Жизнь с хроническим заболеванием представляет много трудностей. Никто из нас обычно не задумывается, что в один «прекрасный» день мы можем тяжело заболеть, поэтому , как правило, мы оказываемся не готовы, если это случается. Депрессия может сопровождать любые хронические заболевания, включая гепатит С (инфекция ВГС) и сильно усложнять жизнь пациентов. Наиболее тяжёлыми моментами, когда депрессия может настигнуть любого, являются периоды:
- Когда впервые поставлен диагноз
- Во время лечения
- После неудачного курса лечения
- При оценке стиля жизни и своих сексуальных возможностей
- При наличии таких симптомов ВГС, как усталость и расстройства сна
- При попытках справиться с прогрессирующим гепатитом
- Когда человек сталкивается лицом к лицу со смертью
Важное замечание: Если у Вас возникают мысли о самоубийстве или причинении вреда себе или другим, немедленно обращайтесь к профессионалу.
Любой медицинский диагноз может оказаться потрясением. Такой диагноз, как гепатит С, может вызвать целый ряд отрицательных эмоций. Если Вы чувствовали себя неплохо перед тем, как узнали свой диагноз, он может быть особенно шокирующим. Вы начинаете мучиться вопросами типа, «Что всё это значит?», «Я умираю от гепатита С?», «Что будет с моей семьёй?», «Заразно ли это? Если да, то насколько?»
При такой ситуации очень важно получить точную информацию. Научитесь отделять правду от мифов и запаситесь терпением. Со временем Вы получите ответы на все Ваши вопросы. Однако, период непосредственно после первичной постановки диагноза может быть очень эмоционально напряженным и сбивающим с толку.
В настоящее время ВГС лечат интерфероном в сочетании с рибавирином. Наиболее часто предписываемая форма интерферона – пэгинтерферон (Пегасис и ПегИнтрон). Инъекции пэгинтерферона делают один раз в неделю.
Пациенты, лечащиеся пэгинтерфероном, как правило, жалуются на депрессию. Если Вы планируете начать лечение, обязательно скажите своему врачу, если у Вас есть или были в прошлом периоды депрессии или психические заболевания. Особенно важно сообщить о случаях тяжелой депрессии, госпитализации по поводу психических заболеваний или попыток самоубийства, поскольку интерферон может усугубить жизнеугрожающие нейро-психиатрические расстройства.
Иногда лечение антидепрессантами может проводиться одновременно с лечением гепатита (см. страничку Медикаментозное лечение депрессии). Многие пациенты утверждают, что приём антидепрессантов при лечении гепатита С намного повысил их качество жизни. Некоторые даже начинают лечение депрессии до начала инъекций интерферона, если они чувствуют в этом потребность. Обсудите со своим доктором, как лучше поступить в Вашем случае.
Лечение ВГС может быть очень нелёгким. Обычно пациенты начинают лечение с надеждой и уверенностью, что результат будет положительным. Если этого не происходит, пациент может быть разочарован, подавлен и угнетён. Такая реакция является нормальной в подобных ситуациях. Чувства могут быть различными, и некоторые люди могут испытывать целый ряд отрицательных эмоций. Те, кто только что закончил приём лекарства, особенно сильно подвержены риску депрессии. Дайте себе время на то, чтобы результаты приёма лекарств прошли. Длительная депрессия или депрессия, мешающая нормальной жизни, может потребовать медицинского вмешательства, например, психотерапии или лечения антидепрессантами.
Наличие ВГС в организме вызывает беспокойство из-за потенциальной возможности заразить других. Большинство из нас способны выдержать практически всё, что угодно, но мысль о том, что мы можем заразить ещё кого-то, может оказаться тяжёлым эмоциональным бременем. Результатом этого может стать самоизоляция, которая, в свою очередь, отрицательно влияет на социальные и сексуальные потребности человека и приводит к депрессии.
Чтобы этого избежать, очень важно понять, как передается ВГС. Этот вирус переносится кровью. Он не передаётся при повседневном контакте. Возможно, придётся изменить что-то в своём сексуальном или социальном поведении, но, в целом, наличие ВГС не должно мешать полноценной половой или социальной жизни.
У некоторых пациентов симптомы гепатита выражены сильнее, чем у других. Эти симптомы могут включать хроническую усталость, боли в различных частях тела и другие проблемы. Справляться с постоянным физическим недомоганием очень тяжело. У некоторых возникают проблемы со сном, что ведёт за собой депрессию. Поговорите со своим врачом, если у Вас имеются симптомы, влияющие на качество жизни.
На более продвинутой стадии ВГС естественна серьёзная обеспокоенность своим здоровьем. При этом, проблемы могут касаться как физического состояния, так и душевного. Депрессия может быть вызвана прогрессирующим ВГС. Тем, кто страдает хроническим заболеванием, рекомендуется научиться справляться с ним на ранних стадиях болезни. Эти методы пригодятся Вам в течение всей жизни.
Большинство людей, инфицированных ВГС, умрут с ним, а не от него. Однако, никто, даже те, у кого нет ВГС, не может уйти из жизни живым. Иногда возникшие проблемы со здоровьем напоминают о неизбежности смерти. Мысли о смерти и страх смерти являются нормальной и часто встречающейся реакцией на серьёзную болезнь. Очень важно разобраться в этих мыслях, чтобы они не превратились в навязчивые и не привели к депрессии. Даже наиболее глубокие страхи можно облегчить фактами.
Ниже приводятся некоторые советы о том, что полезно делать при изменении к худшему состояния здоровья и/или при мыслях о смерти:
Говорите о своих тревогах: Поговорите с кем-нибудь о том, что Вас беспокоит. Иногда сам факт произнесения вслух того, что Вас мучает, может принести облегчение.
Получите факты: Поговорите с доктором о Вашей ситуации. Старайтесь задавать конкретные вопросы. «Каковы мои шансы умереть от этой болезни?»; «Сколько времени у меня осталось?»; «Стоит ли беспокоиться о том, что у меня проблемы с памятью?». Ваш врач может не знать ответов на все вопросы, но должен отнестись к ним серьёзно. У Вас есть право быть выслушанным и чувствовать себя при этом удобно.
Сравните свои впечатления: Ключевым моментом здесь является общение с людьми, не болеющими гепатитом С. Выберите людей, близких Вам по возрасту и стилю жизни. Спросите, как они себя чувствуют. Вы будете удивлены, что многие люди Вашего возраста тоже чувствуют усталость, боли и имеют проблемы с памятью.
Заручитесь поддержкой: Поговорите с другими больными гепатитом С. Эти люди, как правило, имеют много проблем со здоровьем. Многие научились жить с этим заболеванием. Они знают хороших и плохих докторов. Они могут порекомендовать литературу и интернет-сайты. Лучше всего, посетите группу поддержки, где Вам не нужно будет держаться и не показывать своих страхов.
Контролируйте то, что в Ваших силах: Вирус гепатита С поселился в Вашей печени независимо от того, хотели Вы этого или нет. Вы не имеете контроля над этим фактом, однако в Ваших силах контролировать, например, потребление алкоголя. Алкоголь и ВГС несовместимы. Посмотрите внимательно на свой стиль жизни. Курение, езда без ремня безопасности, употребление наркотиков? Физические упражнения, здоровая диета? Это всё в Ваших силах. Одно предупреждение: постоянные перемены требуют времени. Успех наиболее вероятен, если Вы внимательно относитесь с себе и стараетесь не отступать от намеченной цели.
Ощущение несчастья: Это чувство часто сопровождает хронические заболевания. Иногда нужно просто пережить это состояние и двигаться дальше.
Живите пока Вы живы: Сконцентрируйтесь на настоящем, а не на будущем. Пока вы дышите Вы живы. Как Вы собираетесь провести сегодняшний день и всю оставшуюся жизнь?
Мы надеемся, что эта информация даст Вам оружие в борьбе с депрессией. Жизнь, действительно, коротка. Слишком коротка, чтобы делить её с депрессией. Тем более, что в Ваших силах сделать многое, чтобы этого не допустить.
Предупреждение: Диагноз и лечение психиатрических и других медицинских расстройств требует специально обученного профессионала. Информация, содержащаяся в этой статье, дана только для общеобразовательных целей. Ею НЕ СЛЕДУЕТ подменять профессиональный диагноз и лечение любых психических заболеваний. Пожалуйста, проконсультируйтесь с профессионалом, если информация, которую Вы здесь почерпнули, навела Вас на мысль, что Вы или кто-то из Ваших близких может иметь психическое или любое другое заболевание.
В этой страничке с разрешения авторов приведены отрывки из статьи дипломированной медсестры Люсинды Портер и Эрика Дьеперинка «Как справляться с депрессией и гепатитом С»
источник
При прохождении традиционного курса лечения гепатита С, включающего рибавирин и интерферон альфа, нередко возникают сложности, не связанные с физическими факторами. У пациентов, получающих курс, состоящий из данных препаратов, нередко отмечается снижение эмоционального тонуса, упадок сил, подавленность и даже депрессия.
Физическое состояние организма после попадания вируса начинает стремительно ухудшаться. Поэтому депрессия и гепатит С встречаются вместе достаточно часто и представляют реальную опасность для человека. Печень, не справляющаяся со своими функциями, ослабевает и дает сбои, в результате чего прекращается выработка необходимых ферментов и веществ, а также падает работоспособность пищеварительного тракта. Результаты – утомление, усталость, сонливость, упадок настроения.
Рассматривая этот процесс глубже, следует отметить, что на клеточном уровне также происходят большие изменения. При этом на общее состояние больного влияет три основных фактора.
1. Вирус. Именно данная форма жизни, попадая в ткани печени, запускает разрушительный процесс, одновременно вырабатывая белки, подавляющие множество защитных и полезных реакций. Печень перегружается, оказывается угнетающее действие на другие органы.
2. Иммунитет. Защитная сеть организма, распознав врага, начинает усиленную работу, не ослабевающую даже во время сна. Фактически организм не отдыхает – все силы затрачиваются на борьбу с ВГС, отчего человек чувствует крайнее изнеможение и не может выполнять большой объем работы – как умственной, так и физической.
3. Гепатоциты. Оказавшиеся в спорном положении клетки печени получают удвоенный ущерб, поскольку сам орган становится территорией, на которой и разворачивается противостояние между иммунной системой и вирусом.
Интерферон альфа известен не только своей эффективностью (данное условие в последние годы начинает активно оспариваться специалистами), но также высоким процентом побочных действий. Вещества, получаемые при распаде препарата, в определенной мере воздействуют на другие системы организма – в том числе и на участки, ответственные за выработку сератонина, гормона счастья. Такая тенденция способна спровоцировать депрессию при гепатите даже у вполне здоровых людей, однако у тех, кто подвержен унынию и стрессам, либо работает на сложной и нервной работе, подчас возникают самые серьезные осложнения.
В результате доктор может принять решение о прекращении терапии. Это в какой-то мере замедляет процесс развития депрессивного состояния, однако в целом организм получает дополнительный риск – ничем не подавляемый ВГС продолжает разрастаться, переходя в хроническую форму. При этом бытующее мнение, согласно которому человек может при нервном стрессе заболеть гепатитом С, остается неверным – сложности начинаются только после заражения и назначения лечения.
Другой вариант лечения – прием инновационных лекарств, появившихся на Западе в последние годы. Установлено, что среди тех, кто решал купить софосбувир для постоянного лечения, не наблюдались эмоциональные нарушения. Однако вместе с тем формировались другие факторы стресса, связанные с высокой стоимостью лекарства.
К сожалению, курс совальди (оригинал софосбувира), оценивающийся в среднем в 600 тыс. руб., может стать самостоятельным источником уныния и подавленности. Осознание того, что учеными уже открыто средство для полного выздоровления, которое при этом невозможно приобрести, действует на пациентов ярко выраженным отрицательным образом.
Чего следует избегать? Ответ состоит из нескольких пунктов. Эти же условия могут спровоцировать развитие депрессии, а потому, даже если в прошлом пациент имел вредные привычки, от них стоит отказаться.
- превышение дозировки препарата;
- злоупотребление спиртным;
- низкая социальная активность, отсутствие поддержки родных;
- низкий гемоглобин;
- нарушения работы щитовидки;
- коинфекции и параллельные заболевания.
Зная об опасностях, можно сделать все возможное, чтобы стресс и гепатит не нанесли ущерба ментальному здоровью человека. Также следует помнить о пользе полноценного отдыха.
Совет: Чтобы избежать депрессии спите не меньше 7-8 часов в сутки и выделяйте время на отдых в течение дня. Разработайте распорядок дня — следование четкому плану и соблюдение порядка защищает от гнетущих чувств и негативных мыслей.
Еще одно немаловажное условие – выбор лекарств. Даже не имея возможности купить софосбувир в России, можно воспользоваться предложениями компаний из Индии – они продают аналоги оригинального препарата, являющиеся стопроцентно эффективной альтернативой. Стоят они в несколько раз дешевле, что делает их более доступными.
Не нужно забывать о важности профессиональной помощи – даже после перехода на индийский софосбувир многие пациенты продолжали страдать от остаточного следа приема интерферонов. В этой ситуации каждому из них было необходимо обратиться к опытному специалисту – например, психотерапевту. В зависимости от общего состояния больного врач может прописать лекарства, не конфликтующие с противовирусными препаратами, но позволяющие побороть депрессию.
источник
П.П.Огурцов Н.В.Мазурчик
Кафедра факультетской терапии и Центр изучения печени Российского университета дружбы народов, Национальный научный центр наркологии Росздрава Российской Федерации
Депрессия часто бывает единственным проявлением хронических вирусных гепатитов ещё до постановки соматического диагноза и является одним из внепечёночных проявлений вирусных гепатитов В,С и D, которые в настоящее время рассматриваются как системные заболевания с целым спектром внепечёночных соматических (васкулиты, заболевания крови, почек, сахарный диабет и др.) и психических проявлений, в первую очередь в виде депрессии. Кроме того, депрессия, возникающая в ходе интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов В, С и D является одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии (ПВТ) и определяет степень приверженности больных к лечению, его полноценность, завершенность и успешность [ 1,2 ].
Опубликовано в журнале «Психические расстройства в общей медицине«, 2008, № 3 П.П.Огурцов Н.В.Мазурчик
Кафедра факультетской терапии и Центр изучения печени Российского университета дружбы народов, Национальный научный центр наркологии Росздрава Российской Федерации
Депрессия часто бывает единственным проявлением хронических вирусных гепатитов ещё до постановки соматического диагноза и является одним из внепечёночных проявлений вирусных гепатитов В,С и D, которые в настоящее время рассматриваются как системные заболевания с целым спектром внепечёночных соматических (васкулиты, заболевания крови, почек, сахарный диабет и др.) и психических проявлений, в первую очередь в виде депрессии.
Кроме того, депрессия, возникающая в ходе интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов В, С и D является одной из важнейших клинических проблем противовирусной терапии (ПВТ) и определяет степень приверженности больных к лечению, его полноценность, завершенность и успешность [ 1,2 ].
Место интерферон-индуцированного снижения настроения среди депрессивных расстройств.
Депрессии – совокупность гетерогенных заболеваний, которые делятся на две основные группы. Первая – эндогенные депрессии неясной этиологии, характеризующиеся нарушением нейротрансмиттерного обмена. Вторая группа – реактивные депрессии как естественный эмоциональный ответ на жизненные испытания. В отличие от преходящих эпизодов снижения настроения, депрессии длятся, как правило, свыше двух недель. Существует также промежуточная группа депрессий, этиология которых связана с интоксикационным фактором: алкогольным, опиатным, лекарственным (метилдофа, леводопа, резерпин, глюкокортикостероиды, нейролептики и др.) [ 3,4 ].
Депрессию, наблюдаемую у больных при интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов, скорее всего, следовало бы отнести к категории промежуточных (лекарственных). Однако у больных хроническими вирусными гепатитами она зачастую носит многофакторный характер еще до начала ПВТ. Позитивные тесты на маркеры ХГС частью лиц переживаются как сильный стресс, что привносит добавочный реактивный компонент в снижение настроения. Нередкая при хроническом гепатите С (ХГС) дисфункция щитовидной железы может сопровождаться депрессивной симптоматикой [ 4 ]. Среди кандидатов на ПВТ ХГС высока доля лиц с алкогольной и наркотической зависимостью в состоянии ремиссии с клиническими признаками депрессии. У многих из них депрессия являлась преморбидным фоном злоупотребления психоактивными веществами. Лечение ХГС у потребителей психоактивных веществ чаще осложняется патологическим снижением настроения. Интерферонотерапия является доказанным фактором риска депрессии у больных алкоголизмом и наркоманией [5].
Даже если больной не знает, что он инфицирован HCV, само состояние инфицированности, сопровождающееся активацией интерферонового механизма и цитокиновой системы, является фактором риска развития депрессии. Одна из гипотез возникновения эндогенной депрессии, наряду с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпато-адреналовой систем, предполагает наличие иммунного подавления активности серотонинэргической системы [ 6 ]. В частности иммунные механизмы также обсуждаются при депрессиях, возникающих на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани [ 4 ]. В итоге 24% больных ХГС имеют признаки депрессии до начала ПВТ [ 7 ], что на 50% больше, чем в популяции [ 8 ]. Инфицированность вирусом гепатита С в четыре раза выше среди пациентов психиатрического профиля, чем в популяции [ 9 ].
Патогенез интерфероновой депрессии.
У 33-37% больных ХГС в ответ на терапию интерфероном-a (ИФН-a) и рибавирином развивается депрессия [ 10-12 ]. Специально проведенное исследование показало, что механизм депрессии, индуцированной ИФН-a, скорее всего, заключается в конкурентном метаболизме незаменимой аминокислоты триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой и триптофан-диоксигеназой в хинолиновые кислоты. Повышение активности этих ферментов потенцируется экзогенным ИФН-a. При этом постепенно возникает дефицит триптофана и гидрокситриптофана — предшественника нейромедиатора серотонина, отвечающего за состояние настроения, с последующим истощением серотониновой системы в лимбических структурах головного мозга и развитием лекарственной депрессии, тревожности, нарушения памяти и внимания [ 13 ].
Факторы риска развития интерферон-индуцированной депрессии.
В отличие от эндогенной депрессии, индуцируемая ИФН-a депрессия не имеет таких предикторов, как пожилой возраст и женский пол. Депрессия чаще всего начинает возникать после 4 недели ПВТ, достигая максимума частоты на 12 неделе [ 14,15,16 ]. 2 и 3 генотипы HCV, характеризующиеся самыми высокими результатами современной ПВТ, одновременно являются факторами риска развития интерфероновой депрессии [ 17 ]. Возможно, не в последнюю очередь, это обусловлено присущей им большей индукцией иммунной системы c повышенным расходованием триптофана еще до начала ПВТ по сравнению с 1 генотипом HCV [ 18 ].
Генетический полиморфизм серотониновой и дофаминовой нейромедиаторных систем (в частности, S-аллель гена транспортера серотонина) обсуждается в качестве фактора риска развития как эндогенной, так и интерферон-индуцированной депрессии [ 19,20 ]. Аллельный полиморфизм этих нейромедиаторных систем влияет на формирование зависимости от психоактивных веществ. Больные алкоголизмом, наркоманией и тяжёлой табачной зависимостью являются группой риска развития депрессии в ходе интерферонотерапии [ 21,22 ].
Факторами риска также являются доза препарата, длительность терапии, анемия, отсутствие социальной поддержки, дисфункция щитовидной железы, коинфекция ВИЧ [ 5,17 ].
Скрининг депрессивных расстройств перед началом и в ходе интерферонотерапии.
Нераспознанная вовремя или несвоевременно леченная депрессия может потребовать снижения доз или отмены ИФН-α,тем самым снизив эффективность ПВТ, или вызвать угрожающую жизни психиатрическую патологию [ 1,2 ].
Для скрининга депрессии в общемедицинской практике перед началом и в ходе ПВТ целесообразно использование принятых в психиатрии анкет самооценки тяжести депрессии. Наиболее простой для выполнения больными и интерпретации врачом общей практики является шкала самооценки депрессии Цунга (1965 г.) [ 23 ]. Она не уступает по своей диагностической эффективности другим известным шкалам самооценки – опроснику депрессии Бека (BDI) и шкалы депрессии Центра эпидемиологических исследований (CES-D) [ 24 ], при этом лучше отражает динамику депрессивных симптомов в ходе ПВТ и антидепрессантной терапии [25]. Русскоязычный вариант шкалы был адаптирован в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева [26]. В отличие от опросника Гамильтона (1967 г.) [ 27 ], получившего широкое применение в психиатрии, данный опросник не требует от врачей общей практики специальных знаний и навыков (табл. 1).
Тест Цунга обладает высокой чувствительностью и специфичностью и позволяет избежать дополнительных экономических и временных затрат, этических проблем (необходимость подписания информированного согласия на осмотр психиатра).
Алгоритм ведения больных с депрессией.
Депрессия слабой степени не является противопоказанием к терапии ИФН-α. Легкая депрессия, возникающая в ходе ПВТ, не требует коррекции дозы ИФН-α. В обоих случаях назначается антидепрессантная терапия и проводится мониторинг степени тяжести депрессии с помощью одной из общепринятых шкал (например, Цунга) при плановых посещениях врача, желательно еженедельных. Допускается чередование визитов к лечащему врачу и телефонных контактов, при которых могут быть заданы более простые устные вопросы для скрининга депрессии. Для телефонного контроля в интервалах между визитами можно использовать опросник для скрининга депрессии в общей практике, предложенный британскими психиатрами. Положительные ответы хотя бы на 1 из 2 простых вопросов позволяют заподозрить депрессию[ 28 ].
1. Отмечали ли Вы за последний месяц чаще, чем обычно, эпизоды сниженного настроения?
2. В течение последнего месяца теряли ли Вы чаще обычного интерес к занятиям, которые обычно доставлялют Вам удовольствие?
При наличии признаков депрессии необходимо осуществлять осмотр больного еженедельно [ 29 ].
Депрессия средней и тяжелой степеней является противопоказанием к началу ПВТ, необходима консультация психиатра. В этой ситуации ПВТ, тем не менее, может быть начата, но после достижении контроля над депрессией – понижении ее степени тяжести до слабой и, тем более, при уменьшении спектра и выраженности ее симптомов ниже диагностического порога (сумма баллов по шкале Цунга 16 ].
Неконтролируемая депрессия средней степени, возникшая на фоне ПВТ, требует уменьшения вдвое дозы ИФН-α, а тяжелой степени – полной отмены ПВТ (табл. 2) [ 29 ]. В обоих случаях главная цель ПВТ – эрадикация вирусов гепатита – становится значительно менее достижимой, особенно при внесении изменений в дозы противовирусных препаратов на начальных этапах ПВТ.
Для принятия решения о коррекции дозы или отмены ИФН-α в ходе ПВТ, следует использовать не только скрининговые (шкала Цунга), но и диагностические критерии депрессии и степени ее тяжести согласно международной классификации болезней 10 пересмотра (табл. 3,4 ) [ 30 ]. Также является обязательной консультация психиатра.
При нелекарственной депрессии для установки диагноза требуется, чтобы симптомы заболевания проявлялись на протяжении не менее двух недель [4]. Для диагностики интерферон-индуцированной депрессии, когда депрессогенный фактор известен, предложено считать достаточным более короткий срок существования симптомов (от 7 дней) и меньшее число развивающихся симптомов (от 2-х) [16]. Это связано с тем, что лекарственное снижение настроения может прогрессировать достаточно быстро, а действие антидепрессантов, как правило, возникает отсрочено (через 1-2 недели). В этих условиях врач лишен возможности использовать выжидательную тактику и решение о медикаментозной антидепрессивной поддержке должно быть принято максимально быстро.
Наличие в анамнезе депрессии, развившейся при лечении ИФН-a, подразумевает назначение антидепрессантов одновременно с началом повторного курса ПВТ у больных без ответа на предшествующий курс ПВТ или с рецидивом ХГС после него.
Развивающаяся в ходе ПВТ депрессия может корригироваться не только с помощью антидепрессантов. Контроль за депрессией можно осуществлять, в том числе, временным снижением дозы рибавирина при наличии анемии, коррекцией функции щитовидной железы при ее дисфункции, с помощью рациональной психотерапии при выраженном ситуационном компоненте (при возникающих жизненных трудностях, при наличии “косметических” нежелательных явлений (НЯ) ПВТ, например, при повышенном выпадении волос, похудании) [ 15,16 ].
Выбор антидепрессанта.
В настоящее время известно несколько классов антидепрессантов с различающимся механизмом действия (табл. 5).
Два классических механизма лежат в основе действия трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы. Трициклические антидепрессанты обладают общими нежелательными явлениями (НЯ): седативным, М-холиноблокирующим и сердечно-сосудистыми. Последние включают в себя ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца из-за хинидиноподобного действия (удлинение интервалов PQ, QRS, QT, замедление атриовентрикулярной проводимости вплоть до полной атриовентрикулярной блокады). М-холиноблокирующее действие может проявляться в запорах, задержке мочеиспускания, сухости во рту, нечеткости зрения. Увеличение веса связывают со сродством к гистаминовым Н1-рецепторам [ 31 ]. Нарушение сексуальной функции (затрудненная эякуляция, импотенция и аноргазмия), наблюдаемое у 2-5% больных, леченных амитриптилином, связаны, главным образом, с серотонинэргическими эффектами препарата. Среди других побочных явлений – нарушение углеводного обмена, тремор, потливость.
Ингибиторы моноаминоксидазы требуют строгой диеты с исключением продуктов натурального брожения, в сочетании с которыми они могут вызывать “тираминовые кризы” — резкие подъемы АД с риском развития инсульта или инфаркта миокарда. Подобные кризы описаны и тогда, когда четкой связи с погрешностями в диете выявить не удается [ 31 ]. Прием ингибиторов моноаминоксидазы может сопровождаться бессонницей, ортостатической гипотензией, увеличением веса, нарушением половой функции, сухостью во рту, запорами, задержкой мочи, тошнотой. Этот класс препаратов принято считать наиболее гепатотоксичным. Кроме того, ингибиторы моноаминоксидазы не только практически не сочетаются с другими классами антидепрессантов, но и требуют особых знаний и опыта при смене препарата.
Таким образом, широкий спектр осложнений терапии трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы делает их применение у больных с интерферон-индуцированной депрессией нерациональным.
Широта необходимости применения антидепрессантов вне клиники психиатрии и неудовлетворенность врачей действием “классических” препаратов привели к разработке новых классов лекарственных средств (табл. 5). Приведенная классификация не является, очевидно, устоявшейся, поскольку идет постоянное уточнение механизма действия этих препаратов. Существуют и другие классификации, основанные более на химической структуре препаратов, нежели чем на механизме действия.
Выбор препаратов для антидепрессивной терапии диктуется в значительной мере патогенетическим механизмом интерферон-индуцированной депрессии – нарушением серотонинового обмена. В этой связи наиболее патогенетически обоснованным является назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [ 8,13-16,32 ]. Препараты этой группы значительно менее токсичны (в том числе и при передозировке), чем трициклические антидепрессанты. Являясь потенциальными ингибиторами системы цитохромов, они могут оказывать влияние на метаболизм других лекарств. Групповые НЯ включают: головную боль, нарушения стула, сексуальные расстройства, тремор, потливость, тревожность, бессонницу, прибавку в весе. СИОЗС высокоэффективны в отношении таких специфичных для депрессии симптомов, как снижение настроения, когнитивные расстройства.
Сравнительных исследований при интерферон-индуцированной депрессии внутри данной группы препаратов не проводилось. В литературе наиболее часто упоминается циталопрам, особенно S-циталопрам (S-изомер циталопрама), имеющий большую биологическую активность, что позволяет назначать его в вдвое меньшей дозировке и, соответственно, ожидать меньшей токсичности, что важно при заболеваниях печени [8]. Кроме того, циталопрам – единственный препарат из группы СИОЗС, не оказывающий влияние на систему цитохромов [16]. Ряд исследований посвящен пароксетину, эффективность и относительная безопасность которого доказана у больных ХГС на фоне ПВТ, что позволяет автором считать его препаратом первого ряда [ 13,14,32 ]. Однако, при лечении депрессии, не связанной с ИФН-a, пароксетин не демонстрирует очевидного превосходства. Он чаще, чем другие СИОЗС, вызывает сухость во рту и запоры, уступает флуоксетину по такому НЯ практически всех антидепрессантов, как прибавка массы тела. Флуоксетин обладает длительным периодом полураспада, что позволяет иногда назначать его 1 раз в 2-3 суток. С другой стороны, сертралин и пароксетин реже, чем флуоксетин, вызывают психомоторное возбуждение [ 31 ]. Поскольку СИОЗС могут вызывать бессонницу, особенно в начале лечения, флуоксетин и пароксетин назначают обычно 1 раз в сутки утром. Сертралин можно назначать как утром, так и вечером.
На выбор препарата у конкретного больного могут влиять как особенности клинического течения собственно заболевания печени, так и ряд сопутствующих заболеваний и индивидуальные проявления НЯ ПВТ (например, головная боль, значительное похудание, тревожность и др.).
При доминировании нейровегетативных расстройств (слабость, анорексия, боли, психомоторная заторможенность) следует отдавать предпочтение комбинированным серотонин-норадреналиновым антидепрессантам (венлафаксин) и, возможно, психостимуляторам. При преобладании бессонницы максимально эффективны тетрациклические антидепрессанты [ 16 ], к которым относят миансерин и миртазапин. К их очевидным плюсам относится практическое отсутствие сексуальных расстройств, высокая эффективность при тревожных расстройствах и социофобиях, к минусам – развитие (очень редко) панцитопении. Эти препараты назначаются 1 раз в сутки перед сном.
По данным Национального института здоровья США и Европейской ассоциации по изучению печени (2002) 60% больных ХГС имеют опыт употребления наркотиков и злоупотребления алкоголем в анамнезе [33].
Многие пациенты нуждаются в длительной психофармакотерапии для поддержания наркологической ремиссии. В первую очередь – в антидепрессантах. При длительной терапии (от 3-ёх месяцев и более) следует учитывать их токсический потенциал, который у разных препаратов может существенно различаться. В сравнительном исследовании гепатотоксичности антидепрессантов во многоцентровом европейском исследовании [34] показана относительная безопасность циталопрама и флювоксамина.
У героиновых наркоманов, возможно, следует отдавать предпочтение флювоксамину, поскольку циталопрам обладает значительно большим сродством к гистаминовым H1 рецепторам и, следовательно, димедролоподобным эффектом. Сродство циталопрама к гистаминовым H1 рецепторам, например, более чем в 100 раз превышает таковое у флувоксамина [ 35 ]. Героин часто употребляется в смеси с димедролом и использование димедролоподобных препаратов для терапии депрессии может актуализировать у больных опиатной наркоманией патологическое влечение к наркотику.
Назначение на длительный срок селективных стимуляторов обратного захвата серотонина, в частности тианептина, для коррекции интерфероновой депрессии у больных ХГС может сопровождаться риском заместительного злоупотребления данным препаратом в больших дозах, поскольку накапливается все больше данных о способности тианептина вызывать химическую зависимость [ 36,37 ].
Основные НЯ антидепрессантов различных фармакологических групп представлены в табл. 5, а наиболее известные препараты, используемые при ПВТ ХГС, их коммерческие названия и оптимальные дозв представлены в табл. 6.
Идеального антидепрессанта, лишенного каких-либо НЯ, не существует. В качестве примера можно привести бупропион, который выгодно отличался от основных конкурентов отсутствием сексуальных расстройств и прибавки массы тела. Однако оказалось, что его сочетание с ИФН-α существенно увеличивает риск развития всех других НЯ данного антидепрессанта [ 16 ]. Механизм этого взаимодействия остается неясным.
Использование адеметионина, обладающего одновременно антидепрессивным и гепатопротекторным действием, у больных с нетяжёлыми поражениями печени, которые чаще всего получают интерфероновую терапию, нерационально в связи с необходимостью его назначения в стандартных терапевтических дозах [ 38 ], в отличие от антидепрессантов последнего поколения, которые эффективны при ИФН-депрессии в дозах, составляющих треть или четверть стандартной. При этом ингибиторы обратного захвата серотонина демонстрируют почти полное отсутствие побочных эффектов (гепатотоксичность – 0,5%) [ 34 ], а их назначение становится экономически очень обоснованным. Ситуация в пользу адеметионина меняется при выборе андидепрессантов у коинфицированных ВИЧ больных вирусными гепатитами, получающих, наряду с ИФН-α, высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). В условиях вынужденной полипрагмазии у данной категории больных потенцируется собственная гепатотоксичность антидепрессантов и назначение адеметионина становится совершенно опраданным [ 34,39 ].
На выбор антидепрессанта при интерферон-индуцированной депрессии должна влиять конкретная симптоматика депрессии, которая может быть достаточно полиморфной. При правильном и своевременном подборе антидепрессанта с развившейся депрессией удается справиться в большинстве случаев. Современные препараты обладают мощной антидепрессивной активностью, позволяющей обходится минимальными и малыми дозами у больных в ходе ПВТ, широким коридором безопасности, возможностью комбинации различных классов для достижения оптимального эффекта. Важно помнить, что описанные НЯ дозозависимы и наблюдаются, как правило, в верхней части “коридора безопасности” – максимально разрешенных дозах. Интерфероновая депрессия требует таких доз крайне редко. В подавляющем большинстве случаев для контроля над интерферон-индуцированной депрессией достаточно начальных доз антидепрессантов. Так, нами вместе с научным сотрудником И.С.Микадзе 18 больным с HCV/HIV-коинфекцией (как известно, HIV-инфекция является дополнительный фактором риска развития депрессии), опиатной наркоманией в анамнезе и интерферон-индуцированной депрессией в ходе ПВТ ХГС проводилось назначение СИОЗС. У 12 больных терапия была успешной уже при использовании начальных доз антидепрессантов. Главным предиктором необходимости повышения дозы являлся короткий срок (менее полугода) опиатной абстиненции. Важно отметить, что потребность в повышении дозы антидепрессантов иногда связана с избыточной массой тела.
Таким образом, вооруженность врача знаниями о существе и проявлениях интерферон-индуцированной депрессии при ПВТ хронических вирусных гепатитов позволяет увеличить приверженность к лечению больных в результате ранней диагностики и адекватной коррекции с помощью антидепрессантов, что обеспечивает максимальную вероятность стойкого вирусологического ответа. По международным данным, у 85% больных с развитием депрессии на фоне ПВТ она контролируема, что позволяет сохранить исходные дозы противовирусных препаратов [ 16 ]. Активный скрининг инфицированности вирусными гепатитами (исследование антител к вирусу гепатита С и HBsAg) среди контингента больных с депрессиями, вероятно, является оправданным, поскольку часть из них может нуждаться в противовирусной терапии, успешное осуществление которой, может благоприятно сказаться и на течении психического расстройства.
Библиографический список
источник
Депрессия — одно из частых и неблагоприятных осложнений противовирусной терапии препаратами интерферона при гепатите В или гепатите С. Это расстройство нервной системы сопровождается стойким снижением настроения, работоспособности, заторможенностью, нарушением сна, отсутствием аппетита, снижением массы тела, артериального давления. Очень часто депрессия вынуждает врача прекратить противовирусную терапию, тем самым увеличивая риск развития у пациента тяжелых поражений печени вплоть до цирроза печени.
Причиной депрессии могут быть жизненные обстоятельства, прием психотропных препаратов, интоксикация, вызванная наркотиками и алкоголем.
Часто сам факт обнаружения вирусного гепатита С является причиной стресса и депрессии. К этому обстоятельству добавляется лекарственный фактор – влияние интерферона на подавление активности системы, влияющей на образование и обмен серотонина.
Механизм депрессии, вызванной интерфероном, заключается в конкурентном метаболизме незаменимой аминокислоты триптофана. Интерферон вызывает повышение активности обеспечивающих этот процесс ферментов. При этом постепенно возникает дефицит триптофана и гидрокситриптофана — предшественника серотонина, отвечающего за настроение. Постепенно истощается серотониновая система в структурах головного мозга и развивается лекарственная депрессия, тревожность, нарушение памяти и внимания.
Частота депрессии. Депрессия развивается у 33-37 % пациентов, чаще на 4-й неделе терапии и достигает максимума к 12 неделе.
Факторы риска развития депрессии на ПВТ:
1) генотип вируса 2 или 3, которые характеризуются самыми высокими результатами современной терапии возможно из-за повышенного расходования иммунной системой триптофана при формировании антивирусной защиты;
2) алкоголизм, наркомания и табачная зависимость;
3) доза препарата, длительность терапии, анемия, отсутствие социальной поддержки, дисфункция щитовидной железы;
4) генетический полиморфизм серотониновой и дофаминовой нейроме-диаторных систем (в частности, S-аллель гена транспортера серотонина).
Ведение больных с депрессией. Депрессия слабой степени не является противопоказанием к терапии ИФН-а. Легкая депрессия, возникающая в ходе ПВТ, не требует коррекции дозы ИФН-а. Может быть назначена терапия антидепрессантами.
Депрессия средней и тяжелой степеней является противопоказанием к началу ПВТ. Неконтролируемая депрессия средней степени, возникшая на фоне ПВТ, требует уменьшения вдвое дозы ИФН-а, а тяжелой степени — полной отмены ПВТ.
Для принятия решения о коррекции дозы или отмены ИФН-а в ходе ПВТ обязательна консультация психиатра.
Коррекция развивающейся в ходе ПВТ депрессии может быть достигнута антидепрессантами, индивидуальный подбор которых проводит психиатр. Контроль над депрессией можно осуществлять, в том числе, временным снижением дозы рибавирина при наличии анемии, коррекцией функции щитовидной железы при ее дисфункции, с помощью рациональной психотерапии в ответ на трудности, возникающие при терапии.
По международным данным, у 85% больных с развитием депрессии на фоне ПВТ она контролируема, что позволяет сохранить исходные дозы противовирусных препаратов.
Таким образом, максимальная вероятность достижения стойкого вирусологического ответа при противовирусной терапии гепатита С напрямую зависит от тактики ведения пациента, привлечения к терапии специалистов, в том числе психиатра.
Правильная и своевременная коррекция побочных явлений интерферонотерапии увеличивает приверженность к ПВТ и значительно улучшает результаты лечения.
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
В обзорной статье рассматриваются неврологические нарушения при вирусном гепатите С (ВГС). Особое внимание уделено механизмам их возникновения. Подчеркивается, что наиболее часто у больных ВГС выявляется поражение периферической нервной системы (ПНС), поражение центральной нервной системы (ЦНС) встречается значительно реже. В основе возникновения неврологических расстройств нередко лежит характерная для этой категории больных криоглобулинемия. Ведущими проявлениями полиневропатии при ВГС являются сенсорные нарушения, полиневропатия обусловлена поражением аксонов, однако возможны и другие варианты поражения ПНС (мононевропатия, множественная мононевропатия и др.). Центральные неврологические нарушения преимущественно связаны с поражением белого вещества, в т. ч. и вследствие инсульта. У 50% больных выявляются нейрокогнитивные расстройства. Одним из наиболее частых проявлений ВГС со стороны ЦНС является депрессия, причем на фоне специфической терапии ее выраженность может нарастать. Среди когнитивных расстройств особую роль играют нарушения регулирующих функций. Для лечения в настоящее время используется интерферон-альфа в сочетании с рибавирином и телапревиром или боцепревиром.
Ключевые слова: вирусный гепатит С, неврологические осложнения, патогенез, диагностика, лечение.
Для цитирования: Дамулин И.В., Павлов Ч.С. Неврологические нарушения при вирусном гепатите С // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 707–712.
Для цитирования: Дамулин И.В., Павлов Ч.С. Неврологические нарушения при вирусном гепатите С // РМЖ. 2016. №11. С. 707-712
Neurological disorders in viral hepatitis C
Damulin I. V., Pavlov C.S.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
The review discusses neurological disorders in chronic infection with hepatitis C virus (HCV). Special attention is paid to the mechanisms of their occurrence. It is emphasized that the most frequently detected disorders are those of the peripheral nervous system. Central nervous system disorders occur much less frequently in patients with HCV. The occurrence of neurological disorders is often seen in patients with cryoglobulinemia. The leading manifestation of polyneuropathy in patients with HCV is sensory impairment. Clinical symptoms of the polyneuropathy are mainly caused by the lesion of axons, but other mechanisms are discussed in the pathogenesis of the peripheral nervous system disorders (mononeuropathy, multiple mononeuropathy, etc.). Central neurological disorders are associated with lesions of the white matter, including, and due to a stroke and 50% of the patients revealed neurocognitive disorder. One of the most frequent manifestations of the impairment of the central nervous system by chronic HCV infection is depression and on the background of specific therapy its intensity can increase. Among cognitive disorders, a special role is attached to violations of regulatory functions. Interferon-alpha in combination with ribavirin and telaprevir remains a treatment option for chronic HCV infection.
Key words: hepatitis C virus infection, neurologic complications, pathogenesis, diagnosis, therapy.
For citation: Damulin I. V., Pavlov C.S. Neurological disorders in viral hepatitis C // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 707–712.
Статья посвящена неврологическим нарушениям при вирусном гепатите С
Вирусный гепатит C (ВГС) является широко распространенным инфекционным заболеванием, характеризующимся преимущественно хроническим течением, приводящим к развитию последовательных стадий фиброза печени (включая цирроз печени) и в значительно более редких случаях – к печеночной карциноме [1–4]. ВГС рассматривается как системное заболевание, поскольку помимо печени в патологический процесс вовлекаются другие органы и системы [2, 5], однако поражение печени различной степени тяжести является его ведущим клиническим проявлением [4]. Вирус гепатита С был выявлен в 1989 г. как причина «ни А, ни В гепатита» [2, 6] и в настоящее время рассматривается и как гепатотропный, и как лимфотропный вирус [2, 7]. Основными путями передачи ВГС являются: инъекционное введение наркотиков, большое число (и частая смена) сексуальных партнеров, переливание крови (до 1992 г.) и гемодиализ [6]. В то же время от 15 до 30% больных ВГС каких-либо определенных факторов риска заражения не отмечают [6].
Клиника и эпидемиология
Острая фаза ВГС обычно протекает асимптомно и более чем в 90% случаев разрешается спонтанно, что приводит к гиподиагностике данного заболевания у большинства больных [2]. Основные клинические проявления инфекции ВГС связаны с развитием хронического гепатита в 50–80% случаев, при длительном его течении – с циррозом печени и его осложнений в 0,4–8% случаев [8–10]. В мире насчитываются 170–185 млн инфицированных ВГС [2–5, 9, 11], притом что каждый год отмечаются 3–4 млн новых случаев заражения [4]. Хронический ВГС имеется у 0,3–4% лиц в популяции во всех регионах мира, а носительство ВГС выявлено почти у 2,7 млн американцев [1, 2, 7, 8] и 5 млн жителей Западной Европы [8]. Существуют 6 генотипов вируса, причем в различных регионах они встречаются с разной частотой [2].
Частота развития цирроза печени при хронической инфекции ВГС колеблется, по литературным данным, от 80 до 10% случаев [2, 3]. В то же время предполагается, что в течение 20 лет от начала заболевания к тяжелым осложнениям цирроза печени ВГС не приводит [10].
Довольно часто (от 38 до 76% случаев) естественное течение хронической инфекции ВГС сопровождается экстрапеченочными проявлениями, включая поражение ЦНС и ПНС, обусловленное как непосредственным воздействием ВГС на неврологические структуры, так и опосредованным, связанным с аутоиммунными нарушениями [2, 5, 6]. Считается, что в основе нарушения гематоэнцефалического барьера лежат иммунные механизмы [12]. Обсуждается возможная роль в патогенезе таких факторов, как инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа, патология почек, щитовидной железы, глаз, желудка, сердечно-сосудистой системы, индуцирование развития ревматологических, неврологических и дерматологических заболеваний [2, 5]. Следует заметить, что в большинстве случаев экстрапеченочные осложнения носят легкий характер, причем клинически проявляться при хроническом ВГС они могут еще до появления печеночных нарушений [6]. Механизмы экстрапеченочных поражений остаются не до конца понятными, среди причин, к ним приводящих, упоминаются выброс цитокинов и оксидантный стресс [5]. При ВГС наиболее часто выявляются смешанная криоглобулинемия (II или III типа) и ее осложнения (кожные, неврологические, почечные, ревматологические), частота которых, по некоторым данным, составляет 20–80% у инфицированных ВГС больных [2, 3, 8, 13, 14]. Наиболее часто страдают лица пожилого возраста, преимущественно женщины, имеющие длительный анамнез ВГС, и 40% больных на стадии цирроза печени [3]. На начальных этапах изучения патогенеза хронической инфекции ВГС считалось, что нервная система поражается редко [14]. Развитие неврологических осложнений в основном связывают с иммунными нарушениями и демиелинизацией [6, 9, 14], хотя, как упоминалось выше, имеет значение и непосредственное патологическое влияние ВГС [5]. В частности, поражение микроглии вследствие иммунных нарушений подтверждается данными МР-спектроскопии и позитронной эмиссионной томографии [6]. При этом степень выраженности неврологических нарушений, включая поражение периферических нервов, не зависит от тяжести основного заболевания [15] и наличия или отсутствия печеночной энцефалопатии [5].
Среди не связанных с криоглобулинемией проявлений ВГС возможно развитие васкулита, синдрома хронической усталости и ряда других проявлений, включая позднюю кожную порфирию. С меньшей вероятностью с ВГС связаны аутоиммунная тромбоцитопения, неходжкинская лимфома, прогрессирующий энцефаломиелит и хронический полирадикулоневрит [2, 3, 14]. Патогенетической особенностью смешанной криоглобулинемии, обусловленной инфекцией ВГС, является развитие васкулита мелких сосудов, связанного с отложением криопреципитата на эндотелии [3, 14]. При этом также отмечается лимфоцитарная инфильтрация вокруг сосудов без участков некроза [3].
Клинические проявления ВГС с криоглобулинемией носят весьма полиморфный характер [2]. Нередко при крио-глобулинемии у пациентов с ВГС страдает ПНС [5, 7, 15], так, частота встречаемости полиневропатии, по разным данным, составляет от 9 до 80% [3, 5, 8]. Двусторонняя, часто асимметричная полиневропатия встречается в 45–70% случаев, а множественная мононевропатия – в 30–50% [3]. В литературе приводят и другие цифры. Так, наиболее частое неврологическое осложнение ВГС – поражение периферических нервов отмечается у 8–10,6% инфицированных больных, а по данным электрофизиологического обследования – у 15,3% больных [6].
Полиневропатия при ВГС
Ведущими проявлениями полиневропатии при ВГС являются сенсорные нарушения. Полиневропатия обусловлена поражением аксонов и чаще встречается при наличии криоглобулинемии [7]. Уровень витамина В12 с наличием полиневропатии у этих больных никак не связан [15].
В дебюте симптоматика проявляется сенсорными нарушениями в нижних конечностях в виде болезненных парестезий или гипестезией. Возникновение боли связывают с васкулитом [8]. Затем у небольшой части больных развиваются периферические двигательные нарушения в нижних конечностях, верхние конечности, как правило, остаются интактными [14]. При электромиографическом исследовании выявляются аксональное повреждение и снижение скорости распространения потенциала. Повреждение аксонов, обусловленное васкулитом мелких сосудов (артериол, венул, капилляров), подтверждается данными биопсии n. suralis, при которой также выявляется воспалительный инфильтрат, состоящий из моноцитов и лимфоцитов [3, 5, 14]. Предполагается, что к непосредственному поражению аксонов приводит ишемия [7]. У гепатит-С-инфицированных больных с множественной мононевропатией могут возникать трудности дифференциальной диагностики с васкулитом при узелковом периартериите, который имеет сходную морфологическую картину, отличающуюся, однако, характером инфильтрата (не только моноциты и лимфоциты, но и полиморфноядерные нейтрофилы) и некротизирующими изменениями, вовлекающими сосуды небольшого и среднего калибра [3]. Однако примерно в 5–12% случаев при ВГС страдают и сосуды среднего калибра [3]. В крайне редких случаях криоглобулинемия и ВГС могут приводить к демиелинизирующей полиневропатии или полирадикулоневриту [3, 6]. В литературе имеются описания болевой офтальмоплегии, что связывают с характерным для ВГС васкулитом [16].
Следует заметить, что даже в отсутствие смешанной криоглобулинемии ВГС может непосредственно поражать периферические нервы [3, 8, 13], хотя и в меньшем проценте случаев (по некоторым данным, соответственно, в 9 vs 45%), и протекает при этом он менее тяжело [5]. При этом возможно возникновение чисто моторной полиневропатии, связанной с поражением аксонов, которая может прогрессировать как подостро, так и хронически [13]. При наличии ВГС и криоглобулинемии чаще развивается аксональная полиневропатия, а при отсутствии криоглобулина – мононевропатия или множественная мононевропатия [17]. Как считается, в основе мононевропатии лежит непосредственное действие вируса гепатита С на периферические нервы, хотя авторы не исключают и дизиммунный характер патологического процесса [13]. Полиневропатия в сочетании с церебральным васкулитом может быть первым клиническим проявлением ВГС, даже у больных, не имеющих криоглобулинемии, хотя встречаются подобные случаи исключительно редко [11].
Среди других вариантов поражения ПНС упоминают воспалительную демиелинизирующую полиневропатию, сенсорную полиневропатию, связанную с поражением тонких волокон, что клинически может проявляться выраженным болевым синдромом и синдромом беспокойных ног, вегетативную (автономную) полиневропатию, а также невропатию зрительного (в последнем случае улучшение наступило при использовании кортикостероидов) и тройничного нервов [5, 6, 8].
Несмотря на то, что ПНС при ВГС поражается чаще, чем ЦНС [8], все же печеночная энцефалопатия является наиболее клинически ярким неврологическим проявлением ВГС [18]. Вполне понятно возникновение у больных, длительно болеющих ВГС, поражения головного мозга, обусловленного печеночной недостаточностью при портосистемном шунтировании. Однако непосредственное поражение ЦНС при ВГС встречается и нередко, однако неврологические нарушения, как упоминалось выше, чаще возникают как осложнение криоглобулинемии – в виде периферической сенсорной или моторной полиневропатии. Довольно редкое центральное неврологическое осложнение хронического ВГС – острое нарушение мозгового кровообращения также может быть связано с церебральным васкулитом и антифосфолипидным синдромом [5, 6, 14, 18], который в ряде случаев может быть первым экстрагепатическим проявлением ВГС [6]. В последнее время ВГС рассматривается как независимый фактор риска инсульта [5]. При этом при ВГС развитие инсульта не определяется наличием сопутствующей артериальной гипертензии, сахарным диабетом или кардиальной патологией, однако показано негативное влияние хронического ВГС на степень каротидного стеноза [5, 6]. Ситуация может усугубиться присоединившейся почечной недостаточностью [14].
При МРТ головного мозга в этих случаях обычно выявляются обусловленные васкулитом гиперинтенсивные в Т2-режиме очаги, локализованные преимущественно в глубинных отделах белого вещества полушарий головного мозга. Причиной более частого поражения белого вещества, как считается, являются худшие компенсаторные сосудистые возможности белого вещества по сравнению с серым [14]. Клинически у больных выявляются когнитивные расстройства, дисфагия, дизартрия, часто на фоне мультиинфарктной энцефалопатии, вероятно, обусловленной поражением мелких церебральных сосудов с развитием хронической гипоперфузии в субкортикальных и перивентрикулярных отделах [5].
Считается, что возникновение криптогенного инсульта у лиц молодого возраста требует обязательного обследования для выявления возможного ВГС и криоглобулинемии [6].
Еще одной причиной диффузной лейкоэнцефалопатии у больных ВГС являются дизиммунные процессы в центральном белом веществе, аналогичные тем, которые происходят при рассеянном склерозе [14], включая оптикомиелит, концентрический склероз Бало и острый рассеянный энцефаломиелит [6, 9]. Впрочем, это положение носит дискуссионный характер. Среди центральных осложнений ВГС упоминают судорожные припадки и краниальные невропатии [3], а также геморрагический инсульт и спинальный инсульт [6]. Причиной поражения ЦНС у этой категории больных может быть и почечная недостаточность со всеми присущими ей клиническими и параклиническими особенностями [3, 14]. Также при ВГС может возникать энцефалит, что связывают не только с аутоиммунными нарушениями, но и с непосредственным действием вируса на головной мозг [6].
Было показано, что еще до появления цирроза печени и печеночной недостаточности, а также инфекционного поражения сосудов могут возникать изменения со стороны ЦНС, обусловленные самим ВГС [1, 18, 19]. Это нейрокогнитивные нарушения, которые носят негрубый характер и не могут быть объяснены ни злоупотреблением психоактивными веществами, ни циррозом печени, ни сосуществующей депрессией, а обусловлены непосредственным действием ВГС на ткань головного мозга. Частота встречаемости нейрокогнитивных нарушений при хроническом ВГС достигает 50% [2, 5].
Интерес к этой проблеме был обусловлен тем, что пациенты с ВГС нередко предъявляют неспецифические жалобы, часто при отсутствии гистологических изменений печени [1, 2, 5, 6, 8, 10, 19]. Эти жалобы заключаются в снижении работоспособности, депрессии, замедленности мышления, нарушении памяти и нередко приводят к снижению качества жизни [4, 5, 19]. Причем наличие ВГС сопровождается большей частотой этих нарушений, чем поражение печени иной этиологии [1, 20]. Однако наличие подобных жалоб может быть и не связано с ВГС, поскольку к сходной симптоматике могут приводить тревога о своем здоровье, неопределенность прогноза, употребление в прошлом или в настоящее время психоактивных препаратов, а также ряд других факторов, включая личностные особенности и реакцию на болезнь [18, 19]. И даже наличие асиптомных форм ВГС сопровождается снижением качества жизни больных, в т. ч. и при сравнении с больными вирусным гепатитом В, вне зависимости от того, есть у них поражение печени или нет [2, 18]. Исследования, проведенные с использованием методов функциональной нейровизуализации, показали, что в основе нейрокогнитивных нарушений при ВГС лежат аутоиммунные нарушения [6], а также непосредственное влияние вируса на ткани ЦНС [5]. Вероятно, имеет значение и генетический фактор [4].
Утомляемость является одним из наиболее частых симптомов при ВГС (от 20–35 до 67–80% случаев; у 17–20% больных она носит настолько выраженный характер, что влияет на качество жизни), в ряде случаев она может уменьшаться на фоне проводимой специфической терапии [1, 3, 8, 10, 18, 19]. Предикторами развития утомляемости являются пожилой возраст, женский пол и одиночество [5]. При этом может отсутствовать связь между патологической утомляемостью и наличием маркеров воспаления печени, хотя это и не исключает причинно-следственную связь между ВГС и утомляемостью [18, 19]. Наличие патологической утомляемости рассматривается как специфичный для ВГС признак, поскольку близкие по строению вирусы к подобным проявлениям приводят нечасто [10]. В литературе подчеркивается, что оценка степени утомляемости не может служить показателем поражения вещества головного мозга при ВГС [18]. Фибромиалгический синдром, включая утомляемость, артралгии и миалгии, встречается у 16–19% больных [3]. Пациенты с хронической утомляемостью нередко предъявляют жалобы на головные боли, боли в лице, нарушения сна [5]. Любопытно заметить, что в наиболее часто используемых группах контроля утомляемость также встречается, хотя и в гораздо меньшем проценте случаев: у доноров – в 3%, при алкогольном поражении печени – в 30%, при вирусном гепатите В – в 29% случаев [3].
Одним из наиболее частых проявлений ВГС со стороны ЦНС является депрессия [8, 19]. Считается, что ее наличие снижает эффективность терапии ВГС интерфероном-альфа и уменьшает комплаентность пациентов [18]. Причем на фоне противовирусной терапии выраженность депрессии может нарастать [19]. Взаимосвязь ВГС и депрессии носит комплексный и неоднозначный характер. С одной стороны, пациенты, использующие психоактивные вещества внутривенно, как правило, характеризуются депрессией, а поскольку психоактивные вещества нередко вводятся внутривенно, имеют высокий риск заболеть ВГС. С другой стороны, депрессия может быть одним из проявлений действия ВГС на ЦНС либо являться реактивной на сам факт постановки диагноза ВГС.
Факт наличия когнитивных нарушений при ВГС не вызывает сомнений (хотя и не подтверждается всеми авторами, что может быть связано с небольшим объемом изучаемых ими выборок [5]) и показан в ряде исследований, в т. ч. и по данным оценки потенциала Р300 [1, 5, 19]. Следует заметить, что среди когнитивных расстройств особое значение придается нарушениям регулирующих функций [5].
ВГС и ВИЧ
Кроме того, нейрокогнитивные расстройства характерны для ВИЧ-инфицированнных больных, у которых также имеется и ВГС, причем наличие ВИЧ усиливает вероятность поражения печени вирусом гепатита С [1, 21]. Впрочем, и наличие ВГС увеличивает вероятность неблагоприятного течения СПИДа с развитием комплекса СПИД – деменция, что, впрочем, подтверждается не всеми авторами [1]. Следует заметить, что от 13 до 43% ВИЧ-инфицированных больных инфицированы также вирусом гепатита С [1]. Однако имеются принципиальные различия между поражением головного мозга при ВИЧ и ВГС, во всяком случае, последний никогда не прогрессирует до степени комплекса нейроСПИД – деменция [1], а механизмы, приводящие к когнитивному дефекту при этих заболеваниях, отличаются друг от друга [21]. Наличие когнитивных нарушений при отсутствии какой-либо иной очаговой неврологической симптоматики у больных с циррозом и способствовало выделению так называемой «минимальной энцефалопатии» [18]. Но даже при «минимальной дисфункции / энцефалопатии» у пациентов с ВГС при помощи специальных нейропсихологических методик можно выявить селективные нарушения внимания, памяти и снижение скорости психомоторных процессов, что находит свое отражение в результатах МР-спектроскопии [5, 18, 19]. Причем эти нарушения регрессируют после успешного выздоровления, как спонтанного, так и на фоне специфической терапии, а их наличие нельзя объяснить ни депрессией, ни употреблением психоактивных веществ, ни хронической утомляемостью [1, 8, 18]. У больных, инфицированных вирусом гепатита С, даже без цирроза печени нарушения в когнитивной сфере выявляются почти в половине случаев, а умеренные когнитивные нарушения (у лиц, включенных в исследование по оценке эффективности специфических противовирусных препаратов) – в 39% случаев [18, 21]. В основе подобных нарушений, затрагивающих в основном внимание и рабочую память, лежит непосредственное поражение вещества головного мозга [1, 19], в частности, субкортикальных структур [18]. В то же время полученные данные подтверждаются не всеми авторами [22, 23]. Любопытно заметить, что у инфицированных вирусом гепатита С больных, имеющих аллель ε4 аполипопротеина Е (APOE-ε4), гораздо реже встречаются как поражение печени, так и нарушения когнитивных функций (внимания и особенно памяти), что противоречит, например, данным, полученным у пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых APOE-ε4 является фактором риска развития этого заболевания [4]. Авторы связывают протективную роль APOE-ε4 при ВГС с особенностями липидного обмена у данной категории лиц и вследствие этого меньшей уязвимости гематоэнцефалического барьера перед вирусным поражением [4]. Впрочем, эта проблема требует дальнейшего изучения.
Среди поражений (более редких) других систем при ВГС следует также упомянуть абдоменалгический синдром, связанный с мезентериальным васкулитом и кишечным кровотечением, поражение легких (сухой кашель, интерстициальный легочный фиброз, альвеолярные геморрагии), сердца (развитие митрального стеноза, васкулит коронарных артерий, который может привести к инфаркту миокарда, перикардит), а также персистирующую лихорадку, связанную с поражением различных систем [3].
Терапия
Основной целью терапии ВГС является предотвращение возникновения осложнений и летального исхода [6]. В начале первого десятилетия XXI в. это достигалось противовирусной терапией интерфероном-альфа, в ряде случаев в сочетании с аналогом гуанозина рибавирином, ингибирующим РНК-зависимую инфекционную активность вируса [2, 5, 6]. Интерфероны представляют собой вид цитокинов, стимулирующих антивирусную активность клеточного иммунитета [24]. Рекомбинантный интерферон-альфа в практике используется с 1986 г. [24]. Применение этого препарата вследствие стимуляции иммунных реакций угнетает репликацию вируса гепатита С, причем его ковалентная связь с полиэтиленгликолем приводит к снижению клиренса и разрушения препарата, что в свою очередь сопровождается удлинением его периода полужизни [6]. Подобная комбинация в настоящее время рассматривается как наиболее предпочтительная как в изолированном виде, так и в сочетании с рибавирином, повышающим эффективность интерферона-альфа [5, 6]. Дозировки подбираются в зависимости от веса больного, курс терапии составляет от 24 до 48 нед. и более [6]. Эффективность терапии зависит от генотипа вируса гепатита С – от 70–80% при 2-м и 3-м генотипе до 40–50% при 1-м генотипе [6].
Возникновение побочных реакций, наличие противопоказаний к подобной терапии и недостаточно высокая эффективность при 1-м генотипе вируса гепатита С заставляют искать новые методы лечения данного заболевания. Непосредственно действующие противовирусные препараты ингибируют активность специфических вирусных белков. Ингибиторы неструктурированных вирусных 3 серин-протеаз (NS3 ингибиторы протеаз) – телапревир и боцепревир, действующие непосредственно на инфицированные клетки, используются в дополнение к терапии интерфероном-альфа и рибавирином и позволяют увеличить эффективность терапии при 1-м генотипе вируса гепатита С до 60–75% [6]. Подобная терапия 3-мя препаратами разного действия важна с точки зрения предотвращения репликации вируса во время лечения, обострения заболевания после курса терапии и возникновения лекарственной резистентности [6]. Ограничивает возможности терапии наличие перекрестной резистентности к NS3 ингибиторам протеаз, так что если резистентность имеется к одному препарату, она отмечается и к другому [6].
Следует заметить, что и само лечение ВГС интерфероном-альфа может приводить не только к гриппоподобным реакциям, но и к ухудшению аутоиммунных процессов и неврологическим осложнениям как со стороны ПНС, так и ЦНС [6, 24]. В частности, примерно у 1% больных, получающих интерферон-альфа в терапевтических дозах, развиваются судорожные припадки [6]. Кроме того, в силу непонятных причин сам по себе интерферон-альфа может усиливать выраженность аутоиммунных нарушений, а также тяжесть полиневропатических расстройств (причем практически любого характерного для ВГС типа полиневропатии) [6, 7], преимущественно при наличии криоглобулинемии [7]. В ряде случаев при сочетании ВГС с рассеянным склерозом может отмечаться экзацербация последнего [24]. Хорошо известны нейропсихиатрические побочные эффекты интерферонов, включающие депрессию, тревожность, раздражительность, нарушение концентрации внимания, а также инсомнию. В высоких дозах интерферон-альфа может приводить к тяжелому состоянию спутанности с дезориентировкой, сомноленцией, галлюцинациями и эпилептическими припадками [6]. Факторами риска развития подобного состояния являются преморбидное поражение головного мозга любого генеза, а также пожилой возраст инфицированных больных. Однако все же чаще развиваются депрессивное состояние, синдром хронической усталости и инсомния, а также мания или гипомания [6]. Легкая/умеренная депрессия у пациентов, получающих интерферон-альфа, может отмечаться более чем в 70% случаев, а тяжелая – у 20–40% больных [6]. Причиной ее возникновения, как считается, является влияние интерферона-альфа на метаболизм триптофана и серотонинергическую систему [6, 25]. В литературе имеется указание на развитие на фоне терапии интерфероном-альфа паркинсонизма [24]. Впрочем, встречается это осложнение крайне редко – в настоящее время описано лишь 12 подобных случаев [24]. Не исключено, что в их основе лежит проявление до этого субклинически протекавшей болезни Паркинсона [24].
В любом случае так важна разработка терапии без использования интерферона-альфа [2]. В настоящее время особое значение придается исследованиям, направленным на поиск способов полного излечения от этого заболевания, а также на получение препаратов, действующих на нейрокогнитивные расстройства [5]. Информации об эффективности новых пероральных препаратов, которые могут использоваться и без сочетания с интерфероном-альфа, – софосбувира и симепревира и их влиянии на нейрокогнитивную сферу в настоящее время крайне мало [2, 5].
Лечение криоглобулин-связанного невропатического синдрома зависит от тяжести заболевания [6]. У больных с системными васкулитами используются кортикостероиды, циклофосфамид, плазмаферез, интерферон-альфа и рибавирин. Следует заметить, что на фоне терапии интерфероном-альфа и рибавирином может быть не только улучшение состояния, но и в ряде случаев нарастание выраженности полиневропатических расстройств [6]. Многообещающим выглядит использование действующего на В-лимфоциты ритуксимаба. Кортикостероиды в высоких дозах назначают при выраженной полиневропатии, причем кортикостероидная терапия не должна быть продолжительной [6].
Профилактика инсульта при ВГС включает воздействие на хорошо известные факторы риска, а также иммунносупрессивную терапию при криоглобулинемии или назначение антикоагулянтов при антифосфолипидном синдроме [6]. Лечение демиелинизирующих поражений ЦНС проводится с использованием высоких доз кортикостероидов, в некоторых случаях применяется внутривенно человеческий иммуноглобулин или интерферон-альфа [6].
Таким образом, ВГС нередко сопровождается неврологическими расстройствами, причем чаще отмечается поражение ПНС. Патогенез этих нарушений носит сложный характер – помимо аутоиммунных расстройств вирус гепатита С непосредственно влияет на невральные структуры. Основной задачей является разработка препаратов, способных излечить больного и обладающих минимальным спектром побочных явлений.
источник