Лихорадка в фило и онтогенезе

Классификация. Современные методы коррекции морщин, применяемые в косметологии.

источник

ЭТИОЛОГИЯ. Способность регулировать постоянство температуры тела в филогенезе развилась довольно поздно

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ

Способность регулировать постоянство температуры тела в филогенезе развилась довольно поздно. Она появилась у животных, у которых был хорошо развит головной мозг. В соответствии с этим и способность «лихорадить» отмечается только у высших гомойотермных животных. Животные, не обладающие устойчивой гомойотермией, на действие патогенных факторов отвечают лишь слабой и нетипичной лихорадочной реакцией. Наиболее выражена такая реакция у хищников, приматов и в особенности у человека.

В онтогенезе того или иного вида животных способность развивать лихорадочную реакцию формируется по-разному в зависимости от степени развития центральной нервной системы к моменту рождения. Зрелорождающие животные (копытные, морские свинки, некоторые виды птиц) обладают способностью удерживать на постоянном уровне свою температуру уже с первых часов самостоятельной жизни. Детеныши плотоядных, новорожденные дети не сразу приспосабливаются к поддержанию своей температуры на постоянном уровне. Терморегуляция у них развивается постепенно. Недоношенные дети не способны к гомойотермии и реагируют на температуру внешней среды, как пойкилотермные; легко перегреваются и охлаждаются. Новорожденные щенята и крольчата в первые 2 мес жизни реагируют слабой и атипичной лихорадкой. У детей в возрасте 3 — 4 мес пневмония протекает при субфебрильной температуре или вообще без повышения температуры. Отсутствие лихорадки у детей раннего возраста объясняется прежде всего тем, что у них еще не созрела физическая терморегуляция, т.е. способность быстро и эффективно ограничивать теплоотдачу. Лихорадка не возникает и при повышенном теплообразовании, пока еще не выработалась сосудосуживающая реакция кожи.

Различают инфекционные и неинфекционные причины лихорадки. В процессе эволюции лихорадочная реакция выработалась прежде всего как ответ на проникновение в организм микроорганизмов и их токсинов. В то же время известно, что она может возникнуть и при попадании в организм веществ, не имеющих отношения к инфекции, например, при переливании крови, при введении белков и липидов с целью парентерального питания.

Пирогенные вещества. Пирогенными (жаронесущими) веществами называются такие вещества, которые, попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают лихорадку. По происхождению пирогенные вещества разделяются на экзогенные (бактериальные, небактериальные) и эндогенные (лейкоцитарные), а по механизму действия — на первичные и вторичные. Первичные пирогены, проникая в организм, еще не вызывают лихорадки, а только инициируют этот процесс, побуждая собственные клетки к выработке специальных белковых веществ (вторичные пирогены), которые в свою очередь воздействуют на механизмы терморегуляции и приводят к лихорадке.

Интерес к эндотоксину резко возрос, когда было отмечено, что под его влиянием у животных и у человека облегчается течение ряда заболеваний, в том числе опухолей, сифилиса мозга и др. В связи с этим бактериальные пирогены стали применять в клинике. Трудность, однако, заключалась в том, что такие пирогены вместе с лихорадкой вызывали и явления интоксикации в виде геморрагического шока, тромбоза, поражений кожи по типу феномена Швартцмана и т. д. В связи с этим отрабатывалась такая технология получения пирогена, чтобы его благоприятное действие (пирогенное, лечебное) сохранялось, а токсическое в то же время устранялось. Это удалось только отчасти.

Исходным материалом для получения пирогенов как лекарственных средств послужили грамотрицательные бактерии. Отечественный препарат пирогенал получен из Pseudomonas aerugenosa, швейцарский пирексаль был выделен из Salmonella abortus equi. Для того чтобы вызвать лихорадку у человека, надо ввести около 1 мкг пирогенала на 1 кг массы тела. Температура повышается через 40 — 90 мин после парентерального введения пирогенала и удерживается 6 — 9 ч.

В последнее время пирогены получены синтетическим путем. При этом снова было установлено, что биологическая активность вещества определяется частью макромолекулы, которая получила название липоид А.

Первичные пирогены могут образовываться в самом организме, независимо от микроорганизмов (лихорадка при переломе костей, при переливании крови, при инфаркте миокарда). Эти «жаронесущие» вещества образуются при повреждении или разрушении собственных тканей и оказывают на организм действие, аналогичное действию «истинных», т. е. микробных пирогенов.

Механизм лихорадки, вызываемой микроорганизмами, продуцирующими экзотоксины (дифтерия, столбняк), еще не изучен. Вирусы, риккетсии, спирохеты также обусловливают заболевания, сопровождающиеся повышением температуры, но наличие пирогена в них не установлено.

Дата добавления: 2014-12-25 ; Просмотров: 187 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Формирование лихорадочных реакций в фило- и онтогенезе.

Лихорадка — типический патологический процесс, одним из признаков которого является изменение теплорегуляции и повышение температуры тела. В эволюции лихорадка возникла как реакция организма на инфекцию и потому, кроме повышения температуры тела, при этом процессе наблюдаются и другие явления, характерные для инфекционной патологии. Интоксикация и самоперегревание создают сложную картину, в которой явления повреждения сочетаются с защитными реакциями.

В норме терморегуляция осуществляется рефлекторно. На периферии (кожа, внутренние органы) имеются холодовые и тепловые рецепторы, которые воспринимают температурные колебания внешней и внутренней среды и с которых поступает информация в центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Находящиеся здесь нейроны обладают и непосредственной чувствительностью как к теплу, так и к холоду. Интеграция температурных сигналов и температуры самого гипоталамуса формирует эффекторные импульсы, проходящие преимущественно по симпатическим нервам и определяющие состояние обмена веществ, интенсивность периферического кровообращения, дрожь, одышку. Лихорадка начинается с изменения этого рефлекторного механизма и установления температуры на другом, более высоком, уровне.

Способность регулировать постоянство температуры тела в филогенезе развилась довольно поздно. Она появилась у животных, у которых был хорошо развит головной мозг. В соответствии с этим и способность «лихорадить» отмечается только у высших гомойотермных животных. Животные, не обладающие устойчивой гомойотермией, на действие патогенных факторов отвечают лишь слабой и нетипичной лихорадочной реакцией. Наиболее выражена такая реакция у хищников, приматов и в особенности у человека.

В онтогенезе того или иного вида животных способность развивать лихорадочную реакцию формируется по-разному в зависимости от степени развития центральной нервной системы к моменту рождения. Зрелорождающие животные (копытные, морские свинки, некоторые виды птиц) обладают способностью удерживать на постоянном уровне свою температуру уже с первых часов самостоятельной жизни. Детеныши плотоядных, новорожденные дети не сразу приспосабливаются к поддержанию своей температуры на постоянном уровне. Терморегуляция у них развивается постепенно. Недоношенные дети не способны к гомойотермии и реагируют на температуру внешней среды, как пойкилотермные; легко перегреваются и охлаждаются. Новорожденные щенята и крольчата в первые 2 мес жизни реагируют слабой и атипичной лихорадкой. У детей в возрасте 3 — 4 мес пневмония протекает при субфебрильной температуре или вообще без повышения температуры. Отсутствие лихорадки у детей раннего возраста объясняется прежде всего тем, что у них еще не созрела физическая терморегуляция, т.е. способность быстро и эффективно ограничивать теплоотдачу. Лихорадка не возникает и при повышенном теплообразовании, пока еще не выработалась сосудосуживающая реакция кожи.

2.ОСОБЕННОСТИ ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ

В процессе канцерогенеза и прогрессии клетки утрачивают свою дифференцировку, возвращаясь как бы к эмбриональному состоянию. Это явление называется анаплазией. Признаки анаплазии имеются в биохимических процессах опухолевых клеток (биохимическая анаплазия), в их физико-химическом состоянии (физико-химическая анаплазия), в строении и функции (морфологическая и функциональная анаплазия). Происходит также метаплазия — превращение в новые клеточные формы.

3. Роль организма в опухолевом процессе

При трансформации в клетке наряду с нарушением регуляции клеточного деления происходят комплексы изменений:

1. Клетки начинают синтезировать новые разнообразные факторы роста, которые бывают различными в опухолях из разных тканей и даже в клетках опухолей из одной и той же ткани. Но во всех случаях факторы роста, индукция которых начинается клетками при превращении их в опухолевые, относятся к двум группам:

а) факторы роста, действующие на сами клетки-продуценты и поддерживающие в них размножение: гликопротеин р52, инсулиноподобные факторы роста ИПФР-I и ИПФР-II, аналог тромбоцитарного фактора роста ТФР и онкогена p28sis, V-ras и другие онкогены и протоонкогены. В клетках, претерпевших канцерогенез, устанавливается аутокринная секреция этих факторов роста, т. е. клетки оставляют их в себе и этим поддерживается беспрерывное размножение. Небольшая часть экскретируемых факторов роста действует на соседние клетки этой же ткани;

б) факторы роста, предназначенные для клеток другого типа, в первую очередь для клеток стромы и сосудов, которых растущая опухолевая ткань с помощью этих факторов роста заставляет врастать в опухолевый узел. Для фибробластов вырабатывается упомянутый ТФР или его вирусный аналог p28sis, особый фактор роста, стимулирующий синтез коллагена фибробластами CSSFs (от англ. collagen synthesis-stimulating growth factor). Для сосудов опухолевые клетки вырабатывают стимулятор роста ангиогенин, проявляющий активность в чрезвычайно малых дозах, инсулиноподобные факторы роста и другие. Продукцию этой группы факторов роста и других биологически активных веществ, предназначенных для прилежащих клеток, называют паракринной.

2. В опухолевых клетках резко увеличиваются синтез и экспрессия рецепторов, в первую очередь для факторов роста, например, V-erb В для эпидермального фактора роста ЭФР.

3. Синтез ферментов, разрушающих компоненты соединительной ткани и сосудов, что обусловливает миграцию опухолевых клеток и метастазирование; сюда относятся активатор плазминогена — очень активный фермент, который, кроме непосредственного действия на субстрат, активирует другие ферменты, коллагеназа IV типа (а именно из коллагена IV типа состоит базальная мембрана сосудов), другие коллагеназы.

4. Значительные изменения в опухолевых клетках претерпевает цитоскелет, входящие в него микротрубочки. Имеет место фосфорилирование белков цитоскелета — винкулина, вследствие чего изменяется функция этих белков, в опухолевых клетках резко уменьшается количество межклеточных контактов, благодаря чему облегчается метастазирование. Исчезает контактное торможение клеточного деления.

5. Опухолевые клетки способны также к образованию факторов, противоположных по направлению действия ферментам, отмеченным выше в п. 3: это факторы, индуцирующие синтез коллагенов различных типов, включая IV, синтез иных ингредиентов интерстиция и сосудистых стенок, а также в опухолевых клетках встречаются и собственные ферменты, синтезирующие компоненты интерстиция. Благодаря этой группе факторов опухолевые метастазы закрепляются и растут в других органах.

Трансформированная клетка эпителия молочной железы. Инициация произошла посредством вирусного онкогена erb В, продукт которого р65егЬВ является внутриклеточной частью рецептора эпидермального фактора роста — протеинкиназой, находящейся постоянно в активном состоянии, что побуждает клетку и ее потомков постоянно делиться. В клетке депрессируется синтез многих факторов роста, в том числе продукта протоонкогена р21ras, который является рецептором клеточной мембраны и через гуанилатциклазную систему становится дублером стимуляции деления и синтеза факторов роста. Часть факторов роста действует на самих продуцентов (аутокринная секреция), часть их молекул выделяется в окружающую ткань (паракринная секреция) и побуждает клетки стромы и сосудов врастать в опухоль, синтезировать коллаген и другие компоненты интерстиция. Индуцируется также синтез рецепторов эстрогенов и других гормонов, причем эстрогены усиливают синтез факторов роста, прогестерон тормозит, действие других гормонов вариабельно.

Биохимические особенности опухолевой ткани. В основе биохимических особенностей опухолевой ткани лежат изменения генетической регуляции клетки. В результате репрессии одних генов прекращается синтез сопряженных с ними ферментов, структурных белков и др., дерепрессия других ведет к тому, что в клетке появляются новые типы белков, изоферментов. Как правило, репрессируется выработка ферментов и белков, позволяющих клетке выполнять специализированную функцию, и активируются путем дерепрессии ферменты, которые обеспечивают клеточное деление.

Канцерогенные факторы потенциально способны вызывать не только поломку регуляции клеточного деления, но и нарушение функции других структурных и регуляторных генов. Поэтому в опухолевой клетке может наблюдаться неожиданная дерепрессия синтеза веществ, например гормонов, которые в норме не образуются в данной ткани. Так, в первичной карциноме легких может обнаруживаться синтез кортикотропина или гонадотропина, в опухолях почек — тироксина. По той же причине в опухолях может утрачиваться выработка какого-либо фермента или устанавливается выработка нового. Характерно, однако, что разные опухоли приближаются друг к другу по комплексу входящих в их состав ферментов, причем этот комплекс тем меньше, чем более выражена дедифференциация клеток.

Важнейшей биохимической особенностью опухолевой клетки является активизация синтеза нуклеиновых кислот. В опухолевых клетках по сравнению с нормальными меняется набор ДНК-полимераз. Среди трех видов ДНК-полимераз в опухолях уменьшается количество ДНК-полимеразы 3, использующей в качестве матрицы нативную ДНК, и увеличивается количество ДНК-полимеразы 2, способной строить ДНК не только по нативной, но и по денатурированной матрице.

В опухолевых клетках качественно и количественно меняется синтез белков. К белкам, синтез которых в опухолевых клетках резко увеличивается, относятся протеины митотического аппарата, в том числе крупномолекулярный белок веретена. В норме содержание белков в митотическом аппарате составляет до 11% их количества в клетке, в опухоли же их количество повышается до 30%.

Меняется метаболизм белков. Снижается способность опухолевых клеток к переаминированию и дезаминированию аминокислот, иногда не образуются некоторые ферменты, участвующие в обмене аминокислот. В большинстве опухолей увеличиваются захват аминокислот из крови и синтез белка. Катаболизм белка снижается настолько, что даже в голодающем организме белок опухоли не участвует в общем межуточном обмене. Более того, методом изотопных индикаторов было установлено, что когда ткани «голодающего» хозяина теряют аминокислоты, опухоль «присваивает» их себе. Все это позволило охарактеризовать опухоль как «ловушку азота». Из-за потери ферментов может утрачиваться способность к синтезу ряда незаменимых аминокислот, например L-аспарагина.

Особое место в биохимии опухолей занимает изучение обмена углеводов и выработки энергии. В опухолях нередко значительно увеличена скорость гликолиза. Интенсивный гликолиз не является специфической особенностью опухолей. Однако , если сравнить активность ферментов гликолиза в опухоли и исходной ткани, то наблюдается увеличение активности основных ферментов гликолиза — гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. В опухолях происходит аэробный гликолиз, т. е. распад углеводов до пирувата и превращение его в молочную кислоту в присутствии кислорода (отрицательный эффект Пастера). В то же время в большинстве здоровых тканей наблюдается торможение превращения пирувата в молочную кислоту в присутствии кислорода и снижение интенсивности гликолиза. Варбург сформулировал гипотезу о том, что причиной злокачественной трансформации клеток являются факторы, препятствующие получению клетками энергии от окисления, вследствие чего последние вынуждены переходить на гликолиз. С современных позиций усиление гликолиза следует рассматривать не как причину возникновения опухолей, а как следствие канцерогенеза, сложной перестройки синтеза и регуляции функции ферментов.

Опухоль интенсивно захватывает глюкозу из крови. Даже при повышении содержания глюкозы в крови до 16,7 ммоль/л (300 мг%) оттекающая из опухоли кровь не содержит глюкозы (В. С. Шапот). Эту способность опухоли связывают с изменением активности трансфераз гексоз: снижается активность регулируемой глюкокиназы и резко активируется гексокиназа, менее чувствительная к гормональной регуляции. Энергия, получаемая опухолевыми клетками от гликолиза, достаточна для обеспечения синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления.

В опухолях также изменяется окисление (тканевое дыхание). В основном имеется тенденция к снижению дыхания пропорционально степени дедифференцировки клеток. При этом наблюдается эффект Крэбтри — подавление окисления при нагрузке глюкозой, что может быть результатом «борьбы» мощной гликолитической системы ферментов опухоли с ее окислительными ферментами за неорганический фосфат, другие субстраты и коферменты.

Антигенные особенности опухоли. По своему антигенному составу опухолевая ткань отличается от нормальной ткани, из которой она произошла. Так, в опухолях могут обнаруживаться антигены, свойственные эмбриональным тканям (опухолево-эмбриональные антигены). Г. И. Абелев показал это на примере гепатомы, в которой он обнаружил фетальный белок α-фетопротеин. По наличию этого белка в крови можно диагностировать опухоль печени до появления ее клинических признаков. В опухолях вирусного происхождения появляются индуцированные вирусами антигены; специфичные для данного вируса и одинаковые в разных опухолях и у разных индивидуумов.

Случайные антигены возникают в индуцированных опухолях в результате мутаций. Если под влиянием одного канцерогена в организме возникает несколько первичных опухолей, то они могут вырабатывать разные случайные антигены так же, как и различные ферментные наборы.

Появление в организме опухолевых клеток не обязательно приводит к развитию опухолевого процесса. Клоны опухолевых клеток попадают под контроль иммунологически компетентной ткани и в результате иммунологических реакций клон с какими-либо антигенными отличиями устраняется. Таким образом , рост опухолевой ткани наблюдается в результате ускользания опухолевых клеток от иммунологического контроля.

Механизмы такого ускользания от иммунологического надзора следующие:

1) прогрессия опухоли сопровождается утратой части антигенов, имеющихся в нормальной ткани, — так называемым антигенным упрощением. Упрощение антигенной структуры может способствовать выживанию опухолевых клеток и достигать такой степени, когда полностью теряются тканевоспецифические и индивидуальные антигены. Остаются только видоспецифические антигены, к которым у каждого организма определенного вида существует толерантность;

2) появление в опухолевой ткани фетальных антигенов не вызывает иммунологической реакции вследствие того, что к этим антигенам имеется иммунологическая толерантность;

3) маскирование антигенов опухолей. Так, клетки хорионэпителиомы имеют нейтральную полисахаридную капсулу;

4) в некоторыхопухолях обнаружены антигенные детерминанты, которые упреждающе стимулируют Т-супрессоры, что приводит к торможению иммунной реакции против опухоли;

5) канцерогенные факторы могут вызывать иммунодепрессию;

6) создание перегрузки иммунологической системы и угнетение иммунного ответа опухолевой тканью после достижения определенной массы.

Однако , несмотря на все пути ускользания опухоли от иммунологического надзора, трансформированные клетки разрушаются в организме и клиническое проявление опухолей происходит значительно реже трансформации.

Физико-химические особенности опухолевой ткани. Изменение физико-химических свойств опухолевых клеток является главным образом результатом биохимической перестройки опухолевой ткани. Интенсивный гликолиз приводит к накоплению молочной кислоты. При нагрузке углеводами в опухолевой ткани может снизиться рН до 6,4. В опухоли повышено содержание воды, а иногда и некоторых электролитов, в частности солей калия. Количество кальция и магния снижено, соотношение К/Са возросло. Вследствие гидратации и увеличения содержания ионов водорода, а также некоторых электролитов, электропроводность опухолевой ткани повышена. Снижена при этом вязкость коллоидов. Наблюдается Увеличение отрицательного заряда клеток опухоли, величина которого приближается к величине заряда лимфоцитов. Было высказано предположение, что из-за сходства зарядов лимфоциты в меньшей степени способны контролировать опухолевую ткань, чем здоровую, а поэтому не атакуют опухолевые мутанты. Повышение отрицательного заряда опухолевых клеток происходит вследствие увеличения количества электроотрицательных радикалов нейраминовой кислоты в наружной мембране клеток.

Степень физико-химической анаплазии соответствует степени дедифференциации и скорости роста.

Функциональные особенности опухолевой ткани. Функциональная анаплазия проявляется потерей функций, которые клетки способны были выполнять до дедифференцировки. Например, в гепатоме прекращается синтез желчных пигментов, у быстро растущих и сильно дедифференцированных опухолей утрачиваются исходные специфические функции. Частично дедифференцированные опухоли, сохранившие способность осуществлять некоторые специфические для исходной ткани процессы, теряют контроль над ними. Так, в опухоли мозгового вещества надпочечных желез (феохромоцитома) наблюдается неконтролируемый синтез адреналина. В опухолях половых органов может частично сохраняться чувствительность к гормональной регуляции. Наряду с дедифференцировкой и снижением эффективности контроля в опухолевых клетках может совершаться необычный для исходной ткани процесс, например синтез гликозаминогликанов или гормонов.

4. Злокачественные опухоли

Злокачественность опухоли. Способность опухолевых клеток к беспредельному неконтролируемому размножению еще не определяет неизбежность гибели организма при росте опухоли, так как хирургическое удаление опухолевого узла обеспечивает полное излечение. Однако этому может препятствовать злокачественность опухоли, которая характеризуется инфильтративным (инвазивным) ростом и способностью метастазировать. Для злокачественных опухолей характерны также более выраженная, чем у доброкачественных, тканевая анаплазия и способность вызывать общее глубокое истощение организма — кахексию. Доброкачественные опухоли могут перерождаться в злокачественные.

Инфильтративный рост и образование метастазов связаны с нарушением в опухолевой ткани межклеточных взаимодействий. В опухолях и культурах опухолевых клеток наблюдается снижение контактного торможения. Когда в культуре ткани здоровые клетки двух соседних участков, размножаясь по фронту роста, приходят в контакт друг с другом, рост ткани и деление клеток на этом участке приостанавливаются. Клетки опухоли, несмотря на соприкосновение друг с другом, продолжают расти, образуя многослойные участки. Отсутствие контактного торможения позволяет объяснить способность злокачественных опухолей к инфильтративному росту, т. е. прорастанию в здоровую ткань. В основе контактного торможения в норме, очевидно, лежит влияние со стороны мембран на регуляцию деления клеток. Этот механизм в опухолевых клетках утрачивается.

Метастазирование состоит из следующих этапов: отрыв опухолевой клетки от соседних клеток, движение в ткани, расплавление при этом компонентов соединительной ткани и стенки сосуда, распространение с кровью или лимфой, прикрепление к стенке сосуда в новом месте, индукция роста соединительной ткани и сосуда в новообразующуюся опухолевую ткань.

1. Начальный этап — прекращение образования межклеточных контактов, изменение рецепторов мембраны и приобретение подвижности в значительной степени связаны с изменением белков цитоскелета, в частности с их фосфорилированием протеинкиназами, которыми являются многие продукты онкогенов и факторы роста. Происходят также изменения регуляции генов, кодирующих белки цитоскелета и рецепторы мембран.

2. В трансформирующихся клетках происходит синтез активатора плазминогена — фермента, который интенсивно разрушает компоненты основного вещества соединительной ткани и сосудистой стенки, а также активирует ферменты других биологически активных систем, в частности трипсиноген. В опухолевых клетках образуются коллагеназы, разрушающие коллагены различных типов, включая IV, из которого состоит базальная мембрана сосудов. Обнаружено, что опухолевые клетки, не обладающие плазминогеном, вырабатывают фактор, привлекающий моноциты, ферменты которых разжижают матрикс и создают возможность опухолевым клеткам метастазировать. Аналогичным образом опухолевые клетки привлекают тканевые базофилы, ферменты которых, в частности, сериновая протеаза и металлпротеиназа также способствуют расщеплению матрикса, а гепарин усиливает действие ангиогенина и врастание сосудов в опухолевую ткань.

3. Следует отметить, что катепсины имеются как встроенные в мембраны опухолевых клеток, так и в свободном состоянии в межклеточной жидкости опухолевой ткани.

4. Опухолевые клетки обладают набором факторов, активирующих функции соединительно-тканных клеток по синтезу коллагена, гликопротеинов и других компонентов основного вещества и размножение этих клеток, врастание в узел.

5. Как было отмечено выше, опухолевые клетки выделяют ангиогенин и другие факторы роста сосудов, что обеспечивает кровоснабжение опухолевой ткани.

6. В мембранах опухолевых клеток в отличие от здоровых радикалы нейраминовой кислоты, гликопротеидов, α-Д-глюкопиранозида и N-ацетил-Д-галактозамина остаются открытыми. Белок конканавалин А, а также лектины, благодаря наличию открытых радикалов, агглютинируют опухолевые клетки. Если опухолевые клетки обработать расщепленным надвое конканавалином А, блокирующим открытые радикалы мембран, не вызывая агглютинации, то они некоторое время начинают расти как здоровые. Все это дает основание полагать, что нарушение мембран опухолевых клеток и появление в них открытых радикалов препятствует образованию плотных контактов между опухолевыми клетками и способствует инфильтративному росту и образованию метастазов. Одной из причин раскрытия в опухолях радикалов и нарушения мембран является увеличение содержания сиалтрансферазы, переносящей радикалы гликопротеидов.

При смешивании в культуре ткани небольшого числа опухолевых клеток первые делятся и растут как нормальные. Вероятно, опухолевые клетки при этом теряют способность посылать сигналы о торможении деления другим клеткам, но сами способны, в определенной степени, воспринимать тормозящие сигналы, посылаемые здоровыми клетками. В раковом узле создаются условия для преобладания опухолевых клеток и их инвазивного роста.

5. Нарушение регуляции обмена веществ, основного обмена

ТИПИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ. НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Обмен веществ, или метаболизм, в организме определяется наследственными факторами и регулируется деятельностью эндокринной и нервной систем. В соответствии с этим и нарушения обмена веществ могут носить наследственный характер или возникать в результате нарушения функции регулирующих систем.

Нарушения метаболизма могут проявляться на всех уровнях биологической организации — от молекулярного и клеточного до организменного. На клеточном уровне они связаны прежде всего с нарушением механизмов саморегуляции.

Ведущая роль в осуществлении внутриклеточной саморегуляции принадлежит генетической информации. Большинство наследственных дефектов обмена веществ обусловлено мутацией генов, кодирующих синтез ферментов (наследственные ферментопатии). Значительно меньший удельный вес в развитии наследственной патологии имеют мутационные изменения структурных и транспортных белков.

Сущность ферментопатии заключается в том, что при этом ферментный белок не синтезируется или синтезируется с измененной структурой, что изменяет его активность. При снижении активности фермента возможно накопление неметаболизирующегося субстрата или выпадение промежуточного продукта обмена.

Повышение ферментативной активности обычно приводит к накоплению конечных продуктов обмена.

Для координации метаболических реакций в клетке необходим постоянный приток информации, которую осуществляют медиаторы нервной системы и гормоны. Для восприятия информации клетки располагают специфическими рецепторами на поверхностной мембране, в цитоплазме либо в ядре.

Патология рецепторов может служить одним из механизмов развития патологических процессов, например, при сахарном и несахарном диабете.

Наряду с внутриклеточными механизмами саморегуляции организм располагает и более сложными — это нервно-гормональные механизмы регуляции.

Гормональная регуляция на клеточном уровне может осуществляться также с помощью генетического аппарата путем индукции образования ферментов (например, инсулин индуцирует синтез ферментов гликолиза) или изменения активности имеющихся ферментов (адреналин активирует фосфорилазу, инсулин — гексокиназу).

Нервная система осуществляет свою трофическую функцию, т. е. контролирует тканевый обмен, с помощью медиаторов, а также посредством аксоплазматического тока. При нарушении этой функции развивается нейродистрофический процесс.

Нарушения обмена веществ на более высоком уровне биологической организации — органном и организменном — в большей степени зависят от состояния нейроэндокринной регуляции. Так, эмоциональное возбуждение сопровождается изменением корковой регуляции теплопродукции, углеводного обмена и др.

Многие нарушения обмена веществ, терморегуляции, полового и физического развития обусловлены поражением промежуточного мозга. Особенно велика роль гипоталамуса, который с помощью рилизинг-факторов (либеринов и статинов) через гипофиз или парагипофизарные проводниковые пути оказывает влияние на метаболизм. Нарушения вегетативной нервной системы также вызывают изменения в обмене веществ. С поражением симпатических узлов, спинного и промежуточного мозга связано возникновение болезни Барракера—Симмонса.

Таким образом , между внутриклеточными механизмами саморегуляции, связанными с генетической информацией и нервно-гормональной регуляцией обмена веществ, имеется тесная связь и нарушение любого из них сопровождается развитием патологии.

НАРУШЕНИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА

Нарушения обмена энергии лежат в основе большинства функциональных и органических нарушений органов и тканей. Они могут возникать на всех этапах энергетических превращений вследствие отсутствия или недостатка субстрата, изменения количества или активности ферментов, в связи с генетическими дефектами, действием ингибиторов ферментов эндо- и экзогенного происхождения, недостаточным поступлением в организм незаменимых аминокислот, жирных кислот, витаминов, микроэлементов и других веществ, необходимых для осуществления метаболических процессов или в результате повреждения регуляторных систем.

Нормальное течение обменных процессов на молекулярном уровне обусловлено динамическим взаимодействием процессов катаболизма и анаболизма.

Катаболизм может совершаться внеклеточно с помощью пищеварительных ферментов и внутриклеточно при участии лизосомальных гидролаз. Внутриклеточному распаду подвергаются собственные макромолекулы, имеющие конформационные нарушения, приобретенные в результате случайных ошибок синтеза либо других повреждений, в частности перекисного окисления. Продукты их распада используются клеткой для синтеза других компонентов. Генетическая недостаточность лизосомальных ферментов приводит к возникновению болезней накопления (мукополисахаридозы, сфинголипидозы, гликогенозы).

Частным примером внеклеточного распада макромолекул является протеолиз, который обеспечивает повышение функциональной активности ферментов, гормонов, нуклеиновых кислот, первоначально синтезирующихся в форме предшественников с большей молекулярной массой, чем у основной функционально активной молекулы (например, проинсулин — инсулин). Ферментативный процесс такого типа называется ограниченным протеолизом. Характерным примером его является функционирование каскадных систем: системы комплемента, свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы.

Наиболее эффективным в энергетическом отношении является окисление продуктов обмена в цикле Кребса, менее эффективным — β-окисление, гликолиз.

При нарушении катаболических процессов прежде всего страдает регенерация АТФ, а также поступление необходимых для биосинтетических процессов (анаболизма) субстратов. В свою очередь повреждение анаболических процессов приводит к нарушению воспроизведения функционально важных соединений — ферментов, гормонов, необходимых для осуществления катаболизма. Наиболее выраженные нарушения катаболизма наблюдаются при повреждении системы биологического окисления или механизмов сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования. Примерно на две трети сокращается выработка энергии при блокировании цикла трикарбоновых кислот (ингибирование фермента цитратсинтазы, дефицит пантотеновой кислоты, гипоксия). Ослабление гликолитических процессов, например, при сахарном диабете нарушает использование углеводов, ведет к гипергликемии, переключению энергетики на липиды и белки, угнетению цикла трикарбоновых кислот (дефицит щавелевоуксусной кислоты), усилению распада белков, кетогенезу и т. д. Нарушение гликолитических процессов отрицательно сказывается на возможности организма адаптироваться к гипоксии.

Степень сопряженности дыхания и фосфорилирования в клетках является регулируемым процессом, связанным с состоянием митохондрий. В составе митохондриальных мембран имеются контрактильные белки, аналогичные актомиозиновому комплексу, которые обусловливают возможность активного «сокращения» или «набухания» митохондрий (С. А. Нейфах).

В патологических условиях при нарушении сократительных свойств, как это бывает в раковых клетках, митохондрии могут длительное время находиться в набухшем состоянии. Это также способствует выходу факторов, стимулирующих гликолиз, усиливающих гликолитический путь обмена в тканях.

В некоторых условиях, особенно связанных с необходимостью поддержания постоянной температуры тела, например при действии холода, организм нуждается в срочной мобилизации тепла, которая происходит путем разобщения окислительного фосфорилирования и повышения удельного веса свободного окисления. К разобщающим факторам относятся: паратирин, прогестерон, гормон роста, вазопрессин, некоторые компоненты дыхательной цепи, динитрофенол, урамицидин и др.

Особый интерес представляют данные о разобщающем эффекте бактериальной интоксикации — дифтерийного токсина, золотистого стафилококка.

Калоригенный эффект тироксина тоже объяснялся разобщением окисления и фосфорилирования. Однако это не подтвердилось, хотя тироксин и вызывает существенные изменения в митохондриях, в том числе и набухание. Предполагается, что повышение теплопродукции при гипертиреозе связано с увеличением массы митохондрий и повышением активности окислительных ферментов. По-видимому, определенный вклад в этот процесс вносит одновременная стимуляция ана- и катаболических процессов, в связи с чем энергия, направляемая на процессы синтеза, бесполезно рассеивается и ресинтез АТФ затрудняется.

Окислительное фосфорилирование существенно нарушается при авитаминозах, особенно группы В, поскольку многие из витаминов этой группы входят в состав коферментов цикла трикарбоновых кислот и переноса электронов в дыхательной цепи.

При болезни бери-бери, вызванной отсутствием или недостаточностью тиамина, нарушается цикл Кребса и тем самым уменьшается количество субстратного материала для дыхательной цепи. Судороги и психозы, наблюдаемые при этом, являются клиническими симптомами нарушения биологического окисления в мозге. Нарушения в дыхательной цепи, связанные с отсутствием никотинамидных и флавиновых дегидрогеназ, наблюдаются при пеллагре и арибофлавинозе.

Биоэнергетические процессы нарушаются при многих вирусных заболеваниях, в частности при вирусном гепатите, когда вирус использует для нужд своего роста ряд жизненно Необходимых веществ (АТФ, АМФ, рибонуклеиновые кислоты, ацетил-СоА и др.). Дефицит рибонуклеиновых кислот приводит к нарушению синтеза белков клетки, в частности клеточных ферментов, а расходование свободных нуклеотидов — к недостаточному образованию НАД и НАДФН.

Глубокие нарушения энергетического обмена возникают при диабете. При этом значительно уменьшается выработка макроэргических соединений в связи с нарушением дыхательной цепи, обусловленным ограничением мощности цикла Кребса.

НАРУШЕНИЯ ОСНОВНОГО ОБМЕНА

Для того чтобы получить представление о патологических отклонениях в обмене веществ, обычно исходят из величины основного обмена.

На величину основного обмена, даже в физиологических условиях, могут оказывать влияние различные факторы. Доказана роль рефлекторных и условно-рефлекторных, а также гормональных влияний на основной обмен. Особенно ярко это проявляется в условиях патологии — при нарушении нейрогормональной регуляции обмена. Так, у психически больных в стадии прогрессивного паралича и старческого слабоумия находили умеренное снижение основного обмена. Более резкие нарушения его наблюдались при поражении вегетативных диэнцефальных центров (диэнцефалический синдром Пэйджа, опухоли, кровоизлияние в мозг).

Особую роль в регуляции основного обмена играет гормон щитовидной железы — тироксин, который является одним из основных регуляторов проницаемости митохондрий, оказывающий влияние на процесс окисления и фосфорилирования и, следовательно, на интенсивность энергетических процессов. Повышение основного обмена на 20% и более является важным диагностическим признаком тиреотоксикоза, а снижение его свидетельствует о гипофункции щитовидной железы.

Определенное влияние на основной обмен оказывают гормоны гипофиза. Соматотропин, например, стимулирует свободное окисление и тем самым повышает теплообразование, чем объясняется усиление энергетических процессов при опухолях гипофиза (например, при эозинофильной аденоме). В то же время гипофункция гипофиза, сопровождаясь уменьшением продукции тиротропина и кортикотропина, приводит к снижению теплопродукции и основного обмена.

Выраженным стимулирующим действием на основной обмен обладает адреналин, причем этот эффект особенно проявляется в условиях холода. Инсулин обладает противоположным влиянием, он ослабляет мышечную дрожь и теплопродукцию, увеличивая сопряжение окисления и фосфорилирования.

У людей, страдающих аддисоновой болезнью (двустороннее повреждение надпочечных желез, обычно туберкулезного происхождения), энергетические процессы угнетаются. Половые гормоны — тестостерон и прогестерон активизируют свободное окисление и способствуют освобождению энергии. При гипофункции половых желез (кастрация, недоразвитие, климакс) интенсивность энергетических процессов снижается, что сопровождается снижением основного обмена и нередко ожирением.

Повышение основного обмена может наблюдаться при усилении сердечной деятельности и дыхания. В начальной стадии развития недостаточности сердца повышение основного обмена составляет 30 — 50%. В патогенезе этого явления участвует гипоксия, которая вызывает компенсаторное усиление работы органов дыхания и кровообращения. Образующаяся при этом молочная кислота частично окисляется с дополнительными затратами кислорода. Гиперкапния тоже возбуждает дыхание и усиливает сердечную деятельность с увеличением основного обмена. Повышение основного обмена при лихорадке объясняется разобщением окисления и фосфорилирования.

При голодании основной обмен снижается в связи с переходом организма на экономное расходование энергии.

6. Нарушения промежуточного обмена углеводов

К нарушению промежуточного обмена углеводов могут привести:

1. Гипоксические состояния (например, при недостаточности дыхания или кровообращения, при анемиях и др.), анаэробная фаза превращения углеводов преобладает над аэробной фазой. Происходит избыточное накопление в тканях и крови молочной и пировиноградной кислот. Содержание молочной кислоты в крови возрастает в несколько раз. Возникает ацидоз. Нарушаются ферментативные процессы. Снижается образование АТФ.

2. Расстройства функции печени, где в норме часть молочной кислоты ресинтезируется в глюкозу и гликоген. При поражении печени этот ресинтез нарушается. Развиваются гиперлакцидемия и ацидоз.
3. Гиповитаминоз В1. Нарушается окисление пировиноградной кислоты, так как витамин B1 входит в состав кофермента, участвующего в этом процессе. Пировиноградная кислота накапливается в избытке и частично переходит в молочную кислоту, содержание которой также возрастает. При нарушении окисления пировиноградной кислоты снижается синтез ацетилхолина и нарушается передача нервных импульсов. Уменьшается образование из пировиноградной кислоты ацетилкоэнзима А. Пировиноградная кислота является фармакологическим ядом для нервных окончаний. При увеличении ее концентрации в 2—3 раза возникают нарушения чувствительности, невриты, параличи и др.

При гиповитаминозе B1 нарушается также и пентозофосфатный путь обмена углеводов, в частности образование рибозы.

7.Нарушения жирового обмена.

При дефиците инсулина снижено образование жира из углеводов, в жировой ткани уменьшен ресинтез триглицеридов из жирных кислот. Усиливается липолитический эффект СТГ, который в норме подавлялся инсулином. При этом повышается выход из жировой ткани неэстерифицированных жирных кислот и снижается отложение в ней жира. Это ведет к исхуданию и повышению содержания в крови неэстерифицированных жирных кислот. Последние ресинтезируются в триглицериды в печени, создавая предпосылку для ее ожирения. Ожирения печени не происходит, если в поджелудочной железе (в клетках эпителия мелких протоков) не нарушена продукция липокаина, который большинство исследователей относит к гормонам. Липокаин стимулирует действие липотропных пищевых веществ (творог, баранина и др.), богатых метионином. Метионин является донатором метальных групп для холина, входящего в состав лецитина. При посредстве последнего жир выводится из печени. Сахарный диабет, при котором имеется недостаточность инсулина без нарушения продукции липокаина, называется островковым. Ожирения печени при нем не происходит.

Если инсулиновая недостаточность сочетается с недостаточной продукцией липокаина, развивается тотальный диабет. Он сопровождается ожирением печени. В митохондриях печеночных клеток начинают интенсивно образовываться кетоновые тела.

Кетоновые тела. К ним относятся ацетон, ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты. В механизме накопления кетоновых тел при сахарном диабете имеют значение следующие факторы:

1) повышенный переход жирных кислот из жировых депо в печень и ускоренное окисление их до кетоновых тел;

2) задержка ресинтеза жирных кислот из-за дефицита никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ);

3) нарушение окисления кетоновых тел, обусловленное подавлением цикла Кребса, от участия в котором в связи с усиленным глюконеогенезом «отвлекаются» щавелевоуксусная и альфа-кетоглютаровая кислоты.

Нормальная концентрация кетоновых тел в крови не превышает 0,02 г/л (2,0 мг%) (по ацетону). При сахарном диабете их концентрация возрастает во много раз (гиперкетонемия) и они начинают оказывать токсическое действие. Это действие связано со способностью ацетона растворять жиры. Кетоновые тела в токсической концентрации инактивируют инсулин, усугубляя явления инсулиновой недостаточности. Они вызывают отравление клеток, подавление ферментов. Они оказывают угнетающее влияние на центральную нервную систему, обусловливая развитие тяжелейшего состояния — диабетической комы. Для нее характерна потеря сознания, частый пульс слабого наполнения, понижение артериального давления, периодическое дыхание. Диабетическая кома сопровождается выраженным негазовым ацидозом. Щелочные резервы плазмы крови исчерпываются, ацидоз становится некомпенсированным, рН крови падает до 7,1—7,0 и ниже.

Кетоновые тела выводятся с мочой в виде натриевых солей (кетонурия). При этом уменьшается концентрация натрия в крови, повышается осмотическое давление мочи, что способствует полиурии.

При сахарном диабете нарушается холестериновый обмен. Избыток ацетоуксусной кислоты идет на образование холестерина — развивается гиперхолестеринемия.

источник

Механизм развития лихорадки зависит от действия вторичных эндогенных пирогенов. Центральным звеном в патогенезе лихорадки становится смещение (изменение) установочной точки (Set point) температурного гомеостаза на более высокий уровень (например, с 36-37 °С до 38-39 °С).

Этот механизм реализуется за счёт изменения порогов возбудимости термочувствительных (холодовых и тепловых) нейронов медиальной преоптической области переднего гипоталамуса к температуре крови и афферентации от холодовых и тепловых терморецепторов организма. Наряду с этим происходят изменения порогов возбудимости и нетермочувствительных нейронов переднего гипоталамуса.

В I стадии лихорадки наблюдают сначала повышение возбудимости холодочувствительных нейронов [величина критического уровня деполяризации (КУД) уменьшается], что сопровождается снижением теплоотдачи (ТО), а затем и снижение возбудимости теплочувствительных нейронов (величина КУД увеличивается), что сопровождается повьппением теплопродукции (ТП).

Во II стадии лихорадки отмечают фазные изменения возбудимости холодочувствительных нейронов (повышенная, нормальная, сниженная), что сопровождается фазными изменениями ТО (сначала снижение, потом нормализация, затем повышение), а также снижение возбудимости теплочувствительных нейронов, что сопровождается повышением ТП.

В целом устанавливается равновесие между ТО и ТП, но на более высоком их уровне (в связи с повышением установочной точки).

В III стадии лихорадки обнаруживают уменьшение возбудимости холодочувствительных нейронов, что сопровождается дальнейшим повьппением ТО, и увеличение возбудимости теплочувствительных нейронов, что сопровождается снижением ТП.

В настоящее время лихорадку классифицируют по:
— этиологии:
— ясной этиологии (инфекционная или неинфекционная);
— неясной этиологии (продолжающаяся более 3 нед. без устранения её причины в условиях стационарного обследования);
— степени повышения температуры тела:
— субфебрильная (37,0-37,9 °С);
— умеренная (38,0-39,5 °С);
— высокая (39,6 — 40,9 °С);
— гиперпиретическая (41 °С и выше );

• характеру температурной кривой:
— постоянная;
— послабляющая (ремиттирующая);
— перемежающаяся (интермитирующая);
— истощающая (гектическая);
— возрастающая;
— волнообразная;
— атипическая (извращённая);
— неправильная.

Если проследить развитие лихорадки у животных и человека в процессе эволюции, то можно обнаружить, что в процессе как фило-, так и онтогенеза лихорадочная реакция постепенно развивается и совершенствуется.

Становление лихорадочной реакции в процессе филогенеза (т.е. в процессе перехода животных от менее организованных к более сложно организованным) подтверждают тем, что у низших животных (с несовершенной регуляцией теплообмена) способность лихорадить меньшая, чем у высокоорганизованных животных (с более совершенной терморегуляцией).

У низших, с менее развитой нервной системой, животных лихорадочная реакция зависит от температуры окружающей среды. У высших эта реакция развивается даже при значительных колебаниях температуры внешней среды. Чувствительность к дозам пирогенов возрастает по мере развития и совершенствования нервной системой, достигающего максимума у человека.

Становление лихорадочной реакции в процессе онтогенеза. Доказано, что лихорадочная реакция зависит от степени созревания, развития нервной системы в процессе онтогенеза. Это можно подтвердить тем, что большинство животных рождаются с недоразвитой нервной системой. Такие животные начинают реагировать на введение пирогенов типичной лихорадочной реакцией, когда созревают нервные (особенно гипоталамические) центры. Так, у котёнка и крольчонка она развивается к концу первого месяца, у щенка — на 2-м месяце жизни.

Среди теплокровных есть и животные (например, морские свинки), воспроизводящие на свет зрелых особей, то есть с уже развитой нервной системой. Новорождённые таких животных дают типичную лихорадочную реакцию с первого дня жизни.
У детей классическая лихорадочная реакция формируется обычно к концу первого года жизни.

источник

ЛИХОРАДКА (febris, pyrexia; син.: жар, горячка) — типовая терморегуляторная реакция высших гомойотермных животных на воздействие пирогенных раздражителей, выражающаяся перестройкой регулирования температурного гомеостаза организма на поддержание более высокого, чем в норме, уровня теплосодержания и температуры тела. Возникшая и закрепленная естественным отбором в эволюции гомойотермных организмов как реакция на инфекционные агенты, Л. является в своей основе приспособительной реакцией (см.), повышающей естественную резистентность организма (см.) при инф. болезнях, хотя при определенных условиях она может приносить вред больному.

К пирогенным агентам, т. е. факторам, вызывающим лихорадочную реакцию, относятся микробы и вирусы, продукты их распада и вещества, становящиеся в организме объектом фагоцитоза (см.) или пиноцитоза (см.), а также любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление (см.). Лихорадочная реакция как особый терморегуляторный акт развивается при разных болезнях и введении в организм различных пирогенных веществ в основном однотипно. Это обусловлено тем, что действие экзогенных пирогенных веществ и факторов инфекционной и неинфекционной природы на центральный механизм терморегуляции непрямое и опосредуется существующим в организме гомойотермные животных физиол, механизмом запуска и поддержания Л.

Термин «лихорадка» возник в глубокой древности. Жар после озноба, наблюдающийся при многих болезнях, обращал на себя внимание, и разнообразные болезни, сопровождавшиеся жаром, обозначались как Л.; т. о., понятия «лихорадка» и «лихорадочная болезнь» совпадали. Применение термина Л. для обозначения определенных нозол, форм доходит до наших дней (напр., Ку-лихорадка, лихорадка паппатачи). Однако постепенно складывалось понятие о Л. лишь как о симптоме, сопровождающем многие болезни, и термин «лихорадка» получил двоякое значение. Во 2 в. н. э. К. Гален подчеркивал, что сущность Л. как симптома составляет неестественный жар (calor praeter naturam). До 17 в. полагали, что животная теплота зарождается в сердце. Дж. Борелли впервые измерил температуру крови в печени, легких, кишечнике и сердце у живого оленя и не обнаружил в сердце более высокой температуры. После этого образование тепла в теле стали объяснять трением движущейся крови о стенки сосудов; учащение пульса при Л. считалось причиной ускорения кровотока и усиленного образования тепла. Некоторые врачи [Й. Ван-Гельм опт, Сильвий (F. Sylvius de le Boe, 1614—1672), Г. Бурхаве] утверждали на этом основании, что учащение пульса — единственно постоянный признак лихорадки, тогда как жара при этом может и не быть. Ф. Бруссе (1821) еще продолжал учить, что Л. есть результат либо первичного, либо вторичного («сочувственного») раздражения сердца и ускорения кровотока.

Научное понимание причин и механизма развития Л. как симптома стало возможным только в 19 в., после открытия зависимости образования животной теплоты от интенсивности обменных процессов и последующей разработки физиол, представлений о регуляции теплообмена организма с окружающей средой. Стало ясным, что в основе повышения температуры тела при Л. лежит своеобразное изменение в деятельности нервных центров, регулирующих теплообмен и содержание тепла в организме [Либермейстер (С. Liebermeister, 1870), С. П. Боткин (1884) и др.]. В 19 в. удавалось экспериментально вызывать у животных Л. введением разнообразных веществ (экстрактов мяса, настоев сена, молока, дистиллированной воды и др.). Позднее оказалось, что пирогенность большинства из примененных веществ была связана с загрязнением их сапрофитными бактериями и продуктами их распада. Долго не разрешался спор о том, зависит ли разогревание тела при Л. только от повышения теплопродукции или от ограничения теплоотдачи. Эти споры были разрешены А. А. Лихачевым и П. П. Авроровым (1902), применившими для изучения теплообмена человека при малярии и при мышечной работе первый в то время точный калориметр системы В. В. Пашутина. Они показали, что развитие Л. связано (рис. 1) как с ростом теплопродукции (см.) в основном в период озноба, так и с регуляторным (относительным и абсолютным) ограничением теплоотдачи (см.). Эта работа заложила основы понимания физиол, механизма изменений температуры тела при Л. как терморегуляторной реакции (см. Терморегуляция). Выводы этих авторов получили подтверждение и развитие в работах Бенедикта и Карпентера (F. G. Benedict, E. Carpenter, 1909), H. B. Веселкина (1913—1915), Дюбуа (E. Du-Bois, 1922—1927), E. С. Граменицкой (1959), П. H. Веселкина с сотр. (1957—1963) и др.

Вместе с тем в начале 20 в. в теоретической патологии возникло стремление возвратить понятие «лихорадка» к представлению о лихорадочной инфекционной болезни. Сущность Л. усматривали в сложном симптомокомплексе глубоких нарушений обмена веществ и физиол, функций в результате инф. интоксикации; повышение же температуры тела при этом считали явлением вторичным, пассивным, связанным с повышением обмена веществ и теплопродукции на фоне токсического нарушения и недостаточности механизмов теплоотдачи. По признаку наличия глубоких расстройств обмена и функции при инф. болезни считали возможным говорить о Л. и при нормальной или даже пониженной температуре тела больного.

Эта умозрительная концепция противоречила клиническим и экспериментальным данным о механизме повышения температуры тела при Л., тормозя дальнейшее изучение Л. Очень скоро преобладающими в науке стали взгляды времен С. П. Боткина на Л. как на терморегуляторную реакцию, типовой симптом лихорадочных болезней. Лефевр (J. Lefevre, 1929), напр., определял Л. как «возмущение» терморегуляции, адаптирующее гомойотермный организм на уровне температуры более высоком, чем нормальный ее уровень.

Вторая половина 20 в. знаменательна успехами в изучении пирогенных свойств различных бактерий. Выяснилось, что между патогенностью и пирогенностью прямой зависимости нет. Культуры непатогенных микробов (напр., Вас. mesentericus), живые и убитые, обусловливают при введении в организм высокую Л., хотя инф. процесса и не возникает. Сильным пирогенным действием обладает эндотоксин грамотрицательных бактерий (носитель их специфической антигенности и токсичности), анализ структуры к-рого показал, что высоко пирогенна его липополисахаридная термостабильная фракция; освобожденная от белка, эта фракция лишена не только специфической токсичности, но в значительной мере и антигенности.

Из ряда грамотрицательных микробов стали получать очищенные от белка стандартизированные, высокоактивные пирогенные препараты, используемые в экспериментальной и клин, практике, напр. пирогенал (см.). Эти препараты обычно называют бактериальными пирогенами. Аналогичные термостабильные пирогены были затем получены и из грамположительных бактерий, пе содержащих эндотоксина. По-видимому, пирогенный термостабильный комплекс полисахаридов с липидами является неспецифическим компонентом структуры очень многих микробных клеток, в частности и многочисленных бактерий — сапрофитов воды и воздуха. Более слабой пирогенностью обладают термолабильные белковые фракции бактерий. Термолабильный пироген выделен из туберкулезных микобактерий и обнаружен в культурах пневмококка 1-го типа.

Пирогенность различных специфических экзотоксинов неодинакова. Так, введение дифтерийного токсина в эксперименте вызывает невысокую Л. лишь через 6—10 час. после инъекции. Высоко пирогенны эритрогенный экзотоксин гемолитического стрептококка и стафилококковый энтеротоксин. Механизм пирогенного действия экзотоксинов еще недостаточно изучен.

В 1950-х гг. было обнаружено появление в крови и лимфе при введении бактериальных препаратов вторичных (эндогенного происхождения) пирогенов, отличающихся от бактериальных термолабильностью. Вскоре было показано, что эндогенный пироген образуется и освобождается гранулоцитами при асептическом воспалении и при контакте гранулоцитов крови с бактериальными пирогенами. Это открытие определило новое научное направление в изучении эндогенного механизма запуска и поддержания Л. и ее биол, значения.

Сильно менялись и взгляды на значение лихорадочного жара для организма больного. В древности преобладало представление об его «очистительном» значении, облегчающем течение болезни. Позднее стали считать жар явлением опасным и вредным, вызывающим многие расстройства в организме больного. Наибольшее развитие этот взгляд получил в середине прошлого века [Бранд (Е. Brand, 1872), Либермейстер, 1874, и др.], результатом чего явилось широкое увлечение жаропонижающей терапией острых инф. заболеваний (особенно брюшного тифа). Практика показала, однако, что искусственное подавление Л. при тифе (холодными ваннами, жаропонижающими средствами) не только крайне мучительно для больного, но и не устраняет развития патол, изменений в организме, а в некоторых случаях даже усиливает (С. П. Боткин, 1885); возрастает при этом и количество рецидивов. Это заставило отказаться от жаропонижающей терапии как основного метода лечения, в частности при брюшном тифе, и привело к возрождению взглядов на Л. как на приспособительную реакцию и к попыткам применения искусственной Л. или перегревания с леч. целью (см. Пиротерапия).

Способность лихорадить возникает филогенетически поздно и лишь у животных с хорошо развитой, устойчивой теплорегуляцией, причем чем выше уровень развития гомойотермных животных, тем выше их чувствительность к пирогенным раздражителям. У животных с неустойчивой гомойотермией лихорадочная реакция слаба и отличается неустойчивостью. Интересно, однако, что повышение температуры тела активно используется в борьбе с инфекцией у некоторых пойкилотермных позвоночных, которые как бы регулируют теплосодержание в теле поведенческими реакциями (активным выбором среды, оптимальной для поддержания температуры их тела в определенных границах). В опытах Меттью (J. Matthew, 1975) с соавт, ящерицам вводилась патогенная для рептилий культура бактерий Aeromonas hydrophila; заболевание развивалось быстро, и при температуре окружающей среды 34 ° к 4-му дню после заражения 100% ящериц погибало. При содержании их после заражения при температуре окружающей среды 38, 40 или 42 ° выживало соответственно 30, 70 и 79% ящериц. В условиях свободного выбора помещения большинство зараженных ящериц собиралось в помещениях с высокой температурой. Т. к. размножение бактерий данного штамма in vitro резко замедляется лишь при температуре выше 42 °, авторы объясняют выживаемость ящериц усилением борьбы организма с инфекцией при высокой температуре их тела— стимуляцией фагоцитоза, повышением активности лейкоцитов, мобилизацией гуморальных медиаторов.

У новорожденных незрелорождающих гомойотермиых животных (напр., собаки и кролика, а также человека) терморегуляция сформирована недостаточно, особенно недоразвиты механизмы, регулирующие интенсивность теплоотдачи. Гомойотермия у них неустойчива, они легко перегреваются или охлаждаются. По наблюдениям Г. М. Муравьева (1957), Е. А. Шевелько (1969), в первые два месяца жизни крольчата и щенята реагируют на введение пирогенов невысокой и атипичной Л. По наблюдениям Г. М. Казакевич (1959), у новорожденных и детей первых 3—4 мес. жизни пневмония протекает при нормальной или субфебрильной температуре, а после 4 мес. чаще с выраженной Л. Только при очень тяжелых септических формах пневмонии у новорожденных наблюдаются подъемы температуры на 1—2 ° и выше, что является прогностически неблагоприятным симптомом. Н. Б. Царюк с соавт. (1971) и некоторые другие педиатры считают такую температуру у новорожденных при септической пневмонии гипертермией, связанной с патол, ростом теплопродукции на почве интоксикации при недоразвитой еще терморегуляции.

В качестве причин гипертермического синдрома (см.) у новорожденных указывают также на так наз. инфекционный нейротоксикоз, метаболический ацидоз, нарушения микроциркуляции в головном мозге, отек мозга и др. Резкое повышение температуры тела при инф. заболеваниях у новорожденных и детей раннего возраста часто сопровождается судорогами и другими расстройствами и нуждается в подавлении.

У зрелорождающих млекопитающих, напр, морских свинок, новорожденные реагируют на введение пирогенов уже на 2—3-й день жизни лихорадочной реакцией по типу взрослых, т. е. способность гомойотермные животных лихорадить прямо зависит от уровня фило- и онтогенетического развития центрального аппарата теплорегуляции. Основная масса термочувствительных нейронов, реагирующих также и на контакт с пирогенами, расположена в области переднего гипоталамуса; интеграция температурной (и пирогенной) информации и формирование так наз. управляющего стимула начинается в нейронах заднего гипоталамуса. Оперативное разрушение переднего гипоталамуса нарушает терморегуляцию лишь на короткое время, и способность лихорадить быстро полностью восстанавливается. Разрушение заднего гипоталамуса (или всего гипоталамуса) делает организм гомойотермного животного пойкилотермным, однако терморегуляция и способность лихорадить со временем могут постепенно восстанавливаться.

Поскольку лихорадка является типичным симптомом многих этиологически различных болезней, по существу неправильно говорить об этиологии лихорадочной реакции. Однако клиницисты, имея дело с больным в лихорадочном состоянии, обычно подразделяют Л. в этиологическом плане на инфекционные и неинфекционные (асептические). Поэтому такое разделение лихорадочных состояний сохраняет практическое значение. Подавляющее большинство инф. заболеваний бактериального и вирусного происхождения сопровождается Л. При инф. процессах пирогенность возбудителя в основном опосредуется образованием гранулоцитами и моноцитами эндогенного лейкоцитарного пирогена. Эндогенный пироген продуцируется ими при фагоцитозе бактерий, частиц вирусов и контакте с бактериальными пирогенами, циркулирующими в крови, или тем же процессом, протекающим в очагах инф. воспаления, возникающих на месте внедрения инф. агента, или по ходу развития инф. процесса в различных тканях и органах.

К неинфекционным Л. относят лихорадочные реакции, возникающие при асептическом воспалении, обусловленном механическим, хим. или физическим локальным повреждением тканей, а также при некрозе тканей на почве нарушения кровообращения (напр., при инфаркте миокарда). Развитие Л. в подобных случаях определяется эмиграцией в очаг воспаления лейкоцитов, активирующихся при этом и начинающих продуцировать лейкоцитарный пироген; т. о., несмотря на различие этиологии, патогенетически механизм возникновения Л. тот же, что и механизм возникновения Л. при инф. воспалении.

Без эмиграции лейкоцитов не развивается в поврежденных тканях и воспаление. Напр., в опытах А. В. Сорокина и Н. А. Калининой (1964) повторным введением эмбихина вызывалась глубокая лейкопения у кроликов; последующее внутримышечное введение скипидара на фоне лейкопении не сопровождалось ни воспалением на месте введения, ни Л., характерной для такой хим. травмы. Однако на введение лейкоцитарного пирогена эти кролики реагировали такой же Л., как и здоровые. Вестфаль (О. Westphal, 1952) с сотр. показали, что введение в очаг асептического воспаления гиалуронидазы, вызывающей повышение проницаемости сосудов, ускоряет развитие Л., свидетельствуя о поступлении в кровь из воспалительного очага пирогена. Из небактериальных веществ пирогенными свойствами обладают метаболиты стероидных гормонов (этиохоланолон, прегнан и др.). Большинство данных о пирогенности веществ этого класса получены при их подкожном введении, вызывающем слабое асептическое воспаление. Боудл и Диллард (P. Bodel, М. Dillard, 1968) показали, что этиохоланолон стимулирует выработку лейкоцитами пирогена при инкубации их in vitro. Были выдвинуты различные гипотезы о роли стероидов в возникновении Л., напр, во время менструации.

Неинфекционные лихорадочные состояния на почве функц, нарушения ц. н. с. (так наз. термоневрозы) встречаются сравнительно редко. Некоторые авторы вообще отрицали возможность такого развития Л., считая ее причиной в таких случаях нераспознанное инф. заболевание. Однако нельзя вообще отрицать возможность так наз. Л. на нервной почве. Помимо наблюдений над душевнобольными, известны случаи повышения температуры у здоровых людей, особенно у возбудимых женщин, детей, ораторов, актеров, студентов во время экзаменационной сессии и у других лиц в результате сильных эмоций. При так наз. эмоциональной Л. «возмущение» центра терморегуляции возникает без участия пирогенов. Близко к асептической Л. стоит и гипертермия при мышечной работе; у тренированных спортсменов она возникает еще в предстартовом состоянии. Показано, что степень повышения температуры тела при дозированной мышечной деятельности, как и при Л., одинакова и в холоде и в тепле, что свидетельствует о ее в основном регуляторном характере. Еще С. П. Боткин считал гипертермию при мышечной работе физиол, аналогом Л.

Физиол, суточные колебания температуры тела человека в пределах 1,0—1,2 ° также не зависят от пирогенной стимуляции центров. Л. удается вызвать и по механизму условного рефлекса (E. М. Петрунькина, 1957). Во всех этих случаях временное смещение уровня регулирования температурного гомеостаза на более высокий уровень индуцируется из высших отделов мозга. Физиол, механизм индукции эмоциональной Л. и суточной периодики колебаний температуры тела остается еще невыясненным.

Особую группу неинфекционных Л. составляют лихорадочные реакции, связанные с иммунол, и иммунопатол. процессами и аллергическими реакциями. При большом разнообразии форм и проявлений этих процессов Л. при них также связана с образованием эндогенного (лейкоцитарного) пирогена.

Асептические Л., возникающие при повреждении различных отделов мозга, напр, спинного мозга в шейном отделе, при кровоизлияниях в мозг, при опухолях, локализующихся вблизи центра терморегуляции, при так наз. тепловом уколе (в эксперименте) в область гипоталамуса и др., связаны также с развитием реактивного асептического воспаления, хотя в известных случаях играет роль и механическое раздражение центральных терморегулирующих структур мозга.

В основе развития лихорадочной реакции лежит функц, перестройка центра терморегуляции, наблюдающаяся при раздражении его пирогенами. Изменения в нервных центрах предшествуют повышению температуры тела и выражаются объективно в изменении порогов чувствительности центра терморегуляции к поступающим в него температурным (холодовым и тепловым) афферентным сигналам. Передняя область гипоталамуса обладает высокой чувствительностью к локальным изменениям в ней температуры.

В опытах на кроликах с локальным кратковременным охлаждением и нагреванием переднего гипоталамуса показано, что уже через 7 —10 мин. после введения в кровь бактериального или лейкоцитарного пирогена резко понижается порог его чувствительности к холодовому раздражению и повышается к тепловому. По данным E. М. Белявского и Е. Л. Абрамовой (1975), уже через несколько минут после внутривенного введения пирогенных препаратов биоэлектрическая активность холодочувствительных нейронов переднего гипоталамуса повышается, а активность теплочувствительных— тормозится. Полагают, что эти изменения порогов термочувствительности переднего гипоталамуса под влиянием пирогенов и определяют (на нейрональном уровне) смещение вверх установленного уровня регулирования температурного гомеостаза при Л.

Стадия подъема температуры тела при Л. характеризуется и нек-рыми другими функц, изменениями в ц.н.с. В опытах на животных и в результате наблюдений за людьми при вакцинации установлено, что повышение температуры сопровождается удлинением латентного периода сгибательного рефлекса задних конечностей у животных и коленного рефлекса у человека (рис. 2). При перерезке спинного мозга у животного на уровне C6 введение пирогенов такого эффекта не вызывает, что указывает на индукционную природу торможения спинномозговых рефлексов с вышележащих отделов мозга; П. С. Хомуло (1957) описал торможение условных рефлексов в этом периоде и восстановление их в следующем периоде. На высоте Л. порог чувствительности переднего гипоталамуса к холоду повышается, к теплу снижается и его термочувствительность уравновешивается на новом уровне. В стадии спада Л. чувствительность к холоду резко снижается, а к теплу несколько повышается. По мере возвращения температуры тела к нормотермии пороги температурной чувствительности постепенно нормализуются.

Физиол, механизм разогревания тела при Л. всесторонне изучен. В стадии подъема температуры накопление тепла в теле осуществляется механизмами физической и хим. терморегуляции (см.): ограничением теплоотдачи и возрастанием теплопродукции, особенно резкими при ознобе, когда повышение мышечного тонуса переходит в мышечную дрожь. В норме эти же терморегуляторные реакции возникают в организме при борьбе с холодом, однако при Л. они активно запускаются организмом под влиянием пирогенов. И в тепле и в холоде подъем температуры тела при Л. одинаков, т. к. лимитируется интенсивностью пирогенной стимуляции центра терморегуляции; по достижении заданного уровня повышения теплосодержания и температуры тела теплопродукция понижается нередко до исходного нормального уровня. Поддержание же высокой температуры обусловливается уравновешиванием теплоотдачи с теплопродукцией, т. е. сохранением тепла, накопленного в первой стадии Л., без дальнейших энергетических затрат. При некоторых инф. болезнях (напр., стафилококковой токсикоинфекции) теплопродукция может оставаться повышенной и на высоте Л., но у взрослых и в этих случаях температурная кривая регулируется механизмом теплоотдачи. На высоте Л. механизм терморегуляции на новом уровне теплосодержания в теле в большинстве случаев полностью сохраняет способность к адаптивным реакциям на колебания температуры окружающей среды и не связанное с механизмом Л. повышение теплопродукции в организме (напр., при мышечной работе лихорадящего). Это обусловливает давно известную независимость высоты температуры при Л. от температуры окружающей среды (рис. 3).

Интенсивность лихорадочной реакции может меняться в зависимости от функц, состояния ц. н. с. в момент воздействия пирогенов. Возбудимость центра терморегуляции и его реактивность по отношению к пирогенной стимуляции может повышаться или снижаться под влиянием различных фармакол, веществ, колебания содержания в крови некоторых гормонов и др. Напр., по данным Г. И. Медведевой (1978), реакция центра на пирогены резко повышается при гипертиреозе; у больных, страдающих тиреотоксикозом, Л. бывает необычно высокой, при гипотиреозе, напротив, ослабленной. Слабее лихорадят больные с гипофизарной недостаточностью. Введение больших доз кортизона снижает реакцию на бактериальные пирогены и тормозит образование эндогенного (лейкоцитарного) пирогена. Реактивность центра терморегуляции зависит от функц, состояния коры головного мозга и от индукционных отношений коры с подкорковыми структурами. При удалении коры головного мозга в эксперименте или угнетении ее функций обычно наблюдается повышение реактивности центра терморегуляции на пирогены. Напр., собаки, лишенные зрения, слуха и обоняния (операция В. С. Галкина) спят большую часть суток, кора головного мозга в это время бездействует; Г. М. Даудовой (1957) установлено, что реакция на пирогены на этом фоне почти вдвое выше, чем у этих же животных при бодрствовании, вызываемом механическими раздражениями извне. Повышенная реакция на пирогены наблюдается также у больных с недоразвитием коры мозга (олигофрения). а также при маниакально-депрессивном психозе в фазе возбуждения. Известны и спонтанные колебания температуры тела у душевнобольных, наблюдавшиеся еще В. М. Бехтеревым; возможны высокие ее подъемы при истерии.

На реактивность центра на температурную и пирогенную стимуляцию могут влиять и рефлексы с внутренних органов; напр., в опытах М. X. Гришуковой (1961) введение кроликам тифозной вакцины под капсулу почки тормозит дрожь у охлаждаемых животных; у интактных кроликов это вызывает снижение температуры тела на 1° и более, Л. развивается, не достигая высоких цифр, с запозданием на 1 — 2 часа. Атропин ослабляет указанные реакции, что говорит об их связи с парасимпатической иннервацией. Нельзя исключить значения рефлекторных изменений возбудимости центра терморегуляции на пирогенную стимуляцию при резких болевых раздражениях; так, подкожное введение собакам пирогенной вакцины в зоне кожной гиперестезии вызывает необычно острое развитие Л.

Повышение температуры тела при Л. принципиально отличается от перегревания организма (см.) не только по механизмам развития, но и тем, что температура тела активно регулируется при Л. на новом уровне самим организмом. При перегревании температура тела начинает повышаться лишь после того, как максимальное напряжение физиол. механизмов теплоотдачи оказывается в данных условиях недостаточным для выведения в окружающую среду тепла с той же скоростью, с какой образуется оно в теле. Степень повышения температуры тела при перегревании прямо определяется физическими условиями теплообмена организма с окружающей средой. При остром перегревании повышение температуры тела до 39,5 ° человеком переносится плохо, описаны смертельные случаи при острой гипертермии в этих пределах.

Бактериальные пирогены являются сильными стрессорными агентами, и их введение сопровождается, кроме Л., стрессорной (гормональной) реакцией; однако Г. И. Медведевой, Г. 3. Абдуллиным, Л. Н. Ниловой (1979) показано, что очищенный лейкоцитарный пироген вызывает Л. без существенного изменения уровня кортикостероидов в крови. Введение бактериальных и лейкоцитарного пирогенов вызывает в крови начальную лейкопению перераспределительного характера с последующим нейтрофильным лейкоцитозом.

В 50-х гг. 20 в. был установлен ряд принципиально важных фактов. Аткинс и Вуд (Е. Atkins, W. В.Wood, 1955) обнаружили, что через 20—30 мин. после введения бактериального пирогена в крови животного появляется термолабильный (белковый) пироген. Беннет и Бисон (J. L. Bennet, Р. В. Beeson, 1953) выявили способность лейкоцитов асептического перитонеального экссудата, состоящего вначале в основном из сегментоядерных лейкоцитов, выделять термолабильный пироген в окружающую его среду и при инкубации их in vitro. Кингом (М. К. King) и Вудом (1958) было показано, что так наз. спокойные лейкоциты крови не содержат в себе пирогена в готовом виде; он образуется в них de novo лишь при их активации.

Хасселер (F. Hasseler), Боудл и Аткинс (1977) установили, что лейкоцитарный пироген образуется как в гранулоците, так и в клетках системы макрофагов (циркулирующие моноциты крови и лимфы и фиксированные макрофаги селезенки, печени, лимф, узлов). Активация так наз. спокойных гранулоцитов возникает при контакте клеток с бактериальными пирогенами и другими агентами экзо- и эндогенного происхождения (дериваты стероидных гормонов), антигранулоцитарной цитотоксической сывороткой (по данным А. В. Сорокина, О. М. Ефремова, О. А. Элькиной, 1973), а также в процессе фагоцитоза различных частиц (микробных клеток, частиц вирусов и индифферентных частиц латекса, обработанных глутаральдегидом птичьих эритроцитов). Как установлено Боудлом и Миллером (Н. Miller) в 1977 г., моноциты (предположительно и гранулоциты) активируются также при фагоцитозе ими иммунных комплексов антиген— антитело.

Лимфоциты, реагируя на специфическое антигенное раздражение, пирогена не образуют; Аткинс и Боудл (1971) полагают, что они выделяют при этом неспецифический так наз. митоген (или лимфокин), стимулирующий активацию моноцитов и образование ими лейкоцитарного пирогена. Однако этот механизм еще нуждается в подтверждении. Специфические иммунные реакции на уровне стимуляции антигенами продукции лейкоцитарного пирогена макрофагами тесно связаны с возникновением неспецифической лихорадочной реакции.

В процессе образования и выделения фагоцитами лейкоцитарного пирогена различают фазу активации лейкоцита, связанную с повышением и перестройкой типа его метаболизма (преимущественное использование энергии анаэробного гликолиза и запуск нового белкового синтеза в фазе активации с выделением в дальнейшем пирогена в окружающую лейкоциты среду). Мур (D. Moore) и Вуд в 1970 г. установили, что блокада цианидами аэробного дыхания лейкоцитов, помещение их в бескислородную среду не влияют на фагоцитарную активность лейкоцитов и образование пирогена. Фаза активации длится в опытах с инкубацией лейкоцитов in vitro 1—2 часа. Фаза выделения пирогена у гранулоцитов 16—18 час., у моноцитов до 35 час. Воздействие блокаторов белкового синтеза (напр., циклогексемида и др.) в фазе активации блокирует процесс образования и последующего выделения лейкоцитами пирогена, но почти не влияет на него при введении блокаторов в фазе выделения, когда синтез пирогена (или его предшественника пропирогена) уже начат. В одинаковых условиях активации моноциты продуцируют значительно больше пирогена, чем гранулоциты. Моноцитариый и гранулоцитарный пирогены представляют собой массивный белковый комплекс, лишь ничтожная низкомолекулярная часть к-рого обладает видонеспецифической пирогенной активностью. Их хим. состав сходен, но не тождествен.

Несколько иначе, чем в гранулоцитах, по-видимому, протекает синтез пирогена в моноцитах. Роль моноцитарного пирогена в развитии Л. привлекает сейчас к себе особенно большое внимание. Полагают, что его продукция обусловливает, в частности, возможность высокой Л. при агранулоцитозе или гранулоцитопении различного происхождения и развитие Л. в сенсибилизированном организме.

Начатое Н. А. Федоровым и A. В. Сорокиным (1977) с сотр. изучение биол, свойств различных фракций гранулоцитарного пирогена показало, что его высокомолекулярная (апирогенная) фракция стимулирует лейкоцитопоэз, а низкомолекулярная (пирогенная) фракция тормозит его. Фазе выделения пирогена предшествует выделение гранулоцитами ряда биологически активных веществ, обладающих бактерицидным действием. Продукты распада ядер гранулоцитов при воспалении (гистоны) также обладают антимикробным действием [И. П. Ашмарин , В. Н. Кокряков и B. Е. Пигаревский, 1973, 1978].

Активные макрофаги, кроме пирогена, продуцируют интерферон (см.), лизоцим (см.), простагландины (см.), возможно, и другие биологически активные вещества.

В механизме перестройки установленного уровня функции центра терморегуляции при Л. первичное значение придают аккумуляции в самих нервных клетках циклической 3′,5′-АМФ в результате ингибиции фермента фосфодиэстеразы, разрушающего циклическую 3′,5′-АМФ и лимитирующего в норме постоянное ее содержание в клетках. Филипп-Дормстоном (W. К. Philipp-Dormston, 1976) и Розендорффом (С. Rosendorff, 1976) было показано, что естественным ингибитором фосфодиэстеразы является простагландин Е1, сецернируемый клетками переднего гипоталамуса под влиянием лейкоцитарного пирогена и накапливающийся при Л. в цереброспинальной жидкости.

Современные представления о механизмах опосредованного действия бактериальных и других экзогенных пирогенов на терморегулирующие структуры схематически представлены на рисунке 4.

В проблеме представлений о молекулярном уровне пускового механизма Л. еще немало неясностей и противоречий. Так, напр., Кранстон (W. I. Cranston, 1975) с соавт, в опытах на животных с длительным капельным введением в вену эндогенного пирогена подтвердили многократно описанное в литературе повышение при Л. содержания простагландина Е1 в цереброспинальной жидкости параллельно с ростом температуры. Однако капельное введение салицилата натрия за час до введения пирогена, не влияя существенно на развитие Л., в их опытах блокировало повышение простагландина Е1, что не позволяет считать простагландин Е1 медиатором развития Л. Применяя фарм, препарат — антагонист простагландин, Сейнер (J. H. Senner, 1974) показал, что этот препарат блокирует Л., вызванную простагландином Е1, но не влияет на Л., вызванную пирогеном.

Недостаточно выяснена еще роль простагландина Е1 в индукции нормальных срочных терморегуляторных реакций на холод или тепло. Так, напр., показано, что при внутримозговом введении горным овцам простагландина Е1 стимулируется дрожь при охлаждении, но ограничивается теплоотдача при высокой температуре окружающего воздуха. Этот эффект уже нельзя считать адаптивным в данных условиях; скорее он отражает тенденцию к развитию Л. Не выяснена и роль циклической 3′,5′-АМФ и простагландина Е1 в механизме суточного ритма колебаний температуры, а также в развитии эмоциональной (и условнорефлекторной) лихорадки. Еще не выяснено, могут ли какие-то факторы влиять в естественных условиях на уровень циклической 3′,5′-АМФ в клетках центра терморегуляции и в обход звена секреции простагландина. Выработанный в процессе эволюции эндогенный механизм запуска и поддержания Л. посредством продукции лейкоцитарного пирогена интимно связан, как это предполагал еще И. И. Мечников, с фагоцитозом и воспалением; он включается вторично и при различных нарушениях иммунного гомеостаза и иммунол, реакциях как их типовой неспецифический компонент.

Лихорадочная реакция проходит три стадии: подъем температуры (stadium incrementi), стояние температуры на высоких цифрах (stadium fastigii) и спад температуры (stadium decrementi). Если лихорадочный приступ заканчивается через несколько часов (напр., при малярии), то эти стадии очень четки. При длительных лихорадочных заболеваниях колебания высокой температуры подчиняются и суточному (двухфазному) ритму колебаний температуры тела: максимум подъема температуры в 5—7 час. вечера, минимум — в 4—б час. утра.

При длительных лихорадочных заболеваниях различают следующие основные типы лихорадки: а) постоянная (febris continua), когда суточные колебания температуры не превышают 1°; б) ремиттирующая, или послабляющая (febris remittens), суточные колебания более 1°; в) перемежающаяся (febris intermittens)— в пределах суток повышение температуры сменяется снижением ее до нормы; г) гектическая, или истощающая (febris hectica),— очень большие подъемы с быстрым спадом температуры, иногда повторяющиеся два или три раза в течение суток; д) извращенная (febris inversa) — извращение суточного ритма с более высокими подъемами температуры по утрам; е) неправильная (febris atypica) — колебания температуры в течение суток без определенной закономерности. Границы между последними тремя типами температурных кривых бывают не очень четкие. Так, при сепсисе и некоторых формах туберкулеза гектическая Л. может временами иметь черты извращенного и неправильного типа.

Приведенные типы Л. и соответственно температурные кривые в 19 в. вошли в учебники, хотя и тогда указывалось на относительность их значения. С. П. Боткин (1885), анализируя Л. при брюшном тифе, пришел к выводу, что «классическая» усредненная характеристика Л. при тифе (постоянная вначале, с переходом к концу болезни в ремиттирующего и интермиттирующую) является абстракцией; перемежающаяся и возвратная Л. вообще не являются типами лихорадочной реакции, они отражают лишь особенности течения немногих инф. болезней (напр., малярии, возвратного тифа), протекающих в виде отдельных приступов, отражающих цикличность размножения и разрушения возбудителя; так, напр., короткие (многочасовые) приступы Л. при малярии могут повторяться ежедневно, через день, через 2 или 3 дня и т. д., чередуясь с периодами апирексии.

В первой стадии Л. возникает ряд явлений, свидетельствующих об ограничении теплоотдачи: сужение кожных сосудов и ограничение кровообращения на периферии тела, прекращение потоотделения (см.), мышечная дрожь, озноб (см.). Возрастают газообмен и теплопродукция в скелетных мышцах; несколько повышается температура и в печени. Эти явления сопровождаются общим недомоганием, тянущими болями в мышцах, головной болью.

С прекращением подъема температуры и переходом Л. во вторую стадию (стояния температуры) эти ощущения проходят или ослабевают, если только не прогрессирует развитие болезни. Напр., при возвратном тифе на высоте Л. больные находятся даже в состоянии эйфории; теплообразование относительно понижается, иногда почти до нормальных величин; теплоотдача относительно возрастает и уравновешивается с теплопродукцией на новом уровне; спазм кожных сосудов постепенно прекращается, бледность кожи может сменяться гиперемией (см.), кожа теплеет. Эти явления сильно варьируют при разных болезнях и различной температуре окружающего воздуха. При охлаждении или согревании лихорадящих больных терморегуляторные реакции на холод или тепло возникают в этой стадии Л. так же быстро, как и у здоровых. Повышение теплопродукции, не связанное с Л., напр, при мышечной работе лихорадящего, столь же быстро компенсируется параллельным увеличением теплоотдачи и практически не влияет на температурную кривую (рис. 5). Ограничение приспособительных возможностей терморегуляции при лихорадочных заболеваниях наблюдается лишь при некоторых тяжелых токсико-инфекционных процессах, особенно на поздней их стадии (совпадает с ослаблением Л.), или при недоразвитии механизмов терморегуляции (напр., у детей раннего возраста).

Третья стадия (спада температуры) характеризуется относительным преобладанием теплоотдачи над теплопродукцией, усиливается потоотделение, расширяются периферические сосуды, особенно это выражено при быстром (критическом) снижении высокой температуры тела до нормы. При этом нередко развивается острая сосудистая недостаточность, особенно у детей (см. Коллапс). Причины стремительного (критического) падения температуры при некоторых болезнях (напр., при крупозной пневмонии) остаются еще неясными (см. Кризис). Медленное (литическое) снижение температуры в конце болезни протекает обычно легче (см. Лизис). Состояние центров теплорегуляции в конце этого периода характеризуется неустойчивостью тонуса и повышенной возбудимостью по отношению к пир о генам.

По степени повышения температуры тела различают субфебрильную Л. (температура не выше 38°), умеренную (t° 38—39°), высокую (t° 39—41°) и чрезмерную Л., или гиперпирексию (температура выше 41°). Случаи повышения температуры тела до 43° и даже до 45° с последующим выздоровлением относятся к разряду казуистических. Характерные особенности температурных кривых издавна имели диагностическое и прогностическое значение. Однако при современных методах лечения врачу не часто приходится видеть типичные формы температурных кривых. В связи с широким применением антибактериальных средств и антипиретиков резко изменились характер и течение острых инф. заболеваний, вплоть до полного подавления Л. Все же следует помнить, что острота температурной реакции зависит как от тяжести и формы заболевания, так и от реактивности организма (см.), к-рая в свою очередь обусловливается конституциональными и возрастными особенностями больного, его иммунным статусом, функц, состоянием ц. н. с. и эндокринной системы.

Принято считать, что легкие формы острых инф. болезней сопровождаются незначительной Л., более тяжелым формам сопутствует выраженная лихорадочная реакция. Однако С. П. Боткин (1885) считал острую высокую Л. в начале брюшного тифа и дифтерии прогностически благоприятным симптомом, т. к., по его наблюдениям, если Л. при тифе возникает поздно и медленнее достигаются высокие цифры или Л. субфебрильна при дифтерии, то болезнь течет тяжелее и чаще заканчивается летально. Тяжелые, токсические формы некоторых инф. болезней, а также инф. болезни у стариков, истощенных людей, детей раннего возраста часто протекают почти без Л. и даже с гипотермией, что является, как и гиперпиретическая Л., неблагоприятным признаком. С другой стороны, по данным Н. А. Шерешевского (1962), больные тиреотоксикозом очень легко переносят гиперпиретическую Л. (до t° 42°) при интеркуррентных заболеваниях.

Многие укоренившиеся представления о зависимости от Л. ряда нарушений функций и обмена веществ, наблюдаемых при инф. лихорадочных состояниях, оказались преувеличенными или неверными. Так, отрицательный баланс азота уже нельзя связывать с влиянием только высокой температуры; между повышением распада белков и высотой Л. параллелизма не существует. Отрицательный баланс азота при инф. заболеваниях в основном зависит от степени сопутствующего голодания больного, однако благодаря рациональному питанию часто его удается предотвратить. Повышенный распад белка может быть иногда связан с влиянием на обмен веществ бактериальных токсинов. Возникающие при многих лихорадочных заболеваниях изменения секреции и моторики жел.-киш. тракта сильно варьируют без прямой связи с высотой Л. Напр., пирогенные препараты бактериальных липополисахаридов и в субпирогенных дозах тормозят желудочную секрецию, а подавление Л. антипиретиками не устраняет этого их влияния.

В возникновении тахикардии (см.) играет известную роль прямое влияние повышенной температуры тела на синусовый узел сердца; однако старое правило о том, что пульс учащается на 10 ударов при повышении температуры на 1 ° приложимо (и то весьма относительно) не ко всем лихорадочным заболеваниям (напр., при брюшном тифе наблюдается брадикардия) и даже не ко всем больным при одном и том же заболевании. В известной степени с механизмом развития Л. связаны общие изменения кровообращения. АД при высокой Л. может не изменяться или понижается; повышение сопротивления в периферических сосудах, особенно резкое в первой стадии Л., сопровождается снижением его в сосудах внутренних органов и увеличением минутного объема циркуляции крови в них, особенно в почках и печени (этим объясняется, в частности, повышение диуреза в начале Л.). Функция почек заметно не нарушается. По наблюдениям E. М. Тареева и Л. М. Соловьева (1948), улучшение кровообращения в почках при Л. оказывает даже благоприятное влияние, напр., на связанные со злокачественной гипертензией расстройства их функции.

С. П. Боткин указывал, что расстройства ц. н. с. (спутанность сознания, бред), возникающие при некоторых острых инф. заболеваниях, нельзя объяснить влиянием именно Л., т. к. при других болезнях их может не быть даже при более высокой температуре тела. Подтверждением взглядов С. П. Боткина являются современные экспериментальные данные о влиянии на организм высокой Л. Так, препараты бактериальных липополисахаридов (пирогенал и др.) благодаря способности вызывать Л. обладают леч. действием, не оказывая отрицательного влияния на ц. н. с. (см. Пиротерапия). Введение этих препаратов в микродозах через канюли в желудочки мозга позволяет локализовать их действие влиянием на терморегулирующие структуры, исключив влияние на периферию. Индифферентные при внутривенном введении микродозы пирогенов вызывают у кроликов при внутримозговом введении высокую Л. (t° 40—42°), длящуюся до 18—20 час., а при повторных ежедневных введениях— до нескольких суток. И. С. Репиным с сотр. отмечено, что по поведению и активности таких кроликов трудно отличить от здоровых: они охотно съедают пищу и не теряют в весе за время лихорадочного периода. На то, что организм человека может быть адаптирован к гиперпиретическим температурам (порядка 42°), указывают клин, наблюдения.

Это не противоречит тому, что гиперпиретическая, иногда и умеренно высокая Л. может приносить вред больному, особенно детям младшего возраста, склонным к возникновению судорог, или при тяжелых токсических нарушениях обмена веществ и функций. Однако известно, что тяжелые и даже смертельные судорожные припадки у детей могут возникать иногда и при нормальной температуре тела, напр, при длительно текущей с токсикозом дизентерии. Доказательств отягчающего влияния высокой температуры на морфол, и функц, расстройства, возникающие при инф. болезнях, по существу нет. Клин, наблюдения, как и экспериментальные исследования 19—20 вв., скорее говорят об обратном.

Еще в 19 в. Крель (L. Krehl) справедливо указывал, что с влиянием Л. на больной организм можно соотносить лишь такие изменения функций и обмена веществ, которые обусловлены высокой температурой тела, составляющей сущность Л. как симптома, либо связаны с механизмом развития Л. Реализовать на практике этот верный подход к вопросу о влиянии на организм лихорадочной реакции является трудной задачей; до конца она не решена и сейчас. Возможность сохранения на высоте Л. нормального уровня общего газообмена, термогенеза и обмена энергии свидетельствует о том, что регулирующие обмен механизмы исключают прямое подчинение интенсивности обменных процессов влиянию температурного фактора. Такая регуляция осуществляется, по-видимому, и на тканевом и клеточном уровнях. Так, есть указания, что потребление кислорода тканями мозга в диапазоне изменений температуры 38—42° нарастает лишь весьма незначительно. Дыхание, термогенез и фосфорилирование в скелетных мышцах при перегревании даже несколько снижаются. Напротив, при Л. в клетках печени отмечено повышение процессов фосфорилирования и скорости обновления кислотонерастворимых фосфорных фракций (фосфолипидов) на 20—30%. Наблюдается повышение барьерной и антитоксической функции печени, усиление мочевинообразования и увеличение выработки фибриногена. Возрастает фагоцитарная активность лейкоцитов и фиксированных макрофагов, в связи с чем введенный в кровь чужеродный белок быстрее исчезает из крови. Возрастает также интенсивность продукции антител (см.). Повышение реактивности иммунокомпетентных клеток (см.) к антигенному раздражению под влиянием высокой температуры особенно ярко обнаруживается у пойкилотермных животных, при низкой температуре тела вообще не образующих антител.

Влияние высокой температуры, стимулирующее реактивность клеток и функцию, по-видимому, проявляется выборочно, в основном ограничивается клеточными структурами, обеспечивающими защитные в отношении инфекции функции организма. Защита реализуется при этом с минимальными энергетическими затратами организма. Температурный фактор имеет значение и в создании в организме менее благоприятных условий для размножения и агрессии многих патогенных вирусов и бактерий. А. А. Смородинцевым с сотр. в 1948—1975 гг. показано, что вирус гриппа термолабилен и инактивируется в крови частично и при нормальной температуре тела (37°), но гораздо быстрее при Л. (как в крови, так и в клетках). Помимо прямого повреждающего действия высокой температуры тела на вирусы, в противовирусной защите имеет значение усиление образования интерферона (см.), а также температурная активация внутриклеточных ферментов, участвующих в подавлении репродукции вирусов. Патогенные микробы в большинстве своем достаточно адаптированы генетически к нормальной и повышенной температуре тела человека. Однако резистентность культур некоторых бактерий (напр., микобактерий туберкулеза) к повреждающим их агентам (в частности, к антибиотикам) при t° 40° значительно понижается. Этот важный факт нашел подтверждение в клин, практике.

Большой интерес в этом плане представляет опыт лечения некоторых болезней индукцией Л. или перегреванием. Применение пиротерапии в сочетании со специфическими антимикробными средствами при лечении сифилиса позволило значительно сократить срок лечения и количество антибиотиков на курс. Хорошие результаты были получены Ф. X. Кучерявым (1961) при сочетании специфического лечения костно-суставного туберкулеза с введением пирогенов и рядом авторов при лечении легочного кавернозного туберкулеза. Лапорт (A. Laporte) с сотр. (1950) наблюдали снижение количества рецидивов тифа в 4—5 раз при лечении больных антибиотиками в сочетании с пирогенной вакциной. Есть указания, что лейкоцитарный пироген снижает концентрацию в организме микроэлементов железа и цинка, повышает концентрацию меди, что, по мнению Вейнберга (Е. Weinberg, 1974), является дополнительным антимикробным механизмом. Указанные комбинированные методы лечения перспективны и заслуживают широкого изучения.

С другой стороны, экспериментальные исследования и клин, опыт заставляют обратить внимание врачей на отрицательные последствия влияния антипиретиков на течение и исход болезней, особенно вирусной этиологии, в частности гриппа. Возникающее при этом затяжное течение болезни, частые осложнения не компенсируются улучшением самочувствия больного. Осторожность здесь уместна тем более, что салицилаты действуют на секрецию простагландинов. Возможно, что и, помимо подавления Л., это может иметь отрицательное влияние на резистентность организма, особенно при их длительном и интенсивном применении.

Л. является неспецифической приспособительной реакцией; биол, доказательством этого положения является то, что, если бы она приносила только вред для особей данной популяции, она не могла бы закрепиться в процессе эволюции. Но отсюда вытекает и то, что лихорадочная реакция, как и всякая другая приспособительная реакция (воспаление, адаптационный синдром и др.), развиваясь при наличии пирогенной стимуляции стереотипно по генетически обусловленным закономерностям, не может быть всегда и безусловно полезной. В зависимости от характера болезни, от возраста и индивидуальных особенностей, преморбидное состояния больного в различных конкретных ситуациях Л. может оказаться в каких-то отношениях вредной, хотя привести примеры этого из области инф. патологии взрослого человека не так легко, как может показаться на первый взгляд. В связи с этим предопределяется необходимость гибкой врачебной тактики в отношении Л.: отказ от применения антипиретиков при всех лихорадочных болезнях и во всех частных случаях, конечно, недопустим, но недопустимо и шаблонное подавление Л. при любом заболевании.

Библиография: Белявский Е.М. К анализу изменений возбудимости теплорегулирующего центра в процессе развития лихорадочной реакции, Пат. физиол, и Эксперим, тер., т. 9, № 2, с. 30, 1965; Боткин С. П. Курс клиники внутренних болезней и клинические лекции, т. 1, с. 155, М., 1950; Горбацевич Л. И. Роль высших отделов головного мозга в патогенезе лихорадки, Л., 1971, библиогр.; Пигаревский В. Е. Зернистые лейкоциты и их свойства, М., 1978, библиогр.; Простагландины, под ред. И. С.Аж-гихина, М., 1978; P e п и н И. С. Азотистый обмен при лихорадочных состояниях, Л., 1961, библиогр.; Сорокин А. В. Пирогены, Л., 1965, библиогр.; Сорокин А. В., Ефремов О.М. и Эль-кина О. А. Использование антилейко-цитарной сыворотки для изучения роли эндогенных пирогенов в механизме лихорадочной реакции при иммунопатологических процессах, Бюлл. Эксперим, биол, и мед., т. 76, № 10, с. 77, 1973; С т у д-н и ц и н А. А. Пенициллино-пиротера-пия больных сифилисом, М., 1958; Физиологические механизмы лихорадочной реакции, под ред. П. Н. Веселкина, Л., 1957; Шевелько Е.А. Эволюция лихорадочных реакций, Л., 1969, библиогр.; В о d e 1 Р. Т. а. М i 1 1 e r H. Differences in pyrogen production by mononuclear phagocytes and by fibroblasts or Hela cells, J. exp. Med., v. 145, p. 607, 1977, bibliogr.; С r a n s t o n W. I., Helion R. F. a. Mitchell D. Adissocia-tion between fever and prostaglandin concentration in the cerebrospinal fluid, J. Physiol. (Lond.), v. 253, p. 583, 1975; Murphy P. A., G h e s n e y P. J. a. Wood W. B. Further purification at rabbit leukocyte pyrogen, J. Lab. clin. Med., v. 83, p. 310, 1974; Philipp-Dormston W. K. Prostaglandins as possible mediators of fever genesis in man, Zbl. Bakt., I Abt. Orig., Bd 236, S. 415, 1976.

источник