РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Архив — Клинические протоколы МЗ РК — 2010 (Приказ №239)
Протокол «Хронический гепатит»
Коды МКБ-10: К 73
Классификация хронических гепатитов и цирроза печени (принята конгрессом гепатологов, Лос-Анджелес 1994).
— хронический вирусный гепатит (с указанием вызвавшего его вируса В, С, Д);
— хронический вирусный гепатит (не идентифицируемый);
— хронический гепатит (не идентифицируемый ни как аутоиммунный, ни как вирусный);
— хронический медикаментозный, лекарственно-индуцированный гепатит;
— первичный билиарный цирроз;
— первичный склерозирующий холангит;
— болезнь недостаточности ά1 антитрипсина.
— смешанный (макро- и микронодулярный);
— активный (минимальная степень активности, умеренная степень активности, резко выраженная степень активности).
Диагностические критерии
Жалобы и анамнез: боли в правом подреберье, увеличение печени и уплотнение ее края, тошнота при приеме пищи, слабость, носовые и другие кровотечения, преходящая желтуха, асцит, печеночные знаки, внепеченочные проявления.
Физикальное обследование: увеличенная плотная печень, внепеченочные стигматы — телеангиоэктазии, пальмарная эритема, «лакированный» язык, может быть геморрагический синдром — носовые и другие кровотечения, желтуха, печеночные знаки, внепеченочные проявления — печеночная энцефалопатия, кома, инфекционные осложнения.
Лабораторные исследования: умеренное повышение активности трансаминаз, увеличение тимоловой пробы, гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение преимущественно непрямого билирубина, холестерина, глутаматдегидрогеназы, признаки репликации вирусов (положительные серологические маркеры гепатитов В, С, Д), повышение активности щелочной фосфотазы.
Инструментальные исследования: увеличение печени, повышение ее плотности (диффузные изменения).
Компьютерная томография — изменение структуры печени, увеличение печени.
Показания для консультации специалистов:
— невропатолог (по показаниям);
Минимум обследования при направлении в стационар:
— УЗИ органов брюшной полости;
Перечень основных диагностических мероприятий:
1. Общий анализ крови (6 параметров).
2. Определение свертываемости капиллярной крови.
3. Определение гаммаглютамил транпептидазы.
4. Определение щелочной фосфотазы.
6. Определение холестерина.
7. Гистологическое исследование ткани печени.
11. УЗИ органов брюшной полости.
15. Определение общего белка.
16. Определение белковых фракций.
23. Определение креатинина.
25. Определение В-липопротеидов.
27. Определение церулоплазмина.
28. Определение меди в сыворотке.
29. Определение меди в моче.
32. Гематолог (по показаниям).
33. Невропатолог (по показаниям).
35. Инфекционист-гепатолог (по показаниям).
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
2. Биопсия (по согласию родителей).
3. ИФА на суммарные аутоантитела.
6. Исследование кала на скрытую кровь.
7. Компьютерная томография.
Дифференциальная диагностика хронических гепатитов требует исключения ряда заболеваний, сопровождающихся гепатомегалией и желтухой.
Заболевания, проявляющиеся преимущественным увеличением печени можно разделить на 3 группы (Подымова, 1998):
1. Болезни печени и ее сосудов: острый вирусный гепатит, хронический вирусный гепатит В, С, Д и др., аутоиммунный гепатит, цирроз (латентная форма), эхинококкоз, рак, доброкачественные опухоли, непаразитарные кисты, туберкулезный гранулематоз, болезнь Бадда-Киари, туберкулома.
2. Болезни накопления: жировой гепатоз, гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация, амилоидоз.
3. Болезни сердечно-сосудистой системы: констриктивный перикардит, недостаточность кровообращения 2 и 3 степени различной этиологии (застойная печень).
Острый вирусный гепатит. Имеет острое начало, неблагоприятный эпидемиологический анамнез, указание на гемотрансфузии, инъекции и операции. В крови — повышение активности аминотрансфераз, обнаруживаются маркеры гепатитов А, В или D антигенов.
Цирроз печени. В анамнезе — острый вирусный гепатит, токсические отравления. При осмотре — отмечаются внепеченочные сосудистые знаки, гинекомастия. В крови — повышение содержания глобулинов, аминотрансфераз, понижение уровня альбуминов, протромбина. Наблюдаются признаки портальной гипертензии: расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, увеличение диаметра портальной и селезеночной вен. Прицельная биопсия печени позволяет выявить мультилобулярные узлы до 5 мм в диаметре при макронодулярной форме, узлы одинаковых размеров до 3 мм и фибринозные септы при микронодулярной форме цирроза.
Жировая дистрофия печени. В анамнезе — сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта. Печень увеличена с закругленным краем, гладкой поверхностью. Жировая дистрофия хорошо диагностируется при УЗИ и КТ. Характерных функциональных критериев диагностики нет. Наблюдается диффузное ожирение гепатоцитов в биоптате печени.
Гемохроматоз. В начальной стадии характерные клинические симптомы могут отсутствовать. Отмечается значительное увеличение содержания железа в сыворотке крови, повышенное насыщение железом трансферрина, резкий рост уровня ферритина с сыворотке. В биоптатах печени наблюдается обильное отложение железа, дающего положительную реакцию Периса. В последующем отмечается гаптомегалия, сахарный диабет, гиперпигментация кожи и кардиомиопатия.
Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона — Коновалова). При абдоминальной форме характерных клинических симптомов нет. Выявляется неврологическая симптоматика, дрожательно-ригидный симптом или гиперкинезы, снижение интеллекта. При осмотре роговицы с помощью щелевой лампы наблюдается кольцо Кайзера-Флейшера (темно-зеленый ободок, содержащий медь). В сыворотке крови — снижение содержания сывороточного церулоплазмина (
Надпеченочная
Подпеченочная
Гемолитическая и шунт-гипербилирубиемия
Постмикросомальная (гепатоцеллюлярная)
Постгепатоцеллюлярная
(внутрипеченочный холестаз)
Внепеченочный холестаз
Гемолитическая анемия:
1. Врожденная — микросфероцитарная, овально-клеточная, гемоглобинопатии (талассемия, серповидноклеточная); энзимопатии эритроцитов (дефицит глюкоза — 6 — фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы);
2. Приобретенные — аутоиммунные (лекарства, инфекции, хр. лимфолейкоз, системная красная волчанка), пороксизмальная ночная гемоглобинурия, при обширных кровоизлияниях, ожогах, отравлениях
Острые и хронические гепатиты, инфекционный мононуклеоз, циррозы печени, кисты, паразитарные поражения (эхинококкоз, лейшманиоз, опистархоз), гранулематозы (туберкулез, саркаидоз, лимфогранулематоз), доброкачественные и злокачественные опухоли печени, синдромы Дабина -Джонсона и др.
Холестатическая форма острого гепатита, хронический гепатит, билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, сепсис, муковисцидоз, врожденное расширение внутрипеченчных желчных путей (болезнь Кароли) и др.
Опухоли и дивертикулы 12 перстной кишки, хронический панкреатит, рак поджелудочной железы, восходящий холангит, холедохолитиаз, рубцовое сужение общего желчного протока и сфинктера Одди, опухоли желчного пузыря и желчных протоков, аневризма печеночной артерии
Увеличение в крови свободного билирубина из-за повышенного разрушения эритроцитов в циркулирующей крови или макрофагами селезенки, печени костного мозга (внутрисосудистый и внутриклеточный) гемолиз
Одно из проявлений цитолиза гепатоцитов. Поступление прямого билирубина из печеночной клетки непосредственно в кровь связано с нарушением его выделения в желчь
Переход прямого билирубина в кровь из внутрипеченочных желчных протоков при нарушении оттока по ним желчи
Нарушение выделения желчи через внепеченочные желчные протоки вызывает повышение давления на уровне внутрипеченочных желчных протоков и поступления из них прямого (связанного) билирубина в кровь
Основные клинические и лабораторные признаки
Бледно-желтоватая с лимонным оттенком
Темно-желтая, иногда с зеленоватым оттенком
Темно-желтая, иногда с зеленоватым оттенком
источник
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С У ВЗРОСЛЫХ. 1. Название протокола: Хронический вирусный гепатит С у взрослых
1 Рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «10» декабря 2015 года Протокол 19 КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С У ВЗРОСЛЫХ I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ 1. Название протокола: Хронический вирусный гепатит С у взрослых 2. Код протокола: 3. Коды МКБ -10: В18 Хронический вирусный гепатит В18.2 Хронический вирусный гепатит С 4. Сокращения, используемые в протоколе ANA антинуклеарные антитела AMA антимитохондриальные антитела anti-hbc антитела к HBcAg anti-hbe антитела к HBeAg anti-hbs антитела к HBsAg anti-hcv антитела к вирусу гепатита C anti-hdv антитела к вирусу гепатита D anti-hiv антитела к ВИЧ HBeAg внутренний антиген вируса гепатита В HBsAg поверхностный антиген вируса гепатита В HCV RNA РНК ВГС IgG иммуноглобулины класса G IQR интерквартальный коэффициент LBx биопсия печени АЛТ аланинаминотрансфераза АРВТ антиретровирусная терапия 1
2 АСТ аспартатаминотрансфераза АФП альфа-фетопротеин АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время ВААРТ высокоактивная антиретровирусная терапия ВГА вирусный гепатит А ВГВ вирусный гепатит B ВГЕ вирусный гепатит Е ВГН верхняя граница нормы ВГС вирусный гепатит С ВИЧ вирус иммунодефицита человека ВН вирусная нагрузка ВРВ варикозно-расширенные вены ГГТП гамма-глутамилтранспептидаза ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома Д+ОПР комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром ИЛ28B интерлейкин 28B ИМТ индекс массы тела ИР инсулинорезистентность ИФА иммуноферментный анализ ИХА иммунохимический анализ КТ компьютерная томография МНН международное непатентованное название МНО международное нормализованное отношение МРТ магнитно-резонансная томография ОАК общий анализ крови ОАМ общий анализ мочи ОБП органы брюшной полости ОГС острый гепатит С ОЗТ опиоидная заместительная терапия ПВ протромбиновое время ПВТ противовирусная терапия ПегИФН пегилированный интерферон ПИ протромбиновый индекс ПИН потребители инъекционных нароктиков ПЦР полимеразная цепная реакция РБВ рибавирин РВО ранний вирусологический ответ РНК рибонуклеиновая кислота СД сахарный диабет СМВ симепревир СОЭ скорость оседания эритроцитов 2
3 СПИД синдром приобретенного иммунодефицита ССЗ сердечно-сосудистые заболевания ТВ тромбиновое время ТП трансплантация печени ТТГ тиреотропный гормон УВО устойчивый вирусологический ответ УЗИ ультразвуковое исследование ФПП функциональные пробы печени ХГ хронический гепатит ХГС хронический гепатит С ЦП цирроз печени ЩФ щелочная фосфатаза ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ электрокардиограмма 5. Дата разработки протокола: 2014 год. Дата пересмотра протокола: 2015 год. 6. Категория пациентов: взрослые пациенты с хроническим гепатитом С. 7. Пользователи протокола: гастроэнтерологи, инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, а также врачи смежных специальностей, осуществляющие ведение и лечение пациентов с гепатитом С на разных стадиях заболевания. Методология: Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (ВОЗ, EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения. Классификация рекомендаций, использованная в данном протоколе, представлена в Таблице 1. Таблица 1. Классификация рекомендаций А В С D Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случайконтроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+) Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 8. Определение: 3
4 Хронический гепатит С заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, длительностью 6 и более месяцев. В 10 40% случаев хронический гепатит С прогрессирует до цирроза печени, а в 5% случаев до гепатоцеллюлярной карциномы (чаще у пациентов с циррозом или выраженным фиброзом) 9. Клиническая классификация: Общепринятой классификации ХГС не существует. При постановке диагноза необходимо указывать вирусологический статус (генотип и вирусную нагрузку), активность (биохимическую и/или гистологическую), а также стадию заболевания (по данным непрямой эластографии или морфологического исследования) 10. Показания для плановой госпитализации: выраженная активность заболевания; декомпенсация заболевания печени (включая осложнения цирроза печени); определение показаний и обследований перед трансплантацией печени; пункционная биопсия печени; начальный период двойной противовирусной терапии, особенно у пациентов с прогнозируемыми побочными явлениями; начальный период тройной противовирусной терапии; побочные явления в результате противовирусной терапии (цитопении, инфекции, психоневрологические нарушения и другие побочные явления средней и тяжелой степени). 11. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий 11.1 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: указаны в Таблице Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: указаны в Таблице Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне, соответствуют таковым на амбулаторном уровне и представлены в Таблице Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне, соответствуют таковым на амбулаторном уровне и представлены в Таблице 2. Таблица 2. Исследования для пациентов с ХГС (на примере 48-недельного ПВТ) 4
5 Оценка наличия коинфекций и других заболеваний печени Оценка побочных явлений / противопоказаний, предикторов ответа на ПВТ Оценка функции/тяжести заболевания печени * по показаниям также мониторируются во время терапии ** дополнительные исследования у пациентов старше 50 лет или имеющих ССЗ в анамнезе *** дополнительные исследования, проводимые по показаниям (+) исследования необходимые для пациентов с ЦП Недели АЛТ, АСТ (+) + ГГТ* + ЩФ* + билирубин* + МНО или ПВ* + альбумин* + глюкоза* + креатинин* + холестерин* + К +, Na + * (+) АФП + (+) + (+) + (+) (+) (+) (+) УЗИ ОБП + (+) + (+) + (+) (+) (+) (+) LBx/Эластометрия + + ЭГДС + (+) (+) (+) (+) (+) (+) ОАК с подсчетом тромбоцитов (+) + ОАМ осмотр глазного дна ТТГ скрининг депрессии физикальный осмотр, состояние кожи и слизистых тест на беременность + ЭКГ** Rö органов грудной клетки, КТ, МРТ и другие исследования*** осмотры профильных специалистов*** Полиморфизм гена интерлейкина 28В**** HBsAg, HBeAg, anti-hbs, anti-hbe, anti-hbc + anti-hdv (у носителей HBsAg) + anti-hiv + альфа1-антитрипсин + церулоплазмин + сывороточное железо и ферритин/ожсс + ANA, AMA, IgG + **** дополнительное исследование у пациентов с 1 генотипом ВГС, полезное в принятии решения в пользу двойной или тройной терапии 12. Диагностические критерии: Главным критерием диагноза хронического гепатита С является наличие в крови HCV RNA свыше 6 месяцев. 5
6 12.1 Жалобы и анамнез: Хронический гепатит С протекает бессимптомно или малосимптомно и может сопровождаться такими неспецифичными симптомами как: усталость; гриппоподобные симптомы; боль в суставах; зуд; нарушение сна и аппетита; тошнота; депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека). Хронический гепатит С может быть ассоциирован с внепеченочными проявлениями, такими как: депрессия (оценивается у всех пациентов с использованием шкалы Бека); криоглобулинемия; В-клеточные лимфопролиферативные заболевания; поздняя кожная порфирия; васкулиты; красный плоский лишай; синдром Шегрена; гломерулонефрит; сахарный диабет 2 типа. При сборе анамнеза следует учитывать указания на гемотрансфузии, трансплантацию органов и тканей, небезопасные инвазивные (немедицинские) манипуляции, принадлежность в группам риска (потребители наркотиков, лица с беспорядочными половыми связями, пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, пациенты с онкогематологическими заболеваниями, лица, живущие с ВИЧ и другими парентеральными инфекциями, сексуальные партнеры лиц с ВГС, медицинские работники, дети, рожденные от HCV-инфицированных матерей, лица с измененными функциональными пробами печени). Лицам с указанными факторами риска необходим профилактический скрининг на наличие ВГС (anti-hcv) 12.2 Физикальное обследование: При физикальном обследовании на начальной стадии ХГС патологии не выявляется, за исключением незначительной гепатомегалии. По мере прогрессирования заболевания может отмечаться увеличение и уплотнение печени. Спленомегалия и другие стигмы хронического заболевания печени могут проявляться на более поздних стадиях. 6
7 Вирусный гепатит С преимущественно протекает бессимптомно. При переходе хронического гепатита С в цирроз в 6,4% случаев отмечаются симптомы, обусловленные дисфункцией печени и портальной гипертензией: периферические отеки; асцит; желтуха; кровоподтеки и кровотечения; звездчатые гемангиомы (телеангиоэктазии); выпадение волос на коже груди и живота (у мужчин); гинекомастия; варикозное расширение вен пищевода и желудка; нарушение когнитивных функций, связанное с печеночной энцефалопатией. В ряде случаев ВГС выявляется у пациентов с ГЦК, которая, как правило, протекает бессимптомно, кроме случаев запущенной стадии, когда опухоль достигает значительных размеров, вызывая ухудшение функции печени (желтуха, асцит, печеночная энцефалопатия), боли в верхнем правом квадранте, астенизацию и потерю веса Лабораторные исследования: Исследования, необходимые для всех пациентов с ВГС: ОАК с подсчетом тромбоцитов. Могут быть выявлены анемия (в результате гиперспленизма, кровотечений из ВРВ), лейкопения, тромбоцитопения (в результате гиперспленизма и прямого миелодепрессивного влияния ВГС), ускорение СОЭ (при инфекционных осложнениях). Биохимический профиль включает определение показателей АЛТ, АСТ, ГГТП, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, МНО или ПВ, а также рутинных (глюкозы, креатинина, холестерина) и некоторых специфических показателей, таких как, гамма-глобулины, IgG (скрининг аутоиммунного гепатита), сывороточное железо и ферритин (скрининг гемохроматоза и вторичной перегрузки железом), церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона-Коновалова), АФП (скрининг ГЦК). Активность АЛТ и АСТ может быть минимальной ( 10 ВГН) и не всегда коррелирует с гистологической активностью. Уровень билирубина при ХГС, как правило, нормальный. Его увеличение может наблюдаться при остром гепатите или свидетельствовать об ухудшении деятельности печени на поздней стадии заболевания, что также сопровождается снижением уровня альбумина и увеличением МНО или ПВ. Показатели щелочной фосфатазы и ГГТП могут увеличиваться при остром гепатите и оставаться на уровне нормы при хроническом гепатите. 7
8 В план клинического лабораторного обследования включаются также ОАМ, копрограмма. Серологические исследования (ИХА/ИФА) включают определение anti-hcv, маркеры других парентеральных инфекций таких как ВГВ (HBsAg, HBeAg, anti-hbs, anti-hbe, anti-hbc total/igm), ВГD (anti-hdv у носителей HBsAg), ВИЧ (anti-hiv), а также (при подозрении на острый гепатит) ВГА (anti-hav) и ВГЕ (anti-hev) Молекулярная диагностика включает качественное определение HCV RNA с помощью высокочувствительной ПЦР в режиме реального времени с нижним лимитом определения 15 МЕ/мл на автоматических анализаторах закрытого типа. В целом, вирусологическая диагностика проводится исходя из следующих принципов: определение anti-hcv первая линия диагностики ВГС (рекомендация А1); В случае подозрения на острый ВГС или у иммуносупрессивных пациентов необходимо определение HCV RNA (рекомендация А1); если тест на anti-hcv положительный, необходимо определить HCV RNA, чувствительным молекулярным методом (рекомендация А1); пациенты с положительным тестом anti-hcv и отрицательным молекулярным тестом на HCV RNA должны быть протестированы на HCV RNA через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса (рекомендация А1). Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР проводится согласно Таблице 3. Таблица 3. Интерпретация результатов ИХА/ИФА и ПЦР Маркеры Интерпретация Дальнейшая тактика anti-hcv (+) HCV RNA (+) anti-hcv ( ) HCV RNA (+) anti-hcv (+) HCV RNA ( ) ВГС Лабораторная ошибка ОГС (в первые недели) ИФА (+) в 50% в момент острых проявлений, поэтому ПЦР при подозрении на ОГС проводится во всех, в том числе, ИФА ( ) случаях ВГС у лиц с иммуносупрессией Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты Находящиеся на гемодиализе После трансплантации Пациенты с ВИЧ-инфекцией Выздоровевшие пациенты после перенесенного гепатита С (пастинфекция) 8 Установление активности и стадии заболевания, при определении показаний к ПВТ количественный тест ПЦР и генотипирование ИФА и ПЦР в динамике ПЦР через 3 месяца для подтверждения элиминации вируса
9 Ложноположительный результат ИФА Пассивно приобретенные антитела во время гемотрансфузии Пассивно приобретенные ребенком антитела матери Интермиттирующая виремия Низкая вирусная нагрузка 10 образований (ГЦК). Могут использоваться и другие визуализирующие технологии (КТ, МРТ). Эндоскопическое исследование Позволяет выявить такие признаки портальной гипертензии как варикозное расширение вен (пищевода и желудка) и портальную гастропатию у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС. Исследование стадии фиброза Оценка тяжести заболевания печени должна проводиться до ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени имеет особое значение, так как эффективность ПВТ обратно пропорциональна стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза имеет значение при принятии решения о времени начала ПВТ. Пациенты с явными клиническими признаками цирроза не нуждаются в биопсии печени для оценки стадии фиброза. Пациенты с признаками цирроза печени должны быть обследованы на ГЦК. Выраженный фиброз может быть у пациентов с нормальной активностью АЛТ, поэтому оценка степени тяжести заболевания должна проводиться независимо от показателей АЛТ. Пункционная биопсия остается эталонным методом оценки стадии фиброза печени. Риск тяжелых осложнений при биопсии очень низок (от 1/4000 до 1/10000). У пациентов с нарушением свертываемости крови можно использовать трансъюгулярную биопсию печени с одновременной оценкой давления в портальной вене. При ХГС альтернативные, неинвазивные методы (непрямая эластография и биомаркеры) могут быть использованы вместо биопсии. Непрямая эластография может быть использована для оценки стадии фиброза печени у пациентов с ХГС, но необходимо учитывать факторы, которые могут повлиять на достоверность результатов, например, выраженная активность заболевания, ожирение. Оба метода (непрямая эластография и биомаркеры) точны при оценке цирроза и нулевого фиброза, но менее точны при промежуточных стадиях фиброза. Комбинирование биомаркеров и непрямой эластографии повышает точность оценки стадии фиброза и уменьшает необходимость в проведении пункционной биопсии. В случае противоречивых результатов биомаркеров и непрямой эластографии, можно использовать пункционную биопсию печени. Гистологическая оценка также необходима при смешанной этиологии (например, ВГС с ВГВ, метаболическим синдромом, алкоголизмом или аутоиммунными заболеваниями) Пункционная биопсия печени (ПБП) относительно безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить выраженность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени 10
11 при ХГС. ПБП единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений. В частности, имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения; малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений. ПБП требует строгого выполнения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов. Правила проведения пункционной биопсии печени представлены в Приложении 1, а интерпретация результатов в Таблицах 4 и 5. Таблица 4. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита Диагноз гистологический METAVIR Knodell (IV) Ishak ХГ минимальной активности А ХГ слабовыраженной активности А ХГ умеренной активности А ХГ выраженной активности А ХГ выраженной активности с мостовидными некрозами 11 А Таблица 5. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза) Стадия фиброза METAVIR* Knodell (IV) Ishak Нет фиброза F0 0 0 Портальный фиброз нескольких портальных трактов F1 1 1 Портальный фиброз большинства портальных трактов F1 1 2 Несколько мостовидных фиброзных септ F2 3 3 Много мостовидных фиброзных септ F3 3 4 Неполный цирроз F4 4 5 Полностью сформировавшийся цирроз F4 4 6 *Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR Измерение эластичности печени (непрямая эластография или эластометрия) проводится на аппарате «Fibroscan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Интерпретация результатов непрямой эластографии представлена в Таблице 6. К преимуществам метода относятся: Неинвазивность Воспроизводимость
12 Больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в раз больше) Быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин) Немедленный результат Оценка эффективности терапии Возможность обследования детей Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях: Избыточного веса (ИМТ>35 кг/м 2 ) Выраженного стеатоза печени Высокой биохимической активности (АЛТ/АСТ выше верхнего лимита нормы в 3 и более раз) Выраженного холестаза Застойной сердечной недостаточности Критерии успешного результата исследования: Интерквартильный коэффициент (IQR) — не более 30% показателя эластичности Не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования Не менее 60% успешных измерений При избыточной массе тела, жировом гепатозе целесообразно выполнение эластометрии с применением XL-датчика. Таблица 6. Интерпретация результатов непрямой эластографии Гистологические данные Результаты непрямой эластометрии печени на аппарате «FibroScan» Стадия Фиброза по METAVIR Размах Значений, кпа Диагностическая точность, % F0 1,5 5,8 88,6 F1 5,9 7,2 87,2 F2 7,3 9,5 93,2 F3 9,6 12,4 90,9 F4 Более 12,4 95,5 Биомаркеры определяются с помощью лабораторных тестов и позволяют оценить активность некровоспалительного процесса (ActiTest и аналоги) и выраженность фиброза печени (FibroTest и аналоги). Интерпретация результатов биомаркерных тестов приведена в Таблицах 7 и 8. 12
13 Таблица 7. Интерпретация результатов ActiTest Степень некровоспалительной активности по Результаты ActiTest METAVIR А0 0,00 0,17 А0 А1 0,18 0,29 А1 0,30 0,36 А1 А2 0,37 0,52 А2 0,53 0,60 А2 А3 0,61 0,62 А3 0,63 1,00 Таблица 8. Интерпретация результатов FibroTest Результаты FibroTest METAVIR Knodell Ishak 0,00 0,21 F0 F0 F0 0,22 0,27 F0-F1 F0-F1 F1 0,28 0,31 F1 F1 F2 0,32 0,48 F1-2 F1-F3 F2-3 0,49 0,58 F2 F1-F3 F3 0,59 0,72 F3 F3 F4 0,73 0,74 F3-4 F3-F4 F5 0,75 1,00 F4 F4 F Показания для консультации специалистов: консультация офтальмолога (состояние глазного дна) до и во время ПВТ; консультация психиатра — при подозрении на депрессию; консультация дерматолога/аллерголога/ревматолога при наличии кожных/аллергических и аутоиммунных реакций; консультация онколога при подозрении на ГЦК; консультация других специалистов — по клиническим показаниям Дифференциальный диагноз: Проводится с другими гепатитами (Таблица 9) Таблица 9. Дифференциальный диагноз ХГС Название нозологии Отличительные признаки Вирусный гепатит В Наличие HBsAg, HBV ДНК в сыворотке крови Вирусный гепатит D Наличие anti-hdv (total, IgM), HDV РНК в сыворотке крови Неалкогольный Обнаружение жировой инфильтрации при морфологическом или стеатогепатит одном из визуализирующих исследований (УЗИ, КТ, МРТ) у пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (менее 20 г этанола в сутки для женщин и менее 30 г этанола в сутки для мужчин), наличие компонентов метаболического синдрома (дислипидемия, СД, АГ, ожирение) Алкогольная болезнь Алкогольный анамнез (употребление алкоголя в токсичных дозах, 13
14 печени Болезнь Коновалова Аутоиммунный гепатит Вильсона- Первичный билиарный холангит (цирроз) Первичный склерозирующий холангит Недостаточность альфa-1-антитрипсина Наследственный гемохроматоз Лекарственное поражение печени позитивные результаты опросников CAGE и AUDIT), алкогольные «стигмы» — гиперемия крыльев носа, увеличение околоушных желез, контрактура Дюпиитрена, макроцитоз, значение коэффициента де Ритиса (АСТ/АЛТ) больше 2 при отсутствии тяжелого фиброза / ЦП, повышение ГГТ при нормальной активности щелочной фосфатазы, увеличение концентрации IgA в сыворотке крови Возраст больных моложе 45 лет, наличие кольца Кайзера-Флейшера, снижение сывороточного церулоплазмина, повышение суточной экскреции меди с мочой, мутации в гене АТР7В Диагностические титры аутоантител, повышение IgG, гипергаммаглобулинемия, характерные гистологические изменения (пограничный гепатит, лимфоплазмацитарная инфильтрация) Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, наличие антимитохондриальных антител, повышение IgM, характерные гистологические изменения (негнойный деструктивный холангит) Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, обнаружение деформации и стриктур желчных протоков при МР- и эндоскопической ретроградной холангиографии, характерные гистологические изменения (фиброз желчных протоков) Снижение уровня альфа глобулинов при электрофорезе белков сыворотки, сывороточного альфа-1-антитрипсина, мутации в гене А1АТ Повышение уровня железа сыворотки, ферритина, снижение ОЖСС, мутации в гене HFE Прием гепатотоксичных препаратов в анамнезе в предыдущие 6 месяцев, наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянной терапии 13. Цели лечения Эрадикация ВГС с целью предотвращения развития цирроза печени, ГЦК и смерти (рекомендация A1) У пациентов с циррозом печени снижение частоты декомпенсации и риска ГЦК (для данной группы пациентов необходимо продолжать скрининг ГЦК) (рекомендация A1) Конечная точка терапии устойчивый вирусологический ответ (УВО) неопределяемый уровень HCV RNA ( 15 Минимизация факторов риска прогрессирования (исключение алкоголя, табака, марихуаны, гепатотоксичных лекарственных средств, включая биологически активные добавки, нормализация веса тела и т.д.) 14.2 Медикаментозное лечение: Основой лечения ХГС является ПВТ на основе комбинации пегилированных интерферонов, рибавирина, а также агентов прямого противовирусного действия. Список основных лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК, представлен в Таблице 10. После одобрения в РК других противовирусных препаратов их следует применять в соответствии с официально утвержденной инструкцией. Таблица 10. Список лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК МНН Пегилированный интерферон альфа-2а Пегилированный интерферон альфа-2b Рибавирин Симепревир Дасабувир, Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир Показания для начала ПВТ: Фармакотерапевтическая группа Интерфероны. Код АТС L03АВ11 Интерфероны. Код АТС L03AB10 Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды. Код АТС J05АB04 Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор протеазы Код АТC J05AE14 Противовирусные препараты прямого действия. Дасабувир: ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B Омбитасвир: ингибитор белка NS5A Паритапревир: ингибитор протеазы NS3/4A Ритонавир: фармакокинетический бустер Код АТХ J05A Форма выпуска Раствор для инъекций 180 мкг/0,5 мл Раствор для инъекций 50 мкг/0,5 мл 80 мкг/0,5 мл 100 мкг/0,5 мл 120 мкг/0,5 мл 150 мкг/0,5 мл Капсулы/таблетки 200 мг Капсулы 150 мг Таблеток набор, содержащий: Дасабувир 250 мг; Омбитасвир 12,5 мг + Паритапревир 75 мг + Ритонавир 50 мг 15
16 Все пациенты с ХГС с компенсированным заболеванием печени должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения терапии (рекомендация А1) Лечение пациентов со стадией фиброза F3-F4 по METAVIR должно проводиться в первоочередном порядке (рекомендация А1) Лечение пациентов со стадией фиброза F2 по METAVIR показано в плановом порядке, при этом приоритет в получении терапии должны иметь пациенты со следующими заболеваниями / относящиеся к следующим категориям: Трансплантация органов (рекомендация B1) Внепеченочные проявления, такие как эссенциальная смешанная криоглобулинемия 2 или 3 типа с поражением отдаленных органов (васкулит и т.д.), поздняя кожная порфирия (рекомендация B1) Коинфекция HIV-1 (рекомендация B1) Коинфекция HBV (рекомендация C2) СД 2 типа и ИР (рекомендация B2) Пациенты на хроническом гемодиализе (рекомендация C2) HCV-инфицированные женщины, планирующие беременность (рекомендация C1) У пациентов с менее тяжелым заболеванием (F0-F1) проведение терапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке (рекомендация B1). Противопоказания для начала ПВТ на основе интерферона Абсолютные противопоказания: Неконтролируемая депрессия Психоз Эпилепсия (при невозможности добиться контроля заболевания) Неконтролируемые аутоиммунные заболевания Детский возраст до 18 лет (для тройной терапии) Беременность и нежелание соблюдения контрацепции Тяжелые сопутствующие заболевания Сердечная недостаточность Плохо контролируемый СД Плохо контролируемая артериальная гипертензия Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) Другие, указанные в инструкциях по применению препаратов Относительные противопоказания: Гематологические изменения Hb 17 Тромбоциты 1.5 мг/дл (132,6 мкмоль/л) Декомпенсированный ЦП Другие, указанные в инструкциях по применению препаратов Противопоказания для начала ПВТ на основе Д+ОПР Декомпенсированный цирроз печени (класс В по Чайлд-Пью и выше), в том числе, в анамнезе Детский возраст до 18 лет Несоблюдение контрацепции, беременность, кормление грудью Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция Аллергические реакции на ритонавир в анамнезе Противопоказания для назначения рибавирина (при комбинации с ним) Мониторинг вирусологического ответа Во время ПВТ оцениваются быстрый вирусологический ответ (БВО), ранний вирусологический ответ (РВО, который может быть полным и неполным), полный медленный вирусологический ответ (МВО), непосредственный ответ или ответ по окончании терапии (ООТ), устойчивый вирусологический ответ (УВО), нулевой ответ, частичный ответ, вирусологический прорыв и рецидив согласно критериям, представленным в Таблице 11. Таблица 11. Мониторинг противовирусной терапии на основе интерферона. Варианты ответа на лечение Комбинация/ответ ПегИФН/РБВ Быстрый вирусологический ответ (БВО) Ранний вирусологический ответ (РВО) = Ранний полный вирусологический ответ Медленный вирусологический ответ (МВО) = Ранний неполный вирусологический ответ Ответ по окончании терапии (ООТ) Устойчивый вирусологический ответ (УВО) Нулевой ответ 17 Определение Неопределяемый уровень HCV RNA в крови на 4 неделе лечения Неопределяемый уровень HCV RNA в крови на 12 неделе лечения, сохраняющийся до окончания лечения Снижение уровня HCV RNA в крови более чем на 2 log 10 ниже исходного на 12-й неделе терапии, но при этом неопределяемый уровень не достигается. На 24 неделе лечения уровень HCV RNA уже не определяется и сохраняется неопределяемым до окончания лечения Неопределяемый уровень HCV RNA на момент окончания терапии Неопределяемый уровень HCV RNA в крови через 24 недели после окончания лечения Снижение уровня HCV RNA в крови менее чем на 2 log 10 на 12 неделе лечения
18 Частичный ответ Вирусологический прорыв Рецидив Снижение уровня HCV RNA в крови более чем на 2 log 10 на 12 неделе терапии, но при этом неопределяемый уровень HCV RNA не достигается как на 12, так и на 24 неделе лечения Повторное появление HCV RNA в крови после достижения неопределяемого уровня HCV RNA в любое время в процессе противовирусной терапии Появление HCV RNA в крови в течение 24 недель после окончания успешного курса терапии (т.е. после достижения неопределяемого уровня HCV RNA на момент окончания лечения) Общие рекомендации по проведению ПВТ Полная приверженность к ПВТ важный фактор достижения УВО (рекомендация А1) Обе молекулы ПегИФН-α2a (180 мкг/неделю) и ПегИФН-α2b (1,5 мкг/кг/неделю) могут использоваться в двойной и тройной терапии (рекомендация B1) Избыточный вес негативно влияет на достижение УВО (рекомендация А2). Снижение веса при его избытке перед ПВТ может повысить вероятность достижения УВО (рекомендация С2) Инсулинорезистентность ассоциирована с неудачей ПВТ, однако в настоящий момент нет достаточной доказательной базы использования инсулинсинтетайзеров у данной категории пациентов (рекомендация С2) Пациентам рекомендуется воздержание от употребления алкоголя во время ПВТ (рекомендация С1) Постоянная, поддерживающая терапия с использованием низких доз ПегИФН не рекомендуется (рекомендация А1) Для мониторинга эффективности ПВТ следует использовать ПЦР-анализ в режиме реального времени с нижним лимитом определения 19 Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, могут быть использованы схемы двойной терапии 1, тройной терапии на основе интерферона 2, а также безинтерфероновая терапия прямыми противовирусными агентами 3 У пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, ранее не получавших ПВТ, со стадией заболевания 400,000 МЕ/мл) и/или имеющих неблагоприятные факторы 4, а также у пациентов, достигших РВО (без БВО), рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. 1 на основе комбинации ПегИНФ-α и РБВ 2 на основе комбинации ПегИНФ-α, РБВ и СМВ 3 на основе комбинации Д+ОПР 19
20 У пациентов с исходной низкой ВН ( 25, ИР, МС, тяжелый фиброз или ЦП 20
21 У пациентов с ЦП и ко-инфекцией ВИЧ, ранее не получавших лечение или с предшествующим рецидивом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1) У пациентов вне зависимости от наличия ЦП, с предшествующим частичным или нулевым ответом, общая длительность терапии составляет 48 недель и состоит из 12-недельного курса тройной терапии и последующего 36-недельного курса двойной терапии (Рекомендация А1) Во время тройной терапии с симепревиром определение HCV RNA следует проводить на 4, 12 и 24 неделях и на момент окончания лечения (рекомендация A2) Тройная терапия с симепревиром должна быть остановлена, если уровень HCV RNA 25 МЕ/мл на 4 или 12 или 24 неделях лечения (Рекомендация А1) В Республике Казахстан 1 генотип вируса гепатита С практически у всех пациентов представлен субтипом «b» (генотип 1b HCV). В случае обнаружения генотипа 1а HCV, перед началом лечения необходимо провести исследование на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса и, в случае обнаружения данного полиморфизма, проведение тройной терапии на основе ПегИНФ-α, РБВ и СМВ нецелесообразно ввиду ее прогнозируемой неэффективности Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, с использованием тройной терапией с СМВ представлен на Схеме 2 Приложения 2. Рекомендации по безинтерфероновой терапии прямыми противовирусными агентами у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа В режиме безинтерфероновой терапии используется комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром (Д+ОПР) Рекомендуемая доза Д+ОПР включает одну таблетку дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером) и две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром). У пациентов с циррозом печени, а также у всех пациентов, инфицированным вирусом генотипа 1а, Д+ОПР используется в комбинации с РБВ Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1а генотипа, без цирроза, впервые начинающих лечение или после неудачи терапии ИФН и РБВ, длительность терапии составляет 12 недель Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1а генотипа с компенсированным циррозом, длительность терапии составляет 24 недели 21
22 Для пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1в генотипа, впервые начинающих лечение или после неудачи терапии ИФН и РБВ, без цирроза или компенсированным циррозом, длительность терапии составляет 12 недель При использовании РБВ его доза должна быть определена согласно инструкции. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, с использованием безинтерферонового режима на основе Д+ОПР, представлен на Схеме 3 Приложения 2. Рекомендации по ПВТ у пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 (5,6) генотипов У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2,3 генотипов, используется схема терапии на основе комбинации ПегИФН и РБВ У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 2 и 3 генотипов, доза РБВ должна составлять 800 мг/сутки (рекомендация А2). При наличии неблагоприятных факторов (ИМТ >25, ИР, МС, тяжелый фиброз, ЦП или старший возраст) доза РБВ должна подбираться исходя из расчета 15мг/кг У пациентов с ХГС, вызванным вирусами 5 и 6 генотипов, доза РБВ должна составлять 15мг/кг (рекомендация А2) Высокая или низкая исходная вирусная нагрузка может быть полезным критерием при лечении пациентов двойной терапией (рекомендация B2). Длительность терапии определяется исходными характеристиками пациента, вируса, а также вирусологическим ответом на 4, 12, (24) неделях лечения. Вероятность УВО прямо пропорциональна скорости клиренса HCV RNA (рекомендация B1) У пациентов, достигших БВО, не имеющих неблагоприятных факторов, длительность терапии составляет 24 недели У пациентов, достигших РВО (без БВО), длительность терапии составляет 24 недели. Возможно рассмотреть вопрос об увеличении длительности терапии у данной категории пациентов до 48 недель, особенно при наличии неблагоприятных факторов, в целях повышения вероятности достижения УВО У пациентов, достигших МВО, длительность терапии должна составлять 48 недель Терапия должна быть остановлена на 12 неделе, если к этому времени уровень HCV RNA снизился менее чем на 2 log10 МЕ/мл или если HCV RNA определяется на 24 неделе лечения (рекомендация B1) Пациентам с неудачей предшествующей терапии при наличии показаний может быть назначен повторный курс ПВТ на основе ПегИФН и РБВ, пока не будут доступны другие варианты лечения (рекомендация В2) Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусами 2,3 генотипов, в режиме двойной терапии представлен на Схеме 3 Приложения 2. 22
23 Коррекция побочных явлений ПВТ Коррекция наиболее частых побочных явлений должна проводиться согласно Таблице 12 Таблица 12. Коррекция наиболее частых побочных явлений ПВТ (рекомендация С2) Побочное явление Гриппоподобные симптомы, миалгия, артралгия Поражение кожи в месте инъекции Тяжелая контролируемая депрессия Абсолютное число нейтрофилов 24 всей терапии Во избежание отмены ПегИФН или РБВ, в случае если снижение доз не обеспечивает улучшения гемограммы, возможно использование ростовых факторов (рекомендация С2) Рекомбинантный эритропоэтин может быть использован при снижении уровня Hb ниже 100 г/л, во избежание снижения дозы или отмены РБВ, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2) Агонист тромбопоэтина может быть использован в целях коррекции тромбоцитопении во избежание снижения дозы или отмены ПегИФН, особенно у пациентов с ЦП (рекомендация С2); при этом необходимо иметь ввиду риска развития тромботических осложнений (у лиц с ЦП и при сниженном уровне альбумина 25 эритропоэтин, агонист тромбопоэтина) могут быть полезны для данной группы пациентов, находящихся на интерферонотерапии (рекомендация C2) Независимо от наличия УВО, пациентам с циррозом печени необходимо не реже 1 раза в 3-6 месяцев проводить УЗИ ОБП и определять уровень АФП с целью скрининга ГЦК, (рекомендация А1) Пациенты, которым показана трансплантация печени Трансплантация печени является методом выбора для пациентов с терминальной стадией заболевания печени. Однако при ВГС происходит повторное инфицирование графта после трансплантации. У пациентов, ожидающих трансплантацию печени, ПВТ при достижении УВО предотвращает возможное повторное инфицирование графта (рекомендация В2) ПВТ может быть начата во время ожидания ТП с целью достижения УВО или как минимум снижения HCV RNA до уровня неопределяемого перед ТП (рекомендация С2) У пациентов со стадией цирроза В по Чайлд-Пью проведение ПВТ может быть рассмотрено в индивидуальном порядке в высокоспециализированных центрах, предпочтительно у пациентов с благоприятными предикторами ответа (рекомендация С2) Пациентам со стадией цирроза С по Чайлд-Пью проведение ПВТ не рекомендуется, так как сопряжено с высоким риском жизнеугрожающих осложнений (рекомендация А1) Лечение может быть начато с низких доз ПегИФН и РБВ, с последующим повышением дозы или с полной дозы. В последнем случае снижение дозы и перерывы в лечении потребуются более чем в 50% случаев (рекомендация А2) Пациенты после трансплантации печени Прогрессирование заболевания печени у пациентов после ТП и повторным инфицированием графта происходит быстрее, и у одной трети реципиентов в течение 5 лет после ТП развивается ЦП. Успешно проведенная ПВТ оказывает положительное влияние на сохранение графта и выживаемость пациента. Пациентам после трансплантации печени, в случае гистологического подтверждения ХГС, необходимо рассмотреть возможность назначения ПВТ (рекомендация В2) Наличие выраженного фиброза или портальной гипертензии через 1 год после ТП являются предикторами быстрой прогрессии заболевания и потери графта, в этом случае ПВТ должна быть проведена как можно раньше (рекомендация В2) 25
26 Пациентам, инфицированным вирусом 1 генотипа, может быть назначена безинтерфероновая терапия прямыми противовирусными агентами. Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза 2 и ниже по шкале Metavir после трансплантации печени с применением Д+ОПР в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от субтипа 1 генотипа ВГС. При применении Д+ОПР с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы РБВ, которые составляли от 600 мг до 800 мг в сутки. Биопсия печени должна проводиться каждый раз при ухудшении ФПП во время ПВТ (рекомендация С2) Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ Прогрессирование заболевания печени происходит быстрее при ко-инфекции ВГС/ВИЧ, в особенности при низком уровне CD4 клеток и ослабленной иммунной системе. По этой причине, у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, необходимо рассмотреть возможность более раннего назначения АРВТ. Показания для назначения ПВТ пациентам с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны показаниям для пациентов с моноинфекцией ВГС (рекомендация В2) Для пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ могут быть использованы такие же схемы ПВТ на основе ПегИФН-α, что и пациентам с моноинфекцией ВГС (рекомендация B2). Следует иметь ввиду, что сокращение сроков терапии у пациентов с ХГС, вызванным вирусом 1 генотипа, до 24 недель не допускается Пациенты, инфицированные ВИЧ и ВГС 1 генотипа, могут быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения тройной терапии, но особое внимание должно быть уделено предотвращению нежелательных лекарственных взаимодействий (рекомендация B1) Пациентам с количеством CD4 лимфоцитов >500 клеток/мкл назначается только ПВТ ХГС При снижении количества CD4 лимфоцитов 350 клеток/мкл) можно подключать ПВТ Во время лечения ХГС ПегИФН и РБВ нельзя применять в схемах АРВТ зидовудин (AZT), ставудин (D4T) и диданозин (ddi) Тройная терапия с СМВ может быть использована со следующими АРВпрепаратами без коррекции дозы: рилпривирин, ралтегравир, маравирок, 26
27 тенофовир, абакавир, зидовудин, эмтрицитабин, ставудин, диданозин и ламивудин При одновременном применении комбинации Д+ОПР и АРВТ следует руководствоваться инструкцией по применению на предмет лекарственных взаимодействий и режима дозирования Возможно более раннее (CD4 лимфоциты >350 и 28 (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией хронической болезни почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Таблица 13. Модификация дозы препаратов в зависимости от почечной функции Клиренс ПегИФН-α 2а ПегИФН-α 2b креатинина мкг/неделю мкг/кг/неделю Рибавирин мл/мин 180 1, мг и 400 мг через день 29 Помимо медицинских показаний, до принятия решения о проведении ПВТ необходимо оценить социальные факторы и прогнозируемую приверженность пациента к терапии (рекомендация А1) Обучение перед лечением должно включать обсуждение способов передачи ВГС, факторов риска прогрессирования фиброза, методов лечения, риска повторного заражения и комплекса мер по снижению вреда (рекомендация B1) ПВТ у данной категории пациентов должна проводиться мультидисциплинарной командой с участием психиатра/нарколога (рекомендация А1) В индивидуальном порядке прямые противовирусные агенты можно использовать у ПИН, находящихся на ОЗТ (рекомендация B1). При этом необходимо отслеживать признаки опиоидной токсичности или абстиненции (рекомендация B1) ОЗТ не является противопоказанием к трансплантации печени (рекомендация А1) Пациенты с гемоглобинопатиями Наиболее распространенной гемоглобинопатией, связанной с ХГС, является талассемия, при которой требуется частое переливание крови. В нескольких опубликованных отчетах по клиническим исследованиям у таких пациентов прослеживалась более высокая частота возникновения анемии во время лечения ПегИФН и РБВ. Поэтому их можно лечить при помощи стандартной комбинированной терапии, но такие осложнения, как анемия должны находиться под строгим контролем с использованием факторов роста и переливаний крови в случае необходимости. ХГС также часто наблюдается у лиц, имеющих серповидноклеточную анемию. В отношении данной популяции не было опубликовано каких-либо результатов клинических исследований с применением ПВТ. Отдельные случаи были успешно пролечены с помощью ПегИФН и РБВ. Наблюдение за пациентами, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной Пациенты, которые еще не получили лечение или у которых предыдущая терапия была неудачной, должны находиться под постоянным наблюдением. Причины, по которым пациент не получил лечение, а также причины неэффективности лечения должны быть документально зафиксированы. В случае неэффективности двойной или тройной терапии необходимо четко документировать вариант вирусологического ответа на терапию. 29
30 Пациенты с ХГС, которые не проходили курс лечения, и те, у которых отсутствовал ответ на предыдущую терапию, должны находиться под постоянным врачебным наблюдением (рекомендация C2) Неинвазивные методы диагностики стадии фиброза лучше всего подходят для динамического наблюдения за пациентами (рекомендация C2) Скрининг ГЦК должен проводиться регулярно (рекомендация А2) с интервалом в 6 месяцев при ХГС без ЦП и каждые 3 месяца в случаях ЦП В целом, данной категории пациентов целесообразно проводить динамическое обследование, включающее ОАК с подсчетом тромбоцитов, ФПП, АФП, УЗИ ОБП, непрямую эластографию печени (за исключением пациентов с верифицированным ЦП), ЭГДС (при ЦП) Беременные с ХГС Частота носительства anti-hcv у беременных в популяции РК не превышает 2% Наличие хронической инфекции ВГС при компенсированном заболевании печени не является противопоказанием для вынашивания беременности, естественного родоразрешения и грудного вскармливания Риск инфицирования детей, рожденных от матерей, инфицированных HCV, составляет 1-5% ПВТ во время беременности абсолютно противопоказана Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне. Таблица 14. Перечень основных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне МНН Пегилированный интерферон альфа-2а Пегилированный интерферон альфа-2b Рибавирин Симепревир Дасабувир, Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир Фармакотерапевтическая группа Интерфероны. Код АТС L03АВ11 Интерфероны. Код АТС L03AB10 Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозиды. Код АТС J05АB04 Противовирусные препараты прямого действия. Ингибитор протеазы Код АТC J05AE14 Противовирусные препараты прямого действия. Дасабувир: ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B Омбитасвир: ингибитор белка NS5A Паритапревир: ингибитор протеазы NS3/4A Ритонавир: фармакокинетический бустер Код АТХ J05A 30
31 Таблица 15. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на амбулаторном уровне МНН Элтромбопаг Фармакотерапевтическая Группа Стимуляторы гемопоэза, тромбопоэза КОД АТС B02BX05 Урсодезоксихолевая кислота Цетиризин Тофизопам Циталопрам Препарат, влияющий на функции печени КОД АТС A05AA02 Противоаллергическое средство — H1- блокатор гистаминовых рецепторов КОД АТС R06AE07 Анксиолитическое средство (транквилизатор) КОД АТС N05BA23 Селективный ингибитор обратного захвата серотонина КОД АТС N06AB04 Левотироксин натрия Парацетамол Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01 НПВП Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне Перечень основных лекарственных средств соответствует таковому для амбулаторного уровня (Таблица 14) Таблица 16. Перечень дополнительных лекарственных средств, необходимых на стационарном уровне МНН Филграстим Фармакотерапевтическая Группа Стимуляторы гемопоэза (лейкопоэза) КОД АТС L03AA02 Эритропоэтин альфа Эпоэтин бета Элтромбопаг Стимуляторы гемопоэза (эритропоэза) КОД АТС B03XA01 Стимуляторы гемопоэза (эритропоэза) КОД АТС B03XA01 Стимуляторы гемопоэза, тромбопоэза КОД АТС B02BX05 31
32 Урсодезоксихолевая кислота Цетиризин Тофизопам Циталопрам Левотироксин натрия Препарат, влияющий на функции печени КОД АТС A05AA02 Противоаллергическое средство — H1- блокатор гистаминовых рецепторов КОД АТС R06AE07 Анксиолитическое средство (транквилизатор) КОД АТС N05BA23 Селективный ингибитор обратного захвата серотонина КОД АТС N06AB04 Тиреоидное средство, КОД АТС H03AA01 Ципрофлоксацин Ципрофлоксацин Левофлоксацин Левофлоксацин Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС S01AE03 Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС S01AE03 Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС J01MA12 Антибактериальный препарат, фторхинолон КОД АТС J01MA12 Цефтриаксон Меропенем Парацетамол Антибактериальный препарат цефалоспоринового ряда КОД АТС J01DD04 Антибактериальный препарата Карбапенемы КОД АТС J01DH02 НПВП 14.2 Другие виды лечения Адьювантная терапия Во время противовирусной терапии в ряде случаев требуется назначение препаратов для коррекции ее побочных эффектов (например, парацетамола, L-тироксина, антигистаминных, антибактериальных средств, антидепрессантов, а также ростовых факторов, особенно у пациентов с циррозом печени). У пациентов с явлениями внутрипеченочного холестаза обосновано применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг- 1000мг в сутки) Хирургическое вмешательство 32
33 Проведение эндоскопических/хирургических вмешательств у пациентов с ЦП и его осложнениями проводится согласно соответствующим протоколам Профилактические мероприятия Первичная профилактика Вакцина против ВГС на данный момент не разработана. Риск инфицирования можно снизить, избегая воздействия таких факторов, как: потребление наркотиков проведение немедицинских инвазивных манипуляций (татуаж, пирсинг, маникюр, педикюр и т.д.) совместное использование (в том числе членами семьи) предметов личной гигиены и ухода, которые могут быть загрязнены инфицированной кровью (ножницы, бритвы, зубные щетки и т.д.) беспорядочные половые связи с незащищенным сексом с лицами, инфицированными гепатитом С донорство крови и органов лицами, инфицированными ВГС проведение медицинских инвазивных манипуляций при ненадлежащей обработке оборудования и материалов (акупунктура, стоматологические и косметологические манипуляции, гирудотерапия и т.д.) излишнее использование инвазивных медицинских манипуляций (инъекции, инфузии, плазмаферез, эндоскопические и хирургические вмешательства) переливание небезопасных продуктов крови несоблюдение техники безопасности медицинскими работниками Вторичная и третичная профилактика Для людей, инфицированных вирусом гепатита С, рекомендуются следующие меры: получение информации и консультирование в отношении вариантов передачи инфекции, способов профилактики, медицинской помощи и лечения иммунизация вакцинами против гепатита А и В регулярный контроль (учет по месту жительства) и получение своевременной и надлежащей медицинской помощи, включая, при необходимости, противовирусную терапию исключение/коррекция факторов прогрессирования хронического заболевания печени (потребление наркотиков, алкоголя, табака, избыточный вес, ИР, СД, коинфекция ВИЧ) 14.6 Дальнейшее ведение 33
34 Дальнейшее ведение пациентов, которые достигли УВО Пациентам, достигшим УВО, следует определить HCV RNA и активность АЛТ через 48 недель после окончания лечения. В случае отрицательного результата ПЦР и нормальных показателей трансаминаз, наблюдение за пациентами, не имеющими ЦП, может быть прекращено (рекомендация С2) Пациентам с ЦП, достигшим УВО, необходимо продолжить скрининг на наличие ГЦК не реже, чем каждые 6 месяцев (рекомендация B1) Частота ре-инфекции после успешного лечения ВГС среди групп повышенного риска, например ПИН, составляет 1-5 % в год. ПИН, достигшие УВО, и продолжающие потребление ПАВ, нуждаются в ежегодном скрининге на наличие HCV RNA (рекомендация B2) Так как гипотиреоз может возникнуть после окончания лечения, необходимо проконтролировать уровень ТТГ спустя 1 и 2 года. 15. Индикаторы эффективности лечения Биохимический ответ (нормализация активности АЛТ и АСТ) Устойчивый вирусологический ответ Улучшение гистологической картины, либо данных непрямой эластометрии печени Снижение риска прогрессирования заболевания, развития ЦП и ГЦК III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА: 16. Список разработчиков протокола: 1) Нерсесов Александр Витальевич доктор медицинских наук, профессор, РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт внутренних болезней и кардиологии» МЗСР РК, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, Председатель Казахской ассоциации по изучению печени. 2) Калиаскарова Кульпаш Сагындыковна доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», главный внештатный гепатолог/гастроэнтеролог МЗСР РК. 3) Джумабаева Алмагуль Еркеновна магистр общественного здравоохранения РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт внутренних болезней и кардиологии» МЗСР РК, ассистент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии с курсом эндоскопии, секретарь Казахской ассоциации по изучению печени. 4) Табаров Адлет Берикболович РГП на ПХВ «Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан» начальник отдела инновационного менеджмента, клинический фармаколог. 17. Конфликт интересов: отсутствует. 18. Рецензенты: 34
35 1) Бакулин И.Г., д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом гепатологии Московского клинического научно-практического центра, главный гастроэнтеролог Департамента здравоохранения г. Москва. 2) Доскожаева С.Т., д.м.н., профессор, проректор, заведующая кафедрой инфекционных болезней Казахского медицинского университета непрерывного образования МЗСР РК. 19. Условия пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности. 20. Список использованной литературы: 1) WHO Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection WHO publication. 2) EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2011;55: ) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2014;60j: ) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C Journal of Hepatology 2015; 5) AASLD Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009;49(4): ) Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, Hepatology 2011;54 (4): ) AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C ) AASLD-IDSA An update to the Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C ) An update on the management of chronic hepatitis C: Consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol 2012;26(6): ) Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: guidelines by the French Association for the Study of the Liver. Liver International 2012;32(10); ) UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2012;35(6): ) Treatment of chronic hepatitis C genotype 1 with triple therapy comprising telaprevir or boceprevir. Swiss Association for the Study of the Liver. Swiss Medical Weekly 2012;142:w ) Российские рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С 35
36 14) European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the treatment of HIV, HIV and hepatitis C co-infection, and HIV with other co-morbidities 2013; version 7 15) Инструкции по медицинскому применению лекарственных средств: рибавирин, ПегИФН-α 2а, ПегИФН-α 2b, симепревир, комбинация дасабувира с омбитасвиром, паритапревиром, ритонавиром. 36
37 Приложение 1 Правила проведения пункционной биопсии печени Проведение ПБП требует соблюдения следующих правил: 1. Перед проведением биопсии необходимо четко сформулировать показания к ее выполнению. 2. Всем пациентам перед выполнением биопсии печени должно быть выполнено УЗИ ОБП. Данное исследование позволяет выявить анатомический вариант строения печени и наличие очаговых образований в ее паренхиме, что может потребовать проведения прицельной биопсии под визуальным контролем. 3. В течение недели перед проведением пункции необходимо определить количество тромбоцитов и протромбиновое время (ПВ), либо протромбиновый индекс (ПИ). Если количество тромбоцитов /мм3, то манипуляцию можно выполнять рутинным способом (чрескожная биопсия печени) Если ПВ удлинено менее чем на 3 сек. в сравнении с контрольным значением (предоставляется лабораторией, в которой выполняется исследование образца крови), ПИ не менее 70%, тромбиновое время (ТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не превышают 1,5 нормы, биопсию можно проводить чрескожным доступом Во всех других случаях решение о выполнении биопсии печени принимается на индивидуальной основе путем оценки пользы и риска от планируемой манипуляции. В случае строгой необходимости в проведении биопсии печени у пациентов с гипокоагуляцией или низким количеством тромбоцитов в некоторых случаях может быть оправдана заместительная терапия 4. Перед биопсией необходимо подписать у пациента информированное согласие, в котором доступно описана методика манипуляции и возможные осложнения. 5. Во время выполнения биопсии врач и пациент должны быть в постоянном контакте. Больной четко и своевременно должен выполнять команды врача. При повышенной возбудимости пациента и отсутствии признаков печеночной недостаточности возможно назначение седативных препаратов. 6. Выбор иглы для биопсии целесообразно осуществлять с учетом личного опыта оператора. В повседневной практике удобны в применении иглы Менгини и иглы типа Tru-cut. 7. Врачи, личный опыт которых не превышает 20 манипуляций, выполняют биопсию в присутствии и под контролем более опытного доктора в условиях специализированного гепатологического центра. 8. Биопсия выполняется под контролем УЗИ, что минимизирует число осложнений 9. В случае «пустой» биопсии (не удается получить ткань или ее количество недостаточно для морфологического исследования), особенно у больных с 37
38 выраженным фиброзом ткани или циррозом печени, возможно одномоментное проведение повторного забора, что не сопровождается увеличением риска осложнений. 10. Активное наблюдение пациентов в течение 8 часов и первой ночи после манипуляции (с выполнением УЗИ, общего анализа крови) должно проводиться в условиях медицинской организации. Оценка результатов ПБП проводится с применением полуколичественных шкал описания степени некровоспалительных изменений и стадии фиброза ткани печени (см. Таблицы 4 и 5). 11. Корректные результаты морфологического исследования следует считать при получении столбика печеночной ткани не менее 15 мм и числом портальных трактов не менее
39 Приложение 2 Схема 1. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусами 1 или 4 генотипов, в режиме двойной терапии Схема 2. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа*, в режиме тройной терапии с симепревиром *Пациенты с 1а генотипом HCV должны быть обследованы на наличие NS3 Q80K полиморфизма вируса перед началом терапии ** HIV/HCV-коинфицированные пациенты с циррозом печени, ранее не получавшие лечение, и пациенты с предшествующим рецидивом, должны получить 48-недельный курс терапии (12 недель тройной терапии симепревиром и последующие 36-недель двойной терапии) 39
40 Схема 3. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусами 2,3 (5,6) генотипов, в режиме двойной терапией *Используется высокочувствительный метод с нижним лимитом определения 25, инсулинорезистентность, метаболический синдром, тяжелый фиброз или ЦП ***Пациенты с генотипами 2 и 3 HCV, достигшие полного РВО (без БВО) и не имеющие неблагоприятных факторов, могут также получать терапию в течение 48 недель Схема 4. Алгоритм лечения ХГС, вызванного вирусом 1 генотипа, в режиме безинтерфероновой терапии Д+ОПР Группа пациентов Лекарственные препараты* Продолжительность Генотип 1а, без цирроза Д+ОПР + РБВ 12 недель Генотип 1a, с циррозом Д+ОПР + РБВ 24 недели* Генотип 1b, без цирроза Д+ОПР 12 недель Генотип 1b с циррозом Д+ОПР + РБВ 12 недель *Схема применения комбинации Д+ОПР + РБВ в течение 12 недель может быть рассмотрена для некоторых пациентов на основе предшествующей терапии 40
источник