Изменение цитокинового статуса у больных геморрагической лихорадкой

Динамика иммунологических показателей у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом различной степени тяжести

Ю.Г. УСКОВА, В.Ф. ПАВЕЛКИНА

Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

Ускова Юлия Геннадьевна ― аспирант кафедры инфекционных болезней, тел. (8342) 55-16-63, e-mail: [email protected]

Павелкина Вера Федоровна ― доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (8342) 55-16-63, e-mail: [email protected]

Обследованы 35 больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом средней степени тяжести и 15 больных тяжелого течения. Изучены иммунологические показатели: активность фагоцитоза, циркулирующие иммунные комплексы, тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), концентрация цитокинов (IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-10). Выявлены изменения иммунологических параметров: угнетение активности фагоцитоза, повышение НСТ-теста, уровня средних и мелких циркулирующих иммунных комплексов, дисбаланс в системе цитокинов. Изменения зависят от степени тяжести геморрагической лихорадки с почечным синдромом и сохраняются к периоду клинического выздоровления.

Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, иммунитет, цитокины.

Yu.G. USKOVA, V.Ph. PAVELKINA

Mordovian State University named after N.P. Ogarev, 68 Bolshevistskaya Str., Saransk, Russian Federation, 430005

The dynamics of immunological indicators in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome of different severity

Uskova Yu.G. ― postgraduate student of the Department of Infectious Diseases, tel. (8432) 55-16-63, e-mail: [email protected]

Pavelkinа V.Ph. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. (8432) 55-16-63, e-mail: [email protected]

The study involved 35 patients with hemorrhagic fever with renal syndrome of moderate severity and 15 patients with a severe form. The authors studied immunological parameters: phagocytosis activity, circulating immune complexes, nitro blue tetrazolium reduction test (NBT-test), and concentration of cytokines (IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-10). The changes of immunological parameters are revealed: inhibition of phagocytosis activity, increase of NBT-test, level of medium and small circulating immune complexes, imbalance of cytokines. These changes depend on the severity of hemorrhagic fever with renal syndrome and are present in the period of clinical recovery.

Key words: hemorrhagic fever with renal syndrome, immunity, cytokines.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является эндемичным заболеванием для Республики Мордовия, где заболеваемость в 2014 и 2015 гг. была в 5,6 раза выше, чем в Российской Федерации [1]. Актуальность ГЛПС определяется не только высокой заболеваемостью, но и расширением ареала природных очагов, нередко тяжелым течением болезни и высоким уровнем летальности [2, 3].

В патогенезе ГЛПС центральным патофизиологическим процессом является эндотелиальная несостоятельность мелких кровеносных сосудов, что проявляется развитием циркуляторной недостаточности, ДВС-синдрома, острой почечной недостаточности. Сосудистый эндотелий одновременно является мишенью как хантавируса, так и цитокинов, некоторые из них он способен активно экспрессировать [4-6].

В ответ на внедрение инфекционного агента в клетку-мишень (эндотелий, макрофаг), в ней развивается цепь неспецифических реакций, среди которых важное место занимают процессы продукции активных форм кислорода, где вирус играет триггерную роль [7, 8]. При этом наблюдается и активация функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов. Помимо защитной функции, они могут иметь существенное значение в развитии васкулита, являющегося одним из основных компонентов патогенеза ГЛПС. Это может быть обусловлено действием свободных радикалов кислорода и гидролитических ферментов, выделяемых при активации нейтрофильных гранулоцитов. Избыточная выработка свободных радикалов нейтрофильными гранулоцитами может иметь негативное значение. Возможно, это является причиной усиления процессов перекисного окисления липидов. Свободным радикалам кислорода придается важное значение в патогенезе почечных поражений. Об активации нейтрофильных гранулоцитов свидетельствуют исследования, где отмечено повышение спонтанного и стимулированног НСТ-теста [9, 10].

Одновременно с инициацией свободнорадикальных процессов в макрофагах и эндотелиальных клетках, как ответ на антигенную атаку хантавирусов, так и в виде продуктов аутолиза клеток, включается такая неспецифическая реакция организма, как выброс в кровь провоспалительных цитокинов (ЦК), в частности интерлейкинов (IL)-1, -2, -6, -8, -12, фактора некроза опухоли α (TNF-α). Повышенный их уровень определяется уже в ранние сроки болезни, причем цитокиновый статус характеризуется дисбалансом в виде снижения продукции интерферона-γ (IFN-γ) на фоне экспрессии другого провоспалительного цитокина ― IL-1 [5, 11, 12].

В ответ на внедрение хантавируса вырабатываются антитела, появляются иммунные комплексы, которые циркулируют в крови больных уже в лихорадочный период и направлены в основном на элиминацию вируса [13]. При этом активность фагоцитоза (АФ) подавлена, что снижает клиренс циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и чревато накоплением слаборастворимых иммунных комплексов сначала в сосудах, затем в тканях и органах, особенно в почках, внося серьезный вклад в развитие ряда патохимических и патоморфологических изменений [7].

Таким образом, патогенез ГЛПС представляет собой многофакторный процесс, течение которого определяется сочетанием патологических механизмов повреждения органов и тканей, вызванных вирусом, развивающихся параллельно иммунопатологическим реакциям и формированием противовирусного иммунитета. В современных условиях актуальным является изучение иммунологических аспектов при ГЛПС в зависимости от степени тяжести заболевания.

Цель исследования ― изучить показатели иммунитета у больных ГЛПС с различной тяжестью клинического течения и их динамики в процессе выздоровления.

Материал и методы

Исследования проведены на клинической базе кафедры инфекционных болезней в ГБУЗ РМ «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска. Под наблюдением находились 50 больных, у 35 больных заболевание протекало в среднетяжелой форме, у 15 ― в тяжелой. Диагноз ГЛПС подтверждали нарастанием титра антител в реакции непрямой иммунофлюоресценции (1:64 ― 1:1024) и иммуноферментного анализа. Возраст больных колебался от 17 до 60 лет (среднетяжелых пациентов ― 37,76±1,97, тяжелых ― 40,90±4,12 лет). Для контроля лабораторных показателей исследовали группу практически здоровых лиц (30 человек).

В комплекс методик иммунологического обследования входило определение спонтанного теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), активности фагоцитоза в отношении частиц латекса, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля (полиэтиленгликоль «Serva») [14]. Концентрацию цитокинов (IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-10) определяли методом иммуноферментного анализа на аппарате «Stat Fax 2100» при помощи реагентов ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург.

Обследования проводились на фоне стационарного лечения при среднетяжелой форме на 5-6 (олигурический период), 16-18 (полиурический период) и 21-23 (период ранней реконвалесценции) дни болезни, при тяжелой форме ― на 7-8, 19-20, 25-28 дни болезни. Статистическую обработку проводили методом вариационной статистики путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), критерия Стьюдента (t). Достоверность различия определяли при p 0,05) и снижалась в период клинического выздоровления ― 53,05±3,25% (р 0,05

>0,05 >0,05 НСТ-тест 20,12±1,4 57,16±3,06 55,47±2,75 56,16±2,56* 0,05 >0,05 >0,05 НСТ-тест 20,12±1,4 62,51±2,45 61,30±1,55 62,70±1,52 0,05) (табл. 2). Однако наиболее патогенное действие связано с циркуляцией средних и особенно мелких иммунных комплексов. Уровень средних ЦИК в олигурический период среднетяжелого течения заболевания превышал контрольные величины в 5,4 раза (р 0,05 >0,05 ЦИКс 7,50±1,20 40,61±3,38* 25,18±2,74* 18,55±2,55* 0,05 ЦИКс 7,50±1,20 75,02±9,31 49,52±9,17 29,51±3,05 0,05). При тяжелой форме он был повышен как в период олигурии, так и в фазу ранней реконвалесценции (674,67±153,12 и 693,20±135,10 пг/мл; р 0,05 TNF-α 3,00±0,30 131,95±53,22 69,67±33,07* 0,05 IL-10 5,10±0,20 132,42±55,30 243,78±114,04 0,05 IL-10 5,10±0,20 429,90±148,00 496,00±167,24 0,05). В динамике IFN-γ не наблюдалось зависимости от степени тяжести, хотя у больных среднетяжелой формой в период ранней реконвалесценции уровень IFN-γ был высоким, однако статистически оказался недостоверным и не отличался от контрольных показателей, что свидетельствует о подавлении интерфероногенеза и является неблагоприятным признаком.

Противовоспалительный цитокин ― IL-10 был повышен по сравнению с показателями здоровых лиц на протяжении всего периода наблюдений и составил при среднетяжелой форме 132,42±55,30 и 243,78±114,04 пг/мл (р 10. Ахиева Л.Ю. Клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемическом регионе: автореф. дис. … канд. мед. наук. ― Санкт-Петербург, 2012. ― 22 с.
11. Валишин Д.А. Гормонально-иммунологический статус у больных геморрагиче-ской лихорадкой с почечным синдромом: автореф. дис. … д-ра мед. наук. ― М., 1999. ― 41 с.
12. Lindercholm M., Ahlm C., Settergren B. Elevated plasma level of tumor necrosis fac-tor (TNF)-alpha, soluble TNF-receptors, interleukin (IL)-6, and IL-10 in patients with hemorragic fever with renal syndrome // J. Infect. Dis. ― 1996. ― Vol. 173, №1. ― P. 38-43.
13. Максема И.Г., Компанец Г.Г., Кушнарева Т.В., Слонова Р.А. Иммунологические показатели у больных ГЛПС на ранней стадии заболевания в зависимости от тяжести клинических проявлений // Материалы I Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. ― М., 2009. ― С. 126-127.
14. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. ― М.: Наука, 1990. ― 224 с.
15. Павелкина В.Ф. Клинико-патогенетические аспекты эндогенной интоксикации и ее коррекция при заболеваниях вирусной и бактериальной этиологии: автореф. дис. … д-ра мед. наук. ― М., 2010. ― 48 с.
16. Аршинцева Е.Г. Патофизиологическое обоснование применения дерината в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореф. дис. … канд. мед. наук. ― Саранск, 2006. ― 17 с.
17. Шакирова В.Г. Клинико-иммунологические особенности геморрагической ли-хорадки с почечным синдромом: автореф. дис. … канд. мед. наук. ― Санкт-Петербург, 2010. ― 24 с.
18. Санникова А.А., Обухова Е.В. Роль иммуномодуляции в комплексной терапии больных периода реконвалесценции ГЛПС // Аллергология и иммунология. ― 2007. ― Т. 8, №1. ― С. 93-94.
19. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф., Альмяшева Р.З. Интоксикационный синдром и его патогенетическое значение при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Научный альманах. ― 2015. ― №1 (3). ― С. 110-114.
20. Мурзабаева Р.Т. Система интерферона и иммунный статус у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом: автореф. дис. … д-ра мед. наук. ― М., 2003. ― 47 с.
21. Верхотурова В.И. Клинико-иммунологическая характеристика гемокоагуляци-онных нарушений и их значение в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом: автореф. дис. … канд. мед. наук. ― Владивосток, 2013. ― 22 с.
22. Мурзабаева Р.Т., Валишин Д.А., Рабинович В.И. и др. Патогенетические аспек-ты геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Эпидемиология и инфекционные болезни. ― 2007. ― №2. ― С. 31-37.

источник

В последние годы открытие цитокинов и изучение их роли в патогенезе широкого круга заболеваний определили приоритеты их исследования при различной патологии, в том числе при инфекционных заболеваниях. В клинической практике исследование цитокинового статуса позволяет оценить характер течения процесса и прогнозировать исход заболевания при многих инфекциях, объективно оценить эффективность терапии, особенно в случаях применения средств с иммуномодулирующей и иммунокоррегирующей активностью, а так же цитокины отражают индивидуальную первичную реакцию на этиотропный агент [2, 3, 5].

Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма, они вовлечены фактически в каждое звено иммунитета [4, 5, 7]. Для цитокинов характерен сложный сетевой характер функционирования, при котором продукция одного из них влияет на образование или проявление активности ряда других. В связи с этими особенностями биосинтеза и регуляции цитокинов они не всегда определяются в циркулирующей крови.

Диагностическая значимость оценки уровня цитокинов заключается в констатации самого факта его повышения или понижения у данного больного с конкретным заболеванием, причем для оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания целесообразно определять концентрацию как про- так и противовоспалительных цитокинов в динамике развития патологии.

Кроме исследования содержания цитокинов в сыворотке крови и других биологических жидкостях (слюне, моче, бронхоальвеолярной жидкости, конденсате выдыхаемого воздуха, жидкости пародонтального кармана, слезной и стекловидной жидкостях, синовиальной жидкости и др.), дополнительную информацию получают при изучении способности клеток к продукции цитокинов.

Среди воспалительных цитокинов важнейшее значение имеют фактор некроза опухоли–альфа (ФНО-a), интерлейкин–1 (ИЛ–1), ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12, которым «противостоят» противовоспалительные цитокины ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13. Лекарственные средства, направленные на подавление провоспалительных цитокинов, теоретически должны восстанавливать баланс между про– и противовоспалительными цитокинами [7, 8].

К настоящему времени накоплено достаточно фактов, свидетельствующих о наличии тесного взаимодействия между уровнем содержания цитокинов в сыворотке крови и других биологических жидкостях и клиническими характеристиками инфекционного процесса. В связи с этим постоянно расширяется диапазон инфекционной патологии, при котором изучается уровень и динамика цитокинов методом иммуноферментного анализа (ИФА) или биотестов [1, 4, 6]. Изучение цитокинового статуса позволит оценить характер течения инфекционного процесса, прогнозировать исход заболевания и оценить эффективность терапии.

На кафедре инфекционных болезней ВГМА им. Н.Н. Бурденко проведены исследования по изучению цитокинового статуса и динамики его показателей при ряде инфекционных заболеваний.

Цель исследования: изучение динамики показателей цитокинового профиля в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов у больных хроническим гепатитом В (ХГВ), хроническим гепатитом С (ХГС); исследование местного цитокинового статуса носоглоточного секрета и слюны у пациентов с гриппом; анализ уровня цитокинов в буллезном экссудате у больных рецидивирующей рожей.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 268 человек, которые были разделены на четыре группы. Первую группу – 17 больных – составили пациенты с диагнозом «Хронический вирусный гепатит В средней тяжести» – 12 мужчин и 5 женщин в возрасте от 25 до 63 лет.

Вторую группу составили пациенты с диагнозом «Хронический вирусный гепатит С средней тяжести» – 25 больных (18 мужчин и 7женщин в возрасте от 19 до 58 лет).

В третью группу включены 132 человека (89 мужчин и 43 женщины, возраст обследуемых варьировал от 18 до 65 лет ) с диагнозом «Грипп А (H1N1)swl».

Четвертую группу составили 94 пациента в возрасте от 48 до 64 лет (59 женщины и 35 мужчины) с диагнозом «Рецидивирующая рожа эритематозно-буллезной формы, среднетяжелое течение».

Контрольную группу составили 89 пациента (60женщин и 29 мужчин).

Пациентам первой группы с диагнозом ХВГВ проводилось лечение телбивудином (Себиво) 600 мг в сутки в течение 60 недель. До момента обследования больные не получали противовирусной терапии (ПВТ).

Во второй группе пациентов с диагнозом «ХВГС средней тяжести» проводили общепринятую базисную терапию, на фоне которой больные получали пегасис в сочетании с ребетолом (рибаверин) в терапевтических дозах в зависимости от массы тела в течение 12 недель (3 месяцев).

Всем больным проводилось исследование цитокинового профиля на системном (в сыворотке крови) и локальном (в супернатантах гепатобиоптатов) уровнях. С помощью иммуноферментного анализа (ИФА) определялся уровень провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ- 2, и противовоспалительных цитокинов – ИЛ-10, ИЛ-4. Для определения уровня цитокинов на локальном уровне использовались гепатобиоптаты, полученные после проведения пункционной биопсии печени.

Третья группа больных – пациенты с диагнозом «Грипп А (H1N1)swl»- получали новую схему противовирусной терапии гриппа А (Н1N1): сочетали противовирусные средства (Ингавирин® внутрь (по 90 мг (1 капсула) 1 раз в день, курс лечения – 5 дней) и Эргоферон (таблетки для рассасывания)). Эргоферон®, включенный в комплексную схему, назначали по 2 таблетки 4 раза в день (в первый день), со второго по пятый дни – по 1 таблетке 3 раза в день. Для характеристики местного цитокинового статуса количественно определяли в слюне и носоглоточном секрете ФНО-α, ИНФ-γ, ИНФ-α, ИЛ-2 и ИЛ-10 методом ИФА.

Четвертая группа наблюдаемых пациентов с рецидивирующей рожей эритематозно – буллезной формы среднетяжелого течения была разделена на две подгруппы в зависимости от варианта проводимой терапии. Первая подгруппа – 56 пациентов – получали на фоне традиционного лечения озонированный физиологический раствор ежедневно в течение 5 дней в сочетании с низкоинтенсивной лазеротерапией на воспалительный очаг, магистральный сосудистый пучок и регионарные лимфатические узлы, один раз в сутки, курс – 10 процедур.

Больным второй подгруппы – 38 человек – в дополнение к традиционной схеме назначалась внутривенная озонотерапия (инфузия озонированного физиологического раствора в течении 5 дней) в сочетании с иммуномодулятором «Суперлимф» (ежедневные однократные аппликации на эрозивную поверхность вскрытой буллы в течении 2-3 дней). Контрольную группу составили 89 пациентов , получавших только традиционную терапию.

Всем пациентам обеих подгрупп с диагнозом «Рецидивирующая рожа эритематозно-буллезная форма» проводилось определение уровня цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-10) в буллезном экссудате до начала лечения и на фоне проводимой терапии. Концентрация цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-10) в содержимом булл определялась методом ИФА.

При анализе полученных результатов использовались описательные методы математической статистики с применением пакета программ Microsoft Excel 2010. В процессе обработки полученных результатов применялся также метод корреляционного анализа с выявлением прямых достоверных корреляционных связей и определения коэффициента корреляции (К). Достоверность различий оценивалась методами непараметрической статистики, критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Динамика показателей цитокинового профиля в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов у больных ХГВ были следующими.

Значения цитокинов TNO-α, IL–10 и IL-4 в сыворотке крови больных после 3-х месяцев проведенного лечения снизились в 3,3-4,3 раза, IL-2 повысились в 1,9-2,2 раза от исходного уровня. Через 6 месяцев противовирусной терапии уровень данных показателей улучшился в 3,9–4,7 раз, 2,0–2,7 раз соответственно. Через 9 месяцев терапии исследуемые показатели имели нормальные значения у 82,4 % больных. Уровень TNO-α, IL–10 и IL-4 в супернатантах гепатобиоптатов после проведенного курса противовирусной терапии снизился в 2,8–3,7 раз от исходных значений, напротив, концентрация IL-2 повысилась в 2,6–3,8 раза. После базисной терапии уровень цитокинового профиля претерпевал положительные изменения только после 9 месяцев лечения.

Таким образом, дополнительным методом оценки эффективности противовирусной терапии больных ХГВ могут быть показатели, отражающие дисбаланс цитокинового профиля в сыворотке крови и биоптатах печени.

При изучении показателей цитокинового профиля в сыворотке крови и супернатантах гепатобиоптатов у больных ХГС на фоне проводимой противовирусной терапии получены следующие данные. Содержание цитокинов TNO-α, IL–10 и IL-4 в сыворотке крови больных после проведенного лечения снизилось в 2,5-4 раза, IL-2 повысился в 1,5-2 раза от исходного уровня. Уровень TNO-α, IL–10 и IL-4 в супернатантах гепатобиоптатов снизился в 3,5–4,5 раза от исходных значений, а концентрация IL-2 повысилась в 1,5–2 раза. После базисной терапии уровень цитокинового профиля претерпевал такие же изменения только после 6-ти месяцев лечения.

Проведенные исследования демонстрируют, что дополнительным критерием эффективности противовирусной терапии больных ХГС является динамика уровней TNO-α, IL–10, IL-4, IL-2 в сыворотке крови и гепатобиоптах печени.

При изучении цитокинового статуса носоглоточного секрета и слюны у пациентов с гриппом были установлены следующие показатели. В дебюте заболевания установлена активация местных провоспалительных процессов в слизистой полости рта и носа, что демонстрируют высокие уровни ИЛ-2 в слюне (1047,83±19,24 пг/мл) и носоглоточном секрете (1360,45±25,66 пг/мл). В сыворотке крови при этом отмечается меньший в 6,5 раз уровень провоспалительного ИЛ-2 (370,40±21,14) относительно концентрации в секретах. Прямую корреляционную связь имеют ИЛ-2 и ИНФ-γ с концентрацией противовоспалительного ИЛ-10 в слюне и крови, т.е. локальное возрастание концентраций агрессивных прововоспалительных факторов (ИЛ-2 и ИНФ-γ) при гриппе сопровождается системным увеличением противовоспалительных агентов. Также получена корреляция между содержанием ИЛ-10 и ИНФ-α в сыворотке крови и слюнной жидкости. Статистически значимые различия уровня ИНФ-α в слюне и носоглоточной секрете не выявлены. Автономный иммунный ответ показал корригирующее влияние этиотропной терапии.

Таким образом, учет динамики показателей про- и противовоспалительных профилей цитокинов в слюне у больных гриппом дает возможность характеризовать реакцию иммунной системы при данной патологии, прогнозировать течение заболевания, проводить адресную коррекцию лечения. Результаты изучения динамики показателей цитокинового профиля буллезного экссудата у пациентов с рецидивирующей рожей на фоне лазеро- и озонотерапии были следующими.

У больных на фоне традиционной терапии наблюдалось незначительное статистически недостоверное снижение от исходного уровня концентрации провоспалительных цитокинов ФНО-α с 32,17±3,19 до 23,78±2,07 пг/мл, ИЛ-1β с 129,48±13,64 до 109,56±12,34 пг/мл и статистически недостоверное повышение ИЛ-10 с 77,13±16,37 до 98,32±16,31 пг/мл, (р

источник

Геморрагическая лихорадка — медицинский термин, объединяющий целую группу инфекционных заболеваний со схожими этиологическими, патогенетическими и клиническими признаками. Они проявляются симптомами интоксикационного и геморрагического синдромов, а также признаками полиорганной недостаточности и психоневрологических расстройств. Благодаря характерной клинической картине лихорадки получили свое название.

Современной медицинской науке известно более 15 самостоятельных подвидов данной патологии. Эти заболевания относятся к природно-очаговым. Они распространены в местах обитания переносчиков — комаров и клещей. Геморрагическая лихорадка является антропонозной инфекцией, когда носителем возбудителя становится человек.

У больных с геморрагической лихорадкой возникает жар, озноб, кровотечения, появляется сыпь на теле, развиваются дисфункции внутренних органов. Общий анализ крови в большинстве случаев выявляет сначала лейкопению, а затем тромбоцитопению. Лабораторная диагностика позволяет поставить правильный диагноз. Лихорадящим больным показано стационарное лечение. Им проводят противовирусную, дезинтоксикационную, гемостатическую и иммуномодулирующую терапию.

Чаще всего болеют лица, осуществляющие свою профессиональную деятельность в условиях дикой природы, а также работники сельского хозяйства. В городах обычно болеют граждане без определенного места жительства, а также лица, которые по роду своей службы контактируют с грызунами. Геморрагические лихорадки регистрируются в регионах с теплым и влажным климатом. В тропиках и субтропиках они принимают характер эпидемий.

Дети довольно тяжело переносят заболевание, особенно те, которые в первый раз посещают инфекционный очаг. Смертность от геморрагической лихорадки высокая: она достигает 70%. Чаще всего заболевают лица в возрасте 20-60 лет, независимо от половой принадлежности.

Вирусные геморрагические лихорадки подразделяются на:

• Комариные — Денге, желтая,
• Клещевые — крымская, омская,
• Связанные с грызунами — Ласса,
• С неизвестным резервуаром — Эбола, Марбург.

Возбудителями патологии являются вирусы различных семейств, тропные к эндотелиоцитам кровеносных сосудов. Их переносят насекомые – клещи и комары. В организме человека и некоторых животных микробы персистируют долгое время. Естественными хозяевами опасных вирусов являются летучие мыши, белки, грызуны, дикобразы и приматы.

Трансмиссивный путь распространения инфекции является основным и реализуется через укусы насекомых.

Среди прочих путей заражение выделяют:

1. Воздушно-пылевой,
2. Парентеральный,
3. Алиментарный,
4. Водный,
5. Контактный.

Микробы проникают в организм человека через мелкие царапины, ссадины и раны на коже. Воздушно-пылевой путь реализуется путем вдыхания пыли, содержащей частицы экскрементов животных. Заражение также возможно при употреблении в пищу зараженных продуктов. Высок риск заражения у медицинских работников, оказывающих помощь больным людям во время вспышек инфекции.

Основные патогенетические звенья геморрагической лихорадки:

• Воспаление эндотелиального слоя сосудов,
• Разрушение сосудистой стенки,
• Капилляротоксикоз,
• Кровоизлияния в кожные и слизистые покровы,
• Выброс в кровь медиаторов воспаления и веществ с цитотоксическим действием,
• Выраженные трофические изменения в клетках,
• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание,
• Недостаточное поступление кислорода в ткани,
• Дисфункция внутренних органов и систем,
• Массивная кровопотеря.

Геморрагическая лихорадка — опасная патология, которая даже при своевременном и правильном лечении может закончиться смертью больного.

Стадии развития патологического процесса при геморрагической лихорадке:

1. Инкубация длится несколько суток и клинически не проявляется,
2. Продромальный период проявляется неспецифическими симптомами интоксикации,
3. Разгар болезни – появление характерных клинических признаков патологии,
4. Реконвалесценция или выздоровление.

В начале заболевания у больных появляются признаки интоксикационного синдрома: лихорадка, озноб, спутанность сознания, бред, галлюцинации, аритмия, гипотония.

Разгар болезни характеризуется появлением точечных геморрагий и кровоподтеков на шее, лице, склерах. Возникают желудочно-кишечные кровотечения. Снижение температуры тела сопровождается временным улучшением общего состояния. Болезнь продолжает прогрессировать, интоксикация нарастает, возникает дисфункция внутренних органов.

Реконвалесценция — период выздоровления, во время которого исчезают основные клинические признаки геморрагической лихорадки и восстанавливаются функции внутренних органов.

Все симптомы геморрагических лихорадок разных типов объединяются в интоксикационный, геморрагический и психоневрологический синдромы.

Интоксикация проявляется:

• Подъемом температуры тела,
• Диспепсией,
• Проливным потом,
• Головной и суставной болью,
• Учащением пульса,
• Отеками,
• Аритмией.

Геморрагический синдром проявляется:

1. Петехиями и геморрагиями на коже,
2. Гематурией,
3. Кровью в кале,
4. Появлением крупных гематом на коже,
5. Кровоточивостью десен,
6. Носовыми и внутренними кровотечениями,
7. Кашлем с кровью,
8. Рвотой с кровью.

проявления геморрагического синдрома на склерах, коже

Признаки психоневрологического синдрома:

• Неврологические симптомы — парестезии, менингиальные знаки, ригидность мышц шеи,
• Параличи и парезы,
• Судорожные припадки,
• Развитие тугоухости,
• Спутанность сознания, галлюцинации, бред.

Это острое инфекционное заболевание отличается тяжелым течением и высоким уровнем смертности. У больных появляются симптомы миокардита, воспаления почек, легких, ЦНС. Возбудитель патологии является очень устойчивым к факторам окружающей среды и опасным для человека. Он долгое время способен персистировать в органах мартышек и крыс.

Инфицирование людей происходит при употреблении загрязненной пищи и воды. Опасны контакты с обсемененными предметами, а также вдыхание пыли с вирусами. Распространение инфекции между людьми осуществляется контактным-бытовым и половым путем.

У больных поднимается температура до критических значений, появляется озноб, недомогание, миалгия и артралгия, сухой кашель, диспепсические проявления. В тяжелых случаях возникают внутренние кровотечения, отечность лица, гипотония. В глотке происходят некротические изменения, поражаются миндалины и небные дужки. Постепенно очаги поражения сливаются, и вся зона покрывается пленкой, напоминающей таковую при дифтерии. При отсутствии лечения у больных начинается тремор, они теряют ориентацию в пространстве, развиваются конвульсии, шок и кома.

Заражение крымской геморрагической лихорадкой происходит в результате укусов клещей. Распространение инфекции также осуществляется парентеральным и гемотрансфузионным путем. Резервуаром инфекции является домашние и дикие животные, грызуны, птицы и сами клещи, которые могут носить вирус пожизненно. Проявляется патология кровоизлияниями во внутренние органы и кожу, а также стремительно нарастающей интоксикацией.

Первые симптомы патологии нередко возникают в день заражения. Температура повышается до 40 градусов, возникает мучительная головная боль, сотрясающий озноб, покраснение лица, диспепсические явления, мелена, боль в животе. Геморрагическая стадия лихорадки проявляется появлением на коже гематом и петехий, энантемы на небе, кишечными кровотечениями. Десны начинают кровоточить, из мест укуса или инъекций выделяется кровь. У женщин носовые кровотечения часто сопровождаются маточными. Своевременное оказание медицинской помощи в условиях инфекционного стационара позволяет спасти жизнь больному и избежать развития тяжелых осложнений.

Заболевание представляет собой нефрозонефрит, характеризующийся воспалением кровеносных сосудов почек. Полевые мыши и рыжие полевки являются носителем и резервуаром инфекции. «Мышиная лихорадка» регистрируется в азиатских странах. Вспышки заболевания бывают в конце осени. Обычно болеют лица, занимающиеся сельским хозяйством.

Начинается лихорадка традиционно с интоксикации, подъема температуры до 40 градусов, вялости, разбитости, потери аппетита, головной боли. Затем к признакам общей астенизации организма присоединяются симптомы геморрагического синдрома. У больных появляется боль в пояснице, учащается мочеиспускание, изменяются показатели общего анализа мочи. Почечная симптоматика усугубляется по мере прогрессирования патологии. Геморрагический синдром проявляется кровоточивостью десен, макрогематурией, сыпью на коже, гематомами. Заболевание в большинстве случаев имеет неблагоприятный прогноз. Часто сохраняются явления диспепсии и интоксикации, почечная симптоматика нарастает. Больные умирают от острой почечной дисфункции.

Заболевание отличается относительно легким течением. Геморрагический синдром выражен слабо, температура редко повышается до фибрильных значений. Патология имеет волнообразное течение с частой сменой подъема и спада температуры тела. У больных при обострении появляется ломота во всем теле, давящая головная боль, кровотечение из носа, рвота с кровью, петехиальная сыпь на теле. При этом всегда отсутствуют обильные кровотечения и кровоизлияния, тромбоцитопения, лейкопения.

Лихорадка Эбола — острое инфекционное заболевание с коротким инкубационным периодом и тяжелым течением. Больные жалуются на головную боль, неукротимую рвоту, миалгию, конъюнктивит, папулезную сыпь на коже. У мужчин отекает мошонка, а у женщин половые губы. Больные погружаются в депрессию, часто плачут, замыкаются в себе. Развиваются внутренние кровотечения, ДВС-синдром, тромбоцитопения. При отсутствии своевременного лечения нарастает обезвоживание. Смерть больных наступает от кровопотери и шока. Лихорадка Эбола отличается достаточно тяжелым течением, сильнейшей интоксикацией и диспепсией.

Клиническая картина данной формы патологии напоминает таковую при гепатите. Токсическое поражение печени сопровождается кровотечениями, миалгией и прочими признаками интоксикации. В восстановительный период больные лысеют и теряют слух. Реконвалисценция затягивается до 5-6 месяцев. В тяжелых случаях смерть больных наступает от острой печеночной недостаточности. Бразильская и венесуэльская лихорадки имеют схожее клиническое течение.

При отсутствии своевременного и адекватного лечения геморрагические лихорадки приводят к развитию осложнений:

1. Шока,
2. Печеночно-почечной недостаточности,
3. Менингита, энцефалита,
4. Миокардита,
5. Бактериальной пневмонии, перитонита, сепсиса,
6. Комы.

При отсутствии медицинской помощи эти осложнения имеют шансы закончиться смертью больного. В самых тяжелых случаях последствия становятся необратимыми, летальный исход наступает от недостаточности жизненно важных органов.

Диагностика патологии начинается с опроса больного и сбора анамнеза. Специалисты выясняют, в каком регионе проживает больной, имел ли он контакты с животными, кусали ли его насекомые. Насторожить врачей должны высокая температура тела и геморрагические проявления.

Лабораторная диагностика позволяет подтвердить или опровергнуть предполагаемый диагноз. Наиболее информативные лабораторные методики:

• Общеклинический анализ крови и мочи,
• Биохимическое исследование крови,
• Коагулограмма,
• Исследование кала на скрытую кровь,
• Серодиагностика — РСК, РНИФ, РН, РТГА, РИА,
• Иммунологическое исследование крови,
• ИФА,
• ПЦР-диагностика,
• Выделение и исследование вирусов.

Геморрагическая лихорадка требует срочной госпитализации. Лечение проводят в инфекционном боксе стационара или в реанимационном отделении. Больным проводят гемостатическую, заместительную, десенсибилизирующую и симптоматическую терапию.
Если больные поступают в стационар в шоковом состоянии, им вводят «Допамина», сердечные гликозиды, «Реополиглюкин».

Больным показан строгий постельный режим и диетотерапия. В разгар болезни назначают парентеральное питание, а в период выздоровления – растительно-молочную легкую пищу, обогащенную витаминами РР, С, В или К. Максимально полезны овощные и фруктовые отвары, соки, настои, морсы.

1. Заместительная терапия — важный момент лечения. Больным показано переливание компонентов крови – внутривенное введение тромбоцитарной массы, факторов свертывания, препаратов железа.
2. Дезинтоксикационная терапия — внутривенное введение солевых растворов, раствора глюкозы, «Гемодеза», «Реополиглюкина».
3. Противовирусная терапия – «Амиксин», «Ингавирин», «Анаферон», «Кагоцел».
4. Витаминотерапия – витамины С, Р.
5. Кровоостанавливающая терапия – «Викасол», «Дицинон», «Этамзилат».
6. Противогистаминные средства – «Супрастин», «Диазолин», «Тавегил».
7. Жаропонижающие средства – «Ибуклин», «Нурофен».
8. Противоболевые средства – «Кеторол», «Пенталгин», «Спазган».
9. Дезагреганты – «Аспирин», «Кардиомагнил», «Тромбоасс».
10. Для улучшения микроциркуляции назначают «Гепарин», «Клексан», «Фраксипарин».
11. Ангиопротекторы и антиоксиданты – «Актовегин», «Винпоцетин».
12. Мочегонные средства при развитии почечных осложнений – «Лазикс», «Фуросемид».
13. Гемодиализ применим в том случае, если наблюдается поражение почек.

Грамотно проведенное комплексное лечение позволяет значительно снизить риск развития осложнений и ускорить процесс выздоровления.

Специфическая профилактика разработана в отношении лишь некоторых видов геморрагических лихорадок – желтой и омской. Развитие всех остальных форм нельзя предупредить с помощью вакцины.

Геморрагическая лихорадка – тяжелое заболевание. Лучше обезопасить себя, соблюдая профилактические меры, чем потом долго и упорно лечиться. Профилактические мероприятия, предупреждающие развитие патологии:

• Борьба с грызунами и насекомыми-переносчиками,
• Очистка территории от травы и кустарников,
• Использование репеллентов и ношение защитной одежды в эндемичных районах,
• Соблюдение санитарно-гигиенических правил и норм,
• Изоляция инфицированных лиц,
• Дезинсекция самолетов и водных судов, покидающих эндемичную зону,
• Установка защитных сеток в жилищах,
• Иммунизация лиц, въезжающих в эндемичную зону.

Геморрагическая лихорадка нередко заканчивается летальным исходом. Своевременно оказанная медицинская помощь позволяет спасти жизнь больным. Прогноз патологии неоднозначный. Он зависит от степени тяжести патологии и общего состояния макроорганизма.

источник

Группа геморрагических лихорадок включает острые лихорадочные заболевания вирусной этиологии, в патогенезе и клинических проявлениях которых ведущую роль играет поражение сосудов, приводящее к развитию тромбогеморрагического синдрома.

Впервые в качестве самостоятельной нозологической формы геморрагическую лихорадку (геморрагический нефрозонефрит) описал в 1941 г. А. В. Чурилов (профессор кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии). В последующие годы был описан целый ряд геморрагических лихорадок в различных странах мира. В группу геморрагических лихорадок были включены некоторые болезни, которые были описаны раньше (денге, желтая лихорадка).

Патогенез геморрагических состояний при геморрагических лихорадках. Тромбогеморрагический синдром (синдром М. С. Мачабели) является важным звеном патогенеза многих инфекционных болезней. Тромбогеморрагический синдром (ТГС) — это симптомокомплекс, обусловленный универсальным и неспецифическим свойством крови, лимфы, тканевой жидкости, клеточных и межклеточных структур обратимо и необратимо сгущаться вследствие активации их способности к коагуляции и в результате ретракции расслаиваться на компоненты различного агрегатного состояния [М. С. Мачабели, В. Г. Бочоришвили, 1989]. ТГС в своем развитии проходит 4 стадии.

I. Стадия гиперкоагуляции начинается в клетках тканей поврежденного органа, что приводит к высвобождению коагуляционно-активных веществ, реакция активации коагуляции распространяется на кровь. Эта стадия обычно кратковременная.

II. Стадия нарастающей коагулопатии потребления, непостоянной фибринолитической активности. Она характеризуется падением числа тромбоцитов и уровня фибриногена, а также расходом других плазменных факторов коагуляционнолитической системы организма. Это — стадия начинающегося и нарастающего ДВС (неполный синдром ДВС).

III. Стадия дефибриногенации и тотального, но не постоянного фибринолиза (дефибриногенационно-фибринолитическая). Синоним этой стадии — полный синдром ДВС.

IV. Восстановительная стадия или стадия остаточных тромбозов и окклюзий. При благоприятном течении синдрома отмечается возвращение к физиологическим нормам всех факторов коагуляционнолитической системы организма.

По клиническим проявлениям различают различные формы ТГС (молниеносный, острый, хронический, латентный, геморрагический, гиперергический и др.). ТГС наблюдается при травмах, хирургических заболеваниях, в онкологии, при акушерской патологии, при сепсисе и многих инфекционных болезнях. В настоящей главе мы рассматриваем только особенности патогенеза геморрагического синдрома при геморрагических лихорадках.

При геморрагических лихорадках первичная патология страдания развивается на клеточно-молекулярном уровне с обязательным вовлечением в инфекционный процесс эндотелиальных клеток кровеносной системы и стволовых полипотентных клеток костного мозга. Скорость развития процесса обусловлена агрессивностью патогена и его тропностью и к другим чувствительным клеткам, например, макрофагам-моноцитам, а также степенью зрелости иммунной системы пораженного конкретным возбудителем индивидуума. В итоге нормальный физиологический уровень функционирования эндотелия и кроветворных органов динамически меняется. В разгар инфекции происходит тотальное изменение анатомо-морфологической целостности и, соответственно, функций системы микроциркуляции крови. Оно сопровождается ухудшением трофики всех органов и тканей, развивается гипоксия и их функциональная недостаточность. Процесс сопровождается нарушением деятельности терморегулирующего и координирующего центров ЦНС, сердечно-сосудистой и выделительной систем, развивается легочная или иная органная патология и нередко больные погибают в коматозном состоянии. Угрожающая жизни объемная потеря крови редка, хотя повышенная кровоточивость, как признак изменения сосудистой проницаемости, выступает в качестве одного из ведущих симптомов геморрагических вирусных лихорадок.

Среди причин геморрагического синдрома, развивающегося достаточно быстро и часто заканчивающегося смертью больных, известны вирусы пяти семейств: Arena-, Bunya-, Filo-, Flavi— и Togaviridae. Они включают вирусы Ласса, Хунин, Мачупо, Гуанарито, Сэбия (семейство аренавирусов) — возбудители, соответственно, лихорадок Ласса, Аргентинской, Боливийской, Венесуэльской и Бразильской; лихорадки долины рифт и Крым Конго (семейство буньявирусов); желтой лихорадки (семейство флавивирусов); лихорадок Марбург и Эбола (семейство филовирусов), лихорадки денге, къясанурской лесной болезни и геморрагической лихорадки с почечным синдромом (семейства тогавирусов). Возбудители клещевых риккетсиозов, эрлихиозов и группы сыпного тифа, напротив, причастны к геморрагическому синдрому с более медленным и большей частью доброкачественным течением. Следовательно, по привязанности к возбудителю инфекционной болезни геморрагический синдром полиэтиологичен.

Широкий спектр возбудителей, вызывающих единый по клинике комплекс симптомов, обусловлен однотипным механизмом его формирования. Из данных морфологического и иммуногистологического изучения вышеуказанных заболеваний известно, что основная патология развертывается в эндотелиальных клетках микроциркуляторной системы, клетках костного мозга и для некоторых инфекций (лихорадки Марбург, денге) в процесс вовлекаются мононуклеарные фагоциты, как циркулирующие в русле крови, так и тканевые. Это находит отражение в клеточном, белковом и пептидном (кинины, лейкотриены) составе крови и балансе ее биологически активных компонентов. Затрагивается деятельность систем комплемента, кининовой, коагуляции и антикоагуляции. Последние регулируют тонус сосудов, их проницаемость, секреторную деятельность эндотелия, реологические свойства крови и ответственны за субъективные ощущения боли, усталости и другую симптоматику болезней.

Несмотря на этиологическое разнообразие патогенов, ассоциируемых с развитием геморрагического синдрома, их объединяет идентичный или весьма близкий механизм доставки возбудителя к клеткам-мишеням на начальной стадии инфекционного процесса. Возбудители лихорадок, передающиеся с участием кровососущих переносчиков, контактно через расчесы кожи или аэрогенно через альвеолярно-капиллярные мембраны легких, по существу механически переносятся к чувствительным к патогену клеткам эндотелия и тканевым оседлым макрофагам в местах микротравм, вызванных колюще-сосущим аппаратом переносчиков или повреждением эпителия. Именно в этих точках или же в альвеолярно-капиллярных мембранах, на которых произошла задержка частиц инфекционного аэрозоля, формируется первичный локальный процесс. Защитная реакция у места входных ворот сопровождается и одновременной генерализацией инфекционного процесса вследствие диссеминации возбудителя с крово-лимфооттоком с дальнейшим последовательно нарастающим поражением клеток-мишеней в органах и тканях, удаленных от места входных ворот инфекции. При этом часть частичек возбудителя поглощается макрофагами и другими клетками крови, например, эритроцитами при риккетсиозах и бартонеллезах, но не инактивируется вследствие недостаточной концентрации цитокинов, таких как интерферон-гамма (ИНФ-g), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-a), других монокинов и отсутствия специфических нейтрализующих антител в плазме крови на момент заражения и в начальный период болезни.

Локальное повреждение физиологически высокоактивных, регулирующих гемостаз клеток в области входных ворот патогена и одновременная генерализация инфекции с трансмиссивным механизмом передачи предопределены особенностями кровососания клещей и комаров, переносчиков возбудителей большинства геморрагических лихорадок, и особенностями анатомического строения тканевых и альвеолярных капилляров. Синхронность формирования локального и генерализованного процессов объясняется тем, что кровососание у переносчиков длится долго и прерывисто, особенно у клещей (до нескольких суток). Периодический отсос крови сопровождается периодическим же вспрыскиванием в капилляр слюны, а в некоторых случаях и коксальной жидкости, содержащих патоген, антикоагулянты и ферменты кровососа.

Инфекционный процесс на уровне клетка-возбудитель начинается по обычной для внутриклеточных паразитов схеме: прикрепление к поверхностной мембране и ее разрыхление, проникновение в цитоплазму, размножение или гибель (в случае абортивной инфекции), выход в окружающее межклеточное пространство или русло крови, с инфицированием прилегающих и отдаленных интактных клеток. Последняя стадия взаимодействия клетка-патоген сопровождается либо разрушением и некролизом первой, либо усилением внутриклеточных физиологических процессов с повышенной продукцией цитокинов и других метаболитов их нормального функционирования.

Процесс преодоления клеточной стенки патогеном небезразличен для макроорганизма: липополисахариды мембраны расщепляются фосфолипазами переносчика и возбудителя. Как следствие, освобождается арахидоновая кислота — субстрат-предшественник биологически наиболее активных эйкозаноидов (простагландин Е₂(ПГЕ₂), тромбооксаны, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), интерлейкин-I (ИЛ-I) и другие), ответственные в макроорганизме за тонус и проницаемость малых артериол и прекапилляров, хемотаксилс лейкоцитов, терморегуляцию, чувство боли и другие реакции организма, объединяемые общим названием “эндогенный токсикоз”.

Репродукция возбудителя в эндотелиальных клетках по электронномикроскопическим наблюдениям сопровождается их набуханием и вакуолизацией, а затем и явной патологией — отслоением от базальной мембраны на участках капилляры-венулы или от нижележащих клеток в более крупных сосудах и появлением части клеток эндотелия в русле крови. На стыке капилляровенулы возникают анатомические дефекты с оголением части базальной мембраны. Слабость сосудистых стенок в этих локусах при прогрессирующем избытке ПГЕ₂, ФАТ и других цитокинов обусловливает стойкое расширение просвета венул с увеличением их кровенаполнения; кровоток замедляется, формируются лейкоцитарно-тромбоцитарный стаз, гипотензия по периферическому типу, а затем отеки и геморрагии вследствие экссудации плазмы и миграции клеток крови в периваскулярное пространство из посткапиллярных венул. Первоначально процесс экссудации компенсируется, но нарастание инфекционного процесса в целом с расширением деструктивно-воспалительных изменений в сосудистой и макрофагальной системах преодолевает “порог” компенсаторных защитных реакций организма. Последний очевидно определяется особенностями конституционального иммунитета заболевшего, возрастной степенью зрелости его иммунной системы и вирулентностью патогена. Время преодоления порога компенсаторного ответа скорее всего определяется (совпадает?) с окончанием очередного цикла репродукции возбудителя, проявляется нарастанием структурно-функциональных клеточных изменений негативного характера и появлением возбудителя в крови и в экссудатах на поверхности слизистых оболочек и коже. В клетках возрастает количество пероксидов, а в плазме — эйкозаноидов. По мере диссеминации возбудителя выраженность локальных процессов и множественность заражения макроорганизма прогрессивно возрастают, сопровождаясь появлением и развитием у инфицированного неопределенных симптомов болезни, создающих общее ощущение дискомфорта. В этот начальный период болезни, помимо количественных изменений медиаторов и цитокинов, начинает проявляться дисбаланс в системе коагуляции-антикоагуляции крови, в состоянии больного наступает резкое ухудшение, что обычно ощущается им как начало болезни. С этого времени и в разгар болезни в тканях и крови больного происходят кардинальные изменения. Отток плазмы в межклеточные пространства декомпенсируется, периваскулярная лейкоцитарная инфильтрация, диапедез эритроцитов и сгущение крови возрастают, формируются симптомы “сладжа”.

Повышенная агрегация тромбоцитов и миграция лейкоцитов-нейтрофилов в стенки сосудов и околососудистые щели активизируют фактор Хагемана (фактор XII), “пусковой” компонент каскада свертывания. На фоне тромбоцитопении и лейкопении развиваются симптомы гиперкоагуляции, свойственные I стадии ДВС-синдрома.

Дальнейшая прогрессирующая структурно-функциональная дезорганизация эндотелия, герминтативных точек стволовых клеток костного мозга и других (при желтой лихорадке и лихорадке Марбург — гепатоцитов и мононуклеарных фагоцитов) приводит к нарастанию капилляропатии и, соответственно, токсикоза, вплоть до развития инфекционно-токсической энцефалопатии (ИТЭ) с полной утратой сознания и восприятия окружающей среды, т.е. развивается состояние комы (синоним, ИТЭ III-й степени; [Зубик Т.М., 1996]. Динамически колеблется уровень цитокинов и медиаторов, причастных к пирогенезу (ПГЕ₂, ИЛ-I, лейкотриены), коагуляции — антикоагуляции, начинает снижаться синтез колониестимулирующих факторов (КСФ). Уменьшение КСФ сопровождается подавлением процесса самообновления полипотентных стволовых клеток; направление дифференциации клеток крови, в частности нейтрофилов, и их созревание меняются.

Необычное против физиологической нормы содержание продуктов распада клеток, затронутых патогеном, и усиление синтеза и секреции эйкозаноидов на начальной стадии инфекционного процесса сопровождается возрастающей недостаточностью выделительной функции почек и обезвреживающей деятельности печени из-за ишемии, а при некоторых геморрагических инфекциях и вследствие ее прямого поражения возбудителем, синхронно протекающего с затронутостью эндотелия и других клеток. Для ГЛПС с более медленным по сравнению с лихорадками Марбург и Эбола течением васкулярные тромбы и некроз клеток эндотелия нехарактерны, а клиника обусловлена генерализованным расширением капилляров, отеками, инфильтрацией крупных органов и лимфатических узлов гранулоцитами. Для данной нозоформы наиболее заметна возросшая проницаемость капилляров, в том числе и нефронов, отражающая дисфункцию эндотелия в сочетании с дисбалансом медиаторов и других регуляторных компонентов гемостаза.

На завершающей стадии вирусных геморрагических лихорадок с неблагоприятным исходом сохраняются тромбоцитопения вследствие убыли тромбоцитов в агрегаты и микротромбы, дефицит фактора Хагемана, тромбооксана А₂, других медиаторов, фаза гипокоагуляции плавно переходит в состояние глубокой гипокоагуляции с развитием соответствующей симптоматики — многократно увеличивается время свертываемости крови, уровень тромбоцитов и лейкоцитов максимально низок, кровоточивость достигает максимума, тогда как температура тела снижается.

Таким образом, патогенез геморрагических состояний при геморрагических лихорадках отражает комплекс динамически протекающих сопряженных процессов, наслаивающихся друг на друга, основу которых составляет:

разрегулирование нормального физиологического соотношения компонентов систем, обеспечивающих гемостаз (см. выше), в связи с изменением секреторной деятельности клеток, причастных к гемостазу;

анатомо-морфологическое обнажение стенок кровеносных сосудов в наиболее активной (в аспекте ее функциональной деятельности) части, а именно — в участках микроциркуляции (артериола–капилляр–венула);

повышение проницаемости сосудов из-за нарушения их целостности и меняющегося содержания в крови вазоактивных компонентов (тромбоцитов, эйкозаноидов, кининов, адреналина и других фармакологически активных соединений);

отставанием иммунологически важных защитных реакций макроорганизма, в том числе и в виде формирования специфических антител, от нарастания деструктивных изменений при генерализации инфекционного процесса;

суммарным формированием ДВС-симптоматики различной степени выраженности.

При этом изменения в крови последовательно развиваются через фазу гиперкоагуляции в стадию гипокоагуляции с обязательной тромбо- и лейкопенией потребления и сдвигом формулы нейтрофилов влево. Скорость развития симптоматики и исход болезни определяются степенью патогенности возбудителя, конституциональными особенностями и иммунным статусом заболевшего.

источник

Автореферат «Клиническое и цитокиновое обоснование применения метилпреднизолона в комплексной терапии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом», Уфа-2009

Клиническое и цитокиновое обоснование применения метилпреднизолона в комплексной терапии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом

14.00.10 – инфекционные болезни

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии №2 ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «___»____________2009г. в_____часов Д 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, .

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, .

Автореферат разослан 30 апреля 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Актуальность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — широко распространенное в Российской Федерации острое природно-очаговое вирусное заболевание с преимущественным поражением почек. Республика Башкортостан по распространенности ГЛПС на протяжении многих лет является наиболее крупным очагом в Российской Федерации [, 2003].

ГЛПС — характеризуется вариабельным течением и полиорганным поражением эндотелиальной системы сосудов внутренних органов, что патогенетически определяет клиническую особенность с закономерными периодами заболевания. [ 2005; , 2005] Клинические периоды заболевания в основном зависят от характера иммуно-цитокиновой реакции на вирус ГЛПС. Несмотря на достаточно хорошо известную клинику ГЛПС, патогенез изучен недостаточно [Фазлыева P. M., , 1995; ,2006].

В последние годы внимание исследователей привлекает нарушение системы цитокинов при ГЛПС в целях регуляции их либо индукторами интерферона, либо введением готовых интерферонов [ 2004; ,2003]. В организме человека при попадании вирусных антигенов активируются практически все механизмы иммунного ответа [, 2000; , Мухин НА, 2000]. Сведения, полученные в последние годы при изучении иммунных функций при хантавирусной инфекции, свидетельствуют о иммуноопосредованности ГЛПС. Вирус ГЛПС, являясь инициатором инфекционного процесса, не обладает прямым цитопатогенным эффектом [,,1998; , ,1990; Chen L. B., Yang W. S.,1990]. В сыворотке крови больных ГЛПС присутствуют антитела, в составе которых могут определяться и противопочечные, что имеет непосредственную связь с ОПН [(,2005]. Морфологические находки немногочисленных мононуклеарных инфильтратов с присутствием иммунобластов в различных тканях органов-мишеней хантавируса (легкие, почки, печень, селезенка), в том числе в эндотелиальной системе, на фоне широкой ассимиляции вирусного антигена, убеждают в доминировании процессов иммунного воспаления [, . 2007; Dimitrijevic J., Aleksic A., Stoikovic G., Gligic A. ,2001; Dimitrijevic J., Zaki S. R., Brauskovic G. R., Cerovic S., Bogdanovic R. M., Kovacevic Z., Skataric V. 2004].

Под влиянием цитокинов, секретируемых, как эндотелием, так и моноцитами/макрофагами, лимфоцитами и другими клетками происходят функциональные и фенотипические изменения в эндотелиальных клетках, способствующие развитию раннего иммунного воспаления с закономерной динамикой процесса. Показано, что провоспалительные цитокины, наряду с молекулами адгезии, экспрессируемыми на активированных эндотелиоцитах, способны инициировать повышение проницаемости клеточных мембран и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов в ткани [,1992], иммобилизацию эффекторных клеток [. и др.,2006]. Наибольшая экспрессия рецепторов цитокина зарегистрированы в эндотелии сосудов, альвеолярном и почечном эндотелиях [Khaiboullina S. F., Levis S., Enria D., Jeor S.,2001].

Лечение больных ГЛПС и профилактика осложнений представляет важную проблему. На сегодняшний день этиотропное лечение путем индукции эндогенного интерферона является известным методом. Вместе с тем это, повышая уровень противовирусного цитокина, не позволяет целенаправленно корректировать синтез про– или противовоспалительных цитокинов.

Перспективным, на наш взгляд, является использование в комплексе лечения ГЛПС глюкокортикоидов, как активного противовоспалительного препарата. В литературе имеются лишь единичные публикации, посвященные использованию глюкокортикоидов в лечении ГЛПС [ ,2004].

Мнения о его эффективности крайне полярные. При этом отсутствует патогенетическое обоснование к его применению у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.

Изучить характер взаимосвязи про — и противовоспалительных цитокинов в динамике при различных и клинических проявлениях ГЛПС и представить показания к глюкокортикоидной терапии.

1.Исследовать особенности продукции провоспалительных цитокинов ФНОб и ИФг в сыворотке периферической крови в различные периоды ГЛПС.

2.Изучить особенности продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке периферической крови в различные периоды ГЛПС.

3.Выявить различия цитокинового статуса с преобладанием определенных клинико-лабораторных синдромов ГЛПС, а также возможные связи между протеинурией и показателями провоспалительных цитокинов.

4.Представить клинико-патогенетические критерии к применению метилпреднизолона в лихорадочном и олигоурическом периодах ГЛПС.

Впервые проведено сравнительное исследование цитокинового статуса с про-и противовоспалительным эффектом у боль­ных ГЛПС в динамике. Представлены, что вирусиндуцированное иммуно-цитокиновое нарушение при ГЛПС характеризуется увеличением продукции провоспалительного — ФНОб, ингибированием синтеза противовоспалительного — ИЛ-4 и противовирусного Ифг, новые доказательства клинико-иммунологических особенностей продукции цитокинов в различные фазы болезни.

Установлены корреляционные связи показателей цитокинов с гемодинамическим, олигоурическим и лихорадочным синдромами болезни и вирусиндуцированного иммуновоспалительного процесса при ГЛПС. Впервые осуществлена по­пытка регулировать продукцию цитокинов, и показано модулирующее действие метилпреднизолона на уровень цитокинов в ком­плексной терапии ГЛПС.

Практическая значимость работы

Исследование уровня продук­ции цитокинов у больных ГЛПС позволяет уточнить степень актив­ности вирусиндуцированного иммуновоспалительного процесса, а так же может быть использовано для коррекции иммунологических нарушений и индивидуализации глюкокортикоидной терапии. Разработанные схемы лечения с использованием метилпреднизолона в комплексе с традиционной терапией позволяет повысить эффектив­ность лечения и снизить риск развития осложнений у больных ГЛПС, сократить длительность отдельных синдромов, в частности, лихорадочного и олигурического периодов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При ГЛПС имеется значительное нарушение продукции иммуновоспалительных цитокинов. В сыворотке периферической крови отмечается значительная диспропорция с увеличением провоспалительного ФНОб и снижением противовоспалительного цитокина-ИЛ-4. Высокая индукция ФНОб связана с геморрагическим синдромом ГЛПС и выявляется при манифестных сосудистых поражениях с нарушением функции почек, печени, геморрагиями на слизистых оболочках и на кожных покровах.

2.Интерферон-г играет важную роль в формировании и прогрессировании
вирусиндуцированной иммуновоспалительной реакции при ГЛПС, что находит отражение в структуре корреляционных связей показателей между ФНОб и ИФг, а также с клинико-лабораторными маркерами иммуновоспалительной активности заболевания. В динамике заболевания прогрессивно подавляется синтез ИФг, достигая минимального содержания в олигурическом периоде болезни и практически всегда сочетается с геморрагическим и гемодинамическим синдромами. К периоду полиурии синтез ИФг увеличивается, но не достигает уровня его у практически здоровых людей. Представлена значимость продукции ИФг в клинических проявлениях ГЛПС таких, как геморрагический и почечный.

3. Лечение глюкокортикоидами в раннем периоде ГЛПС снижает продолжительность олигурической фазы болезни, что, характеризуется излечением отдельных синдромов ГЛПС. Вместе с тем, у части больных отсутствует адекватная реакция на глюкокортикоиды и это определяет тяжесть течения ГЛПС и ее осложнений.

Выявлено снижение ФНОб и сохранение продукции ИФг в процессе глюкокортикоидной терапии в комплексе с традиционной при ГЛПС. Применение глюкокортикоидов в комплексном лечении больных ГЛПС является патогенетически обоснованным и повышает эффективность комплексной терапии.

Внедрение результатов в практику

Применение глюкокортикоидов в комплексном лечении больных ГЛПС и исследование уровня цитокинов про — и противовоспалительным эффектом при ГЛПС использу­ется при решении диагностических и лечебных вопросов в практической ра­боте Муниципальных учреждений городских клинических больниц г. Уфы №8, 18, Больницы скорой медицинской помощи. Научные по­ложения, обоснованные в диссертации, используются в учебном процессе иммунологии и на кафедрах внутренних и инфекционных болезней БГМУ.

Основные положения диссертационного исследования были доложены на конференции молодых учёных Башкирского медицинского университета 2008, I съезде терапевтов Республики Башкортостан (2008), III конгрессе терапевтов России (2008), межкафедральном заседании с участием сотрудников кафедры внутренних болезней, поликлинической терапии и инфекционных болезней БГМУ (2009).

По теме диссертационного исследования опубликовано 3 печатных работ, 1 из них в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования Российской Федерации.

Диссертация изложена на 145 страницах, состоит из пяти глав, включающих введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, результаты собственных наблюдений и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 12 ри­сунками. Библиографический указатель включает 225 источник, из которых 171 отечественных и 54 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

В терапевтических отделениях Муниципальных учреждений городских клинических больниц г. Уфы №8, №18 и Больницы скорой медицинской помощи проанализировано всего 312 историй болезни больных с ГЛПС за последние 5 лет (2003-2008гг). Возраст наблюдаемых больных колебался от 16 до 62 лет, большую часть составили лица трудоспособного возраста от 18 до 55 лет (85,9%). Среди больных с ГЛПС преобладали мужчины (94,4%). Нами обследованы из этого числа больных 153 больных мужского пола в возрасте от 20 до 46 лет без сопутствующей аутоиммунной и сердечно-сосудистой патологии. Среди обследованных больных имелись такие болезни как: хронический гастрит, хронический бронхит без обострения и курящие (53,3% случаев). Представленные болезни не могли повлиять на исходные уровни иммунного статуса и на состояние функции почек и сосудов.

При госпитализации и перед выпиской из стационара всем больным проводились общеклинические исследования, изучение основных показателей сосудисто – тромбоцитарного гомеостаза в различные периоды заболевания, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и консультации окулиста и инфекциониста.

Диагноз ГЛПС ставился на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных критериев. В исследование включены больные с серопозитивным по непрямой реакции иммунофлюоресценции (НРИФ) в 100% случаев. Диагностическим серокритерием считали нарастание в парных сыворотках с интервалом 7-10 дней титра антител к вирусу в 4 раза и более.

Обследованные больные были жителями г. Уфы. Но заражались в коллективных садах при уборке помещения (22,1%), на рыбалке (12,3%), при сборе грибов и турпоходах (21,1%) и на работе, связанной с выездами на объекты стройки, нефтепромыслы и другие (44,5%).

Среди обследованных больных преобладала среднетяжелая степень (69,3% случаев) с поражением висцеральных органов, почек и сосудов. Тяжелая степень тяжести диагностирована у 20,2% больных, среди которых выявлены ДВС, ОПН ( Рис.1).

При изучении клинической характеристики ГЛПС нами определено преобладание отдельных синдромов.

Из таблицы видно сочетание трех постоянных клинических синдромов: диспепсического, почечный и геморрагический.

Все исследования были проведены в лаборатории иммунологических и молекулярно-биологических методов исследования на кафедре микробиологии и иммунологии Башкирского медицинского университета. Для исследования цитокинов в сыворотке крови применялся иммунно — ферментный анализ использовали наборы реагентов Вектор — Бест: для ФНО-б «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ», интерферон — «гамма-Интерферон», интерлекин –4 «ИЛ-ИФА-БЕСТ» (г. Новосибирск). Состояние про и противовоспалительных цитокинов крови у больных ГЛПС изучено в 114 случаях. В 39 случаях проведено комплексное лечение глюкокортикоидами наряду с традиционной терапией (основная группа).

источник