Якутия вирусный гепатит в

В динамике заболеваемости ОВГ В, носительства ВГ В и ОВГ С в Якутии не констатировано наличие каких-либо собственных закономерностей, не присущих многим регионам России. В целом, основываясь на уровне и динамике заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в республике, можно охарактеризовать общую эпидемиологическую обстановку как неблагополучную, даже несмотря на заметное снижение заболеваемости. Неустойчивый волнообразный характер заболеваемости и повышение её в последние годы свидетельствуют о сохранении эпидемиологической напряженности по отношению к вирусному гепатиту В. Отличительной особенностью структуры хронических вирусных гепатитов в Республике Саха (Якутия) является высокий уровень заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В и неуклонный рост хронического вирусного гепатита С. инфицированность населения республики вирусами гепатитов В и С можно определить как высокую. Такое положение, учитывая высокую частоту и тяжесть неблагоприятных последствий HBV-, HCV-инфекций, также эндемичность HDV-инфекции, представляет угрозу для здоровья населения. По результатам серологических, молекулярно-биологических исследований констатирована высокая заболеваемость и инфицированность населения республики всеми известными вирусами гепатита. Также выявлена повышенная циркуляция в арктической зоне России вируса гепатита Е, ранее считавшегося тропической инфекцией.

Гепатит Е представляет важную проблему здравоохранения стран всего мира, и по некоторым оценкам одна треть населения мира инфицирована HEV-инфекцией [1]. Исследования показывают повсеместное распространение вирусных гепатитов. Во многих странах Европы выявляемость серологических маркеров у доноров колеблется от 1,3 % в Италии до 52 % во Франции, а в группах риска – у фермеров, охотников этот диапазон варьирует от 1,3 % до 52 % [2, 3].

Традиционно считалось, что источником инфекции гепатита Е является больной с острой формой гепатита и преимущественно проявляется среди населения тропических, субтропических странах в виде вспышки острого гепатита [4, 5]. Исследования последних лет показали, что вирусный гепатит Е не только антропонозное заболевание, как ранее считалось, но и может быть зооантропонозным [6, 7]. Причем генотипы 1 и 2 вызывают заболевание у человека, а генотипы 3, 4 – у различных диких и домашних животных (свиней, коров, лошадей, оленей, собак, уток) [8–10]. Сходство штаммов гепатита Е, выделенных у морских свинок, из сточных вод и у больного гепатитом Е, составляло 93–100 % [11, 12]. В литературе имеются сведения о заболевании острым гепатитом Е после употребления недостаточно термически приготовленного мяса оленя и кабана [13, 14]. У больных с хроническим вирусным гепатитом любой этиологии суперинфицирование вирусом гепатита Е может вызвать острую печеночную недостаточность или прогрессирование хронического гепатита до стадии цирроза печени [15]. Часто HEV-инфекция встречается у пациентов с иммуносупрессией, у которых возможно задержка или отсутствие выраженного гуморального иммунного ответа на инфекцию. Россия не относится к эндемичным регионам в отношении гепатита Е, особенно ее северные территории.

Исходя из того, что создалась неблагополучная эпидемиологическая ситуация по всем этиологическим формам вирусных гепатитов, в том числе гепатита Е, в настоящее время созрела необходимость изучения вируса гепатита Е, значение диких и домашних животных в передаче инфекции человеку в республике.

Целью исследования был серологический и молекулярно-биологический мониторинг широты распространения вирусного гепатита Е в Республике Саха (Якутия).

Материалы и методы исследования

Проведены исследования по широте распространения маркеров вирусного гепатита Е среди населения одного из северных регионов России – Якутии. В течение 2015 г. целью определения широты распространения маркеров вирусного гепатита Е серологические (ИФА) и молекулярно-биологические (ПЦР) исследования проведены у 148 человек из разных районов республики. Методом ИФА исследования проводили на наличие a-HEV-IgG у 148 человек. В Таттинском районе обследованы 29 человек, в Усть-Алданском районе – 35. Население данных районов занята скотоводством и основным продуктом питания из животного сырья – мясо крупного рогатого скота (говядина). Из Среднеколымского района, где основное занятие населения оленеводство и основной продукт питание оленина, исследованы всего сывороток крови у 12 человек. Обследованы больные хроническими гепатитами В и С в количестве 13 человек и 59 условно здоровых – сотрудники дома инвалидов и престарелых.

Методом ИФА исследования проводили на наличие HBsAg, a-HBsAg (мЕд/мл), а-НВс-суммарные, а-НВс IgМ, a-HBeAg, а-НВе IgG, a-HDV, a-HDV-IgM, а-HCV, спектр CORE, NS3, NS4, NS5, a-HEV-IgG. Для детекции маркеров вирусных гепатитов использовали тест-системы «Гепаскан HBsAg» и «Гепаскрин» производства ЗАО «Биосервис», г. Москва, «Вектогеп D – антитела-стрип», производства ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск, «Anti-HBc EIA» Cobas Core, Хоффманн Ла Рош (Швейцария). Количественное определение анти-HBs проводили с использованием иммуноферментной тест-системы «anti-HBs Quant EIA II Roche» на автоматическом анализаторе Cobas Core II, фирмы «Hoffmann La Roche» (Швейцария). Методом ПЦР выделяли РНК HCV-количественный с последующим генотипированием HCV, ДНК HBV-количественный, РНК HDV-качественный.

Результаты исследования и их обсуждения

Анализ заболеваемости ВГ (вирусными гепатитами) по данным серологических исследований выявил высокую интенсивность течения эпидемического процесса среди населения Республики Саха (Якутия). Анализ представленных исследований показал, что среди населения республики имеет место высокая доля серопозитивных лиц по всем вирусным гепатитам с максимальными показателями гепатита С в группе условно здоровых лиц (23,2 %), гепатита В (20,2 %), гепатита Е (21,2 %). Настораживает высокое инфицирование HBsAg-позитивных лиц маркерами вируса гепатита D (30 %). Сообщается о существовании большого количества генетических вариаций изолятов HEV. В настоящее время признаны четыре основных генотипа HEV: генотипы 1 и 2, которые характерны при эпидемических вспышках в человеческом сообществе неиндустриальных стран, а генотипы 3 и 4 – вызывают заболевание среди диких и домашних животных (зоонозные) в развивающихся и развитых странах. Причем генотипы 3 и 4 вируса Е, выделенные от свиней, оленей, пятнистых мангустов, овец и кроликов, генетически отличались [8]. Повсеместное распространение вируса гепатита Е, возникновение вспышек заболеваемости среди различных групп населения, расположенных вдоль водоемов, где находятся различные хозяйства по разведению домашних животных (свинокомплексы, фермы и т.д.) нами проведено исследование широты распространения маркеров вирусного гепатита Е среди населения различных районов республики, отличающихся видом животноводства. Примерно 40 % территории Якутии располагается за Полярным кругом. В связи с этим эндемичный для тропических стран вирусный гепатит Е не подлежал тестированию больных вирусным гепатитом и при мониторинговых исследованиях. Среди населения скотоводческих районов маркеры вирусного гепатита Е (a-HEV IgG) выявлены у 21,8 % обследованных, среди оленеводческих районов – у 16,6 %. Наши исследования показали высокую циркуляцию вируса Е среди условно здоровых и больных вирусным гепатитом В и С – 21,2 % и 22,4 % соответственно. Однако наличие антител к вирусу гепатита не позволяет судить об уровне инфицированности населения, так как антитела могут сохраняться пожизненно у реконвалесцентов после перенесенной острой формы вирусного гепатита или антитела могут не сформироваться у лиц с иммуносупрессией. Для оценки истинной инфицированности нами были проведены дополнительные исследования по оценки частоты выявления ДНК вируса В (HBV), РНК вируса С (HCV) среди серопозитивных лиц. Суммарные результаты ИФА и ПЦР исследований среди 148 обследуемых представлены в табл. 1.

Обнаружение основных серологических маркеров вирусов гепатитов В, С, D и Е и ДНК, РНК вирусов среди больных хроническим гепатитом различной этиологии и условно здоровых лиц ( %)

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему: Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) и их роль в развитии первичного рака печени

Автореферат диссертации по медицине на тему Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) и их роль в развитии первичного рака печени

СЛЕПЦОВА Снежана Спиридоновна

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) И ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ

14.01.09 — инфекционные болезни 14.02.03 — общественное здоровье и здравоохранение

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в медицинском институте ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»

Научные консультанты: заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна

доктор медицинских наук Жолобов Владимир Евгеньевич

Официальные оппоненты: Беляева Тамара Владимировна

профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова», доктор медицинских наук, профессор

профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.Е. Евдокимова», доктор медицинских наук, профессор

заведующий кафедрой социальной педиатрии и организации здравоохранения ФП и ДПО ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия

имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации ^

Защита диссертации состоится «» 2014 г. в час. на

заседании диссертационного совета Д.208.090.02 Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова по адресу: 197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8)

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Альберт Леонидович Александров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальность проблемы парентеральных вирусных гепатитов объясняется, прежде всего, повсеместным распространением хронических форм и их значимой ролью в формировании неблагоприятных исходов (цирроз печени и первичная гепатокарцинома (рак)), а также увеличивающейся частотой регистрации среди лиц молодого возраста.

В Российской Федерации гемоконтактные вирусные гепатиты В и С широко распространены. Общее число больных хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн, число больных хроническим гепатитом С и носителей вируса гепатита С — не менее 2 млн человек [Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., 1997; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., 1999; Онищенко Г.Г., Шахгиль-дян И.В., 2000; Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2000; Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., 2011; Рахманова А.Г., Яковлев А.А., 2011; Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., 2012]. По данным S.J. Hadziyannis (1997), в мире вирусом гепатита D поражено более 10 млн человек.

Следует отметить огромный ущерб, наносимый вирусными гепатитами здоровью населения, а также значительные экономические потери государства, которые, по данным И.Л. Шаханиной и О. И. Радуто, в 2000 году составили 2,3 млрд рублей. На состоявшихся 13 февраля 2001 года в Государственной Думе парламентских чтениях «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом» констатировано, что ситуация с вирусными гепатитами приобретает чрезвычайный характер.

Республика Саха (Якутия) считается гиперэндемичным регионом Российской Федерации по распространенности гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D [Алексеева М.Н., 2002; Слепцова С.С., 2003; Семенов С.И., 2007; Бугаева Т.Т., 2010]. Уровень регистрации хронических вирусных гепатитов не имеет тенденции к снижению, показатель пораженности в 2011 году составил 1502,5 на 100 тыс. населения и является, по данным Референс-центра по надзору за вирусными гепатитами, самым высоким в Российской Федерации. Эта неблагополучная эпидемиологическая обстановка связана с климатогеографическими особенностями Крайнего Севера, со значительной распространенностью иммунодефицитных состояний, частота которых заметно возрастает при воздействии неблагоприятной экологической обстановки, что в частности и характерно для Республики Саха (Якутия) [Петрова П. Г., Воложин А. И., 1996; Алексеева М. Н., 2004].

Вирусы гепатита В, С и D являются наиболее важными этиологическими факторами в развитии первичного рака печени [Соринсон С. Н., 1998; Alberti А., Benvegnu L„ Boccato S. et al., 2004; Naoumov N. V., Chokshi S., Metivier E. et al., 1997]. По данным К.-П. Майера (2000), первичный рак в 70-90% случаев развивается на стадии цирроза печени при HBV-инфекции. Другие исследователи [Colombo М. et al., 1999; Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki К. et al., 1999] связывают рак печени в 97% случаев с хроническим гепатитом С. В России у больных

с первичным раком печени маркеры сочетанной вирусной инфекции В и С встречаются в 63,2% случаев [Ивашкин В.Т., 2003; 2009].

Оценка и ранжирование факторов риска для формирования цирроза и первичного рака печени у лиц с хроническими вирусными гепатитами В, С и О в Республике Саха (Якутия) является серьезной медицинской проблемой. Ее актуальность несомненна, что требует незамедлительной разработки организационной модели лечения и профилактики вирусных гепатитов и первичного рака печени, так как эта патология представляет собой одну из угроз национальной безопасности.

Цель исследования. На основании анализа многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и Э и их исходов среди населения Республики Саха (Якутия) определить факторы риска развития первичного рака печени у инфицированной популяции и разработать организационную модель лечения и профилактики вирусных гепатитов и первичного рака печени.

1. Провести анализ многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и О, определить частоту обнаружения вирусов в различных группах населения и оценить заболеваемость первичным раком печени на территории Республики Саха (Якутия).

2. Охарактеризовать структуру генотипов циркулирующих в Якутии вирусов гепатитов В, С и О и определить их удельный вес среди больных с неблагоприятными исходами вирусных гепатитов — циррозом и первичным раком печени.

3. Выявить наиболее значимые факторы риска формирования цирроза и первичного рака печени у коренного населения, проживающего в различных медико-географических зонах республики, для учета этих данных в медико-социальных диагностических и лечебно-профилактических разделах программы по вирусным гепатитам.

4. Оценить профилактическое значение вакцинации против гепатита В для снижения риска инфицирования среди индикаторных групп населения — доноров, медицинских работников, беременных и новорожденных, а также у лиц, включенных в Национальный календарь прививок.

5. На основе анализа клинико-эпидемиологических данных больных хроническими вирусными гепатитами с первичным раком печени разработать организационную модель профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени.

Результаты исследования позволили обосновать следующие научные положения, выносимые на защиту:

1. Данные о высоком уровне заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в РС (Я) с развитием тяжелых форм болезни преимущественно у коренного населения позволяют сформулировать положение о связи формирования очагов гепатитной инфекции с условиями проживания.

2. Среди генотипов НВУ, циркулирующих у больных с циррозом печени — коренных жителей РС (Я), чаще выявляется генотип О, реже А и С генотипы НВУ, при этом микст-генотипы О и А, Б и С НВУ обнаруживаются достоверно чаще у больных коренной национальности.

3. При циррозе печени и первичной гепатокарциноме у пациентов с гепатитом С с «насыщенным» парентеральным анамнезом независимо от этнической принадлежности, доминирует генотип 1Ь НСУ.

Обосновано положение о роли микст-репликации НВУ и 1ШУ для прогрессирующего течения хронического гепатита О в цирротической стадии. Сохранение репликативной активности вирусов является определяющим фактором в стремительном развитии рака печени, приводящего к смертельным исходам (2-6 месяцев от момента установления диагноза).

4. Показана связь между возрастом и частотой формирования поствакцинального иммунитета против гепатита В, высокая концентрация анти-НВв достоверно чаще выявлена у лиц моложе 20 лет, вакцинированных в детском и подростковом возрасте. Определена необходимость обеспечения вакцинопрофилактикой против гепатита В широких кругов населения республики в возрасте 18-59 лет.

5. Высокая инфицированность НВУ беременных женщин на территории республики, превышающая инфицированность вирусом гепатита С в 3 раза, обусловливает необходимость скрининга и контроля эффективности вакцинации среди девочек-подростков, проживающих в наиболее пораженных районах РС (Я). Все женщины репродуктивного возраста с НВУ-инфекцией должны вноситься в республиканский регистр по хроническим вирусным гепатитам.

6. Предшествующие исследования, выполненные в РС (Я), выявили наличие фенотипических особенностей изоферментных спектров алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АльДГ), имеющих тесные корреляционные связи с прогрессирующим течением хронических вирусных гепатитов у коренных жителей республики. Нами установлена прогностическая ценность соотношения активностей АДГ к АльДГ у больных с циррозом печени с последующим формированием первичного рака печени.

7. Обоснован алгоритм подготовки больных к трансплантации печени и ведения их в посттрансплантационном периоде.

Установленный факт репликации вирусов при циррозе и первичном раке печени в условиях неблагоприятных социальных и климатических факторов, генетически обусловленной повышенной концентрацией ацетальдегида вследствие нарушения активности АДГ и АльДГ у коренных жителей республики обосновывает необходимость проведения целенаправленных комплексных терапевтических мероприятий.

Обоснована эффективность разработанной нами организационной модели профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени для труднодоступных регионов РС (Я) с использованием мобильных бригад, на основе семейно-ориентированного подхода к комплексному медико-социальному мониторингу населения мультидисциплинарной группой специалистов.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Результаты картографического анализа позволили впервые выделить наиболее пораженные вирусами гепатитов В и Б регионы с прогрессирующим течением заболевания до цирроза и первичного рака печени в семейных очагах коренных жителей РС (Я). Среди больных ХГВ НОУ-инфекция выявлялась у 10,9%, у лиц с ХГВ в цирротической стадии достоверно чаще — в 33,8% случаев. Определены степень вовлече-

ния в эпидемический процесс женщин репродуктивного возраста, частота передачи вирусов гепатитов от матери к ребенку, увеличение риска ко-инфекции НОУ при ХГВ в цирротической стадии и показана роль вакцинопрофилактики в снижении заболеваемости ОГВ.

У больных циррозом печени НВУ-этиологии лиц коренной национальности определена роль генотипа Э в прогрессировании болезни; при гепатите С как у коренного населения, так и среди лиц некоренной национальности при первичном раке печени выявлен генотип 1Ь НСУ; установлена корреляционная связь между частотой обнаружения генотипа I НОУ и развитием цирроза печени. Именно I генотип НОУ преимущественно выделен у больных с первичным раком печени. При этом впервые доказано значение микст-репликации при ХГО в цирротической стадии с быстропрогрессирующим течением и смертельным исходом.

Впервые установлено, что одним из наиболее важных факторов риска развития первичного рака печени является одновременная репликация вирусов гепатитов В, С и О в сочетании с генетически обусловленным нарушенным соотношением активности АДГ и АльДГ у лиц коренной национальности, преимущественно мужского пола, злоупотребляющих алкоголем.

Впервые научно обоснованы пересадка печени от родственного донора с высоким уровнем специфических антител больному первичным раком печени и этапность проводимых лечебно-диагностических и организационно-методических мероприятий.

Научной новизной характеризуются разработанные дифференцированные программы непрерывного и последипломного обучения по проблеме вирусных гепатитов с использованием телекоммуникационных методов.

Практическая значимость исследования. Многокомпонентная структурно-функциональная модель службы профилактики и борьбы с вирусными гепатитами позволила разработать программу по решению проблемы медико-социальной защиты различных групп населения и национальной безопасности, создать регистр «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)», долгосрочные программы по комплексной вакцинопрофилактике и способствовать модернизации службы профилактики и борьбы с вирусными гепатитами путем создания Гепатологического Центра РС (Я), что позволило централизовать оказание медицинской помощи, а также обеспечить систематическую организационно-методическую работу по ранней диагностике неблагоприятных исходов вирусных гепатитов с медицинскими и социальными учреждениями отдаленных регионов.

Полученные в ходе исследования данные об особенностях течения хронических вирусных гепатитов у жителей РС (Я) указывают на необходимость модернизации системы обеспечения качественной медицинской помощью. Создание Республиканского Гепатологического центра с филиалами в крупных городах республики, а также организация специальных экспедиций с мультидисциплинарной группой специалистов в труднодоступные районы Якутии позволят своевременно выявить семьи, нуждающиеся в комплексной противовирусной терапии и социальной поддержке, а также в

высокотехнологичной медицинской помощи для профилактики первичного рака печени.

Определена необходимость обеспечения вакцинопрофилактикой против гепатита В широких кругов населения республики с их предшествующим клинико-серологическим скринингом с целью снижения частоты первичного рака печени в РС (Я), а также проведения мониторинга уровня анти-ИВв у привитых каждые 612 месяцев и в первые 2 года после иммунизации и далее 1 раз в год.

Для снижения риска перинатальной передачи НВУ-инфекции рекомендуется выполнение количественного ПЦР-исследования у беременных с НВзАд, которое обеспечит снижение частоты передачи ГВ путем проведения при необходимости противовирусной терапии женщине и индивидуализированного графика вакцино-профилактики с введением специфического иммуноглобулина новорожденному.

Сформирован регистр больных хроническими вирусными гепатитами и их исходами в РС (Я) «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)» с целью упорядочения системы учета и мониторинга за больными вирусными гепатитами и инфицированными лицами на основе данных о выявлении маркеров вирусов ГВ, ГС, ГВ с помощью иммунологических и молекулярно-биологических методов.

Результаты и основные положения работы положены в основу создания пилотного проекта на уровне МЗ РФ и ЦНИИ эпидемиологии РФ с внедрением в практику здравоохранения РС (Я) электронного регистра лиц, больных хроническими вирусными гепатитами, разработанного федеральным Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами.

Всё это послужило основанием для создания модели непрерывного профессионального образования, содействовало разработке и внедрению курсов тематического усовершенствования для врачей-инфекционистов, терапевтов, гастроэнтерологов, хирургов и социальных работников по вопросам вирусных гепатитов в связи с необходимостью повышения уровня знаний практических специалистов по данной проблеме.

На основе анализа клинико-эпидемиологических данных больных хроническими вирусными гепатитами с циррозом и первичным раком печени разработаны алгоритмы подготовки к проведению трансплантации печени и посттрансплантационного наблюдения пациентов в РС (Я).

Материалы диссертации послужили основой для разработки комплексной организационной модели профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени в Республике Саха (Якутия).

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации использованы для организации и научно-методического обеспечения функционирования организационной модели профилактики вирусных гепатитов и первичного рака печени.

Материалы исследования внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов ГБУ РС (Я) «Якутская городская клиническая больница», ГБУ РС (Я) «Якутский республиканский онкологический диспансер», ГБУ РС (Я) РБ№3, ГБУ РС (Я) «Нерюнгринская ЦРБ», ГБУ РС (Я) «Сунтарская ЦРБ», ГБУ

РС (Я) «Верхневилюйская ЦРБ», ГБУ РС (Я) «Намекая ЦРБ» и других лечебно-профилактических учреждений Республики Саха (Якутия).

Результаты исследования использованы при разработке следующих законодательных и нормативно-методических документов:

— приказа МЗ РС (Я) «О состоянии вакцинопрофилактики в РС (Я)» №018/4-172, № 24у от 21.05.2004 г.;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-278 от 26.05.2006 г. «О дальнейшей организации прививок против инфекционных заболеваний, управляемых вакцинопрофи-лактикой»;

— приказа МЗ РС (Я) №01-8/9-272 от 20.05.2008 г. «О мониторинге листа ожидания высокотехнологичной медицинской помощи в РС (Я)»;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-01-08/24 от 31.03.2010 г. «О мерах по реализации Соглашения ВМП-СУ-34/10 от 23.03.2010 г. о предоставлении в 2010 году субсидии из федерального бюджета бюджету РС (Я) на софинансирование государственного задания на оказание высокотехнологичной медицинской помощи гражданам Российской Федерации»;

— приказа МЗ РС (Я) №01-01-08/41 от 15.03.2011 г. «Об организации оказания медицинской помощи методом трансплантации органов в ГУ «РБ№1-НЦМ»;

— постановления №3 от 19 апреля 2011 года совещания Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по РС (Я) «О совершенствовании эпидемиологического надзора за парентеральными вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия)»;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-697 от 02.06.2011 г. «О проведении 10-й республиканской гепатошколы РС (Я), посвященной памяти профессора М.Н. Алексеевой «Новые достижения и перспективы современной гепатологии»»;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-1570 от 23.09.2011 г. «Об утверждении аналитической отчетной формы «Заболеваемость вирусными гепатитами»;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-1801 от 18.02.2012 г. «О проведении сертификационного цикла «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний на современном этапе»»;

— приказа МЗ РС (Я) №01-8/4-503 от 20.03.2012 г. «О проведении научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии в РС (Я)», посвященной 45-летию инфекционной службы в Усть-Алданском улусе»;

— постановления совещания Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по РС (Я) «О состоянии заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в РС (Я)» от 22.05.2012 г.;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-1578 от 10.09.2012 г. «О проведении 11-й республиканской гепатошколы РС (Я) им. профессора М.Н. Алексеевой «Актуальные вопросы лечения вирусных гепатитов»»;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-2167 от 12.12.2012 г. «О внедрении электронного регистра лиц с хроническими вирусными гепатитами В, С и О в РС (Я)»;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-2166 от 12.12.2012 г. «О диспансерном наблюдении больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и Б»;

— приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-2168 от 12.12.2012 г. «О результатах деятельности по хроническим вирусным гепатитам В, С и Б в рамках НПП «Здоровье»»;

— приказа МЗ РС (Я) №01-8/4-490 и Управления федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по РС (Я) № 74-д от 22.03.2013 г. «О проведении в РС (Я) научно-практического семинара «Хронические вирусные гепатиты: современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения. Внедрение регистра больных хроническими вирусными гепатитами»»;

— методических рекомендаций МЗ РС (Я) № 01-8/4-523 от 25.04.2013 г. «Пассивно-активная профилактика перинатальной передачи вирусного ГВ».

В 2001 году в РС (Я) создана республиканская гепатошкола, обеспечивающая повышение уровня компетенции специалистов республики по заболеваниям печени, ежегодно проводятся научно-практические конференции и обучающие семинары для врачей-инфекционистов, гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, эпидемиологов.

Начато пилотное внедрение в практику здравоохранения РС (Я) регистра лиц, больных хроническими вирусными гепатитами, разработанного Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами (ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора) на основании поручения МЗ РФ от 06.08.2012 г. №68 и приказа Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 27.06.2011 г. № 621 «О совершенствовании эпиднадзора и мерах профилактики вирусных гепатитов».

Внедрена в практику медико-социальной службы разработанная новая организационная модель профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени для труднодоступных регионов РС (Я) с использованием мобильных бригад, основанная на семейно-ориентированном подходе к комплексному медико-социальному мониторингу населения мультидисциплинарной группой специалистов. Выделены группы лиц, нуждающиеся в комплексной противовирусной терапии и социальной под держке, а также в высокотехнологичной медицинской помощи.

Разработаны алгоритмы подготовки к проведению трансплантации печени и посттрансплантационного наблюдения пациентов в Республике Саха (Якутия).

Материалы работы используются в учебном процессе медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Ам-мосова, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» и Института последипломного образования ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова при подготовке, переподготовке, усовершенствовании врачей инфекционистов, общей врачебной практики, терапевтов, хирургов, акушеров, перинатологов, нео-натологов.

Публикации и апробация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 97 научных трудов, в том числе 15 в журналах, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертации были изложены, обсуждены и одобрены на заседаниях научного Общества инфекционистов РС (Я) (2002-2013); на научно-практических конференциях молодых ученых Якутского

государственного университета (1999-2009); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья населения г. Якутска» (2003); на II Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию высшего медицинского образования РС (Я) в г. Якутске в 2007 году; на научно-практической конференции, посвященной 165-летию Якутской городской клинической больницы (Якутск, 2008); на X Республиканской научно-практической конференции — Школе гепатологов РС (Я), посвященной памяти профессора М.Н. Алексеевой «Новые достижения и перспективы современной гепатологии» (Якутск, 2011); на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию инфекционного отделения г. Якутска (2012); на XVIII Межрегиональной научно-практической конференции онкологов Якутии «Современное состояние и перспективы развития онкологической помощи в различных климатогеографических зонах» (Якутск, 2012); на заседаниях городского общества инфекционистов г. Якутска в 2002-2013 гг.; на XI республиканской гепатошколе «Актуальные вопросы лечения хронических вирусных гепатитов» (Якутск, 2012); на III Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2012); на заседании научно-технического Совета медицинского института Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова (декабрь, 2012); на заседании научно-технического Совета Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова (январь, 2013) и на совместном заседании кафедр инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии, нормальной и патологической физиологии и общественного здоровья и здравоохранения, общей гигиены и биоэтики медицинского института Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова (февраль, 2013); на научно-практическом семинаре «Хронические вирусные гепатиты: современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения. Внедрение регистра больных вирусными гепатитами» (Якутск, 2013).

Результаты работы доложены на II Международном симпозиуме «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, 1998); на Ш Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и О — проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999); на 3-й Восточносибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003); на X Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (Атланта, США, 2000); на IX Международном симпозиуме русско-японских медицинских исследований (Канашава, 2001); на X Международном российско-японском медицинском симпозиуме (Якутск, 2003); на ХЗ Российско-японском симпозиуме (Ниигата, 2004); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусный гепатит В — диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004); на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); на ХП1 Международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006); на VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика»

(Москва, 2009); на Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2009-2013).

Личный вклад автора. Участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало клиническое обследование больных с хроническими формами вирусных гепатитов. Все исследования, описанные в клиническом и экспериментальном разделах, осуществлялись под его личным контролем. Автор принимал участие в освещении материалов в печати и на различных конференциях и семинарах. Доля участия автора в накоплении, обобщении и статистическом и математическом анализе материала составляет 100%.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 314 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 7 глав, в том числе 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы, насчитывающего 184 источника на русском языке и 288 на иностранных языках, и 4 приложений.

Материалы и методы исследования. Исследования проводили в период с 1999 г. по 2012 г. на базе кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института Северо-Восточного Федерального университета им. М.К. Аммосова (директор института — академик АН Республики Саха (Якутия) д.м.н. проф. П.Г. Петрова), а также на базе отделения для лечения больных вирусными гепатитами Якутской городской клинической больницы (главный врач к.м.н. H.H. Васильев) и Якутского республиканского онкологического диспансера (главный врач П.Д. Каратаев).

Для эпидемиологического раздела работы использовали данные официальной статистики Территориального управления Роспотребнадзора по РС (Я), Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в РС (Я)». Для оценки распространенности вирусных гепатитов В, С и D в Якутии изучены материалы официальной регистрации МЗ РС (Я). Для расчета показателей, отражающих интенсивность эпидемического процесса при вирусных гепатитах В и С, использованы также сведения о численности населения республики, г. Якутска и отдельных районов.

Для изучения широты распространения гепатитов В и С в РС (Я) обследовали наличие HBsAg и анти-HCV 10201 доноров крови; 9781 медицинского работника республики, 337 202 беременных женщин, состоявших на учете в женских консультациях республики, 4475 новорожденных от HBsAg-позитивных матерей. Обследовали также членов семей больных острым и хроническим гепатитом В (121 человек) и С (259 человек).

Мониторинг реализации национального проекта в РС (Я) проводили в соответствии с рекомендациями и отчетными формами Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по внедренной в 2009 году системе сбора данных в программе АИС «Медстат», по отчетной форме № 620 «Сведения о движении медицинских иммунобиологических препаратов в лечебно-профилактических учреждениях по состоянию на 1 число следующего за отчетным месяцем в дозах».

Для анализа заболеваемости первичным раком печени в РС (Я) использовали данные Якутского республиканского онкологического диспансера за период с 1996 по 2010 г. Для подтверждения связи между первичным раком печени и вирусными гепатитами В и С изучали их распространенность по медико-географическим зонам в период с 2000 по 2010 г. Официальная статистика не учитывает данные о заболеваемости хроническим гепатитом Э и циррозами печени вирусной этиологии, поэтому был проведен ретроспективный анализ заболеваемости по данным отделения вирусных гепатитов ЯГКБ 2700 пациентов за период с 1999 по 2010 г.

Клинические данные обобщали и статистически обрабатывали по материалам комплексного обследования 1595 пациентов с хроническими гепатитами, находившихся на стационарном и амбулаторном наблюдении и лечении в отделении вирусных гепатитов «ЯГКБ» за период с 1996 по 2010 г. (табл. 1).

Группы обследованных больных_

Группа Число больных Характер и направление исследований

Хронический гепатит В 429 Распределение по степени активности, репликации с учетом этнической принадлежности и возраста, определение генотипов НВУ, циркулирующих в РС (Я)

Хронический гепатит О 75 Характеристика заболевания и его осложнений с учетом моно- и микст-репликации и генотипа с учетом этнической принадлежности

Хронический гепатит С 746 Распределение по степени активности, репликации с учетом этнической принадлежности и возраста Определение генотипов вирусов ГС

Хронический микст-гепатит В, С, Б 74 Распределение по степени активности и формы репликации с учетом национальности и возраста

Первичный рак печени в исходе ХГВ 48 Распределение в зависимости от этиологии вирусных гепатитов по результатам серологических и молеку-лярно-биологических исследований

Первичный рак печени в исходе ХІТ) 41

Первичный рак печени в исходе ХГС 36

Изучали также выписки из историй болезни и протоколы операций пациентов, прошедших трансплантацию печени (ТП) в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова и в Федеральном медицинском биофизическом центре им. А.И. Бурназяна Федерального медицинского биологического агентства. Проводились консультации больных для подготовки их к трансплантации печени в Центральном НИИ радиологии и хирургических технологий г. Санкт-Петербурга, с участием сотрудников Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова.

Для оценки напряженности поствакцинального иммунитета против ГВ исследовали сыворотки крови 31 школьника 13-14 лет, получившего полный курс

вакцинации по схеме 0-1-6 мес в дозировке 10 мкг НВзА§ в 0,5 мл. Забор крови у детей выполняли через 1 год после окончания курса вакцинопрофилактики ГВ. Также были обследованы 77 медицинских работников: исследования проводили через 2 года после окончания курса вакцинации по стандартной схеме. Для оценки влияния возраста и характера иммунизации на напряженность поствакцинального иммунитета группа медицинских работников была разделена на две части: до 30 лет и старше 30 лет.

При установлении диагноза учитывали эпидемиологические, клинические, биохимические данные, серологические и молекулярно-биологические маркеры вирусных гепатитов.

Наблюдение за больными, кроме клинического обследования, включало оценку гемограммы, результаты определения активности аланинаминотрансфера-зы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), оценку белково-синтетической функции печени, определение уровней общего и конъ-югированного (прямого) билирубина, глюкозы, холестерина, протромбинового индекса (ПТИ), сывороточного альфа-фетопротеина (АФП).

Определение активности АДГ и АльДГ проводили по начальной скорости образования НАДН при длине волны 340 нм на двухлучевом регистрирующем спектрометре «Весктеп» (США).

Лабораторную верификацию гепатитов В, С и Б проводили методом имму-ноферментного анализа с определением НВзА§ и его концентрации, анти-НВэ, НВеАд, анти-НВе, анти-НВс^О, анти-НВс^М, анти-НСУ^О, анти-НСУ^М, ан-ти-НОУ^М и анти-НБУ^С. Использовали отечественные тест-системы ЗАО «Биосервис» (Москва), ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), НПО «Диагностические системы» (Нижний Новгород), «Вектогеп О — антитела-стрип» и зарубежные диагностикумы «НоОтпаппЬаЯосЬе», «Орженикс», и «Лабсистемс». Количественное определение анти-НВе проводили с использованием иммуноферментной тест-системы «BeктoHBsAg-aнтитeлa» в диапазоне от 0 до 200 мМЕ/мл.

Молекулярно-биологические исследования сывороток крови для выявления специфических участков вирусного генома с использованием полимеразной цепной реакции проводили в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, г. Москва (директор — академик РАМН и РАО В.И. Покровский), в лаборатории молекулярной вирусологии городского гепато-логического центра г. Санкт-Петербурга, в лаборатории вирусологии и бактериологии клиники «Авиценна» (Париж, Франция) и в вирусологической лаборатории ТУ Роспотребнадзора по РС (Я), г. Якутск.

В лаборатории молекулярной вирусологии городского гепатологического центра Санкт-Петербурга в сыворотке крови больных ХГВ из РС (Я) проводили определение генотипа вируса ГВ методом анализа полиморфизма длин фрагментов рестрикции амплифицированных участков генома (РСЯ-КРЬР) по областям генов Б и С.

С 2007 по 2010 г. в лаборатории ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ (Москва) у больных ХГС из РС (Я) генотипированы 75 образцов РНК НСУ.

Оценка тяжести хронического вирусного гепатита проводилась по международной классификации 1994 года (Лос-Анджелес, США), степень компенсации цирроза печени — по критериям Child-Turcotte-Pugh.

Степень гистологической активности хронического гепатита определяли по активности патологического процесса в печени с помощью индекса Кноделя и системы Metavir. Части больных проводили пункционную биопсию печени с последующим микроскопическим исследованием гистологического препарата. С учетом международной классификации по системе TNM (пересмотр 2002 г.) пациенты с первичным раком печени были распределены по стадиям заболевания. Проанализированы результаты аутопсии и микроскопического исследования гистологических материалов 80 пациентов с оценкой степени некрозовоспалительных изменений и степени фиброза, изучены протоколы патологоанатомического вскрытия 162 больных, умерших от цирроза и первичного рака печени.

Дополнительными методами обследования были ультразвуковое исследование, компьютерная томография печени, селезенки и других паренхиматозных органов, магнитно-резонансная томография и фиброгастродуоденоскопия. Для исключения метастатического поражения печени и установления отдаленных метастазов первичного рака печени в другие органы дополнительно проводили обзорную рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов малого таза, предстательной железы, ирригоскопию.

Пункционную биопсию печени выполняли под контролем УЗИ с последующим микроскопическим исследованием гистологического материала на базе патологоанатомического отделения (зав. отд. A.C. Труфанов, к. м. н. К.С. Лоскуто-ва) ГБУ PC (Я) Республиканской больницы № 1. Пункционную биопсию выполняли чрескожно с использованием пункционной иглы «Hepafix» (типа Mengini) диаметром 1,2-1,6 мм. Препарат окрашивали гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином методом Ван-Гизона. Гистологический вариант опухоли и степень дифференцировки определяли в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей № 20 Всемирной организации здравоохранения [Гибсон Д.Б., 1983].

По договору, заключенному с Санкт-Петербургским государственным медицинским университетом им. акад. И.П. Павлова, для предоперационной подготовки больного к пересадке печени и послеоперационного мониторинга с обследованием родственных доноров организован гепатологический блок на базе ГБУ PC (Я) «ЯГКБ» (главный врач H.H. Васильев).

Для статистического анализа полученных в процессе исследования данных использовали систему STATISTICA for Windows (версия 8).

Полученные в процессе исследования данные подвергали статистической обработке по общепринятым математико-статистическим методам с применением параметрических и непараметрических критериев. Анализ частотных характеристик изученных качественных показателей проводили с помощью непараметрических методов с поправкой Йетса, критерия Пирсона,

критерия Фишера. Сопоставление выявленных количественных параметров в обследуемых группах осуществляли с использованием критериев Манна—Уитни, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Сравнение эпидемиологических

показателей (заболеваемость, распространенность) выполняли на основе расчета доверительных интервалов метолом Клоппера-Пирсона. Для выявления связей между показателями рассчитывали коэффициенты ранговой корреляции Спирмсна.

Важной характеристикой эпидемического процесса при любой инфекции является широта распространения маркеров этих инфекций среди «здорового населения», т. е. среди доноров и беременных женщин, а также групп повышенного риска заражения.

Исследование 24 937 проб сывороток крови первичных доноров показало, что средняя частота обнаружения НВвАд за период исследования составила 2,34%, а средняя выявляемость HBsAg среди кадровых доноров — 0,52%. Наблюдаемое снижение частоты выявления НВзА§ в период с 2005 по 2011 г. срсди первичных доноров связано с началом расширенной программы иммунизации в республике в 1996 году, формированием трупп кадровых доноров и отводом от донорства лиц, серопозитивных поданному маркеру. При обследовании 51 кадрового донора в г. Якутске на маркеры НВУ-инфекцни (IШsAg. а1Гти-НВс суммарные) HBsAg не был обнаружен, а анти-ИВс выявлены у 27 человек (52,9%), что говорит о высоком уровне инфицированности населения республики и позволяет предположить сохраняющуюся значимость гемоконтактных путей передачи возбудителей при НВ\’-ннфекцин. Средняя частота обнаружения анти-НСУ за изученный период среди первично обследованных доноров составила 2,3%, а в группе кадровых доноров — 0,35%.

Как продемонстрировано в рис. I. доля беременных женщин с НВ$-антигенемней за 2000-2011 гг. (п=337 202) составила 3,29%, при этом в динамике не прослеживалась тенденция к снижению.

2000 2001 2002 2001 200» 2005 2006 2007 200» 2009 2010 2011 I I Выплясность ШИЛ в у беременных I I Носмгсльст*о НВ«А0 у дтП то 14 мт

Рис. I. Выявляемость НВ$Д£ срсди беременных и носительство HBsЛgy детей до 14 лет в РС (Я) с учетом вакцинации против ГВ

В связи с высокой частотой выявления гемоконтактных вирусных гепатитов у женщин репродуктивного возраста вертикальный путь передачи приобретает особое значение, что требует разработки эффективных мер профилактики передачи от матери к плоду. Частота инфицированности вирусом гепатита В у беременных в 3,0 раза превысила частоту инфицированности вирусом гепатита С, которая за аналогичный период составила 1,1%.

Однако на фоне проводимой специфической иммунизации в регионе показателен уровень носительства HBsAg среди детей до 14 лет, который с 86,3 на 100 тыс. населения в 2000 г. сократился до 0,49 к 2011 г. и продемонстрировал эффективность проводимых мероприятий по вакцинации против гепатита В, что подтверждается очень высокой обратной корреляционной связью (коэффициент ранговой корреляции Спирмена) (rsp=-0,96, р 0.05). Также получен достоверный (р 0,05), что доказывает значимость возраста вакцинируемого для выработки защитных антител.

Эпидемическая ситуация в Якутии по заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В, С и D продолжает оставаться напряженной.

Заболеваемость впервые выявленными формами хронических вирусных гепатитов В и С в РС (Я) значительно превышает аналогичные показатели по РФ, и эта тенденция прослеживается в течение всего 10-летнего периода, с наибольшей разницей в 2003-2005 гг. (рис. 3). По итогам 2011 года в Якутии зарегистрировано 839 случаев хронических гепатитов, заболеваемость составила 88,4 на 100 тыс. населения. В структуре хронических вирусных гепатитов доля ХГВ и ХГС составила 39,1% и 58,9% соответственно.

Как показано на рис. 4, по данным официальной статистки в отношении ХГВ в РС (Я) был отмечен подъем заболеваемости, достигший к 2003 году максимального значения — 63,3 на 100 тыс. населения, но в дальнейшем имело место ее снижение до 35,5 к 2011 году.

2000 2001 2002 200) 2004 200« 200« 2007 2001 20О» 2010 2011 «Г» ОГС(*|

Рис. 3. Заболеваемость впервые установленными ХВГ в РС (Я) и в РФ

Наряду с манифсстнымн формами Г «В, сохраняется скрытая циркуляция возбудителя. которая приводит к формированию субклинических, трудно диагностируемых форм НВУ-инфекции, частота которых в республике превышает аналогичные данные по РФ в 3 4 раза. За анализируемый период в Якутии отмечено снижение показателей носительства HBsAg. а начиная с 2002 года — статистически значимое достоверное сокращение данного показателя по республике (р>0,05).

Вероятно, это объясняется формированием в данной группе активной формы хронической ИВУ-инфскцин и/или более углубленной диагностикой хронических вирусных гепатитов на современном этапе и проводимыми мероприятиями по специфической профилактике ГВ. На фоне широкомасштабной вакцинопрофи-лактики к 2011 году уровень носительства HBsAg в РС (Я) снизился в 8,3 раза (32.8 на 100 тыс. населения) по сравнению с 2000 голом (272,6 па 100 тыс.), коэффициент ранговой корреляции (г,,»—0.99) между охватом вакцинации в республике и носительствам HBsAg к популяции достоверен (р м.« Ш ИЛ ■ «

2000 2001 2002 200» 200« 2005 2006 2007 200« 2009 2010 2011

I 1ХГН СИЭ|1сн1с п.с1н . Всего обследованы 75 больных ХГО, у которых в сыворотке крови определяли РНК НОУ и ДНК НВУ с последующим генотипированием НОУ. Одновременно РНК НОУ и ДНК НВУ выявлены у 10 (13,3%) больных, моно-репликация РНК НОУ — у 35 (46,7%) человек, и у остальных 30 (40%) не обнаружены геномы вирусов гепатитов В и О.

На основании полиморфизма нуклеотидных последовательностей геномной РНК (от 19 до 38%) в настоящее время выделяют 7 основных генотипов НОУ, которые имеют различный ареал распространения. Наиболее распространен генотип I НОУ, который преобладает на европейской территории России [Рыжова Е.Ю. и др. 1996; Комарова А.Я., 2001]. II генотип наряду с генотипом I встречается в

Японии и на Тайване [Sakugawa H. et al., 1999; Poisson V. et al., 2000]. III генотип встречается в северной части Южной Америки (Колумбия, Венесуэла, Перу, Эквадор), отличается наиболее тяжелым, часто фульминантным течением заболевания с быстрым исходом в цирроз печени. IV генотип, наряду с II генотипом, встречается преимущественно на Дальнем Востоке, в том числе в России, характеризуется, как правило, мягким, медленнопрогрессирующим (по сравнению с I генотипом), редко тяжелым (прежде всего, IV генотип) течением заболевания. Генотипы V, VI и VII были идентифицированы относительно недавно в Африке и недостаточно изучены [Абдурахманов Д.Т., 2010; Yurdaydin С., 2008].

По результатам генотипирования выявлены две группы: 1-ю группу составили больные (n=22), у которых установлен генотип I HDV, во 2-ю группу (п=23) вошли пациенты с генотипом II HDV, остальные генотипы HDV в изученной нами группе не определялись. Среди больных ХГО с I генотипом микст-репликация HBV и HDV была у 6 (27,3%), при генотипе II — у 4 человек (17,4%).

Средний возраст больных 1-й группы составил 30±2,9 года, 2-й — 28,3±2,1 года. По этническому признаку в обеих группах преобладали лица коренной национальности, среди больных XTD с I генотипом коренные жители составили 59% (13 чел.), среди больных XTD со II генотипом — 82,6% (19 чел.).

При последующем динамическом наблюдении наибольшая частота формирования ЦП наблюдалась при генотипе I — 54,5%, а при II генотипе — у 34,7% больных. При заболевании, вызванном генотипом I, почти в два раза чаще встречались такие симптомы, как желтуха, геморрагии, спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода. Практически с одинаковой частотой и выраженностью при обоих генотипах наблюдались диспепсический, астенический, болевой синдромы, гепатомегалия, умеренно выраженные артралгии.

Таким образом, изучение генотипов HDV в PC (Я) приобретает актуальность, как для углубления теоретических исследований, так и для практического здравоохранения.

Хронический гепатит С. В период с 2007 по 2011 г. под нашим наблюдением в отделении вирусных гепатитов ГБУ PC (Я) «ЯГКБ» находились 746 пациентов с хронической HCV-инфекцией, из них 40,5% в стадии ЦП.

По степени активности ХГС (п=444) распределение было следующим: со слабо выраженной активностью зарегистрировано 92 пациента (20,7%), с умеренно выраженной — 133 (30%) и с выраженной активностью — 219 человек (21,9%). При ХГС без явлений ЦП наибольшее количество пациентов было в возрасте от 30 до 59 лет (67,1%). При цирротической стадии HCV-инфекции основная масса больных принадлежала к возрастной группе от 40 до 60 лет и старше (88,5%), что можно связать с длительным латентным течением инфекции и формированием цирроза на поздних стадиях заболевания [Рахманова А.Г. и др., 2006; Жданов К.В. и др., 2011; Ющук Н.Д. и др., 2012; Kage M. et al., 1997]. Люди трудоспособного возраста от 20 до 49 лет составили в общей структуре заболевших хронической HCV-инфекцией 46,6%. Изучение по этническим данным показало, что при ХГС лиц коренной национальности было 63,2%, при ХГС-ЦП — 56,6%.

Анализ эпидемиологических данных у больных хронической НСУ-инфекцией выявил, что 66,7% указывали на насыщенный парентеральный анамнез, возможность передачи в быту рассматривалась лишь у 8% опрошенных.

По различным классификациям определяются 6, 11 и более генотипов ВГС и более 90 субтипов [Абдурахманов Д.Т., 2002; Шахгильдян И.В., 2003; Рахманова А.Г., 2011; Жданов К.В., 2011; Ющук Н.Д., 2012]. Доминирующим в России генотипом является 1Ь, который регистрируется повсеместно — от 50—56% в центральной России до 80-83% на Дальнем Востоке [Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е, 1995; Шахгильдян И.В., 2003; Рахманова А.Г., 2011; Жданов К.В. и др., 2011; Ющук Н.Д. и др., 2012].

Нами подробно изучена характеристика ХГС у 75 пациентов, в сыворотке крови которых определен генотип НСУ, при этом 1Ь генотип был обнаружен в 66,6% случаев, 2а генотип — в 16%, За генотип — в 17,4%.

При распределении генотипов ВГС в зависимости от этнической принадлежности выявлено, что при 1Ь и 2а генотипах НСУ преобладали лица коренной национальности по сравнению с некоренными жителями республики — 80% и 58,3% соответственно. При генотипе За преобладающую часть составили некоренные жители республики — 61,5%, что согласуется с данными российских исследователей [Рахманова А.Г., 2012].

По степени активности патологического процесса у больных с репликатив-ной формой ХГС в зависимости от генотипа преобладала выраженная степень активности гепатита: при За генотипе — 84,6%, при 1Ь генотипе — 84% и при 2а генотипе — 75%. ХГС с умеренной активностью наблюдался в 15,3% случаев при За генотипе, 16% при 1Ь генотипе и 25% при 2а генотипе НСУ.

Генотипирование НСУ является высокоинформативным методом диагностики для проведения определения прогноза болезни, эпидемиологических исследований и определения лечебно-профилактических мероприятий в отношении гепатита С, включая противовирусную терапию.

Первичный рак печени. На основании данных серологических и молекуляр-но-биологических исследований, пациенты с хроническими вирусными гепатитами в стадии ЦП (п=354) были распределены на 3 группы: больные с ХГВ — 68 человек (19,2%); с ХГТ) — 143 человека (40,4%) и с ХГВ — 143 (40,4%), что представлено в табл. 6. Среди этих больных выявлено 53 случая ПРП, 95% доверительный интервал, рассчитанный на основе углового преобразования Фишера, составил 11,2% + 18,9%. Частота развития рака печени при ХГО составила 18,9% и достоверно (р и по одному случаю в исходе ХГВ и С. При объективном осмотре более чем у половины больных с ХГВ (50,0%) и XTD (51,9%) в стадии ПРП отмечалась желтушность кожных покровов и склер. Внепеченочные проявления, множественные телеангиэктазии на коже наблюдались преимущественно у больных с ХГТ) (81,5%, р по медицине, диссертация 2013 года, Слепцова, Снежана Спиридоновна

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова»

СЛЕПЦОВА СНЕЖАНА СПИРИДОНОВНА

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) И ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ

14.01.09. — ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ 14.02.03. — ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДОРОВЬЕ И ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научные консультанты: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор А.Г. Рахманова доктор медицинских наук В.Е. Жолобов

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Актуальные вопросы проблемы хронических вирусных гепатитов и их роль в возникновении рака печени. 21

1.1 Вирусный гепатит В. Молекулярные варианты вируса НВУ. 22

1.2 Вирус гепатита О. Генетическая вариабельность НЕ)У. Клинико-эпидемиологическая характеристика дельта-вирусной инфекции. 31

1.3 НСУ-инфекция. Характеристика возбудителя. Клинико-эпидемиологическая характеристика. 35

1.4 Распространенность рака печени в мире и в Российской Федерации. Факторы риска возникновения первичного рака печени. 43

1.5 Организационные основы профилактики первичного рака печени у больных с хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени. 55

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 71

2.1. Общая характеристика больных. 71

2.2. Методы лабораторной и инструментальной диагностики. 74

2.3. Медико-географические зоны Республики Саха (Якутия). 84

ГЛАВА 3 Частота обнаружения маркеров парентеральных вирусных гепатитов среди групп риска населения Республики Саха (Якутия). 86

3.1. Частота выявления маркеров вирусных гепатитов среди доноров

3.2. Широта распространения маркеров вирусных гепатитов у медицинских работников. 91

3.3. Характеристика семейных очагов, сформированных больными вирусными гепатитами с парентеральным механизмом передачи. 98

ГЛАВА 4 Заболеваемость населения Республики Саха (Якутия) парентеральными вирусными гепатитами и первичным раком печени. 101

4.1. Распространенность парентеральных вирусных гепатитов в Республике Саха (Якутия). 101

4.2. Первичный рак печени среди населения Республики Саха (Якутия). 112

ГЛАВА 5 Клинико-эпидемиологические особенности течения хронических

вирусных гепатитов В, С и D. 123

5.1. Клинико-эпидемиологическая характеристика хронической HBV-инфекции. Генотипы HBV в Республике Саха (Якутия) с учетом клинической формы заболевания. 123

5.2. Особенности клинического течения хронической HDV-инфекции

в зависимости от генотипа вируса гепатита D. 148

5.3. Хроническая HCV-инфекция: клинические варианты течения и генотипы HCV в Республике Саха (Якутия). 155

5.4. Хронический вирусный микст-гепатит (В, С, D). 165

ГЛАВА 6 Роль генотипов в развитии первичного рака печени. 173

6.1. Молекулярно-биологическая диагностика у больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и D с первичным раком печени. 173

6.2. Клиническое течение хронических вирусных гепатитов с исходом в первичный рак печени. 179

6.3. Показатели лабораторно-инструментальных исследований у больных хроническими вирусными гепатитами с первичным раком печени в зависимости от этиологии. 181

ГЛАВА 7 Основные направления совершенствования медицинской

помощи больным с вирусными гепатитами. 192

7.1. Формирование организационной модели оказания помощи больным с хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия). 192

7.2. Организационные подходы к трансплантации печени у больных

с хроническими вирусными гепатитами. 206

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 236

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ. 238

• анти-НВс IgG — антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса иммуноглобулинов G

• анти-НВс IgM — антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса иммуноглобулинов М

• анти-HCV IgG — антитела к вирусу гепатита С класса иммуноглобулинов G

• анти-HDV IgG — антитела к вирусу гепатита D класса иммуноглобулинов G

• HBeAg — один из ядерных антигенов вируса гепатита В («е» антиген)

• HBsAg — поверхностный антиген гепатита В

• анти-HCV IgM — антитела к вируса гепатита С класса иммуноглобулинов М

® анти-HDV IgM — антитела к вирусу гепатита D класса иммуноглобулинов М

• ВРВП — варикозно-расширенные вены пищевода

• ГБУ — Государственное бюджетное учреждение

• ДВФО — Дальневосточный Федеральный округ

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА — иммуноферментный анализ

МЗ — Министерство здравоохранения

ПКР — печеночноклеточный рак

ПРП — первичный рак печени

ПТИ — протромбиновый индекс

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

РБ — Республиканская больница

РС (Я) — Республика Саха (Якутия)

ТП — трансплантация печени

ХГБ — хронический гепатит Б

ХГВ — хронический гепатит В

ХГС — хронический гепатит С

ЯГКБ — Якутская городская клиническая больница

ЯРОД — Якутский республиканский онкологический диспансер

Актуальность проблемы парентеральных вирусных гепатитов объясняется, прежде всего, повсеместным распространением хронических форм и их значимой ролью в формировании неблагоприятных исходов (цирроз печени и первичная гепатокарцинома (рак)), а также увеличивающейся частотой регистрации среди лиц молодого возраста.

Следует отметить огромный ущерб, наносимый вирусными гепатитами здоровью населения, а также значительные экономические потери государства, которые, по данным Шаханиной И.Л. и Радуто О.И., в 2000 году составили 2,3 млрд. рублей [167]. На состоявшихся 13 февраля 2001 года в Государственной Думе парламентских чтениях «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом» было констатировано, что ситуация с вирусными гепатитами приобретает чрезвычайный характер.

Республика Саха (Якутия) считается гиперэндемичным регионом Российской Федерации по распространенности гемоконтактных вирусных гепатитов В,СиБ[6,9,25, 135, 141, 189]. Уровень регистрации хронических вирусных гепатитов не имеет тенденции к снижению, показатель пораженности в 2011 году составил 1502,5 на 100 тыс. населения и является, по данным Ре-ференс-центра по надзору за вирусными гепатитами, самым высоким в Российской Федерации. Эта неблагополучная эпидемиологическая обстановка связана с климатогеографическими особенностями Крайнего Севера, со зна-

чительной распространенностью иммунодефицитных состояний, частота которых заметно возрастает при воздействии неблагоприятной экологической обстановки, что в частности и характерно для Республики Саха (Якутия) [6, 120, 140].

Вирусы гепатита В, С и D являются наиболее важными этиологическими факторами для развития первичного рака [50, 54, 59,72, 118, 128, 143, 188, 341, 376]. По данным К.-П. Майера (2000), первичный рак в 7090% случаев развивается на стадии цирроза печени при HBV-инфекции [92]. Другие исследователи [251, 320, 341] связывают рак печени в 97% случаев с хроническим гепатитом С. В России у больных с первичным раком печени маркеры сочетанной вирусной инфекции В и С встречаются в 63,2% случаев [57, 59].

Оценка и ранжирование факторов риска для формирования цирроза и первичного рака печени у лиц с хроническими вирусными гепатитами В, С и D в Республике Саха (Якутия) является серьезной медицинской проблемой. Её актуальность несомненна, что требует незамедлительной разработки организационной модели лечения и профилактики вирусных гепатитов и первичного рака печени, так как эта патология представляет собой одну из угроз национальной безопасности.

На основании анализа многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D и их исходов среди населения Республики Саха (Якутия) определить факторы риска развития первичного рака печени у инфицированной популяции и разработать организационную модель лечения и профилактики вирусных гепатитов и первичного рака печени.

1. Провести анализ многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и D, определить частоту обнаружения вирусов в различных группах населения и оценить заболеваемость первичным раком печени на территории

2. Охарактеризовать структуру генотипов циркулирующих в Якутии вирусов гепатитов В, С и Б и определить их удельный вес среди больных с неблагоприятными исходами вирусных гепатитов — циррозом и первичным раком печени.

4. Оценить профилактическое значение вакцинации против гепатита В для снижения риска инфицирования среди индикаторных групп населения -доноров, медицинских работников, беременных и новорожденных, а также у лиц, включенных в Национальный календарь прививок.

Результаты исследования позволили обосновать следующие научные положения, выносимые на защиту:

Данные о высоком уровне заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в РС (Я) с развитием тяжелых форм болезни преимущественно у коренного населения позволяют сформулировать положение о связи формирования очагов гепатитной инфекции с условиями проживания.

2. Среди генотипов НВУ, циркулирующих у больных с циррозом печени — коренных жителей РС (Я), чаще выявляется генотип Б, реже А и С генотипы НВУ, при этом микст-генотипы Б и А, Б и С НВУ обнаруживаются достоверно чаще у больных коренной национальности.

3. При циррозе печени и первичной гепатокарциноме у пациентов с гепа-

титом С с «насыщенным» парентеральным анамнезом независимо от этнической принадлежности, доминирует генотип 1Ь НСУ.

Обосновано положение о роли микст-репликации НВУ и НОУ для прогрессирующего течения хронического гепатита Б в цирротической стадии. Сохранение репликативной активности вирусов является определяющим фактором в стремительном развитии рака печени, приводящего к смертельным исходам (2-6 месяцев от момента установления диагноза).

4. Показана связь между возрастом и частотой формирования поствакцинального иммунитета против гепатита В, высокая концентрация анти-НВБ достоверно чаще выявлена у лиц моложе 20 лет, вакцинированных в детском и подростковом возрасте. Определена необходимость обеспечения вакцинопро-филактикой против гепатита В широких кругов населения республики в возрасте 18-59 лет.

6. Предшествующие исследования, выполненные в РС (Я), выявили наличие фенотипических особенностей изоферментных спектров алкогольде-гидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АльДГ), имеющих тесные корреляционные связи с прогрессирующим течением хронических вирусных гепатитов у коренных жителей республики. Нами установлена прогностическая ценность соотношения активностей АДГ к АльДГ у больных с циррозом печени с последующим формированием первичного рака печени.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования Результаты картографического анализа позволили впервые выделить наиболее пораженные вирусами гепатитов В и Б регионы с прогрессирующим течением заболевания до цирроза и первичного рака печени в семейных очагах коренных жителей РС (Я). Среди больных ХГВ НЕ)У-инфекция выявлялась у 10,9%, у лиц с ХГВ в цирротической стадии достоверно чаще — в 33,8% случаев. Определены степень вовлечения в эпидемический процесс женщин репродуктивного возраста, частота передачи вирусов гепатитов от матери к ребенку, увеличение риска ко-инфекции НЕ)У при ХГВ в цирротической стадии и показана роль вакцинопрофилактики в снижении заболеваемости ОГВ.

У больных циррозом печени НВУ-этиологии лиц коренной национальности определена роль генотипа Б в прогрессировании болезни; при гепатите С как у коренного населения, так и среди лиц некоренной национальности при первичном раке печени выявлен генотип 1Ь НСУ; установлена корреляционная связь между частотой обнаружения генотипа I НОУ и развитием цирроза печени. Именно I генотип НОУ преимущественно выделен у больных

с первичным раком печени. При этом впервые доказано значение микст-репликации при ХГБ в цирротической стадии с быстропрогрессирующим течением и смертельным исходом.

Впервые установлено, что одним из наиболее важных факторов риска развития первичного рака печени является одновременная репликация вирусов гепатитов В, С и Б в сочетании с генетически обусловленным нарушенным соотношением активности АДГ и АльДГ у лиц коренной национальности, преимущественно мужского пола, злоупотребляющих алкоголем.

Практическая значимость исследования Многокомпонентная структурно-функциональная модель службы профилактики и борьбы с вирусными гепатитами позволила разработать программу по решению проблемы медико-социальной защиты различных групп населения и национальной безопасности, создать регистр «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)», долго�

источник