2003). От 120 до 180 миллионов человек инфицировано вирусом гепатита С (ВГС).
– частое развитие после перенесенного острого заболевания хронического гепатита, цирроза печени и первичного рака печени. Особенно высокий уровень хронизации связан с инфицированием ВГС – до 70 %. Первичный рак печени и цирроз печени является одной из центральных проблем многих стран мира. Так в странах Западной части Тихоокеанского региона, в 4 – 76 % случаев эти заболевания этиологически связаны с ВГВ и ВГС.
– значительные социальные проблемы, связанные с вирусными гепатитами. Помимо прямых экономических потерь, возникающих с необходимостью выделения гигантских средств на лечение и профилактику этих инфекций, у больных вирусными гепатитами может возникать психологическая дезадаптация. Она во многом определена агрессивной рекламной компанией производителей лекарственных препаратов, направленной на получение максимальной прибыли. Современный период борьбы с вирусными гепатитами характеризуется:
– Этиологической расшифровкой большинства случаев острого и хронического гепатита. Идентифицированы 8 гепатотропных вирусов гепатитов: A, B, C, D, E, G, TTV и SENV.
– Использованием высокочувствительных и специфичных методов выявления антигенов, антител и нуклеиновых кислот вирусов, ответственных за развитие гепатитов;
– Накоплением новых данных по эпидемиологии гепатитов и их молекулярной эпидемиологии.
– Внедрением вакцин против гепатита В в национальные календари прививок, вакцинация новорожденных.
– Получением новой информации о репликации гепатотропных вирусов и патогенезе заболеваний, вызываемых ими; разработкой новых лекарственных препаратов и схем лечения;
Традиционно вирусные гепатиты делят на 3 группы:
1. Вирусные гепатиты с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя: гепатит А и Е. 2. Вирусные гепатиты с парентеральной передачей — гепатиты В; C, D, G, TT и SEN. Причем, вопрос о причастности вирусов TT и SEN к возникновению гепатита остается открытым. 3. Вирусные гепатиты – гепатиты «Ни А, Ни G», которые невозможно связать с известными вирусами. Считается, что, как минимум, два неизвестных вируса могут отвечать за развитие этих гепатитов.
ГЕПАТИТЫ С ФЕКАЛЬНО-ОРАЛЬНЫМ МЕХАНИЗМОМ ПЕРЕДАЧИ ВОЗБУДИТЕЛЯ:
ГЕПАТИТ А . Эта инфекция имеет повсеместное, но неравномерное распространение. В странах, расположенных в гиперэндемичных по гепатиту А регионах мира (страны жаркого климата), большинство населения в раннем детстве встречается с вирусом гепатита А, обеспечивая, тем самым, себе защиту в будущем. В отличие от них в экономически развитых странах мира, расположенных в Северных регионах, низкий уровень заболеваемости гепатитом А обеспечивается высокими санитарно-гигиеническими стандартами жизни.
В отличие от этих стран, в государствах, расположенных на территориях с промежуточной заболеваемостью, где при значительной неиммунной прослойкой населения происходит интенсивная циркуляция вируса – проблема гепатита А является актуальной. Россия относится именно к таким странам. По данным А.И. Юровских и С.Л. Мукомолова, частота выявления анти-ВГА среди жителей Свердловской области, в возрастной группе 15-19 лет — 32,2% , а среди лиц старше 40 лет достигает 91,4% . Заболеваемость гепатитом А в 2002 году по России составила – 46,68 на 100 тыс. населения. В настоящее время система лабораторной диагностики гепатита А хорошо разработана.
Наличие «золотого» стандарта лабораторной диагностики гепатита А (IgM анти-ВГА) и методов выявления IgG анти-ВГА обеспечивает весть комплекс решения диагностических проблем. Разработка методов выявления РНК ВГА при помощи ПЦР анализа позволило, в очередной раз, поставить вопрос о существовании случаев длительной (несколько месяцев) циркуляции ВГА в крови пациента. По данным Bower WA et al., (2000 г.) удалось зарегистрировать наличие РНК ВГА на протяжении более 400 дней от начала заболевания.
Наличие вакцины против гепатита А позволяет проводить профилактику этой инфекции в полном объеме. Тестирование сывороток крови лиц, вакцинированных против гепатита А в первые дни после введения вакцины, установило увеличение процента лиц с наличием анти-ВГА от 30% (на 13 день) до 100% (на 16 день). Столь быстрое увеличение числа лиц, иммунных по анти-ВГА, позволяет применять вакцину против гепатита А во время возникновения вспышки заболевания. Хорошо известно, что для гепатита А характерны вспышки заболевания, в которые могут быть вовлечены значительное количество лиц. Наводнения, землетрясения, войны могут сопровождаться вспышками гепатита А. Проведение экстренной вакцинопрофилактики гепатита А позволило купировать крупные вспышки этой инфекции, возникшие в США, Словакии, Италии, России.
Вакцинация лиц, составляющих группы риска (военнослужащие, туристы, работники коммунальной службы и питания) по гепатиту А, не вызывает сомнения. В отличие от этого, на вопросы, связанные с необходимостью массовой вакцинацией населения и тактикой её проведения, необходимо дать четкий ответ. В 2000 году М.С. Балаян предложил стратегию проведения вакцинопрофилактики гепатита А, включающую три последовательных этапа вакцинации:
– 1-й этап: выборочно организованные детские коллективы (дошкольные и школьные) – 2-й этап: все организованные детские коллективы (дошкольные и школьные); неорганизованные дошкольники; призывники в армию; работники предприятий общественного питания. – 3-й этап: все дети до 15 лет; серонегативные по анти-ВГА взрослые
Возможность реального снижения заболеваемости гепатитом А на популяционном уровне доказана американскими исследователями (Afferhoff F.A., Shapiro C.N, Bell B.P. et al. 2000) при осуществлении плановой вакцинации населения одного из районов Калифорнии.
ГЕПАТИТ Е. До недавнего времени считалось, что гепатит Е имеет распространение только в регионах тропического и субтропического климата. Однако, неожиданно частое (1,5% — 3 %) выявление анти-ВГЕ в сыворотках крови лиц, проживающих в неэндемичных по этой инфекции регионах, обнаружило определенный парадокс, который заключается в следующем: при отсутствии регистрируемой заболеваемости в регионе часть населения встречается с вирусом гепатита Е. По мнению М.С. Балаяна с соавторами (2000), возможно три объяснения частого обнаружения анти-ВГЕ среди жителей неэндемичного региона:
– неадекватность методов, используемых для определения анти-ВГЕ; – возникновение ситуаций, когда один и тот же вирус вызывает определенное состояние в одной климатической зоне и совершенно другое заболевание в другой климатической зоне; – перекрестная реакция нераспознанного возбудителя с антигенами, используемыми для определения анти-ВГЕ.
До сих пор не ясно, какое или какие объяснения правильны. Возможно, анти-ВГЕ вырабатываются в результате контакта с вирусом гепатита Е свиней, который был идентифицирован у этих животных различных стран (США, Испания, Голландия, Китай, Япония и др.). Обнаружение вирусов, подобных вирусу гепатита Е человека у животных (свиней, крыс, цыплят) поставило вопрос о возможности рассмотрения гепатита Е как зоонозного заболевания.
В пользу этого свидетельствуют следующие факты:
– повышенная частота обнаружения анти-ВГЕ у лиц, имеющих контакт со свиньями по своей профессиональной деятельности. Так, по данным Ж.А. Дробенюка с соавторами (2001), частота выявления анти-ВГЕ среди работников свиноферм достоверно выше, чем у группы сравнения и увеличивается с увеличением стажа работы. Эти результаты были подтверждены исследованиями Meng X.L. et al. (2002), установившими более чем 5-кратную разницу выявления анти-ВГЕ среди работников ветеринарной службы по сравнению с группой сравнения.
– Неожиданные результаты были получены при изучении нескольких спорадических случаев гепатита Е среди жителей Северных префектур Японии, т.е. региона, неэндемичного по этой инфекции. (Nishizawa T., Takahashi M., Ohnishi S., 2003). Зарегистрированы случаи фульминантного гепатита Е у лиц, не имевших контакт с больными гепатитом Е и не выезжавших в регионы, эндемичные по этой инфекции (Ohnishi S., 2003).
Полное секвенирование РНК ВГЕ, выделенного у больных гепатитом Е, установило высокую степень гомологии (95,4%) с вирусом гепатита Е свиней (Tokita H. et al., 2003). Несомненным достижением современной вирусологии является разработка вакцины против гепатита Е. Robert H. Purcell с соавторами (2003) удалось изготовить рекомбинантную вакцину, обладающую высокой иммуногенностью и протективной активностью, испытанной при экспериментальном заражении обезьян гепатитом Е. Начавшиеся испытания в Непале позволят ответить на вопрос об уровне защиты людей при помощи этого вакцинного препарата.
ГЕПАТИТЫ С ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ВОЗБУДИТЕЛЯ:
ГЕПАТИТ В. Начало современного периода изучения гепатита В связано с обнаружением поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) – основного маркера вирусного гепатита В. За это открытие американский исследователь Б.Бламберг был награжден Нобелевской премией (1977 год). Обнаружение вируса гепатита В (частицы «Дейна») и его дальнейшее исследование позволило получить принципиально новую информацию об этом заболевании.
Первоначально казалось, что ВГВ уникален. Однако далее удалось идентифицировать подобные вирусы у различных животных: североамериканских сурков, земляных белок, пекинских уток. Все эти вирусы были объединены в семейство Hepadnaviridae, основными характеристиками которых являются:
– Наличие двуцепочечной ДНК, наименьшей из всех известных вирусов; – Преимущественный гепатотропизм; – Возникновение персистирующей инфекции; – Размер частицы -40-45 нм.; – Наличие нуклеокапсида вируса, покрытого оболочечными белками; – Наличие в структуре вируса ДНК-полимеразы; – Система репликации, включающая этап обратной транскрипции; – Возникновение вирус-ассоциированного первичного рака печени.
Расшифровка структуры ДНК ВГВ установила существование четырех генов, кодирующих HBsAg (S-ген); HBсAg (С-ген); ДНК-полимеразу (Р-ген) и HBхAg (Х-ген). Применение современных молекулярных методов позволило установить: наличие 6-ти генотипов вируса; существование мутантных форм вируса, в некоторых случаях отвечающих за необычные проявления заболевания; создать рекомбинантную вакцину против гепатита В.
Для России проблема гепатита В приобрела чрезвычайный характер. Начало «массовой» наркотизации страны, приход «сексуальной революции» с распространением проституции, обнищание основной части населения – привело к росту заболеваемости, достигшему в 1999 и 2000 году – 43,3 и 42,2 на 100000 населения. Причем, среди жителей некоторых городов этот показатель превышал 150 на 100 тысяч. (Екатеринбург, Иркутск, Тольятти, Самара и др.). Столь массовое распространение гепатита В выдвинуло на первый план проблему защиты населения от этой инфекции.
Очевидно, что наиболее эффективной системой защиты от гепатита В является проведение вакцинации. Наличие безопасных и эффективных рекомбинантных вакцин против гепатита В делает возможным добиться снижения заболеваемости острыми и хроническими формами гепатита В, включая и первичный рак печени. Результаты, полученные при проведении массовой вакцинации в Италии, Китае, Тайване и других странах, убедительно подтверждают данное положение. В качестве стратегии вакцинопрофилактики гепатита В избрана стратегия, обозначаемая как «универсальная». Она охватывает несколько групп населения:
– Всех новорожденных детей; – Подростков 14-16 лет, т.е. возраста наибольшего риска инфицирования гепатитом В, так как именно в это время появляется первый сексуальный опыт и часто первый прием наркотических препаратов; – Групп повышенного риска инфицирования (особенно медицинских работников).
Реализация этой стратегии в некоторых регионах и городах России позволила добиться ощутимого снижения заболеваемости. Так, например, в Екатеринбурге, городе с населением более 1 млн. человек, заболеваемость гепатитом В снизилась с показателя 193,4 на 100 тысяч. в 1999 году до показателя 20,1 в 2002 году.
Необходимость полномасштабного проведения универсальной стратегии вакцинации против гепатита В не вызывает сомнений. Вместе с тем, именно здесь приходится сталкиваться часто с неразрешимой проблемой – отсутствием необходимого количества финансовых средств. Несмотря на накопленные знания о гепатите В , многие научные проблемы изучения гепатита В остаются не решенными. К ним могут быть отнесены:
– Обнаружение и изучение мутантных форм вируса гепатита В. В настоящее время обнаружено более 150 мутантных форм вируса. Эти мутации затрагивают различные гены ВГВ. Динамическое наблюдение на популяционном уровне установило, что происходит постепенное вытеснение «дикого» штамма вируса гепатита В штаммом вируса, обозначенным – мутантным вирусом по «Pre-Core ДНК ВГВ». Нет четкого представления о возможности появления мутантных форм вируса, которые будут «ускользать» от антител, полученных в результате вакцинации сегодняшними вакцинами против гепатита В. Обнаружение в некоторых случаях мутантных штаммов ВГВ у больных с фульминантным гепатитом В оставляют открытым вопрос о их роли в возникновении этих случаев гепатита В, которые в большинстве случаев заканчиваются смертью больного. Наиболее ясно ситуация обозначена в названии обзора G.Francois с соавторами, опубликованного в 2001 году в журнале «Vaccine» – «Мутантные вирусы гепатита В: предмет исключительно академического интереса или проблема с далеко идущими последствиями?»
– Наличие случаев реактивизации гепатита В у лиц, переболевших ранее гепатитом В с выработкой анти-HBs с последующей ситуацией развития иммунодефицитного состояния (например, онкологического заболевания), привлекло внимание к данной проблеме. Установлено, что у части лиц, выздоровевших от гепатита В, в гепатоцитах сохраняется интегрированная ДНК ВГВ.
– Чрезвычайно интересным и во многом нерешенным остается вопрос о «НВsAg-негативном гепатите В». Известно, что у некоторых пациентов гепатит В протекает без наличия НВsAg, что затрудняет диагностику этого заболевания.
ГЕПАТИТ D . Этиологический агент, вызывающий этот гепатит – РНК содержащий вирус (ВГD), репликация которого невозможна без наличия ВГВ-инфекции. Именно это определяет существование двух форм гепатита D — коинфекции (одновременное инфицирование ВГВ и ВГD) и суперинфекции (инфицирование ВГD носителя ВГВ). Клинически гепатит D протекает тяжелее чем гепатит В, именно он определяет всю летальность гепатита В.
В настоящее время интерес к дельта гепатиту D несколько снизился, что определяется уменьшением числа регистрируемых случаев этого гепатита, а также накоплением обширных знаний об этой инфекции. Вместе с тем, некоторые принципиально важные вопросы по его изучению не нашли окончательного решения. К этим вопросам можно отнести:
– Создание вакцины против гепатита D защищающую носителей вируса гепатита В от суперинфицирования. Проблема защиты от коинфицирования решается при помощи вакцины против гепатита В. Поствакцинальные анти-НВs направлены против HBsAg составляющего наружную оболочку ВГВ и ВГD, что не позволяет этим вирусам адсорбироваться на поверхности гепатоцита;
– До сих пор не ясна роль ВГD в развитии первичного рака печени. Ранее предполагалось, что лица, инфицированные ВГD, не успевают дожить до развития первичного рака печени. Выявление случаев дельта гепатита протекающего без клинически выраженных проявлений, делает необходимым пересмотреть наше представление об этой инфекции.
ГЕПАТИТ С. Можно без преувеличения сказать, что гепатит С является центральной проблемой вирусных гепатитов. Массовое распространение этой инфекции; чрезвычайно высокая способность вызывать развитие хронической инфекции (70-80% случаев острого гепатита С заканчиваются развитием хронического гепатита); высокая изменчивость вируса; отсутствие доступной модели для изучение гепатита С; пока непреодолимые трудности создания вакцины против гепатита С — определяют интерес к этой инфекции.
Вирус гепатита С представляет собой сферическую частицу, размером 50 нм. включающую в себя однонитевую, линейную молекулу РНК, протяженностью около 9600 нуклеотидов. Вирус гепатита С классифицирован, как представитель семейства Flaviviridae.
Активизация основных путей парентеральной передачи вируса гепатита С, произошедшая в России в последние годы, привела и к быстрому распространению этой инфекции. Начиная с 1994 г. (начало официальной регистрации гепатита С) по 2000 год заболеваемость возросла с -3,2 до 20,7 на 100 тысяч человек. В 2001 и 2002 годах этот показатель снизился и соответственно составил 16,5 и 7,6. По нашему мнению, это снижение во многом определилось уменьшением числа лиц, принимающих наркотические препараты и не инфицированных ранее ВГС. Установлено, что частота обнаружения анти-ВГС среди данной группы населения составляет 70-80%.
Характерная особенность гепатита С – длительный период (5-10 лет) между острым гепатитом, который в большинстве случаев протекает бессимптомно, и развитием клинически выраженного хронического гепатита С. Именно это положение позволяет прогнозировать через 5-10 лет резкий подъем регистрируемого хронического гепатита С. Анализ динамики заболеваемости гепатитом С, сделанный ученными США и Европы, позволил предположить резкое возрастание числа лиц обращающихся за помощью к врачу. Вероятно, эта ситуация только в большем объёме, ожидает Россию. Несомненно, в последние годы достигнут ощутимый прогресс в изучении и профилактике гепатита С. Тем не менее, многие проблемы изучения гепатита С еще не разрешены. К важнейшим из них можно отнести:
– Создание вакцины против гепатита С. При этом необходимо решить следующие основные задачи: o определение стратегии конструирования вакцины против гепатита С; o выбор белков, кодированных различными зонами РНК ВГС, в качестве o основы вакцины; o конструирование генно-инженерных конструкций при создании o вакцины o создание адекватной лабораторной модели гепатита С. В выступлениях, прозвучавших на XI конгрессе по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (Сидней, 2003), был отмечен прогресс, достигнутый на пути создания вакцинных препаратов, однако общее заключение отразило ситуацию, сложившуюся при решении этой проблемы – необходимо получение новых фундаментальных знаний о биологии вируса гепатита С.
– Чрезвычайно важной проблемой изучения гепатита С – изучение эпидемиологии этой инфекции с привлечением новых методов исследования. Основным положением в эпидемиологии гепатита С является факт возможной реализации всех факторов парентеральной передачи возбудителя. В отличие от гепатита В для заражения гепатитом С необходима более высокая инфицирующая доза ВГС. Именно этим объясняется более редкое инфицирование при реализации «вертикального» и «полового» пути передачи гепатита С. Общепризнанным остается факт ведущей доли случаев заражения при приеме наркотических препаратов и, прежде всего, вводимых внутривенно. Представляет интерес факт повышенной заболеваемости гепатитом С среди, лиц применяющих наркотики непарентерально.
– Важные данные о распространении гепатита С получены при изучении молекулярной эпидемиологии этой инфекции. Существование 6 основных генотипов ВГС, более 100 субтипов позволяет использовать их для: изучения внутрисемейной передачи гепатита С; определения региональных особенностей распространения отдельных генотипов вируса; решения прикладных и научных задач.
ГЕПАТИТ G . Вирус гепатита G был идентифицирован в начале 90-х годов ХХ века благодаря появлению новых молекулярных медов поиска неизвестных возбудителей. Исследование сывороток крови обезьян, зараженных материалом, полученным от больных гепатитом «НИ А,НИ В», позволил выявить три вируса, обозначенных GB-A; GB-B и GB-C агенты. В дальнейшем, американскими исследователями был обнаружен вирус, обозначенный как вирус гепатита G, РНК которого была на 90% подобна РНК агента GB-C.
Изучение вируса гепатита G позволило получить следующую информацию: – геном вируса представлен одноцепочечной молекулой РНК с позитивной полярностью. По своей организации он подобен РНК HCV, т.е. структурные гены расположены у 5’ области генома, а неструктурные – у 3’ конца. – вирус гепатита G, так же, как GBV-A , GBV-B и GBV-C и HCV, относят к семейству Flaviviridae – в отличие от РНК HCV в Е1 и Е2 регионе отсутствует гипервариабельная область. – все известные изоляты HGV удалось разделить на пять филогенетических групп, обозначенных арабскими цифрами.
Несмотря на пристальный интерес к проблеме гепатита G, работ, посвященных изучению клинических проявлений этой инфекции, не много. Вероятнее всего, это можно объяснить редким выявлением случаев моноинфекции гепатита G.
В настоящее время общепринятого мнения о роли вируса гепатита G в патологии человека остается открытым. Однако сохраняется повышенный интерес к этой инфекции. Этот интерес определяется:
– Полученными данными о возможной взаимосвязи выявления РНК HGV и показателями выживаемости больных ВИЧ-инфекцией. По данным Tillmann H.L. и Xiang J. с соавторами, показатель выживаемости у этих пациентов достоверно выше, чем в группе сравнения. Эти исследования позволили предположить, что вирус гепатита G оказывает супрессивное воздействие на репликацию ВИЧ или же является маркером ещё неизвестного фактора. Вместе с тем, результаты строго контролируемого изучения данного явления, доложенные на конгрессе в Сиднее (Widell A., 2003), продемонстрировали отсутствие данной зависимости.
– Близостью свойств HGV и ВГС, что открывает возможность использования вируса гепатита G как модель изучения гепатита С. В отличие от гепатита С гепатит G можно моделировать на нечеловекообразных обезьянах, что значительно удешевляет проведение этих работ, прежде всего, при разработке вакцины против гепатита С.
ВИРУСЫ ТТ и SEN. Главная проблема изучения этих вирусов – определение их способности вызывать гепатит и выяснение их роли в патологии человека.
ТТ-ВИРУС — представляет собой частицу размером 30 –50 нм. Геном вируса представлен ДНК, имеющей кольцевую структуру протяженностью около 3800 нуклеотидов. ТТV можно назвать первым членом нового семейства вирусов, которое могло быть обозначено Circinoviridae (от латинского “circinatio” – «описывающий круг»).
Сравнение штаммов ТТ-вируса позволило выявить более 20 генотипов вируса. Кроме того, были дополнительно идентифицированы вирусы близкие к этому вирусу и имеющие общую систему организации генома. Выявлены изоляты вируса, обозначенные YONBAN и SANBAN, отличающиеся по последовательностям ДНК от прототипных штаммов ТТV более, чем на 50% Значительно большие различия зарегистрированы в изоляте вируса, обозначенном – малый TT-вирус. Тестирование сывороток крови на наличие ДНК ТТV при помощи тест-систем 4-го поколения продемонстрировало чрезвычайно высокую частоту (более 90 %) распространения вируса в человеческой популяции. Кроме того, ТТ- вирус обнаружен у различных животных: коров, кур, свиней, собак и др.
SEN-ВИРУС . 20 июля 1999 года в газете «Нью-Йорк Таймс» было опубликовано интервью с сотрудником итальянской фирмы «DiaSorin» доктором Даниилом Пери, в котором он впервые сообщил о своих исследованиях, в результате которых был идентифицирован ранее неизвестный вирус. В сыворотке крови больного СПИД во время подъема активности сывороточных трансаминаз при помощи одного из вариантов ПЦР обнаружены последовательности ДНК, которые ранее у него не выявляли. Отсутствие в крови маркеров известных вирусов, способных вызвать гепатит, позволило расценить подъем активности ферментов как случай гепатита «ниА, ниG» и предположить, что выявленный агент представляет собой до сих пор неизвестный вирус, ответственный за развитие гепатита «ниА,ниG». По сложившейся традиции по инициалам первого больного, у которого был идентифицирован этот агент, вирусу присвоено обозначение S.E.N.
Молекулярно-вирусологические исследования SENV установили, что это небольшой безоболочечный вирус, содержащий одноцепочечную кольцевую ДНК (приблизительно 3800 нуклеотидов). По физико-химическим и структурным характеристикам этот вирус близок к ТТV и может быть классифицирован как член семейства Сircovviridae. Исследования изолятов SEN-вируса продемонстрировали существование, как минимум, восьми генотипов: A; B; C; D; E; F; G и Н. Несмотря на накопление информации о SEN-вирусе и широте его распространения, главный вопрос о его этиологической роли в возникновении гепатита остается открытым. Повышенная частота выявления ДНК SENV среди больных острым гепатитом «ниА, ни G» может косвенно свидетельствовать о роли этого вируса в развитии гепатита. Однако большинство исследователей считает, что имеющихся данных недостаточно для такого заключения.
Заключение
Ограниченный объем данной лекции не позволяет остановиться на всех проблемах изучения вирусных гепатитов. Мы осознанно обошли проблемы клиники и лечения вирусных гепатитов. Даже перечень проблем, стоящих перед исследователями вирусных гепатитов, указывает на масштабность. К ним могут быть отнесены:
– получение углубленной информации о: всех этапах репликации вирусов; мутантных формах вирусов гепатитов и их роли в развитии тяжелых и фульминантных форм заболевания; иммунопатологических процессах, прежде всего, происходящих при гепатите С; механизмах канцерогенеза при развитии первичного рака печени, обусловленного вирусами гепатита В и С; – накопление данных по молекулярной эпидемиологии вирусных гепатитов, что, вероятно, позволит разработать новое представление о происхождении и распространении вирусов гепатита среди населения Земли; – дальнейшая стандартизация методов индикации маркеров инфицирования вирусами гепатитов; – разработка и внедрение современной стратегии вакцинопрофилактики гепатита А; – разработка лечебных вакцин против гепатита В, а также вакцины против гепатита С, что является приоритетной задачей на ближайшие годы; – понимание особенностей распространения гепатита Е в эндемичных и неэндемичных регионах мира; ответ на вопрос – является ли гепатит Е зоонозом? – разработка эффективных программ по борьбе с гепатитом С; – выяснение роли вирусов гепатитов G, TTV и SENV в развитии патологии человека. – поиск новых вирусов, отвечающих за развитие гепатитов, обозначаемых как «Гепатиты ни А, ни G»
Несомненно, и они не исчерпывают всего перечня проблем изучения этих инфекций. Вероятно, именно это делает привлекательным вирусные гепатиты для исследователей различных специальностей.
источник
По прогнозам ВОЗ, в последующие 10–20 лет хронический гепатит С станет основной проблемой национальных органов здравоохранения, так как ожидается, что в результате повсеместного распространения этой формы гепатита на 60% может увеличиться количество больных циррозом печени, на 68% — гепатокарциномой, на 28% — с печеночной декомпенсацией, и в 2 раза вырасти смертность от заболеваний печени. Л. Ф. Скляр
Вирус гепатита С (ни-А-ни-В гепатита, передающегося парентерально, как его называли до 1989 года, когда группе американских вирусологов методами генной биотехнологии наконец-то удалось идентифицировать возбудитель) — небольшой, диаметром 40–50 мкн, оболочечный вирус из рода гепацид-вирусов семейства флавивирусов.
Геном вируса гепатита С (ВГС) представлен однонитевой линейной молекулой РНК протяженностью около 10 000 нуклеотидов.
На «эволюционной лестнице» ВГС, по-видимому, «находится» между вирусами растений и животных.
В геноме вируса гепатита С выделяют зоны, кодирующие структурные и неструктурные белки.
Структурная зона РНК «отвечает» за синтез кор-белка С, формирующего сердцевину вириона, и трех белков внешней оболочки: Е1 и Е2, участвующих в прикреплении и проникновении вириона в клетку, и одного белка с неизвестной функцией.
Неструктурная зона генома, состоящая из шести участков (NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a и NS5b), содержит информацию о белках с ферментативной активностью, которые, как считается, участвуют во внутриклеточном «воспроизведении» вируса (по выражению генетиков, в его репликации).
Наряду с кодирующими зонами в геноме вируса присутствуют и некодирующие (причем довольно стабильные) участки, о предназначении которых ничего определенного пока сказать нельзя.
Некоторые из кодирующих участков достаточно консервативны. (В неструктурной зоне относительным постоянством нуклеотидного состава характеризуются участки NS5a и NS5b, в структурной — участок, контролирующий синтез сердцевинного белка С.) Другие же, напротив, вариабельны. (Наибольшей изменчивостью нуклеотидного состава отличается участок РНК, кодирующий оболочечный белок Е2.)
Сравнительный анализ РНК многочисленных изолятов ВГС из различных регионов мира позволил идентифицировать шесть основных генотипов вируса гепатита С. Еще пять генотипов были выявлены дополнительно при исследовании изолятов из Юго-Восточной Азии. (Гомология нуклеотидных последовательностей между различными генотипами вируса гепатита С составляет менее 72%.)
На сегодняшний день известно более ста субтипов ВГС (уровень гомологии между различными субтипами внутри генотипа колеблется от 72% до 86%) и множество квазивидов вируса (различия в нуклеотидных последовательностях между квазивидами колеблются от 1% до 14%).
Судя по данным филогенетического анализа, различные генотипы вируса гепатита С появились от 500 до 2 000 лет назад, а разделение генотипа 1 на субтипы 1а и 1b произошло более 300 лет назад.
Сегодня эти субтипы превалируют в Европе, Северной Америке, Азии и Океании.
В Японии, Тайване, Китае (особенно в Южном), Сингапуре, Индонезии и Южной Корее чаще всего регистрируется cубтип Ib — «японский генотип ВГС». Тот же «японский генотип» доминирует и в европейских странах. Второе место занимает субтип Ia: в Германии он идентифицируется в 32%, в Дании — в 40% и во Франции — в 35% случаев.
В США лидерство удерживает субтип 1а — «американский генотип ВГС»: частота его выявления составляет 37%. Частота выявления генотипа Ib несколько ниже — 30%.
Генотип 2 распространен, главным образом, в странах Востока. Генотип 3а чаще всего идентифицируется в Таиланде (в 50% случаев), в Великобритании (в 25% случаев) и в Австралии. Генотип 4 преимущественно встречается в Средней Азии, Северной и Центральной Африке. (К примеру, в Египте он выявляется у 30–40% носителей вируса гепатита С.) Генотип 5а — в Южной Африке у больных хроническим гепатитом, а генотип 6 был обнаружен в Гонконге.
В России чаще всего встречается «японский генотип ВГС». (Но если на Дальнем Востоке его распространенность составляет 80–83%, то в Центрально-Черноземном и Волго-Вятском регионах России — 50–56% случаев.) «Американский генотип» ВГС больше распространен в Центральном, Северо-Западном, Волго-Вятском регионах. В Восточной Сибири, Центрально-Черноземном районе и Урале он встречается крайне редко — не более, чем в 5% случаев.) Далее с убывающей частотой следуют субтипы 3а, 1а и 2а.
Какие генотипы вируса гепатита С доминируют в Украине, можно лишь предполагать, основываясь на данных соседних стран. Несомненно одно: независимо от региона проживания, в организме инфицированного сосуществуют множество различных квазивидов вируса гепатита С. Причина тому простая — «ускользание» вируса от иммунного ответа хозяина за счет быстрого изменения вирусного генома.
По оценкам экспертов, передача вируса гепатита С более, чем в половине случаев осуществляется парентерально.
До введения контроля за донорами заражение, главным образом, происходило при переливании инфицированной крови или ее производных — концентрата фактора VIII и комплекса фактора IX. (По некоторым данным, вирусом гепатита С инфицирован каждый второй больной гемофилией, получавший в прошлом многочисленные инъекции антигемофильных препаратов.)
В последние годы ВГС-инфекция чаще всего (в 70–90% случаев) выявляется у наркоманов, в основном, практикующих парентеральное (прежде всего, внутривенное) введение наркотиков, иногда — у принимающих наркотики непарентерально. Кроме того, в литературе описаны случаи профессионального заражения гепатитом С медицинских работников при случайных уколах использованными иглами. Правда, судя по результатам серологических наблюдений за пострадавшими, гепатит С развивается относительно редко — не более, чем в 10% случаев.
Столь же низка и вероятность передачи гепатита С вертикальным путем — от инфицированной матери к новорожденному ребенку. Правда, при наличии у женщины сопутствующей ВИЧ-инфекции риск развития хронического гепатита С резко возрастает. Когда именно происходит заражение, в пренатальном периоде, во время родов или в постнатальном периоде, точно неизвестно. Но, судя по результатам нескольких специальных исследований, при грудном вскармливании вирус гепатита С не передается, тогда как бытовым путем передача ВГС, хоть и редко, но происходит.
Что касается возможности передачи вируса гепатита С половым путем, то здесь дела обстоят следующим образом.
Результаты большинства исследований свидетельствуют об очень низкой распространенности гепатита С среди инфицированных сексуальных партнеров. В исследовании методом «случай-контроль» удалось обнаружить незначительное повышение степени риска инфицирования ВГС при наличии многих сексуальных партнеров. Это позволяет предположить, что вирус гепатита С половым путем передается сравнительно редко, но «из-за большого числа половых контактов со стабильными и продолжительными отношениями общее количество новых случаев заражения ВГС половым путем в конечном счете может быть достаточно велико». Насколько верно такое предположение, и может ли ВГС передаваться какими-то другими путями (к примеру, аэрозольным), еще предстоит выяснить.
Непонятен пока и механизм проникновения вируса гепатита С в клетки-мишени. Известно только, что реплицируется он преимущественно в гепатоцитах и частично в мононуклеарных фагоцитах (в частности, в моноцитах периферической крови).
В течении инфекции, вызванной вирусом гепатита С, можно выделить две стадии — острую и хроническую, которая, в свою очередь, включает латентную фазу и фазу реактивации.
Как показали наблюдения за больными с трансфузионным гепатитом С, инкубационный период (индикатором завершения которого является первый подъем уровня сывороточных трансаминаз после переливания инфицированной крови) длится от 2 до 26 недель, но в среднем составляет 6–8 недель. Через 10–30 недель (в среднем через 22 недели) после заражения или через 15 недель после начала острой фазы (фиксируемой по повышению уровня сывороточных трансаминаз) в крови появляются антитела к ВГС.
Клинически острая фаза болезни может проявляться слабостью, быстрой утомляемостью и ухудшением самочувствия. Иногда к этим симптомам добавляются ощущение тяжести в правом подреберье и слабо выраженная желтуха (легкое окрашивание кожных покровов, субиктеричность склер и слизистой оболочки неба, транзиторная холурия и ахолия). Однако манифестная форма острого гепатита С — явление довольно редкое: по большей части он протекает бессимптомно.
Острый гепатит С — как бессимптомный, так и клинически манифестный — может закончиться выздоровлением с полной элиминацией ВГС, что случается нечасто. А может и перейти в хроническую стадию, что, по некоторым данным, происходит в 75–80% случаев. (О высокой вероятности благоприятного исхода острого гепатита С свидетельствует очень резкое повышение уровня сывороточных трансаминаз с последующим быстрым снижением до нормы, тогда как множественные подъемы и снижения уровней трансаминаз до нормальных значений, напротив, свидетельствуют о высокой вероятности хронизации.) Точнее, в латентную фазу хронической стадии гепатита С — фазу персистенции.
По образному выражению О `Дю-руа, фазу ««джентльменского соглашения» между вирусом и хозяином, подписи которого известны, но условий которого мы не знаем». Из-за чего, собственно, и нельзя заранее сказать, когда наступит фаза реактивации, через сколько лет активизируется вирус — через 10 или 20.
Латентная фаза характеризуется сохранением вирусемии, периодическим, но не столь значительным, как в острой стадии, повышением уровня трансаминаз и периодическим появлением антител к ВГС при полном или частичном отсутствии клинических проявлений. Но самое главное, что на фоне внешнего благополучия при морфологическом исследовании ткани печени так называемых «здоровых носителей» зачастую выявляются изменения, характерные для хронического гепатита различной степени активности, а изредка — и для цирроза печени.
Фаза реактивации обусловлена усилением репликативной активности вируса. На это указывают более высокий уровень специфических антител к ВГС и более выраженная вирусемия (в сравнении с латентной фазой).
Обычно фаза реактивации проявляется повышенной утомляемостью, вялостью, нарушениями сна, увеличением и уплотнением печени (зачастую в сочетании с увеличением селезенки). Иногда — субфебрильной температурой и крайне редко — желтухой.
Мало того, в фазе реактивации хронического гепатита С велика вероятность развития внепеченочных проявлений — васкулита, мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, полимиозита, пневмофиброза, плоского лишая, синдрома Шегрена, увеита, кератита и апластической анемии. Не говоря о том, что минимум у 30% больных хроническим гепатитом С со временем формируется цирроз печени, а у некоторых из них развивается гепатоцеллюлярная карцинома.
Надо сказать, что до недавнего времени ВГС-инфекция считалась основной причиной гепатокарцином. На самом деле вирус гепатита С играет куда более скромную роль: по данным последних лет, сам по себе ВГС является причиной не 70% (как полагали раньше), а лишь 10% случаев гепатоцеллюлярной карциномы.
Механизм карциногенеза при ВГС-инфекции пока непонятен. Однако, судя по тому, что из 503 больных гепатокарциномой (среди которых были жители Англии, Франции, Германии, Греции, Италии и Испании) у 447 (т. е. у 89%) преимущественно реплицировался ВГС субтипа 1b, различные генотипы вируса гепатита имеют отнюдь не равные способности к малигнизации.
Какова роль генотипа в развитии ВГС-инфекции, сказать трудно — результаты исследований разноречивы. По одним данным, степень фиброза и переход хронического гепатита в цирроз от генотипа вируса гепатита С не зависит. По другим данным, генотип 1b (в сравнении с генотипами 1а, 2, 3, 4) ассоциируется с более высоким уровнем виремии, большей продолжительностью заболевания и тяжестью печеночных изменений.
Результаты еще одного исследования, хоть и свидетельствовали о том, что при хроническом гепатите C гистологическое ухудшение в биоптатах печени чаще наблюдается у носителей генотипа 1b, тем не менее, авторы сочли роль генотипа ВГС второстепенной: главную роль в развитии цирроза печени они отвели пожилому возрасту и длительности носительства инфекции.
Словом, о единодушии при оценке влияния генотипа ВГС на исход гепатита С говорить не приходится. В чем действительно единодушны ученые, так это в оценке влияния «факторов хозяина», к коим причисляются степень иммунного ответа на вирусные белки и профиль HLA — антигенов (проще говоря, набор белков, кодируемых HLA — главным комплексом гистосовместимости). Другое дело, что результаты исследований, касающихся взаимосвязи между HLA-антигенами и исходом ВГС-инфекции в разных популяциях, мягко говоря, несколько отличаются.
Что касается второго «фактора хозяина» — выраженности иммунного ответа на вирусные белки, то его влияние на исход ВГС-инфекции одними исследователями расценивается как решающее, другими — как второстепенное.
Сам же иммунный ответ, вернее — его степень, скорее всего, определяется и генотипом «хозяина» (что подтверждают исследования, касающиеся специфического Т-клеточного ответа), и генотипом вируса (на что указывает наличие корреляции между высокими титрами антител к оболочечным белкам E1 и E2 и быстрым исчезновением ВГС из крови).
«Золотым» стандартом диагностики ВГС-инфекции является определение содержания РНК вируса в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции.
В принципе, с этой же целью можно использовать и тесты на антитела. Но специалистам известны как минимум три ситуации, в которых они «не срабатывают».
Это серонегативная фаза острого гепатита, лечение иммунодепрессантами, значительно замедляющее образование антител к ВГС, и заражение некоторыми генотипами вирусов (в первую очередь, генотипами 3 и 4).
Для лечения хронического гепатита С в настоящее время широко используются препараты -интерферона, обладающие противовирусным и иммуномодулирующим эффектами.
По мнению экспертов, интерферонотерапия показана больным хроническим гепатитом С при наличии в сыворотке крови РНК ВГС и стойкого (продолжительностью более 6 месяцев) повышения активности трансаминаз, портального или ступенчатого фиброза печени в сочетании, по меньшей мере, с умеренными признаками воспаления и некроза. У пациентов младше 18 или старше 60 лет, как и у пациентов с менее выраженными гистологическими изменениями, компенсированным циррозом печени решать вопрос о лечении необходимо индивидуально. Больным с декомпенсированным циррозом печени назначать -интерферон нецелесообразно.
Как показали результаты контролируемых исследований, при лечении -интерфероном в дозе 3 млн. ед. подкожно три раза в неделю в течение 6 месяцев в конце лечения у 40–50% больных в сыворотке крови нормализуется уровень трансаминаз, и у 30–40% больных происходит элиминация вируса гепатита С. Через 6 месяцев после окончания терапии оба показателя снижаются: первый — до 15–20%, второй — до 10–20%.
Увеличение длительности лечения до 12 месяцев сказывалось лишь на отдаленном биохимическом эффекте: по прошествии 6 месяцев после курса терапии нормализация уровня трансаминаз в сыворотке крови наблюдается у 20–30% пациентов.
Повторное 12-месячное лечение больных с транзиторной нормализацией содержания трансаминаз в 75–85% случаев обеспечивает непосредственный биохимический эффект и в 30–40% случаев дает стойкий эффект.
Кроме того, в ходе исследований выяснилось, что факторами, позволяющими прогнозировать эффективность лечения, являются генотипы 2 или 3 ВГС, низкий сывороточный уровень РНК вируса гепатита С (менее 1х10 6 копий/мл) и отсутствие цирроза печени. Причем вне зависимости от того, какой препарат -интерферона используется: интрон, роферон или велферон.
Иногда в лечении хронического гепатита С применяют рибавирин — синтетеический аналог нуклеозидов с широким спектром антивирусной активности.
Однако, судя по некоторым данным, практически у всех больных после прекращения лечения развивается рецидив, что вызывает большие сомнения относительно целесообразности монотерапии рибавирином.
Другое дело — комбинированная терапия рибавирином и -интерфероном: ее применение обеспечивает стойкий вирусологический эффект у 51% больных, не получавших ранее интерферон, у 52% больных с рецидивом, развившимся после первоначального эффекта интерферона, и у 16% пациентов, не ответивших на интерферонотерапию.
Эффективность сочетанного применения интерферонов пролонгированного действия и рибавирина и того выше. В частности, назначение пегинтрона* в сочетании с рибавирином обеспечивает стойкий вирусологический эффект в 54% случаев. А при индивидуальном подборе дозировки обоих препаратов по массе тела устойчивый вирусологический эффект наблюдается у 61% больных (по другим данным — у 72%). Правда, при условии, что они хотя бы на 80% привержены терапии (принимают как минимум 80-процентные дозы обоих препаратов в течение как минимум 80% от длительности предполагаемой терапии).
* Пегинтрон (рекомбинантный -интерферон-2b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 кДа) наряду с пегасисом (рекомбинантный -интерферон-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 кДа) в клинической практике используется совсем недавно; по противовирусной активности оба препарата значительно превосходят -интерфероны непролонгированного действия.
Кроме того, есть сведения о том, что приверженность терапии и индивидуальные дозировки весьма существенно — с 48% до 63% — повышают уровень устойчивого ответа у больных, инфицированных вирусом генотипа 1b, а также замедляют прогрессирование фиброза печени при хроническом гепатите С.
По мнению некоторых специалистов, индивидуально подобранная в соответствии с массой тела терапия и приверженность пациентов этой самой терапии — ключевые факторы для улучшения клинического результата.
источник
Хронические вирусные гепатиты – группа инфекционных заболеваний, распространяющихся во всем мире с угрожающей скоростью. Этому способствуют и увеличение доли инвазивных медицинских процедур, и значительная распространенность инъекционной наркомании, и все большая раскованность сексуального поведения людей, и множество других факторов.
Наибольшее внимание привлекают вирусные гепатиты В (ВГВ) и С (ВГС). ВГВ в большинстве случаев имеет лучший прогноз, однако его распространенность во всем мире приняла огромные масштабы. Доля ВГС в заболеваемости несколько меньше, однако в этом нельзя быть полностью уверенными, поскольку этот гепатит протекает незаметно и не зря называется «ласковым убийцей» – поражение печени при ВГС быстро прогрессирует у внешне здоровых людей и часто приводит к циррозу печени или даже к гепатоцеллюлярной карциноме. Поэтому хотя официальные показатели заболеваемости ВГС всегда ниже, чем ВГВ, в точности количество больных ВГС остается неизвестным.
Хронические вирусные гепатиты в силу особенностей эпидемиологии поражают чаще всего молодых людей, многие из которых при отсутствии адекватного лечения погибают к 40-45 годам от цирроза или рака печени. Ускорять прогрессию заболевания могут алкоголь, одновременное инфицирование несколькими вирусами гепатита и ВИЧ.
Цель этой статьи – очертить наиболее важные проблемы хронических вирусных гепатитов, свойственные и медицине в целом, и отечественному здравоохранению в частности.
Заведующая кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Наталья Вячеславовна Харченко открыла круглый стол, охарактеризовав хронические вирусные гепатиты как одну из наиболее важных проблем современной медицины.
– Насколько актуальны вирусные гепатиты сегодня в мире и в нашей стране?
– Проблема хронических вирусных гепатитов актуальна во всем мире, и наша страна не является исключением. В Украине на сегодня отмечается устойчивый рост заболеваемости этими инфекциями. Серьезность проблемы обусловлена рядом особенностей возникновения и течения вирусных гепатитов. Так, острая фаза при ВГС очень часто протекает скрыто, при этом человек длительное время не знает об инфицировании до момента возникновения существенных осложнений со стороны печени или случайного обнаружения повышения содержания печеночных ферментов в крови или увеличения печени (по результатам УЗИ). Сама же печень – орган, который не отвечает болью на возникающие патологические процессы (боль в правом подреберье чаще связана с патологией желчевыводящей системы или другими проблемами). Пациент с вирусным гепатитом может длительное время испытывать только лишь повышенную утомляемость, некоторое снижение работоспособности и т. п., в то время как поражение печени медленно, исподволь, но прогрессирует. В связи с этим больные чаще всего попадают в поле зрения врача уже со сформировавшимся вирусным гепатитом или развившимся на его фоне циррозом.
Хронические вирусные гепатиты – проблема особая в современной медицине. В структуре заболеваемости они занимают значимое место и составляют до 70-80% всех гепатитов. Кроме вирусных, большое значение имеют алкогольные, токсические, лекарственные гепатиты, особенно в связи с возрастающей в последнее время тенденцией к полипрагмазии и неконтролируемому приему лекарств пациентами. Особенно опасно сочетание этих видов гепатитов с вирусным поражением печени. Так, сочетание алкогольного и вирусного гепатитов (нередкое в связи с особенностями образа жизни лиц, злоупотребляющих алкоголем) приводит к более быстрому прогрессированию вирусного поражения печени и развитию необратимых изменений (цирроза), особенно на фоне продолжающегося приема алкоголя. Сложной клинической ситуацией является сочетание аутоиммунного процесса в печени и вирусного гепатита, когда приходится решать непростые вопросы лечебной тактики, требующей особых подходов.
Проблема вирусных гепатитов отличается также недостаточной настороженностью по отношению к этим заболеваниям – как в обществе в целом, так и среди медиков. Хотелось бы отметить, что в последние годы возросла заболеваемость вирусными гепатитами среди медицинских работников, например в стоматологических клиниках, хирургических стационарах, отделениях гемодиализа.
– Как обстоит дело с лечением этих заболеваний?
– Лечение вирусных гепатитов всегда было, есть и будет сложной задачей. Вирусы, как известно, – внутриклеточные патогены, на которые практически невозможно воздействовать большинством лекарственных средств. Возбудители этих заболеваний персистируют в организме, при этом пребывают не только в гепатоцитах, но и в других клетках (например, в эндотелии сосудов, почках). Поэтому проблему вирусных гепатитов нельзя решить даже за счет трансплантации печени – вирус очень быстро поражает донорскую печень. В связи с этим высоковостребованными являются специальные противовирусные препараты, разработка и совершенствование которых ведутся постоянно. Кроме того, существуют критерии, по которым определяется необходимость фармакотерапии и наиболее рациональная схема лечения. В ряде клинических ситуаций наиболее целесообразно только лишь наблюдать за пациентами, в иных случаях следует начинать активное противовирусное лечение. Так, даже самая современная терапия, начатая не в период репликации вируса, не будет эффективной.
Проблемой остается и высокая стоимость лекарственных препаратов, предназначенных для лечения вирусных гепатитов. Следует отметить, что эти препараты не могут быть дешевыми, поскольку являются сложными, высокотехнологичными лекарственными средствами. Этим обстоятельством часто спекулируют, предлагая пациентам с вирусными гепатитами лечение акупунктурой, гепатопротекторами, лекарственными травами, гемосорбцией и другими методами, которые иногда могут быть полезны в качестве вспомогательных, но не должны заменять этиопатогенетическое лечение, сколь бы дорогостоящим оно ни было. Вирусные гепатиты необходимо лечить правильно – противовирусными препаратами, назначаемыми специалистами. Непонимание этого важного принципа является одной из причин того, что пациенты с вирусным гепатитом часто попадают к врачу уже на поздних стадиях развития заболевания.
Рациональное лечение хронических вирусных гепатитов сегодня подразумевает применение интерферонов и аналогов нуклеозидов. Пегилированные интерфероны – самое большое достижение последних лет в лечении вирусных гепатитов. На сегодня их применение – лучший способ контролировать течение заболевания, позволяющий у многих пациентов добиваться излечения или длительной ремиссии. Эта группа лекарств появилась в медицинской практике не так давно, но уже признана во всем мире как наиболее эффективные препараты, использующиеся в лечении хронических вирусных гепатитов. Пегилированные интерфероны отличаются целым рядом преимуществ: лучшей переносимостью, удобством применения (необходимость введения 1 раз в неделю в отличие от обычных интерферонов, которые применяются 3 раза в неделю).
– Какие подходы могут помочь в разрешении этих проблем?
– Учитывая все сложности, связанные с эпидемиологией, течением, диагностикой и лечением вирусных гепатитов, насущной задачей в нашей стране является необходимость создания специализированных гепатологических центров. Этот вопрос неоднократно поднимался академиком Ж.И. Возиановой, а также специалистами научно-практических конференций и съездов как по инфекционным заболеваниям, так и по гастроэнтерологии. Хронические вирусные гепатиты – патология особая, требующая совместной работы инфекционистов и гастроэнтерологов. На сегодня больные вирусными гепатитами распределяются между инфекционными и гастроэнтерологическими стационарами. Хотелось бы, чтобы в Украине была введена чрезвычайно востребованная специальность гепатолога, которая существует во многих странах. Нам необходимы гепатологические центры, на базе которых решались бы сложные вопросы дифференциальной диагностики вирусных гепатитов, подбора правильного лечения.
Принимая во внимание рост заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, по мнению экспертов ВОЗ, даже если нам удастся сегодня стабилизировать распространение этих инфекций, рост заболеваемости циррозами, обусловленными вирусными гепатитами, как минимум в ближайшие десятилетия будет продолжаться. Поэтому чрезвычайно важно помнить об этой актуальной проблеме и предпринимать все необходимые меры для ее решения.
Доктор медицинских наук Александр Иванович Головченко (г. Винница) представил общие принципы лечения вирусных гепатитов В и С.
– С чего должно начинаться лечение вирусных гепатитов?
– Лечение гепатитов вирусной этиологии в первую очередь должно начинаться с мероприятий по нормализации режима труда и отдыха (исключение работы ночью, командировок, переутомления и стрессов и т. д.). Мероприятия общего характера предполагают устранение вредных ксенобиотиков (алкоголь, химикаты, гепатотоксические медикаменты – тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты, транквилизаторы).
Немаловажным является назначение диетического питания. Диета должна быть полноценной, ограничения в питании оправданы только в случае поражения других органов системы пищеварения. Назначая диету, необходимо учитывать привычки больного, переносимость пищевых продуктов. Из рациона следует исключить продукты, обладающие желчегонным эффектом (жареные, острые, пряные, копченые блюда), продукты, содержащие тугоплавкие жиры, пищевые красители, консерванты.
По показаниям для нормализации пищеварения можно назначить ферментные препараты, не содержащие желчь (мезим, пангрол, в некоторых случаях целесообразно использование урсофалька). Если пациента беспокоит астения, возможно назначение адаптогенов, например настойки элеутерококка, лимонника, заманихи.
– Каковы подходы к этиотропной терапии ВГВ?
– В настоящее время для лечения ВГВ в мире используются интерферон-α, нуклеозидные аналоги (ламивудин, адефовир, энтекавир), пегилированный интерферон α-2а (Пегасис). На рынке Украины из них представлены интерферон-α, ламивудин и Пегасис.
Недостатками простого интерферона-α являются невысокая частота ответов на лечение, а также некоторое неудобство применения. Аналоги нуклеозидов также имеют ряд недостатков: их действие проявляется только во время их использования, а прекращение приема препарата обусловливает реактивацию вирусной инфекции и рецидив активности гепатита. С другой стороны, длительная терапия ламивудином может приводить к формированию вирусной резистентности вследствие развития YMDD-мутаций (мутации в YMDD-участке молекулы ДНК полимеразы вируса), что также способствует реактивации вируса и развитию рецидива. Риск таких мутаций неуклонно возрастает с увеличением длительности лечения ламивудином, а отсутствие четких критериев необходимой длительности терапии ламивудином обусловливает существенные ограничения его применения при лечении ВГВ.
Все эти проблемы стимулировали поиск более эффективного и удобного препарата. Решение этой сложной задачи было найдено путем создания пегилированных интерферонов. Пегасис – первый и на сегодня единственный в мире пегилированный интерферон, одобренный для лечения ВГВ. Этот препарат обеспечивает более длительную ремиссию по сравнению с другими схемами терапии, причем препарат эффективен как у пациентов с HBeAg-положительным, так и с HBeAg-отрицательным ВГВ и может использоваться в виде монотерапии. Пегасис обеспечивает наиболее высокую частоту сероконверсии HBeAg, супрессии ДНК вируса гепатита В, нормализации уровня АлАТ, сероконверсии HbsAg, и в целом эффективность препарата выше, чем при лечении простым интерфероном и ламивудином. Терапия Пегасисом не приводит к формированию резистентности вируса и хорошо переносится больными.
Эффективность и безопасность Пегасиса была доказана в многоцентровых международных исследованиях, на основе которых Национальный институт здоровья (Великобритания) рекомендовал Пегасис как препарат первой линии лечения ВГВ.
– В чем особенности этиотропного лечения ВГС?
– Современный подход к лечению больных ВГС также предполагает назначение пегилированных интерферонов. В настоящее время терапией выбора у таких пациентов является комбинация пегилированного интерферона Пегасиса с аналогом нуклеозидов рибавирином (Копегус). Эту комбинацию назначают сроком на 24 недели при 2 и 3 генотипах вируса, 48 недель – при 1 генотипе. Пегасис (пегинтерферон α-2а, 40 кДа) вводится в дозе 180 мкг подкожно 1 раз в неделю во всех случаях, доза Копегуса зависит от генотипа вируса. Доказано, что для 2 и 3 генотипов оптимальной является доза рибавирина 800 мг в сутки независимо от массы тела больного, для 1 генотипа – 1000-1200 мг в сутки (1000 мг при массе тела меньше 75 кг, 1200 мг – при массе свыше 75 кг).
Основными противопоказаниями к противовирусной терапии являются тяжелые сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистой системы, легких, почек, декомпенсированный сахарный диабет, психические нарушения), аутоиммунная патология, декомпенсированный цирроз печени, наркомания. Фактором риска развития в последующем дисфункции щитовидной железы является наличие антител к ее микросомам.
Перед началом терапии интерферонами необходим период наблюдения за больным, во время которого повторно исследуются маркеры репликации вируса, оцениваются возможные противопоказания к лечению и прогностические факторы. В своей практике мы обязательно определяем иммунный статус пациента – как в начале лечения, так и во время него, что позволяет при необходимости своевременно вносить необходимые коррективы в схему терапии и соответственно увеличить долю пациентов, отвечающих на лечение.
Для оценки эффективности противовирусной терапии используют биохимические, вирусологические и гистологические критерии ремиссии, которые не всегда совпадают друг с другом. Различают первичную и стабильную ремиссию. Первичная ремиссия может быть биохимической (нормализация активности АлАТ), вирусологической (отрицательный результат на наличие РНК вируса методом ПЦР) или полной (нормализация активности АлАТ и отрицательный результат на наличие РНК вируса при условии сохранения этих нормальных показателей в течение 6-12 мес после окончания лечения).
Первичная оценка эффективности лечения проводится на 12-й неделе терапии, и в случае отсутствия раннего вирусологического ответа терапия может быть признана неэффективной и отменена.
Заведующий кафедрой инфекционных болезней Донецкого государственного медицинского института им. М. Горького, руководитель областного центра консультативной и лечебно-диагностической помощи больным вирусным гепатитом, доктор медицинских наук, профессор Игорь Анатольевич Зайцев в своем интервью более подробно остановился на основных вопросах диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов.
– Какие симптомы свидетельствуют о наличии у больного хронического гепатита?
– Своевременная диагностика гепатита сложна. За рубежом средние сроки установления диагноза составляют 10 лет с момента инфицирования. Более чем у 70% пациентов на момент установления диагноза никаких симптомов гепатита не выявляется. У остальных возможны гепатомегалия, спленомегалия, гепатоспленомегалия, повышение уровня билирубина. Не менее чем у 1% пациентов гепатит впервые диагностируется на стадии цирроза.
К частым симптомам хронического вирусного гепатита можно отнести немотивированную слабость, ощущение тяжести в правом подреберье, иногда субфебрилитет. К сожалению, эти симптомы являются неспецифическими и могут иметь место при многих других заболеваниях.
Поводом для обследования больного на маркеры вирусных гепатитов может быть беспричинное повышение уровня сывороточных трансаминаз, случайно обнаруженное расширение вен пищевода, а также эпидемиологические критерии: тесные контакты с больным хроническим гепатитом, наркомания, наличие у пациента гемофилии, рождение инфицированной матерью ребенка и др.
В некоторых случаях гепатит может сопровождаться развитием внепеченочных проявлений (аутоиммунный тиреоидит, гломерулонефрит, красный плоский лишай, криоглобулинемический синдром и др.). При этом сам гепатит может клинически не проявляться. Поскольку перечисленные заболевания относятся к полиэтиологическим, при их наличии всегда необходимо помнить о возможности вирусного гепатита у больного и проводить соответствующие исследования.
– Как подтвердить наличие гепатита у больного?
– При подозрении на гепатит больных тестируют на наличие маркеров гепатитов В и С, которые способны вызывать хроническое заболевание печени. Это поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита В (anti-HBc) и антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV). Другие маркеры используются для уточнения диагноза, определения показаний к лечению, перспектив излечения больного и не должны использоваться при рутинном скрининге.
– Все ли больные хроническим гепатитом нуждаются в лечении?
– Показаниями для лечения являются высокая вероятность излечения больного и риск прогрессии заболевания в цирроз. Соответственно целями лечения являются эрадикация вируса и индукция долговременной ремиссии.
Наибольшую вероятность излечения имеют пациенты с гепатитом С, инфицированные 2 или 3 генотипом вируса (при лечении Пегасисом она составляет 84%). Остальные пациенты должны получать терапию при высоком риске развития цирроза. Об этом свидетельствует наличие у больного повышенного уровня сывороточных трансаминаз или тяжелого фиброза, выявленного при биопсии печени у пациентов с нормальным уровнем АлАТ.
Необходимо подчеркнуть, что однократно выявленные нормальные уровни АлАТ и АсАТ не позволяют считать, что пациенту не показана терапия. У больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем АлАТ гепатит все равно прогрессирует, хотя примерно в 2 раза медленнее. Таким образом, если у пациента нет стойко нормального уровня трансаминаз в течение длительного периода наблюдения, он нуждается в лечении. О стойко нормальном уровне АлАТ говорят лишь в том случае, если активность этого фермента соответствует норме в течение длительного промежутка времени (обычно не менее 6 мес подряд).
Окончательное решение о необходимости лечения у больных со стойко нормальным уровнем АлАТ может быть принято лишь на основании биопсии печени.
– Как лечат больных хроническим вирусным гепатитом В?
– Для лечения этой категории пациентов в Украине доступны интерферон, пегилированный интерферон и ламивудин. Наибольшей эффективностью обладает пегилированный интерферон α-2а (Пегасис), обеспечивающий выздоровление 35-40% пациентов с ВГВ. Ламивудин стоит дешевле, практически не имеет побочных эффектов. Однако точные сроки лечения препаратом не установлены: считается, что чем дольше применяется ламивудин, тем лучше, но при длительной терапии к нему развивается устойчивость, а при отмене препаратов у 90% больных наступает рецидив болезни.
Эффективность и безопасность Пегасиса для лечения больных с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В, а также преимущества комбинированной терапии Пегасисом и ламивудином были изучены у 814 пациентов в рандомизированном плацебо контролируемом исследовании G.K. Lau и соавт. (2005). Продолжительность лечения составила 48 нед, последующего наблюдения – также 48 нед. Проведенное исследование продемонстрировало достоверно более высокую частоту устойчивого ответа на лечение Пегасисом (32%) по сравнению с ламивудином (19%), а также отсутствие преимуществ от комбинированной терапии (27%) по сравнению с монотерапией Пегасисом. Наиболее высокая частота устойчивой HBeAg сероконверсии при лечении Пегасисом была у пациентов с изначально высокой активностью АлАТ (41%) или низким уровнем виремии (53%).
Эффективность и безопасность Пегасиса для лечения больных с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, а также преимущества комбинированной терапии Пегасисом и ламивудином были изучены у 537 пациентов в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании P. Marcellin и соавт. (2004). Продолжительность лечения составила 48 нед, последующего наблюдения – 24 нед. В качестве критериев эффективности рассматривались нормализация АлАТ и супрессия вирусной ДНК менее 20 000 копий/мл. Проведенное исследование показало, что частота нормализации АлАТ и супрессии ДНК через 24 нед после окончания терапии у пациентов, получавших Пегасис, была достоверно выше, чем у больных, лечившихся ламивудином (59 и 42% против 44 и 29% соответственно). Комбинация Пегасиса и ламивудина не увеличивала частоту ответа в сравнении с монотерапией Пегасисом.
Таким образом, способность Пегасиса индуцировать и поддерживать после прекращения терапии вирусологический и биохимический ответ на лечение у значительной части пациентов позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном хроническом ВГВ.
– Чем лечат больных хроническим вирусным гепатитом С?
– Для лечения этой категории пациентов в Украине доступны интерферон, пегилированный интерферон и рибавирин. Наиболее эффективной является комбинация пегилированного интерферона α-2а (Пегасиса) с рибавирином (Копегусом), которая позволяет добиться излечения в среднем у 63% больных (у 52%, инфицированных 1 генотипом вируса, и 84% – 2 и 3 генотипами).
Преимуществом Пегасиса является его длительный период полувыведения, что обеспечивает высокую и постоянную концентрацию препарата в крови, в том числе к концу недели после предшествующей инъекции. Особенно важным это оказывается при лечении больных, инфицированных 1 генотипом вируса. Эффективность терапии этой категории больных Пегасисом приблизительно на 10% выше, чем при лечении другими разрешенными к использованию пегилированными интерферонами, концентрация которых к концу недели снижается ниже терапевтически эффективной.
Немаловажным фактором является и удобство применения Пегасиса. Препарат выпускается в виде готового раствора по 180 мкг в шприце, не требует дозировки по весу больного и вводится всего 1 раз в неделю, что позволяет пациенту во время курса лечения вести обычный образ жизни.
Преимущества лечения хронического вирусного гепатита С комбинацией Пегасиса и Копегуса по сравнению с терапией обычным интерфероном и рибавирином были продемонстрированы в исследовании S.J. Hadziyannis (2004). Исследование было проведено в 99 международных центрах и включило 1311 пациентов. Было показано, что лечение больных, инфицированных 1 генотипом вируса, Пегасисом в дозе 180 мкг/нед в комбинации рибавирином (1000 или 1200 мг/сут) более эффективно (на 11,2-11,9%), чем при использовании низких доз рибавирина (800 мг). В среднем частота устойчивого вирусологического ответа на лечение составила 63%, в том числе 52% у больных, инфицированных 1 генотипом вируса. Было показано, что лечение больных, инфицированных 2 или 3 генотипом вируса в течение 48 нед и использованием высоких доз рибавирина не имеет преимуществ перед 24-недельным курсом и использованием низких доз препарата (800 мг).
– Какие основные побочные эффекты могут развиваться при лечении гепатита интерфероном и рибавирином?
– Чаще всего бывает гриппоподобный синдром, выраженность которого снижается от инъекции к инъекции. Характерны сухость кожи, редко бывают высыпания, выпадение волос (волосяной покров восстанавливается после прекращения лечения).
К частым побочным эффектам следует отнести и развитие лейкопении, анемии, гораздо реже встречается тромбоцитопения. Эти изменения легко корригируются изменением дозы препаратов или назначением лейко- и эритропоэтинов.
У 8% пациентов возможно развитие тиреоидита – как правило, у женщин, имевших патологию щитовидной железы до начала лечения. Тиреоидит не является противопоказанием для начала (продолжения) лечения в случае, если уровень гормонов щитовидной железы может поддерживаться на близком к нормальным значениям уровне соответствующей медикаментозной терапией.
Во время лечения гепатита возможно развитие депрессии и других побочных явлений, частота которых составляет менее 1%.
Частота развития побочных эффектов при лечении Пегасисом и Копегусом не больше, чем при терапии обычным интерфероном в комбинации с рибавирином, а эффективность лечения гепатита – существенно выше. В настоящее время Пегасис и Копегус являются препаратами выбора для лечения хронических вирусных гепатитов.
Заведующая кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Наталья Вячеславовна Харченко открыла круглый стол, охарактеризовав хронические вирусные гепатиты как одну из наиболее важных проблем современной медицины.
Доктор медицинских наук Александр Иванович Головченко (г. Винница) представил общие принципы лечения вирусных гепатитов В и С.