Меню Рубрики

Вирусный гепатит протокол лечения

Клинические рекомендации гепатит С или протоколы лечения – это официальные документы, в соответствии с которым осуществляется диагностика, назначение препаратов и наблюдение за больными. Справочники регулярно обновляют и дополняют новыми методами обследования, медикаментозными схемами и прочей информацией. Основное назначение протоколов – улучшение качества предоставляемых медицинских услуг и оценка работы врача, с юридической точки зрения.

Виновник гепатита С – это вирус HCV. Он провоцирует воспаление печени. По мерепрогрессирования болезни в поражённом органе развиваются некротические и фиброзные изменения, отличающиеся по степени тяжести. Самыми опасными считаются цирроз и злокачественноеперерождение ткани (карцинома печени).

Основной путь передачи – гематогенный (через кровь). Реже вирус передаётся половым и вертикальным путём (от матери к ребёнку). При соблюдении всех профилактических мер, риск заражения в быту минимален.

Длительное время о вирусе гепатита С не знали хотя подозревали, что, кроме типовА и Б, есть какой-то ещё. В 1989 фрагмент РНК возбудителя был выделен из крови больных и этот тип гепатита получил официальное название.

Главная опасность инфекции – это скрытое течение, а также способность вируса мутировать и «прятаться» от иммунной системы.

Основных типов вируса 8, подтипов более сотни. В бывших советских республиках наиболее распространены первые 3. Самый опасный из них 1b.

Заболевание протекает в острой и хронической форме. Симптомы первой напоминают ОРЗ ил и грипп, вторая характеризуется бессимптомным течением.

Острая фаза редко диагностируется, потому что мало кто под ломотой в суставах и головной болью подозревает гепатит. Люди не обращаются к врачу, устраняют негативную симптоматику подручными средствами и болезнь вроде как отступает. Самочувствие инфицированных людей улучшается, они возвращаются к привычной жизни, не подозревая о том, что болеют гепатитом и опасны для окружающих.

Зачастую заболевание выявляют случайно:

  • при обследовании, проводимом для доноров крови;
  • во время беременности;
  • при профилактических осмотрах;
  • перед операцией.

В большинстве случаев инфекция приобретает хроническую форму и медленно прогрессирует. Диагноз ставится при обнаружении в крови пациента вирусной РНК, котораявыявляется, если вирус присутствует в организме более полугода. Отдельным лицам везёт, и их организм справляется с остро протекающей инфекцией самостоятельно. Таких не более 20%, основная часть – это дети. После выздоровления в их крови определяются антитела, но анализ ПЦР на вирус HCV показывает отрицательный результат.

Как быстро будет прогрессировать болезнь, зависит от генотипа возбудителя и индивидуальных особенностей организма. Возможно разное развитие событий. У одних HCV присутствует более 10 лет, но серьёзных изменений в печени не вызывает. Другие сталкиваются с опасными генотипами, высокой вирусной нагрузкой, ранним циррозом или раком (через 5 – 10 лет с начала заражения). Третьи становятся вирусоносителями, патоген находится в спящем состоянии и практически не размножается.

Клинические рекомендации содержат подробную информацию о лечении каждого подвида HCV с перечнем препаратов, необходимыми дозировками. Если лечение результатов не даёт, то алгоритм дальнейших действий описан в протоколах лечения , и врачи, согласно правилам, должны руководствоваться им.

Классическая клиническая картина острого гепатита С включает следующие жалобы:

  • повышение температуры тела до субфебрильных значений (редко выше);
  • суставную, мышечную, головную, глазную боль;
  • чрезмерную потливость;
  • тошноту и диарею.

Желтушность кожных покровов возникает очень редко. Выявить её большая удача, позволяющая вовремя провести противовирусную терапию и не допустить перехода в хроническую стадию.

Такое самочувствие длится до 4-5 дней. Постепенно симптомы исчезают.

Хроническая форма гепатита С протекает со стёртой клиникой. Большинство больных не предъявляют жалоб или не обращают внимания на них.

К возможным признакам хронической инфекции относится:

  • постоянная усталость, разбитость;
  • плохое настроение, депрессия;
  • периодическое повышение температуры тела до 37 – 37,2 градусаЦельсия;
  • высыпания на коже невыясненной этиологии.

Б олее чем в 90% случаев заболевание выявляют случайно. Небольшая часть людей обследуется на фоне плохого самочувствия.

Ранние стадии фиброза протекают бессимптомно. Признаки появляются по мере гибели гепатоцитов и формирования рубцов.

  • привкус горечи во рту;
  • желтуху;
  • увеличение печени;
  • тяжесть в правом боку;
  • появление множественных синяков, не связанных с травмами;
  • варикозное расширение вен, особенно в верхней части тела;
  • увеличение объёма живота (водянка или асцит);
  • тошноту, рвоту;
  • диарею, нередко с примесью крови;
  • потерю аппетита;
  • сильное похудение;
  • утолщение пальцев рук;
  • отёчность лица, туловища, конечностей;
  • неприятный запах изо рта.

К первым признакам рака относится:

  • слабость, головокружение и утомляемость;
  • потеря аппетита;
  • стремительное похудение;
  • необъяснимое повышение температуры тела.

Выраженность проявлений гепатита С и его осложнений зависит от многих факторов, но в первые годы после инфицирования симптомы зачастую отсутствуют.

Раннее выявление HCV увеличивает шансы на излечение и препятствует развитию осложнений, поэтому анализ на гепатит С рекомендуется сдавать раз в 12 месяцев.

Обязательный скрининг проходят:

  1. Работники медицинских учреждений (частных и государственных). Кровь на анализ берут раз в год при профосмотре, если был контакт с биологической жидкостью инфицированного, тогда чаще.
  2. Беременные женщины. Исследование входит в список обязательных анализов в первом и третьем триместре.
  3. Пациенты хирургических отделений или онкологических диспансеров. Кровь сдают перед планируемой операцией или началом химиотерапии, но не ранее, чем за месяц до начала.
  4. Больные, имеющие хронические заболевания печени. Сдают анализ, если есть цирроз, гепатоз, карцинома или гепатит другого типа.

Ещё исследование на антитела к HCV рекомендуется:

  • наркоманам;
  • лицам, практикующим секс без презерватива;
  • алкоголикам;
  • детям до 1 года, рождённым от больных матерей;
  • родственникам и половым партнёрам инфицированного;
  • мужчинам и женщинам, находящимся в тюрьмах;
  • людям с онкологией и заболеваниями иммунитета.

Для выявления инфекции и постановки диагноза пациентам рекомендованы:

  • развёрнутый анализ с лейкоцитарной формулой;
  • общая проба мочи;
  • биохимия крови;
  • протеинограмма;
  • индекс белка протромбина;
  • антитела к HCVlgG и некоторым белкам;
  • HCV РНК качественный и количественный;
  • альфа-фетопротеин.

Из инструментальных методов применяют:

  1. Ультразвуковое исследование внутренних органов живота (УЗИ). Оно нужно для оценки размера и состояния печени, структуры селезёнки, диаметра сосудов, а также наличия асцита и других патологий ЖКТ.
  2. Пункционную биопсию (ПБ). Потребуется для проведения цитологического и гистологического исследования при подозрении на карциному, а также для определения локализации очагов некроза и фиброза.
  3. Тесты фиброскан, фиброметр, эластометрию. Помогают выявить фиброз и его степень.
  4. Компьютерную (КТ) или магниторезонансную (МРТ) томографию. Если предполагают очаговое новообразование в области печени (использование контрастного усиления позволяет увидеть даже небольшие опухоли).

Перед началом терапии проводят исследование на:

  • ТТГ (тиреотропин);
  • Т4 (тироксин) свободный;
  • IL28B;
  • SMA, АТ-ТПО, АМС.

Спустя 4 недели после начала лечения, повторяют биохимию крови, исследование щи товидных гормонов, анализ РНК HCV методом ПЦР для оценки состояния здоровья и ответа на противовирусную терапию. Раз в год повторяют УЗИ, тесты на фиброз , КТ, МРТ и прочее.

Список медикаментозных препаратов, дозировки и тактику лечения подбирают с учётом:

  • тяжести болезни;
  • формы;
  • возраста инфицированного;
  • наличия осложнений и их характера;
  • особенностей гепатита;
  • возможности проведения лечения в соответствии с нужным типом помощи.

Показанием к началу терапии является начальная стадия заболевания, возникшего на фоне HCV. Срочное лечение необходимо пациентам с фиброзом F3 – F4 по шкале METAVIR. При менее выраженных поражениях печени сроки начала терапии подбираются индивидуально.

При первом, втором и третьем генотипе HCV рекомендуются двойные и тройные дозировки Интерферона в сочетании с Рибавирином и препаратами направленного действия (Софосбувиром, Даклатасвиром) или без них. Если результата не последовало, подбирают безинтерфероновые схемы.

В перечень противопоказаний к противовирусной терапии, включающей комбинацию Интерферона и Рибавирина, входит:

  • анемия;
  • тромбоцитопения;
  • лейкопения;
  • терминальные стадии заболеваний;
  • алкогольная и наркотическая зависимость, лечение которой не проводилось;
  • наличие тяжёлых патологий щитовидной железы, сердечнососудистых заболеваний, психических расстройств.

У препаратов прямого действия противопоказаний меньше, это:

  • детский возраст (если ребёнок младше 18 лет);
  • беременность и лактация;
  • непереносимость компонентов.

Для усиления лечебного эффекта корректируют режим дня, ограничивают питание.

Параллельно рекомендуется употребление:

  • антибиотиков;
  • сорбентов;
  • препаратов с антихолестатическим действием;
  • мочегонных средств.

На последней стадии фиброза проводят пересадку донорского органа, а при варикозе пищевода – эндоскопическое лигирование.

В период реабилитации советуют проводить мероприятия с участием разных специалистов и методов, в том числе психолога.

Проводимые процедуры должны быть последовательными и соответствовать резервным и адаптационным возможностям пациента.

Чтобы не допускать распространение инфекции, врачи стараются проводить лечение до полного исчезновения РНК вируса из крови.

Уменьшить количество заболевших возможно путём:

  • поиска инфицированных, при помощи проведения скрининга гепатита лицам из группы риска;
  • устранения вероятности заражения при медицинских манипуляциях (тщательная обработка инструментов, соблюдение всех санитарных норм).

Специфической профилактики вирусного гепатита С не предусмотрено. Вакцина не разработана по причине изменчивости антигена.

Во время лечения хронического гепатита С нужно следить за соблюдением врачебных рекомендаций:

  • своевременно употреблять назначенные медикаменты и не менять дозировки;
  • следовать правилам базисной терапии – не перегружать печень тяжёлой пищей (жирными, жареными, копчёными блюдами), а организм чрезмерными нагрузками (походами в спортзал, стрессами, отсутствием нормального сна);
  • полностью отказаться от употребления наркотиков и алкоголя, бросить курить;
  • избегать прямых солнечных лучей в период с 10 утра до 5 – 6 часов вечера;
  • укреплять иммунитет – ежедневно делать несложные упражнения, закаляться, кушать больше витаминсодержащих продуктов;
  • записаться в бассейн, на йогу;
  • не нарушать условия хранения медикаментов, особенно из интерфероновой группы.

Покупать дорогостоящие таблетки на основе софосбувира или даклатасвира нужно через поставщиков с хорошей репутацией. Это позволит избежать подделок и связанных с ними последствий – неэффективности лечения, прогрессирования фиброза и прочего.

Несмотря на очевидную пользу протоколов для лечения больных, врачи им следуют не всегда. Это часто связано с технической стороной вопроса, когда в медицинском учреждении отсутствует оборудование и реактивы для проведения диагностики или препараты для терапии. Отдельным больным не подходят общепринятые схемы, поэтому приходится импровизировать. Клинические рекомендации предназначены исключительно для медицинских работников и не должны быть использованы пациентами для самостоятельного лечения.

источник

Скачать протокол в формате .PDF, удобном для печати. (640 Кб)

Данный протокол является руководством для практических врачей, осуществляющих ведение и лечение пациентов с острыми и хроническими вирусными заболеваниями печени, и подлежит ежегодному пересмотру.

Проект протокола ведения больных острыми и хроническими гепатитами В и С включает в себя диагностические и лечебные мероприятия по следующим направлениям: клинический и лабораторно-инструментальный мониторинг; базисная терапия; противовирусная терапия; антибактериальная терапия; синдромальная терапия (включая инфузионную), в том числе у особых групп пациентов с хроническим гепатитом В или С.

  • при хронической микст-инфекции: HBV + HDV, HBV + HCV + HDV, HBV + ВИЧ-инфекция
  • при хронической HBV-инфекции у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию
  • у больных с острой печеночной недостаточностью, в случае реактивации HBV-инфекции
  • у больных циррозом печени в исходе хронических гепатитов В и С
  • у больных циррозом в исходе хронического гепатита В или С с показаниями к трансплантации печени и у реципиентов

Принципом формирования проекта протокола диагностики и лечения больных острым и хроническим гепатитами В и С является зависимость лечебной тактики от тяжести заболевания в острую фазу инфекции и от стадии поражения печени при хроническом течении болезни.

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии
Ющук Николай Дмитриевич, академик РАМН, профессор
Климова Елена Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор
Знойко Ольга Олеговна, доктор медицинских наук, профессор
Кареткина Галина Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент
Максимов Семен Леонидович, кандидат медицинских наук, доцент
Мартынов Юрий Васильевич доктор медицинских наук, профессор
Шухов Владимир Семенович, доктор медицинских наук, профессор
Дудина Кристина Рубеновна, кандидат медицинских наук, ассистент

кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
Маев Игорь Вениаминович, доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», кафедра пропедевтики внутренних болезней, кафедра семейной медицины, курс «Функциональная гастроэнтерология и фармакотерапия», ФППО
Ивашкин Владимир Трофимович, академик РАМН, профессор
Маевская Марина Викторовна, доктор медицинских наук, профессор
Буеверов Алексей Олегович, доктор медицинских наук, доцент
Федосьина Екатерина Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент

ГУЗ г. Москвы Инфекционная клиническая больница № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы
Малышев Николай Александрович, доктор медицинских наук, профессор
Блохина Наталья Петровна, доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава», кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета
Никитин Игорь Геннадиевич, доктор медицинских наук, профессор

Московский городской центр трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского
Чжао Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор
Андрейцева Ольга Ивановна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

МОНИКИ им. А.В. Владимирского, Московский областной гепатологический центр
Богомолов Павел Олегович, кандидат медицинских наук, доцент

The algorythm of viral hepatites B and C diagnostics and treatment

N.D. Yuschuk, Ye.A. Klimova, O.O. Znoyko, G.N. Karetkina, S.L. Maximov, Yu.V. Martynov, V.S. Shukhov, K.R. Dudina, I.V. Mayev, V.T. Ivashkin, M.V. Mayevskaya, A.O. Buyeverov, Ye.A. Fedos’ina, N.A. Malyshev, N.P. Blokhina, I.G. Nikitin, A.V. Chzhao, O.I. Andreytseva, P.O. Bogomolov

  1. Острые вирусные гепатиты В и С
    • Критерии диагноза острых гепатитов В и С
    • Клиническая классификация острых гепатитов
    • Критерии тяжести острых гепатитов В и С
    • Лабораторная диагностика острых гепатитов В и С
    • Лечение больных острыми гепатитами В и С
      • Базисная терапия
      • Противовирусная терапия
      • Синдромальная терапия (В16.0, В16.1, В16.2, В16.9, В17.0, В17.1)
  2. Хронические вирусные гепатиты В и С
    • Хронический гепатит В
      • Естественное течение хронической HBV-инфекции
      • Лабораторная диагностика хронического гепатита В
      • Морфологическая (гистологическая) диагностика хронического гепатита В
      • Диагностические критерии различных форм хронической HBV-инфекции
      • Лабораторный и инструментальный мониторинг
      • Лабораторный мониторинг у особых групп пациентов с наличием хронической HBVинфекции
      • Противовирусная терапия хронического гепатита В
      • Мониторинг лабораторных показателей на фоне терапии ХГВ
      • Диагностика резистентности к аналогам нуклеозидов
      • Лечение хронического гепатита В у больных с микст-инфекцией HBV/HCV
      • Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом
      • Лечение больных с острой печеночной недостаточностью в случае реактивации HBV-инфекции
      • Лечение больных ХГВ, получающих иммуносупрессивную терапию
    • Хронический гепатит С
      • Естественное течение HCV-инфекции
      • Лабораторный мониторинг больного ВГС
      • Серологическая и вирусологическая диагностика ОГС и ХГС и интерпретация результатов
      • Морфологическая диагностика ХГС
      • Лечение хронического гепатита С
      • Отбор пациентов на противовирусное лечение
      • Повторное лечение больных, не ответивших на противовирусную терапию
      • Специальные группы больных
      • Противопоказания к проведению противовирусной терапии
      • Мониторинг пациентов на фоне противовирусной терапии
      • Критерии ответа на противовирусное лечение
  3. Цирроз печени
    • Диагностика
      • Данные, позволяющие предположить диагноз цирроза печени
    • Лечение
      • Цирроз печени в результате хронического инфицирования вирусом гепатита В
      • Цирроз печени в результате хронического инфицирования вирусом гепатита С
      • Цирроз печени в результате хронического инфицирования вирусом гепатита D
    • Принципы терапии осложнений цирроза печени
      • Печеночная энцефалопатия
      • Асцит
      • Гепаторенальный синдром
      • Портальная гипертензия и кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода и желудка
      • Дилюционная гипонатриемия
  4. Диагностика и лечение пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ
    • Естественное течение сочетанной инфекции HBV/ВИЧ
      • Влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование HBV-инфекции
      • Влияние HBV-инфекции на прогрессирование ВИЧ-инфекции
    • Диагностика HBV-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов
      • Первичная лабораторная оценка HBV-статуса
      • Активность АлАТ
      • Определение HBeAg, антител к НВеAg, ДНК HBV
    • Показания и противопоказания для противовирусной терапии сочетанной инфекции HBV/ВИЧ
      • Показания для начала терапии
      • Противопоказания для проведения терапии
    • Лечение
      • Лечение острого гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией
      • Лечение хронического гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией
      • Препараты для лечения гепатита B у ВИЧ-инфицированных, которым не требуется назначение АРВ-терапии
      • Критерии эффективности проводимой противовирусной терапии
      • Побочные эффекты противовирусной терапии и их коррекция
    • Ведение пациентов с терминальной стадией болезни печени, связанной с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ
    • Лечение особых групп пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ
    • Дельта-гепатит у больных ВИЧ-инфекцией
    • Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией HBV/HCV/ВИЧ
      • Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ
      • Естественное течение сочетанной инфекции HCV/ВИЧ
    • Диагностика HСV-инфекции у ВИЧ-инфицированных больных
      • Лабораторные методы исследования
      • Морфологические методы исследования
      • Показания и противопоказания для проведения противовирусной терапии гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией
    • Лечение пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ
      • Лечение острого гепатита C у больных ВИЧ-нфекцией
      • Лечение хронического гепатита C у больных ВИЧ-инфекцией (рис. 1)
    • Начало антиретровирусной терапии
      • Антиретровирусные препараты
      • Гепатотоксичность АРВ-препаратов
    • Критерии эффективности проводимой противовирусной терапии
      • Оценка вирусологического ответа
      • Оценка гистологического ответа
      • Наблюдение за переносимостью лечения
    • Побочные эффекты противовирусной терапии и их коррекция
      • Анемия и нейтропения
      • Коррекция доз Пег-ИФН-a и рибавирина (табл. 25)
      • Гриппоподобные симптомы
    • Ведение пациентов с терминальной стадией заболевания печени
      • Выявление гепатоцеллюлярной карциномы
      • Выявление варикозного расширения вен пищевода
      • Поддержка приверженности лечению
    • Лечение особых групп пациентов и пациентов с сопутствующими заболеваниями
      • Психические расстройства
      • Употребление алкоголя
      • Употребление психоактивных веществ
      • Другие сопутствующие заболевания и состояния
  5. Гепатоцеллюлярная карцинома
    • Лечение ГЦК
  6. Трансплантации печени больным вирусными гепатитами
    • Трансплантация печени при ЦП HCV-этиологии
    • Профилактика и лечение возвратной HCVинфекции при трансплантации печени
    • Трансплантация печени при ЦП НBV-этиологии
    • Дотрансплантационное ведение пациентов с ЦП HBV-этиологии
    • Профилактика инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В в интра- и послеоперационном периодах
    • Профилактика и лечение de novo HBV-инфекции при трансплантации печени
    • Трансплантации печени у ВИЧ-инфицированных больных
      • Отдаленные результаты трансплантации печени по поводу цирроза печени вирусного генеза

Острый гепатит В (ОГВ) – вирусное заболевание человека с парентеральным механизмом передачи возбудителя – вируса гепатита В (HBV). Характеризуется развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита с наличием или отсутствием желтухи, заканчивающегося в большинстве случаев (до 90–95%) выздоровлением, а также возможностью развития хронического гепатита В (ХГВ).

Острый гепатит С (ОГС) – вирусный гепатит с парентеральным механизмом передачи возбудителя – вируса гепатита С (HCV), характеризующийся высокой частотой формирования хронических форм болезни (50–80%) и возможностью последующего развития у части больных цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Согласно МКБ-10 острые гепатиты В и С регистрируются под кодами:

  • В 16 – «Острый гепатит В»
  • В 16.0 – «Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) с печеночной комой»
  • В 16.1 – «Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы»
  • B 16.2 – «Острый гепатит В без дельта-агента с печеночной комой»
  • B 16.9 – «Острый гепатит В без дельта-агента без печеночной комы»
  • В 17.0 – «Острая дельта (супер)-инфекция вирусоносителя гепатита В»
  • В 17.1 – «Острый гепатит С»

Острый вирусный гепатит В диагностируют на основании:

  • данных эпидемиологического анамнеза (различные парентеральные вмешательства и манипуляции, включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов, операции, нанесение татуировок, пирсинг и т. д.; случайные половые контакты или частая смена половых партнеров, тесный контакт с носителями HBs-антигена) в течение последних 6 мес до появления симптомов заболевания
  • клинических проявлений (постепенное начало болезни; наличие преджелтушного периода продолжительностью от 1 до 4–5 нед, сопровождающегося снижением аппетита, тошнотой, иногда рвотой, слабостью, повышенной утомляемостью, чувством тяжести в правом подреберье, артралгиями, экзантемой типа крапивницы, кратковременным повышением температуры тела
  • ухудшение самочувствия на фоне появившейся желтухи; увеличение размеров печени)
  • лабораторных данных – повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) больше 10 норм, общего билирубина за счет связанной фракции при желтушном варианте заболевания, обнаружение серологических маркёров острой HBV-инфекции (HBsAg, анти-НВсore IgM) в сыворотке крови

Острый вирусный гепатит С диагностируют на основании:

  • данных эпидемиологического анамнеза в сроки, соответствующие инкубационному периоду (наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов; половой путь (значительно реже, чем при гепатите В)
  • клинических проявлений (длительность преджелтушного периода составляет 1–2 нед), однако в 80% случаев при остром гепатите С желтуха не развивается; заболевание характеризуется постепенным началом, сопровождается астеновегетативным синдромом, слабостью, быстрой утомляемостью, диспептическими расстройствами в виде снижения аппетита, дискомфорта в правом подреберье, тошноты и рвоты; в отличие от острого гепатита В артралгия и экзантема встречаются существенно реже; возможно кратковременное возникновение субфебрилитета; отмечается умеренное увеличение размеров печени, которая имеет эластическую консистенцию, чувствительна при пальпации, реже – увеличение размеров селезенки
  • лабораторных данных: повышение активности АлАТ и АсАТ больше 10 норм, уровня общего билирубина при желтушном варианте течения болезни, обнаружение серологических маркёров острой HСV-инфекции (наличие впервые выявленных маркёров гепатита С – анти-HCV, РНК HCV); особую диагностическую ценность для распознавания ОГС имеет обнаружение антиHCV в динамике болезни (через 4–6 нед) при отрицательном результате исследования этого маркёра в ранние сроки болезни, а также исключение гепатитов иной природы. Наличие РНК HCV в фазе «серологического окна» (в период отсутствия анти-HCV) является важным критерием диагностики среди комплекса диагностических признаков ОГС

Инфицирование вирусами гепатитов В и D может приводить к развитию как острой HBV/ HDV-коинфекции, так и острой дельта (супер)инфекции у носителя вируса гепатита В. По сравнению с острым гепатитом В при коинфекции HBV/HDV отмечаются:

  • более острое начало заболевания, лихорадка, частое появление полиморфной сыпи, суставных болей, увеличение селезенки, двухволновое течение заболевания с клинико-ферментативными обострениями
  • часто активность АсАТ выше активности АлАТ, коэффициент де Ритиса более 1
  • наличие в сыворотке крови маркёров гепатитов В и D (HBsAg, анти-HBc IgM в сочетании с антиНDV IgM и/или РНК HDV, анти-HDV IgG)
  • течение заболевания преимущественно в среднетяжелой и тяжелой формах
  • при благоприятном течении HBV/HDV коинфекции выздоровление наступает в 75% случаев
  • угроза развития хронического гепатита возникает примерно с той же частотой, что и при остром гепатите В (5–10%)
  • в 5–25% случаев развивается фульминантная форма с летальным исходом (при остром гепатите В без дельта-агента фульминантная форма регистрируется в 0,5–1% случаев)
  • клинически острая дельта (супер)инфекция у носителя вируса гепатита В характеризуется коротким (3–5 дней) преджелтушным периодом с лихорадкой, артралгиями, иногда болями в правом подреберье, выраженной интоксикацией и сохраняющейся на фоне появившейся желтухи высокой температуры тела, гепатоспленомегалией
  • у преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отечноасцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже; выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне
  • существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется повышением показателей тимоловой пробы, снижением протромбинового времени, уменьшением концентрации альбуминов, увеличением содержания γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови
  • в сыворотке крови обнаруживаются соответствующие маркёры инфицирования вирусами гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-НDV IgM и/или РНК HDV, анти-HDV IgG, антиHВсore IgG)
  • часто регистрируются тяжелая и фульминантная формы заболевания
  • неблагоприятные исходы: летальный исход (при фульминантной и тяжелой формах с развитием подострой дистрофии печени), формирование хронического гепатита (примерно у 80% больных) с высокой активностью процесса и быстрым переходом в ЦП

Развитие суперинфекции проявляется обострением до того благоприятно протекавшего хронического гепатита В, появлением симптомов интоксикации, желтухи, повышением активности АлАТ и АсАТ, а в последующем – прогрессированием в цирроз.

  • желтушный,
  • безжелтушый,
  • субклинический (инаппарантный)
  • острое (до 3 мес),
  • затяжное (до 6 мес),
  • хроническое (более 6 мес)

В остром периоде гепатиты В и С могут протекать с рецидивами и обострениями (клиническими, ферментативными).

Одной из возможных особенностей желтушного варианта гепатитов В и С является выраженность в ряде случаев холестатического синдрома, при этом:

  • основная жалоба пациентов – на зуд кожи
  • желтуха интенсивная, с зеленоватым или серо-зеленым оттенком кожи, сохраняется длительно, печень значительно увеличена, плотная, кал ахоличный, моча темная в течение длительного времени
  • в сыворотке крови уровень АлАТ и АсАТ – 5–10 норм, повышены содержание холестерина и активность щелочной фосфатазы (ЩФ), высокий уровень общего билирубина за счет как связанной, так и свободной фракций
  • желтушный период может затягиваться до 2–4 мес, полная нормализация биохимических показателей происходит еще позже

Для оценки тяжести состояния больных острым гепатитом В (с дельта-агентом и без него) и острым гепатитом С необходимо ориентироваться на клиническую картину заболевания, в первую очередь на степень выраженности синдрома интоксикации, а также цитолитического синдрома и снижение белково-синтетической функции печени.

Синдром печеночной интоксикации включает слабость, адинамию, снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия, головокружение, диспептические и вегетососудистые расстройства.

При нарастании интоксикации слабость усиливается, появляются тошнота и рвота, тахикардия, нарушение ритма сна (сонливость днем и бессонница ночью), кошмарные сновидения, чувство «провалов», боли в животе, отмечаются сокращение размеров печени, ее мягкая (тестоватая) консистенция, «печеночный» запах изо рта, в отдельных случаях нарастают признаки нарушенного сознания, свидетельствующие о развитии острой (подострой) дистрофии печени.

Легкая форма острого гепатита В (В16.1, В16.9, В17.0) и С (17.1) характеризуется:

  • слабо выраженными явлениями интоксикации или их полным отсутствием: возникающие слабость, утомляемость, снижение трудоспособности кратковременны, выражены нерезко; снижение аппетита умеренное, тошнота непостоянная, рвота в желтушном периоде не характерна
  • при повышении уровня АлАТ и АсАТ больше чем в 10 раз показатели белково-синтетической функции остаются без существенных отклонений от нормы
  • стойкость и интенсивность желтухи незначительны

Среднетяжелая форма острого гепатита В (В16.1, В16.9, В17.0) и С (17.1) характеризуется:

  • умеренно выраженными явлениями интоксикации: слабость, усиливающаяся во второй половине дня, непостоянная головная боль, адинамия с повышенной утомляемостью, плохой аппетит, выраженная тошнота, как правило, без рвоты
  • при повышении активности АлАТ и АсАТ показатели белково-синтетической функции остаются без существенных отклонений от нормы за исключением протромбинового времени

Тяжелая форма острого гепатита В (В16.0, В16.1, В16.2, В16.9, В17.0) и С (17.1) характеризуется:

  • нарастанием симптомов интоксикации, присоединением головокружения с «мушками» перед глазами, адинамией, тахикардией, геморрагическим синдромом, болезненностью в области печени, склонностью к задержке жидкости
  • выраженной интоксикацией с развитием острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ) как проявлением острой или подострой дистрофии печени вплоть до печеночной комы. Начальными проявлениями ОПЭ являются жалобы на слабость, по мере нарастания тяжести заболевания появляются инверсия сна, вялость, сонливость, заторможенность или возбуждение, негативизм, апатия или агрессия (ОПЭ I), «хлопающий тремор», мелькание «мушек» перед глазами, чувство «провалов» (ОПЭ I–II), эхолалия, отсутствие продуктивного контакта с больным, сопор (ОПЭ III), полное отсутствие сознания, арефлексия (ОПЭ IV)
  • снижением белково-синтетической функции печени
  • билирубино-ферментной диссоциацией (падение уровня АлАТ и АсАТ при повышении содержания общего билирубина за счет как его связанной, так и свободной фракций)

Фульминантная форма (В16.0, В16.2, В17.0) чаще обусловлена сочетанным действием HBV и HDV (70–90%) и характеризуется острым тяжелым повреждением печени с нарушением ее синтетической функции, коагулопатией (международное нормализованное отношение – МНО >1,5, протромбиновый индекс – ПТИ 4 –10 10 копий/мл (200 МЕ/мл – 200 000 МЕ/мл), в печени продолжается активный воспалительный процесс.

Соответственно фазам течения хронической HBV-инфекции диагноз у пациента формулируется в конкретный момент времени, однако необходимо учитывать, что одна фаза заболевания может переходить в другую.

В течении ХГВ возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции HBeAg и вслед за этим стойко регистрируемое наличие антител к HBeAg (анти-HBe), что диагностируется как «сероконверсия по HBeAg».

Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по HBeAg обычно приводит:

    к снижению уровня ДНК HBV до минимальных значений или даже до неопределяемого уровня ( 5 копий/мл) равняются приблизительно 20 000 МЕ/мл (2х10 4 МЕ/мл).

На современном этапе для выявления ДНК HBV в крови наиболее перспективным является использование тест-систем на основе ПЦР с детекцией сигнала в режиме реального времени (Real-time PCR). Такие тест-системы, как правило, обладают оптимальными аналитическими характеристиками: наиболее широким линейным диапазоном измерений (для количественной оценки вирусной нагрузки) от 10–100 МЕ/мл до 10 8 –10 10 МЕ/мл, высокой аналитической чувствительностью (10–100 МЕ/мл) и специфичностью.

Пункционная биопсия печени (ПБП) Показанием к ПБП у больного хроническим гепатитом В служит определяемый уровень виремии HBV, наличие в крови РНК HDV (ХГВ с дельта-агентом) и РНК HCV (хронический микстгепатит – В + С или В + С + D). Биопсия проводится для уточнения диагноза (степени активности гепатита и стадии фиброза), определения показаний к лечению.

Активность воспалительного процесса и выраженность фиброза – две основные гистологические характеристики, которые учитываются при принятии решения о необходимости противовирусного лечения у больного ХГВ.

С точки зрения морфологии «неактивное носительство HBsAg» можно определить как персистирующую HBV-инфекцию с минимально выраженным воспалительно-некротическим процессом в печени и отсутствием фиброза, «хронический гепатит» – как некровоспалительный процесс выше минимальной активности с формированием той или иной стадии фиброза и «цирроз печени» – как 4-ю стадию фиброза. И степень активности, и стадия гепатита исследуются по трем основным системам полуколичественной оценки – METAVIR, Knodell, Ishak (табл. 5 и 6)..

Таблица 5 Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита

*Показание к лечению при ХГВ.

Таблица 6 Морфологическая диагностика стадии фиброза ткани печени

* Показание к лечению при ХГВ.
** Показание к лечению при ХГС.

При отсутствии возможности выполнения ПБП точный диагноз и показания к назначению специфической терапии устанавливаются с учетом данных комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования – уровня активности АлАТ, количества тромбоцитов крови, показателей белкового спектра, УЗИ печени, результатов неинвазивных методов исследования фиброза, а также уровня ДНК HBV в крови (уровня вирусной нагрузки).

К диагностическим критериям относят.

  • биохимические показатели крови (уровень активности АлАТ, АсАТ и др.);
  • результаты определения ДНК HBV в крови (с помощью ПЦР качественным и количественным методом);
  • результаты морфологического исследования биоптата печени.

Бессимптомное носительство HBsAg:

  • персистенция HBsAg в течение 6 мес и более при отсутствии серологических маркёров репликации HBV в крови (HBeAg, анти-HBcore IgM), нормальные показатели АлАТ и АсАТ.
  • отсутствие гистологических изменений в печени или картина хронического гепатита с минимальной некровоспалительной активностью – индекс гистологической активности (ИГА) 0–3.
  • неопределяемый уровень ДНК HBV в крови (качественный анализ ПЦР).
  • уровень АлАТ больше нормы или волнообразно повышенный;
  • вирусная нагрузка от 10 4 копий/мл (2000 МЕ/мл) и выше;
  • мофологические изменения в печени (ИГА равен 4 и более баллам по Knodell).

Цирроз печени в исходе ХГВ:

  • признаки портальной гипертензии, что подтверждено данными ультразвукового исследования (УЗИ) – расширение портальной или селезеночной вены и эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) – варикозное расширение вен пищевода (ВРВП);
  • клинико-лабораторные симптомы (внепеченочные знаки, асцит, тромбоцитопения, коэффициент де Ритиса (АсАТ/АлАТ) > 1 и т. д.);
  • морфологическая характеристика биоптата печени (фиброз 4-й стадии).

Неактивные носители HBsAg

Неактивные носители HBsAg не нуждаются в противовирусной терапии вследствие минимального поражения печени. Целью лабораторного мониторинга являются контроль за уровнем виремии, активностью АлАТ и скрининг на наличие маркёров опухолевого роста (альфа-фетопротеина), что позволяет контролировать течение хронической HBV-инфекции.

Больные ХГВ нуждаются в противовирусной терапии при определенном сочетании лабораторных показателей и результатов морфологического исследования биоптата печени. Целью мониторинга лабораторных показателей и результатов инструментального обследования являются выявление среди больных гепатитом В кандидатов для лечения и оценка эффективности и безопасности последнего, если оно назначено.

Цирроз печени в исходе хронического гепатита В

Все больные циррозом в исходе ХГВ нуждаются в противовирусной терапии, а при наличии декомпенсированного ЦП – в трансплантации печени. Целью мониторинга лабораторных показателей и результатов инструментального обследования являются оценка эффективности лечения, выявление кандидатов для трансплантации печени, скрининг ГЦК. Рекомендуемые диагностические тесты и кратность обследования пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В приведены в табл. 7.

Таблица 7 Тесты и кратность выполнения исследований у больных с хронической инфекцией вирусом гепатита В

При ведении больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом целью мониторинга лабораторных показателей являются выявление показаний к лечению (наличие РНК HDV в крови), оценка эффективности и безопасности противовирусной терапии, скрининг ГЦК. При ведении больных хроническим гепатитом В с наличием маркёров HCV-инфекции или хроническим гепатитом В с дельта-агентом мониторинг проводился с целью определения показаний к лечению (наличие в крови РНК HDV, РНК HCV) и оценки эффективности и безопасности противовирусной терапии. Рекомендуемые диагностические тесты и кратность лабораторного и инструментального обследования больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом и больных хроническим гепатитом смешанной этиологии (В + С или В + С + D) приведены в табл. 8.

Таблица 8 Тесты и кратность выполнения исследований у больных ХГВ с дельта-агентами и при смешанной этиологии заболевания

В России для лечения ХГВ зарегистрированы пегилированные ИФН (Пег-ИФН-α-2a, α-2b, ИФН-α-2a или α-2b короткого действия), ламивудин, энтекавир, телбивудин. При этом у каждой группы противовирусных препаратов есть определенные достоинства и недостатки.

Пег-ИФН наиболее эффективны у пациентов с уровнем АлАТ в 2–3 раза выше нормы, выраженным воспалением по данным морфологического исследования печени и уровнем виремии менее 2х10 6 МЕ/мл.

На результаты лечения влияет генотип вируса (наибольшая эффективность – при генотипах А и В, наименьшая – при генотипе D, однако генотип вируса обладает меньшей предсказательностью в отношении успешности терапии по сравнению с уровнем АлАТ и не может определять выбор препарата для начала лечения).

Преимуществом интерферонотерапии является полное отсутствие генотипической резистентности к ней, недостатками – широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный ЦП) и наличие ряда побочных эффектов.

Читайте также:  Эпидемиологический надзор и профилактика вирусного гепатита а

Отличительными особенностями современных нуклеозидных аналогов (энтекавира и телбивудина) являются высокая частота достижения неопределяемого уровня ДНК HBV в крови через 48 нед терапии (быстрое подавление репликации HBV) – в 60–67% случаев при HBe-позитивном гепатите В и в 74–78% при HBe-негативном, возможность применения этих препаратов у больных циррозом (в том числе декомпенсированным).

К недостаткам можно отнести неопределенную к настоящему времени длительность лечения HBe-негативного ХГВ, возможность развития генотипической резистентности и необходимость перехода на другие препараты (при этом риск развития резистентности выше по сравнению с риском у больных, ранее не получавших лечение нуклеози(ти)дными аналогами, например при переходе с терапии ламивудином на энтекавир) или добавления к лечению еще одного препарата (комбинированная терапия препаратами из группы нуклеозидных и группы нуклеотидных аналогов – тенофовир и ламивудин, тенофовир и энтекавир, тенофовир и телбивудин).

Показания для проведения противовирусной терапии ХГВ

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени 2009 г. (EASL Clinical Practice Guidelines 2009) показания к лечению базируются на комбинации трех показателей, определяющих прогрессирование заболевания:

  • уровень вирусной нагрузки;
  • сывороточная активность АлАТ;
  • гистологически (морфологически) установленные степень активности и стадия гепатита.

Пациенту рекомендуется противовирусная терапия при наличии следующих условий.

  • уровень ДНК HBV в крови более 10 000 копий/мл (2000 ME/мл);
  • и/или активность АлАТ выше верхней границы нормы;
  • по результатам ПБП (шкала METAVIR) диагностирована высокая активность гепатита и/или значительно выраженный фиброз A2 или F2 (METAVIR A2 = Knodell ≥6 баллов и Ishak ≥7 баллов; METAVIR F2 = Knodell и Ishak 3 балла).

Если недоступно исследование уровня ДНК HBV в крови, но положителен качественный анализ на ДНК HBV, то основными критериями назначения терапии должны быть данные биопсии печени – активный некровоспалительный процесс (A2) и/или стадия фиброза печени 2 и выше (А2F2 и более по METAVIR). Необходимо учитывать повышение уровня АлАТ при отсутствии иных, кроме HBV-инфекции, причин для этого.

Нормальные значения АлАТ при наличии фиброза 2–3-й стадий и положительном тесте на ДНК HBV не являются препятствием для назначения ПВТ. При отсутствии данных о гистологических результатах биопсии печени и уровне ДНК HBV назначение противовирусного лечения нецелесообразно. Пациента следует направить для полного обследования в медицинские учреждения, располагающие необходимыми диагностическими возможностями.

Лечение HBe-позитивного хронического гепатита В

Основной целью терапии при HBe-позитивном ХГВ являются достижение сероконверсии по HBeAg, неопределяемого современными методами уровня ДНК HBV в крови и нормализация показателей АлАТ.

Лечение HBeAg-позитивного хронического гепатита В возможно препаратами стандартного и пегилированного интерферона и аналогами нуклеозидов.

  • Стандартный интерферон применяется в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД через день в течение 16 нед.
  • Пег-ИФН используется в течение 48 нед в стандартных дозах 1 раз в неделю. При применении пегилированных интерферонов устойчивого ответа удается достичь у 25–30% пациентов. При отсутствии ответа на терапию или в случае рецидива после ее окончания возможно длительное лечение нуклеозидными аналогами, предпочтительно препаратом с высоким генетическим барьером к резистентности – энтекавиром, так как при HBe-позитивном гепатите, как правило, уровень виремии очень высок.
  • Нуклеози(ти)дные аналоги – энтекавир (бараклюд), телбивудин (себиво), ламивудин (зеффикс), тенофовир (вирсад, не зарегистрирован в России для лечения больных ХГВ).

Длительность применения нуклеозидных аналогов при хроническом HBe-позитивном гепатите В определяется HBe-статусом пациента на фоне терапии. В том случае если удалось достичь сероконверсии, после ее наступления рекомендуется продолжить лечение (консолидирующая терапия) в течение 24–48 нед (48 нед предпочтительнее) и затем, если сохраняется неопределяемый уровень виремии, возможна отмена ПВТ.

Если сероконверсии не удается достичь, но сохраняется неопределяемый уровень виремии, лечение рекомендуется продолжать неопределенно долго, так как отмена препарата может привести к вирусологическому и биохимическому обострению.

Лечение HBeAg-негативного гепатита В

Основной целью терапии при HBeAg-негативном хроническом гепатите В являются клиренс ДНК HBV и нормализация активности АлАТ. Лечение возможно препаратами стандартного, пегилированного интерферона и аналогами нуклеози(ти)дов.

  • Пег-ИФН и стандартный интерферон применяются в течение 48 нед. Кратность применения и дозы аналогичны таковым при HBeAg-позитивном ХГВ. При отсутствии ответа на терапию или в случае рецидива после ее окончания возможно длительное лечение нуклеозидными аналогами (предпочтительно препаратом с высоким генетическим барьером к резистентности – энтекавиром).
  • Нуклеозидные аналоги – энтекавир, телбивудин или ламивудин. Длительность лечения ими при HBeAg-негативном хроническом гепатите В в настоящее время не определена и возможны различные подходы:
    • – до наступления клиренса HBsAg (частота его составляет в среднем 2–5% в течение 2–4 лет лечения).
    • – пожизненная терапия (недостатки: высокая стоимость, неизвестны безопасность, риск развития лекарственной резистентности).
    • – на протяжении 2–3 лет после наступления авиремии (при этом сохраняется риск рецидива заболевания, частота которого пока не установлелена).

Особенности лечения отдельными группами препаратов

Препараты интерферона. Лечение пегинтерфероном-α2a (Пегасис®) проводят в течение 48 нед в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно.

Пегинтерферон-α2b (ПегИнтрон®) вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 нед. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности.

Лечение препаратами пегилированного интерферона к настоящему времени демонстрирует максимальную частоту достижения сероконверсии HBe/ анти-HBe при HBe-позитивном гепатите (30%), сероконверсии HBsAg/анти-HBs (3–4%), устойчивого вирусологического ответа (30%) после отмены терапии по сравнению с другими группами препаратов при стандартной ее длительности 48 нед.

Неопределяемого уровня виремии в период лечения удается достичь у 25 и 63% больных, нормализации активности АлАТ у 38 и 39% при HBe-позитивном и HBe-негативном ХГВ соответственно, улучшения показателей гистологии печени – у 52 и 48% пациентов, закончивших 48 нед терапии.

Ламивудин (Зеффикс®). Лечение ламивудином проводят в дозе 100 мг ежедневно per os.

Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. У больных НВe-позитивным хроническим ВГВ удается достичь сероконверсии HBeAg/анти-НВe в 16–18% случаев в течение года терапии и в 27% случаев при применении этого препарата в течение 2 лет. Улучшение гистологической картины зафиксировано независимо от сероконверсии приблизительно у 50% больных уже через год от начала лечения.

Комбинированная терапия интерфероном и ламивудином не показала преимуществ перед монотерапией пегилированными интерферонами по частоте развития УВО. Существенный недостаток терапии ламивудином – высокая вероятность развития генотипической резистентности к препарату (24 и 39% через 1 и 2 года соответственно).

Энтекавир (Бараклюд®). Препарат назначают в дозе 0,5 мг ежедневно per os пациентам, ранее не получавшим аналоги нуклеозидов. При развившейся резистентности или рефрактерности к ламивудину или телбивудину лечение проводят в дозе 1,0 мг ежедневно. Энтекавир характеризуется хорошим профилем безопасности, эффективно и быстро подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (67 и 90% эффективности при НВeпозитивном и НВe-негативном хроническом ВГВ).

Частота достижения нормализации АлАТ составляет соответственно 68 и 78%. Гистологический ответ при обоих вариантах ВГВ регистрируют у 70–72% пациентов уже через 48 нед лечения.

Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии – 21%, но повышается до 31% при продолжении лечения до 2 лет. Существенным преимуществом энтекавира служит низкая вероятность развития резистентности к лечению (1,2% через 6 лет терапии). Однако у пациентов, которым энтекавир назначен вследствие уже развившейся резистентности к ламивудину или телбивудину, риск развития генотипической резистентности к энтекавиру повышается до 6 и 15% через 1 и 2 года терапии соответственно.

Телбивудин (Себиво®). Лечение проводят в дозе 600 мг ежедневно per os. Препарат характеризуется хорошим профилем безопасности, эффективно подавляет репликацию HBV в течение 48 нед лечения (60 и 88% эффективности при НВe-позитивном и НВe-негативном ХВГ соответственно и более чем 70% эффективности формирования биохимической ремиссии при той и другой форме гепатита). Гистологический ответ регистрируют у 65–67% пациентов при НВeпозитивном и НВe-негативном хроническом ВГВ.

Частота сероконверсии НВe/анти-НВe через год терапии – 23%, но повышается до 29,6% при продолжении лечения до 2 лет. Риск развития резистентности к телбивудину существенно меньше, чем к ламивудину, но выше, чем при лечении энтекавиром (4 и 17% через 1 и 2 года терапии соответственно).

Тенофовир. Лечение проводят в дозе 300 мг ежедневно per os. Данные об эффективности и безопасности длительного применения препарата накапливаются.

Противопоказания для проведения противовирусной терапии ХГВ

Противопоказания к лечению интерфероном

Противопоказания к противовирусной терапии интерфероном обусловлены побочными действиями данного препарата и в основном сводятся к состояниям, при которых нельзя осуществлять интерферонотерапию (табл. 9).

Таблица 9 Противопоказания к лечению интерфероном

Противопоказания к лечению аналогами нуклеозидов

  • Повышенная чувствительность к конкретному нуклеозидному аналогу или любому другому компоненту препарата.
  • Возраст до 18 лет.
  • Беременность и лактация*.

————
* Противопоказания одинаковы для ламивудина и телбивудина: допустимо применение при беременности, однако необходимо тщательно взвесить соотношение польза–риск при назначении препарата. Женщинам, которым назначена терапия ламивудином или телбивудином, следует отказаться от кормления грудью.

Нуклеозидные аналоги следует с осторожностью применять в случаях нарушения функции почек, пациентам после трансплантации печени, лицам пожилого возраста при соблюдении дозовых рекомендаций (табл. 10–12).

Таблица 10 Рекомендуемые дозы энтекавира у больных ХГВ с почечной недостаточностью

*Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Таблица 11 Рекомендуемые дозы телбивудина у больных ХГВ с почечной недостаточностью

>

Таблица 12 Рекомендуемые дозы ламивудина у больных ХГВ с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек при клиренсе креатинина более 50 мл/мин коррекция дозы не требуется, при его величине менее 50 мл/мин необходима коррекция интервала между приемами препарата.

С осторожностью следует назначать ламивудин больным с почечной недостаточностью, панкреатитом (в том числе в анамнезе), периферической нейропатией (в том числе в анамнезе).

При нарушениях функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрации ламивудина в сыворотке возрастают из-за снижения его почечного клиренса. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата рекомендуется снижать. Если требуется доза менее 100 мг/сут, следует применять ламивудин в форме раствора для приема внутрь.

Критерии эффективности лечения ХГВ

Лечение считается эффективным, если достигаются.

  • устойчивая нормализация уровня АлАТ.
  • стойкое подавление репликации ДНК HBV (снижение концентрации до неопределяемых значений к 24-й неделе лечения и далее в течение всего периода терапии).
  • устойчивая сероконверсия по HBeAg для изначально HBeAg-позитивных пациентов.

Наилучшим результатом лечения является исчезновение HBsAg с последующей сероконверсией HBsAg/анти-HBs, что регистрируется крайне редко.

У пациентов, получающих терапию интерфероном (как пегилированным, так и стандартным), необходимо ежемесячно контролировать показатели общего клинического анализа крови и активность АсАТ и АлАТ.

Исследование крови на гормоны щитовидной железы следует выполнять до начала лечения и контролировать на 12, 24, 36 и 48-й неделях терапии.

Уровень сывороточной ДНК HBV должен быть исследован на 24-й неделе для оценки первичного ответа. Если к этому времени не зарегистрировано снижение уровня ДНК HBV на 1 log10 и более, то лечение интерфероном считается неэффективным и отменяется.

У HBeAg-позитивных пациентов HBeAg и анти-HBe должны быть исследованы на 24, 48-й неделе лечения и через 24 нед после его отмены.

Сероконверсия по HBeAg в сочетании со снижением уровня ДНК HBV ниже 2000 МЕ/мл (10 4 копий/мл) расценивается как достижение эффекта терапии. Неопределяемый уровень ДНК HBV в период наблюдения после отмены лечения считается оптимальным ответом на него и ассоциируется с 7–10% вероятностью исчезновения HBsAg. Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с интервалом в 6 мес после сероконверсии по HBeAg, если тест на ДНК HBV негативен.

У HBe-негативных пациентов мониторинг эффективности терапии аналогичен.

Снижение уровня ДНК HBV ниже 2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл), как правило, ассоциируется с ремиссией заболевания. Неопределяемый уровень ДНК HBV в период наблюдения после отмены терапии считается оптимальным ответом на лечение и ассоциируется с вероятностью исчезновения HBsAg. Наличие HBsAg в крови должно контролироваться с интервалом в 6 мес, если тест на ДНК HBV негативен.

Все пациенты, получающие лечение интерфероном, должны быть обследованы на наличие известных побочных эффектов интерферонотерапии (цитопения, нарушение функции щитовидной железы, развитие депрессии, потеря массы тела, аллопеция и т. д.). В случае развития выраженных побочных проявлений решение об отмене лечения рассматривается индивидуально для каждого больного и принимается коллегиально с учетом заключений узких специалистов – дерматолога, эндокринолога, терапевта и др.

Длительное лечение аналогами нуклеозидов

Уровень сывороточной ДНК HBV должен быть исследован на 24-й неделе терапии для оценки первичного ответа. Если к этому времени ДНК HBV не определяется, то применение энтекавира допускается при условии продолжения лечения до 48 нед, если уровень ДНК HBV снизился до 4 log10 (10 4 копий/мл). Если лечение проводится ламивудином или телбивудином, то при наличии определяемого уровня ДНК HBV (положительный качественный анализ на ДНК HBV в крови), ситуация расценивается как высокий риск развития резистентности к лечению и в случае, когда вирусная нагрузка не превышает 20 000 МЕ/мл (10 5 копий/мл), возможна замена на энтекавир.

Если на 24-й неделе лечения телбивудином ДНК HBV не определяется, риск резистентности расценивается как минимальный и терапия может быть продолжена.

Возникновение резистентности следует подозревать в случаях.

  • повышения активности АлАТ на фоне противовирусной терапии выше значений, достигнутых в процессе лечения.
  • субоптимального ответа на лечение (обнаружение ДНК вируса методом ПЦР в реальном времени на 24-й неделе терапии ламивудином или телбивудином или на 48-й неделе лечения энтекавиром или тенофовиром).
  • увеличения вирусной нагрузки в процессе терапии на 1 log10 МЕ/мл по сравнению с предыдущим минимальным значением, подтвержденного как минимум двумя определениями.

Если у пациента диагностирована резистентность к нуклеозидным аналогам, то дальнейшая тактика лечения определяется коллегиально в условиях специализированного гепатологического центра, куда необходимо направить больного не прерывая текущую терапию.

Стратегия и тактика терапии при микст-инфекции HBV/HCV окончательно не разработана.

Учитывая, что пегилированный ИФН эффективен и зарегистрирован для лечения как ХГВ, так и ХГС, он рассматривается в качестве препарата первой линии у больных с микст-инфекцией.

Тактика терапии определяется спектром выявляемых маркёров HBV- и HCV-инфекции при наличии хронического гепатита смешанной этиологии.

У больных с преимущественной репликацией HCV (РНК HCV+, ДНК HBV–) или доказанной репликацией и HCV, и HBV (РНК HCV+, ДНК HBV+) рекомендуется лечение по программе хронического гепатита С (Пег-ИФН + рибавирин в течение 48 нед).

В ряде случаев после стойкой элиминации вируса гепатита С и прекращения терапии у первой категории больных может наблюдаться реактивация HBVинфекции (вследствие устранения ингибирующего действия вируса гепатита С); данная ситуация может потребовать назначения пациенту нуклеозидных аналогов. При выявлении репликативной активности только HBV (ДНК HBV+, РНК HCV–) рекомендуется монотерапия Пег-ИФН в течение 48 нед.

ХГВ с дельта-агентом характеризуется, как правило, неуклонно прогрессирующим течением и возможностью быстрого (на протяжении 10 лет) формирования цирроза печени, в связи с чем большинству пациентов рекомендуется противовирусная терапия, эффективность которой доказана только на фоне лечения интерфероном.

Целесообразность назначения ИФН-терапии определяется индивидуально для каждого пациента только после исследования маркёров фазы репликации как HDV, так и HBV. Лечение предусматривает введение больших доз стандартного интерферона (5–10 млн МЕ в день) трижды в неделю длительным курсом (не меньше 12 мес) или терапию Пег-ИФН в стандартных для ХГВ дозах.

Эффективность терапии определяется не ранее чем через 24–48 нед и оценивается по наличию (отсутствию) РНК HDV или ее уровню в крови. При плохой переносимости интерферонотерапии допустимо снижение дозы или подбор индивидуальной дозы в каждом конкретном случае.

При острой печеночной недостаточности, вызванной реактивацией HBV-инфекции, предусматриваются посиндромное патогенетическое лечение с заместительной и дезинтоксикационной целью, использование нуклеозидных аналогов, ортотопическая трансплантация печени.

Эффективность терапии нуклеозидными аналогами при фульминантной форме гепатита В строго не доказана, однако этиологически и патогенетически обоснована.

Лечение нуклеозидными аналогами следует начинать при снижении уровня ПТИ ниже 40%, МНО более 1,5. Преимуществом обладают нуклеозидные аналоги с высокой противовирусной активностью и способностью быстро подавлять репликацию HBV (ламивудин, энтекавир, телбивудин) в стандартной суточной дозе.

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В, получающие иммуносупреcсивную терапию, являются тем контингентом больных, у которых отношение к традиционным рекомендациям по лечению ХГВ может и должно быть существенно пересмотрено. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами нескольких специальностей.

Это вызвано чрезвычайно широким кругом конкретных клинических ситуаций, поскольку маркёры хронического гепатита В могут определяться у больных ревматологических, онкогематологических клиник, стационаров, осуществляющих трансплантацию солидных органов.

Данный контингент пациентов, как правило, в течение длительного времени получает иммуносупрессивную терапию, жизненно необходимую либо для достижения ремиссии заболевания, либо просто по жизненным показаниям для продления предстоящей жизни.

Чрезвычайно важны вид и продолжительность предполагаемого иммуносупрессивного лечения.

Очевидно, что длительные курсы иммуносупресcивной терапии и вид лечения, осуществляемого комбинацией иммуносупрессивных агентов, – два независимых предиктора высокого риска активации хронической HBV-инфекции.

Проведенные многоцентровые международные исследования демонстрируют значительный процент реактивации хронического гепатита В у пациентов практически с любым иммунологическим профилем его маркёров – от «простого» носительства HBsAg до изолированного выявления в сыворотке антиHBcore. Показано, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями риск реактивации HBV-инфекции в процессе лечения иммуносупрессантами приближается к 80%, значительно ухудшая дальнейшее развитие клинической ситуации с усугублением гепатотоксичности на фоне продолжающейся курсовой иммуносупрессивной терапии.

В связи с этими предпосылками профилактика реактивации ХГВ приобретает очень важное значение. Известно, что у 5 из 7 реципиентов с трансплантированными солидными органами от доноров, в сыворотке крови которых изолированно определяется лишь анти-HBcore, развивается острый гепатит B на фоне проводимой терапии иммуносупрессантами.

Таким образом, пациенты с «носительством» HBsAg, изолированным определением антиHBcore и тем более пациенты с маркёрами хронического гепатита, которым независимо от степени виремии предстоит иммуносупрессивное лечение, должны рассматриваться как кандидаты для противовирусной терапии с целью предупреждения реактивации хронического гепатита В и минимизации потенциальной гепатотоксичности самой иммуносупрессивной терапии.

Отдельный вопрос противовирусного лечения ХГВ – назначение α-интерферонов, как «коротких», так и пегилированных. В обсуждаемой популяции лиц их применение становится весьма проблематичным: наличие фонового соматического заболевания, по поводу которого планируется иммуносупрессивное лечение, является если не абсолютным противопоказанием, то по меньшей мере существенно ограничивает показания к такой терапии.

Невозможно, например, использование интерферонов у пациентов с активной формой болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита. Однако существуют ситуации, когда α-интерферон (как правило, стандартный) непосредственно входит в состав иммуносупрессивной терапии (меланома, гипернефроидный рак почки, некоторые варианты миелопролиферативных заболеваний).

В этих случаях целесообразно с момента ее начала мониторировать вирусную нагрузку и данные биохимических тестов и, если наблюдаются усугубление цитолитического синдрома и усиление активности гепатита по результатам биопсии, что связано по мнению исследователей с реактивацией HBV, то следует рассмотреть присоединение к терапии нуклеозидных/нуклеотидных аналогов. При этом подчеркивается, что применение нуклеозидных аналогов, назначаемых на фоне использования α-интерферона, ассоциировано с меньшим риском развития специфических мутаций вируса.

Неактивные носители HBsAg

У пациентов, которым предполагается проведение иммуносупрессивного лечения курсами и в течение конкретно фиксированного срока, предпочтительно использовать ламивудин в стандартной дозе 100 мг/сут, обычно дополнительно на протяжении 6 мес после окончания иммуносупрессивной терапии независимо от степени виремии как на старте иммуносупрессивного лечения, так и по завершении его полного курса.

Если планируется неопределенно длительное проведение иммуносупрессивной терапии, целесообразно назначать ламивудин с тщательным контролем его эффективности и возможного риска развития специфических мутаций и резистентности. В связи с этим установлен строгий порядок мониторирования таких пациентов:

  • клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц.
  • определение уровня ДНК HBV – один раз в 6 мес и дополнительно в случае повышения значений АлАТ, обнаруживаемого при рутинном исследовании (определение специфических мутаций при повышении уровня ДНК HBV на 1 log10, сочетающемся с увеличением активности АлАТ).

При выявлении резистентности к ламивудину он должен быть заменен на энтекавир в суточной дозе 1 мг или на тенофовир в суточной дозе 300 мг.

Пациенты с изолированным определением в сыворотке крови анти-HBcore

При использовании фиксированного курса иммуносупрессивной терапии предпочтительно назначать ламивудин в стандартной дозе 100 мг/ сут. Лечение им обычно продолжается дополнительно на протяжении 6 мес после окончания иммуносупрессивной терапии. Если последняя планируется на неопределенно длительный срок, рекомендуется назначение ламивудина с тщательным контролем всех маркёров, характеризующих течение гепатита, прежде всего ДНК HBV.

  • клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц.
  • определение уровня ДНК HBV – один раз в 2 мес, а также во всех ситуациях повышения активности АлАТ, обнаружения маркёров хронического гепатита В – HBsAg, HBeAg/анти-HBe.

При выявлении реактивации HBV-инфекции терапия осуществляется по принципам лечения хронического гепатита В. Принимая во внимание случаи, когда реактивация произошла даже на фоне использования ламивудина, целесообразно рассмотреть «резервные» аналоги нуклеозидов/ нуклеотидов, такие как энтекавир в дозе 1 мг/сут или тенофовир в дозе 300 мг/сут.

Больные хроническим гепатитом В

Хронический гепатит В характеризуется различным профилем клинико-лабораторных проявлений активности – от минимальной до выраженной, преимущественно в виде цитолитического синдрома, выявлением в сыворотке крови HBsAg, HBeAg/анти-HBe и уровнем ДНК HBV выше порога чувствительности.

В случае неопределенно длительного срока иммуносупрессивной терапии целесообразно назначение ламивудина при тщательном контроле его эффективности, возможного риска появления специфических мутаций и развития резистентности. Порядок мониторирования таких пациентов предусматривает:

  • клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц.
  • определение уровня ДНК HBV – на 12-й и 24-й неделях терапии, затем не реже одного раза в 3 мес и дополнительно в случае повышения активности АлАТ, выявляемого при рутинном исследовании (определение специфических мутаций при повышении уровня ДНК HBV на 1 lоg10, сочетающемся с повышением значений АлАТ).
  • исследование содержания альфа-фетопротеина и ультрасонографию органов брюшной полости.

При обнаружении резистентности к ламивудину его заменяют на энтекавир в дозе 1 мг/сут или тенофовир в дозе 300 мг/сут.

Больные циррозом печени в исходе ХГВ

Особенность противовирусного лечения ЦП в исходе гепатита В характеризуется как минимум двумя обстоятельствами.

Во-первых, цирроз – морфологически продвинутая стадия болезни, когда, как правило, невозможно полноценное использование α-интерферонов, особенно на фоне предшествующей или проводимой противовирусной терапии.

Во-вторых, назначение нуклеозидных аналогов должно быть ассоциировано с быстрым и эффективным подавлением виремии и максимально низкой частотой прогнозирования резистентности, поскольку каждый вариант реактивации инфекции на этой стадии процесса сопряжен с высоким риском декомпенсации заболевания.

  • клинический и биохимический анализы крови – не реже одного раза в месяц; при наличии цитопении на старте противовирусного лечения – не реже одного раза в 2 нед.
  • исследование уровня ДНК HBV – на 12-й и 24-й неделях терапии, затем не реже одного раза в 3 мес и дополнительно в случае повышения активности АлАТ, выявляемого при рутинном исследовании (определение специфических мутаций при повышении уровня ДНК HBV на 1 log10, сочетающемся с увеличением активности АлАТ).

В качестве препаратов «первой» линии на стадии цирроза печени в исходе ХГВ целесообразно назначать нуклеозидные аналоги с изначально низким потенциалом развития специфических мутаций – энтекавир 0,5–1,0 мг/сут однократно (в зависимости от предшествующего лечения), тенофовир 300 мг/сут однократно.

Больные, у которых возможна реактивация HBV-инфекции

  • пациенты с онкогематологическими заболеваниями,
  • ВИЧ-инфицированные,
  • оперированные (трансплантация печени, почки, костного мозга),
  • принимавшие лекарственные препараты (химио-, иммуносупрессивная терапия),
  • пациенты с HCV-инфекцией (после проведенного противовирусного лечения возможна реактивация латентной HBV-инфекции).

В список препаратов, на фоне приема которых возможна реактивация HBV-инфекции, включены.

алкилирующие цитостатики – циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, карбоплатин; антиметаболиты – цитарабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, тиогуанин; кортикостероиды – преднизолон/дексаметазон и др..

противоопухолевые антибиотики – блеомицин, митомицин, актиномицин; иммуносупрессивные средства – ритуксимаб (anti-CD20), алемтузумаб (anti-CD52), инфликсимаб (anti-TNF), средства растительного происхождения – винкристин, винбластин.

При проведении курса иммуносупрессивной терапии и на 6-месячный период после ее окончания всем HBsAg-позитивным пациентам показано профилактическое лечение ламивудином, телбивудином или энтекавиром. При сроках лечения более 6 мес предпочтительно назначение энтекавира.

Хронический гепатит С – инфицирование вирусом гепатита С, длящееся более 6 мес и вызывающее некровоспалительные и фибротические изменения печеночной ткани различной степени выраженности.

Вирус гепатита С – одна из главных причин хронических заболеваний печени. Диапазон исходов HCV-инфекции широк и колеблется от минимального до тяжелого поражения печени, включая развитие цирроза и ГЦК. В настоящее время насчитывается более 180 млн хронических носителей HCV.

Выделен ряд факторов, оказывающих отрицательное влияние на естественное течение ХГС:

  • возраст более 40 лет к моменту инфицирования,
  • мужской пол,
  • раса (не европейская),
  • злоупотребление алкоголем,
  • ожирение,
  • нарушение обмена железа,
  • метаболический синдром.

Среди них несомненная связь с прогрессированием ХГС в ЦП доказана в отношении злоупотребления алкоголем.

Через 20–30 лет после инфицирования вирусом гепатита С вероятность развития цирроза колеблется от 4 до 45%. Считается, что прогрессирование в ЦП может наступать быстро (менее чем за 20 лет), средними темпами (за 20–50 лет) и медленно (более чем за 50 лет). У части больных ХГС не прогрессирует.

На основании данных, полученных в ретроспективных и проспективных исследованиях в последние 5 лет, можно сформулировать следующие положения в отношении естественного течения ХГС.

  • Первые 20 лет болезнь может персистировать без выраженного прогрессирования.
  • Прогрессирование фиброза печени имеет не линейный характер и может наступить между 20–40 годами от момента инфицирования.
  • Злоупотребление алкоголем повышает риск прогрессирования ХГС в цирроз, влияние других факторов (нарушение обмена железа, стеатоз) также может способствовать этому.
  • Хроническое заболевание печени у HCVинфицированных снижает качество жизни и является причиной смерти не более чем у 15% пациентов.

Настоящий протокол имеет целью обосновать рекомендации по мониторингу ведения больных острым и хроническим гепатитом С. При его создании учитывались результаты, опубликованные в виде обзоров данных мировой литературы, рекомендаций Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американской ассоциации гастроэнтерологов.

Для диагностики и мониторирования инфекции, вызванной вирусом гепатита С, используются два вида исследований: серологические – для определения антител к HCV (анти-HCV) и молекулярно-биологические – для детекции РНК вируса (РНК HCV). Эти исследования не имеют значения для оценки тяжести поражения печени и прогноза заболевания.

Антитела к вирусу гепатита С определяются в плазме или сыворотке крови методом ИФА.

Специфичность современных диагностических тестов достигает 90% и выше. Подтверждающим для анти-HCV тестом является рекомбинантный иммуноблот (RIBA).

В сыворотке крови и плазме РНК HCV тестируется как качественным методом (определяется ее наличие), так и количественным (измеряется уровень виремии). Специфичность используемых тестов достигает 98–99%. Современные диагностические тесты позволяют определять РНК HCV в количестве 10–50 МЕ/мл (качественными тестсистемами) и 25–7 000 000 МЕ/мл (количественными).

Широкий диапазон показателей связан с особенностями тест-систем разных производителей. При использовании высокочувствительных тестов определения РНК HCV в режиме реального времени возможно сразу определять уровень вирусной нагрузки, минуя качественный анализ.

В ходе ПВТ важно проводить анализы в одной и той же лаборатории.

Известно 6 генотипов вируса гепатита С. Наиболее распространенным является 1-й генотип (субтипы 1а и 1в), далее следуют 2-й и 3-й генотипы. Редко (менее 5% случаев) в исследуемом образце крови не удается определить какой-либо известный генотип.

Общепринятым является проведение генотипирования перед противовирусным лечением, так как схема терапии определяется генотипом HCV.

Для диагностики острого и хронического гепатита С требуется определение в сыворотке и антител к HCV, и РНК HCV. При подозрении на острую или хроническую HCV-инфекцию необходимо исследовать анти-HCV. Тест на РНК HCV проводят следующим категориям пациентов:

  • лицам с выявленными анти-HCV.
  • пациентам с острым вирусным гепатитом, у которых не обнаружены анти-HCV, но имеются клинические и эпидемиологические данные, требующие исключения ОГС.
  • больным, у которых решается вопрос о проведении противовирусного лечения, при возможности одновременно определяется количественный уровень РНК HCV.

Дифференциальной диагностике ОГС и ХГС способствует анализ клинических, биохимических и эпидемиологических показателей, например наличие симптомов интоксикации и появление желтухи, высокий уровень цитолиза, особенно в сочетании с данными о недавнем переливании крови, инъекционном введении наркотических средств или других факторах риска инфицирования.

Обычно РНК ВГС может определяться в крови уже через 2 нед после заражения, до появления анти-НСV, которые могут не выявляться в течение первых 8–12 нед. Оба маркёра НСV-инфекции могут обнаруживаться в крови в различных сочетаниях, что требует правильной клинической интерпретации (см. табл. 3).

Для формирования окончательного диагноза целесообразно, особенно при выявлении только одного из двух маркёров ВГС, проводить повторное тестирование анти-HCV и РНК HCV.

Диагностическая ценность пункционной биопсии печени и неинвазивных маркёров фиброза

Данные, полученные при ПБП, позволяют охарактеризовать текущее поражение печени, в том числе установить наличие выраженного фиброза или цирроза, и принять решение о выборе терапии. Кроме того, морфологическое исследование позволяет выявить различные гистологические признаки, которые могут оказывать влияние на прогрессирование ХГС: стеатоз, избыточное накопление железа.

Выявление этих состояний не препятствует назначению противовирусной терапии и дает дополнительную информацию о прогнозе эффективности лечения. Как и всякий инвазивный метод, ПБП, являясь «золотым стандартом» диагностики хронических гепатитов, требует выполнения правил ее проведения в специализированных учреждениях и наличия квалифицированного персонала для правильной интерпретации результатов.

Для оценки результатов ПБП используются полуколичественные шкалы определения фиброза (Knodell, Ishak, METAVIR) – см. табл. 5 и 6.

В последние годы в клиническую практику внедрены неинвазивные методы оценки фиброза, прежде всего эластография. Однако информативность этого метода ограничена для разделения стадий фиброза (F1–F2 и F2– F3), но он позволяет достаточно точно диагностировать отсутствие фиброза или его минимальные значения, а также конечную стадию – F4 (цирроз).

Эластография имеет высокий уровень ошибочных результатов у больных со стеатозом печени и чрезмерным развитием подкожно-жировой клетчатки, так как возможно искажение данных в сторону увеличения стадии фиброза.

  • больным в отсутствие противовирусной терапии независимо от генотипа вируса для получения информации о стадии фиброза и прогнозе заболевания.
  • пациентам с 1-м генотипом HCV для решения вопроса о проведении ПВТ. Лица с минимальным фиброзом (0–2 балла по Ishak, 0–1 балл по METAVIR) имеют низкий риск прогрессирования ХГС и смерти от осложнений его финальных форм (в течение 10–20 ближайших лет). Более выраженные стадии фиброза являются признаком прогрессирующего заболевания и показанием к назначению противовирусного лечения.
  • при согласии больного на процедуру.
  • пациентам со 2-м и 3-м генотипами HCV, так как более 70–80% из них эффективно лечатся стандартными противовирусными средствами.
  • больным с 1-м генотипом при выраженной стойкой мотивации к лечению.

Если ПБП не выполнена и лечение не назначено, пациент продолжает обследоваться всеми доступными методами ежегодно и при появлении признаков прогрессирования заболевания проводится ПБП.

Существующие неинвазивные тесты определения фиброза могут быть использованы для определения его минимальной или значительной выраженности у больных ХГС, но они не могут заменить ПБП в рутинной клинической практике для диагностики стадий F2 и F3.

Рекомендуемые диагностические тесты и кратность лабораторного и инструментального обследования больных хроническим гепатитом С, не получающих противовирусное лечение, приведены в табл. 13..

Показания для проведения противовирусной терапии

Принятие решения о целесообразности лечения пациента с ХГС должно быть индивидуализировано и основано на степени поражения печени, потенциальных рисках побочных эффектов, наличии сопутствующих заболеваний, вероятности успеха терапии и готовности больного начать ее.

Поскольку установить индивидуальный для пациента риск прогрессирования заболевания печени в настоящее время невозможно, то следует считать, что каждый больной ХГС с виремией является потенциальным кандидатом для проведения противовирусного лечения.

Для определения строгих показаний к нему сегодня используются результаты морфологического исследования печени: пациентам с отсутствием или минимальным фиброзом (Ishak 0–1, METAVIR 0–1) противовирусная терапия может быть отложена в связи с низким риском развития неблагоприятных исходов заболевания, строго показана она пациентам с мостовидным фиброзом или компенсированным циррозом при отсутствии противопоказаний к ее проведению.

Комбинированное противовирусное лечение

Целью терапии является профилактика неблагоприятных исходов хронического гепатита С (ЦП и ГЦК).

В настоящее время для лечения ХГС используется сочетание Пег-ИФН-α-2а (пегасис) и α-2b (пегинтрон) с рибавирином, которые зарегистрированы в России. Ключевыми факторами успеха терапии являются оптимальная доза препаратов и достаточная продолжительность лечения.

Доза пегинтрона определяется из расчета 1,5 мг на 1 кг массы тела/нед.

Доза рибавирина также зависит от массы тела:

  • менее 65 кг – 800 мг/сут,
  • 65–85 кг – 1000 мг/сут,
  • 86–105 кг – 1200 мг/ сут,
  • более 105 кг – 1400 мг/сут.

Доза пегасиса является фиксированной – 180 мкг/нед. При этом доза рибавирина составляет 1000 мг/сут для пациентов с массой тела до 75 кг и 1200 мг/сут при ее величине более 75 кг.

Читайте также:  Патогенез холестаза с вирусным гепатитом

Оптимальная продолжительность лечения зависит от генотипа вируса гепатита С:

  • при инфицировании 1-м генотипом она составляет 48 нед,
  • при 2-м и 3-м – 24 нед.
  • по 4-му и 6-му генотипам рекомендуется 48-недельный курс,
  • по генотипу 5 информация недостаточна для формулировки лечебных рекомендаций

Таблица 13 Тесты и кратность выполнения исследований у больных ХГС, не получающих противовирусную терапию

В России используется также комбинированная терапия ХГС стандартным интерфероном (3 млн МЕ 3 раза в неделю внутримышечно или подкожно) в сочетании с рибавирином (из расчета на массу тела, как указано выше), однако эффективность такой схемы лечения ниже, чем при применении комбинации пегилированного интерферона и рибавирина.

Предикторы ответа на противовирусное лечение ХГС:

  • генотип вируса не 1-й.
  • вирусная нагрузка менее 600 000 МЕ/мл.
  • пол женский.
  • возраст моложе 40 лет.
  • раса европейская.
  • масса тела менее 75 кг.
  • отсутствие резистентности к инсулину.
  • повышенная активность трансаминаз.
  • отсутствие выраженного фиброза или цирроза по данным морфологического исследования печени.

Общая частота побочных эффектов, по поводу которых лечение должно быть прекращено, составляет 10–14%. Наиболее распространены гриппоподобные симптомы (слабость, головная боль, подъем температуры тела) и психические нарушения (депрессия, раздражительность, бессонница), которые отмечаются у 22–31% пациентов.

Среди лабораторных изменений наиболее часто обнаруживается нейтропения (18–20%). При выраженном снижении количества нейтрофилов инфекционные осложнения крайне редки, поэтому применение гланулоцитарных колониестимулирующих факторов показано лишь в отдельных случаях.

При развитии психической симптоматики рекомендуется консультация психиатра.

Пегилированные интерфероны могут индуцировать развитие аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит) или ухудшать течение предсуществовавших аутоиммунных расстройств.

Необходимо различать пациентов, у которых гепатит С протекает с признаками аутоиммунного гепатита (показано противовирусное лечение), и пациентов с первичным аутоиммунным гепатитом, на который наслоился гепатит С (показана иммуносупрессивная терапия).

Самым частым побочным эффектом рибавирина является гемолитическая анемия. Модификация дозы препарата требуется у 9–15% пациентов.

Эритроцитарные факторы роста (эритропоэтин) несколько улучшают самочувствие больных и уменьшают необходимость снижения дозы, но их благоприятное влияние на частоту достижения УВО доказано не было и безопасность окончательно не установлена. Использование их, хотя и редко, может сопровождаться тромбоэмболией, красноклеточной аплазией, прогрессированием ряда онкологических заболеваний и наступлением смертельного исхода.

На сегодняшний день применение факторов роста на фоне комбинированной ПВТ гепатита С не может быть рекомендовано к широкому практическому использованию.

Предпочтительным методом коррекции цитопений остается модификация дозы соответствующих препаратов.

Поскольку рибавирин выводится через почки, следует соблюдать осторожность при назначении его пациентам с почечной патологией.

Препарат обладает тератогенным действием, поэтому на протяжении лечения и в течение 6 мес после его завершения необходимо избегать наступления беременности; мужчинам, чьи партнерши беременны, лечение рибавирином также не проводится.

Рекомендации по коррекции дозы при возникновении серьезных нежелательных явлений

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения монотерапии ПегИФН или комбинированной терапии Пег-ИФН и рибавирином дозу следует скорректировать или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений (табл. 14 и 15).

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение Пег-ИФН-a и/или рибавирина следует прекратить.

Возникновение серьезных аутоиммунных нарушений и депрессивных состояний требует индивидуального подхода в коррекции дозы ИФН и/или решения вопроса (коллегиального) о прекращении лечения.

Таблица 14 Коррекция схемы лечения при возникновении нежелательных явлений при монотерапии ХГС

Таблица 15 Коррекция схемы лечения при возникновении нежелательных явлений при комбинированной терапии ХГС

*Пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/день, должны принимать 1 капсулу утром и 2 капсулы вечером.
**ВПН – верхний предел нормальных значений.

При решении вопроса о противовирусном лечении конкретного больного необходимо учитывать соотношение потенциальной пользы и риска, связанного с терапией. Основные ориентиры, которые могут помочь в ее выборе, изложены в табл. 16.

Таблица 16 Критерии отбора пациентов для противовирусной терапии

Определение тактики лечения больных в случае неэффективного курса противовирусной терапии в анамнезе требует учета ряда факторов. Это разнородная группа больных – среди них те, кто не ответил на лечение, те, у кого репликация вируса гепатита С возобновилась на фоне терапии, и те, у кого после ее окончания развился рецидив гепатита. Необходимо учитывать характер предшествовавшего лечения – стандартный или пегилированный ИФН, монотерапия или комбинация с рибавирином.

Повторная терапия пациентов, не ответивших на комбинированное лечение Пег-интерферонами и рибавирином, приводит к достижению УВО менее чем у 5% больных. Эффективность применения невысоких доз пегинтерферонов с антифибротической целью заключается в снижении некровоспалительной составляющей гепатита на фоне Пег-ИФН-α-2а (90 мкг/нед) при сохранении сопоставимых темпов и степени фиброзирования у больных, получавших и не получавших лечение.

Если первый курс состоял из «коротких» ИФН с/без рибавирина, то частота УВО при повторном курсе терапии Пег-интерферонами возрастает примерно на 20–40% и 8–10% соответственно у больных, которые не ответили на монотерапию «коротким» ИФН и комбинированное лечение «коротким» ИФН с рибавирином.

Чаше всего рецидивы отмечаются в течение первых 12 нед после прекращения лечения.

Имеются данные об эффективности повторного курса с применением Пег-интерферонов и рибавирина – частота УВО 40–42% (при предшествующей терапии «коротким» интерфероном с/без рибавирина).

Сведений об эффективности повторного лечения больных, у которых рецидив развился после курса комбинированной терапии Пег-интерфероном и рибавирином, нет.

Рекомендации в отношении больных, которые не ответили на терапию или у которых развился рецидив, сводятся к следующему:

  • Повторная терапия пациентов, получивших курс Пег-интерферона с рибавирином и не достигших УВО, не целесообразна. Этим больным при условии умеренной и выраженной биохимической активности с целью уменьшения некровоспалительной активности и профилактики прогрессирования заболевания рекомендовано лечение фосфогливом 2,5–5 г внутривенно (10–15 процедур) повторными курсами 3–4 раза в год.
  • Повторное лечение Пег-ИФН и рибавирином возможно для пациентов, которые прежде лечились «коротким» интерфероном с/без рибавирина и не достигли УВО. Особенно это актуально для больных с выраженным фиброзом печени.
  • Поддерживающая монотерапия препаратами интерферонового ряда в стандартных или уменьшенных дозах у пациентов с тяжелым фиброзом или циррозом, не ответивших на лечение ПегИФН с рибавирином, может рассматриваться индивидуально с целью снижения некровоспалительной составляющей гепатита. Больным этой группы также можно назначать фосфоглив 2,5– 5 г внутривенно (10–15 процедур) повторными курсами 3–4 раза в год, кроме того, допустимо применение препарата в пероральной форме (курс лечения 30–35 дней).

Пациенты с заболеванием почек

  • Все пациенты с почечной недостаточностью, которым планируются проведение гемодиализа или трансплантация почки, должны быть обследованы на предмет инфицирования ВГС.
  • Больным, у которых необходимо оценить тяжесть поражения печени и принять решение о противовирусном лечении ХГС, проводят ПБП.
  • Пациенты с ХГС и минимальным поражением почек могут получать стандартную комбинированную терапию, аналогичную при отсутствии почечной патологии.
  • Больным с тяжелым поражением почек, не получающим гемодиализ, следует назначать редуцированные дозы и Пег-интерферона (135 мкг/ нед), и рибавирина (200–800 мг/день) с тщательным мониторированием побочных эффектов.
  • Пациентам, находящимся на гемодиализе, может быть назначен или «короткий» интерферон в дозе 3 МЕ/день 3 раза в неделю или Пегинтерферон в уменьшенной дозе (135 мкг/нед).
  • Рибавирин используется в значительно редуцированных дозах при тщательном контроле за анемией и развитием других побочных эффектов.
  • Лечение не рекомендовано больным после трансплантации почки до тех пор, пока нет признаков развития прогрессирующего ХГС.
  • Пациентам с криоглобулинемией, слабой протеинурией и медленно прогрессирующим заболеванием почек могут назначаться «короткие» интерфероны или редуцированные дозы ПегИФН-a с рибавирином.
  • Больным с криоглобулинемией, выраженной протеинурией, прогрессирующим поражением почек или обострением криоглобулинемии следует назначать иммуносупрессивную терапию (цитостатики и кортикостероиды) и/или плазмаферез. При стихании острого почечного процесса в индивидуальном порядке можно рассматривать вопрос о противовирусной терапии ХГС.

Пациенты, употребляющие наркотические средства

Рекомендации в отношении лиц, употребляющих наркотики, сводятся к следующему.

  • Лечение этих больных проводится с учетом тяжести поражения печени и приверженности к терапии.
  • Во время лечения целесообразно противовирусную терапию проводить с участием специалистов психиатрического профиля.

Больные с психическими заболеваниями

Рассматривать лечение у данной категории больных целесообразно только в случаях тяжелого поражения печени, всестороннего анализа рисков, связанных с усугублением основного психического заболевания, при наличии условий для постоянного психиатрического мониторинга в течение всего курса ПВТ.

Противопоказания к применению α-интерферонов см. в разделе «Хронический гепатит В».

Противопоказания к рибавирину:

  • гиперчувствительность к компонентам препарата.
  • острые заболевания печени и почек.
  • патология щитовидной железы.
  • беременность, кормление грудью.
  • тяжелые заболевания сердца.
  • гемоглобинопатии.
  • детский и юношеский возраст.

Рекомендуемые диагностические тесты и кратность лабораторного и инструментального обследования больных хроническим гепатитом С, получающих противовирусное лечение, приведены в табл. 17.

Таблица 17 Тесты и кратность выполнения исследований у больных, получающих противовирусную терапию

  • Биохимические (нормализация активности трансаминаз)
  • Вирусологические (исчезновение РНК HCV из крови)
  • Гистологические (снижение некровоспалительной активности более чем на 2 балла при отсутствии нарастания фиброза)

Характеристика вирусологического ответа в зависимости от времени его наступления представлена в табл. 18.

Таблица 18 Критерии эффективности противовирусного лечения

Цирроз печени по определению ВОЗ – это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры органа с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию ряда хронических заболеваний печени.

Жалобы: на увеличение живота в объеме, периферические отеки, желтуху, общую слабость, тяжесть в правом подреберье, носовые кровотечения, повышение температуры тела, снижение массы тела, кожный зуд.

Осмотр: сосудистые звездочки, увеличение печени и селезенки, асцит, гидроторакс, отеки, геморрагические проявления, желтуха, пониженное питание, гинекомастия.

Лабораторные показатели: тромбоцитопения, макроцитоз, анемия, повышение уровня билирубина, активности печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ, γ-ГТП), снижение содержания альбумина, ПТИ, положительные маркёры вирусов гепатитов.

Инструментальные данные: увеличение/ уменьшение печени, изменение эхогенности паренхимы, увеличение селезенки, расширение сосудов портальной системы (vv. portae, lienalis), асцит, венозные коллатерали.

Исследования на амбулаторном этапе, позволяющие подтвердить ЦП:

  • клинический анализ крови (с подсчетом тромбоцитов);
  • биохимический анализ крови (альбумин, билирубин, АсАТ, АлАТ, γ-ГТП, ЩФ);
  • коагулограмма;
  • определение маркёров вирусных гепатитов (HBsAg, анти-HCV);
  • УЗИ органов брюшной полости;
  • ЭГДС.

После получения результатов требуется решить, действительно ли это цирроз печени, если да, то установить его этиологию, тяжесть состояния (есть ли декомпенсация заболевания и осложнения), имеется ли необходимость в срочной госпитализации (для уточнения диагноза или лечения), трудоспособен ли пациент, какое лечение можно назначить на амбулаторном этапе.

Чаще всего для оценки тяжести состояния больных ЦП применяется классификация по Child–Turcotte–Pugh (табл. 19).

Таблица 19 Классификация степени тяжести цирроза печени по Child– Turcotte–Pugh

При сумме баллов менее 5 средняя продолжительность жизни пациентов составляет 6,4 года, при сумме 12 и более – 2 мес.

К классу А относят амбулаторных больных, к классам В и С, как правило, госпитализируемых в стационар.

Другая оценочная шкала – MELD (Model for End-stage Liver Disease) используется при определении очередности проведения трансплантации печени (см. соответствующий раздел протокола).

Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, среди которых следующие.

  • Печеночная энцефалопатия
  • Кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка
  • Асцит (с или без инфицирования асцитической жидкости)
  • Гепаторенальный синдром
  • Гипонатриемия разведения

Показания к противовирусной терапии.

Лечение больных циррозом, вызванным вирусом гепатита В, не зависит от уровня АлАТ, который может быть нормальным при декомпенсации заболевания. Препараты интерферонового ряда могут назначаться пациентам с ЦП класса А по Child–Pugh, однако необходимо помнить о риске развития инфекционных осложнений и декомпенсации функции печени у этой группы больных. Предпочтение следует отдавать аналогам нуклеоти(зи)дов, среди которых в России зарегистрированы ламивудин, телбивудин, энтекавир.

Наиболее мощной противовирусной активностью обладают телбивудин и энтекавир, самый низкий барьер резистентности у энтекавира. Если в процессе терапии телбивудином на 24-й неделе получен отрицательный качественный тест на ДНК HBV, то риск развития резистентности к препарату в последующем минимален, следовательно, лечение им может быть продолжено.

Наблюдение за состоянием пациента, лабораторный контроль за показателями клинического, биохимического анализов крови и спектром вирусных маркёров, в том числе методом ПЦР, проводятся так же, как у больных ХГВ. В случае развития лекарственной резистентности изменение лечения осуществляется так же, как при ХГВ.

При нарушениях функции печени (ЦП классов В и С по Child–Pugh) назначаются аналоги нуклеоти(зи)дов; режим наблюдения и оценка эффективности лечения те же, что у пациентов с ХГВ.

Показания к противовирусной терапии – стадия заболевания (цирроз печени) и определяемый уровень РНК HCV.

Больные ЦП класса А могут получать лечение в стандартном режиме пегилированным или стандартным интерфероном и рибавирином, но требуется тщательный мониторинг побочных эффектов.

При декомпенсации цирроза пациенты должны находиться в Листе ожидания трансплантации печени.

Больным ЦП классов В и С препараты интерферона могут быть назначены в низких дозах, при развитии анемии и лейкопении, связанной с ПВТ, возможно использование факторов роста.

Лечение и наблюдение за этими пациентами должны проводиться в специализированных лечебных учреждениях. Для уменьшения воспалительной активности, профилактики прогрессирования заболевания и риска развития ГЦК может назначаться фосфоглив 2,5–8,0 г внутривенно (10–15 процедур) повторными курсами 3–4 раза в год, а также в пероральной форме 30–45 дней.

Показания к противовирусной терапии – стадия заболевания (цирроз печени) и определяемый уровень РНК HDV.

Больные ЦП класса А получают лечение в стандартном режиме пегилированным или стандартным интерфероном при тщательном мониторинге побочных эффектов. В случае декомпенсации ЦП пациенты должны находиться в Листе ожидания трансплантации печени.

Больным ЦП классов В и С препараты интерферона могут быть назначены в низких дозах, при развитии анемии и лейкопении, связанной с ПВТ, возможно использование факторов роста.

Лечение и наблюдение за этими пациентами должно проводиться в специализированных лечебных учреждениях. Также может назначаться фосфоглив в указанных выше дозах.

Формы печеночной энцефалопатии (ПЭ) в зависимости от причин, которые привели к ее развитию:

  • энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности.
  • портосистемное шунтирование в отсутствие цирроза печени.
  • энцефалопатия у больных ЦП.

При хронических заболеваниях печени ПЭ проявляется в следующих формах.

  • – минимальная (ранее носившая название латентнтой).
  • – рецидивирующая.
  • – хроническая.

Хроническая рецидивирующая ПЭ чаще всего служит причиной госпитализаций больных циррозом.

В 90% случаев в реализации очередного эпизода ПЭ участвуют пусковые (триггерные) факторы, такие как повышенное поступление белка (богатая белком диета, желудочно-кишечное кровотечение), повышенный катаболизм белка (дефицит альбумина, обширные гематомы, лихорадка, хирургические вмешательства, инфекции, гиперглюкагонемия).

Оказывают влияние также факторы, снижающие детоксикационную функцию печени (алкоголь, лекарства, экзо- и эндотоксины, инфекция, запоры), повышение уровня TNFa, повышенное связывание ГАМКрецепторов (прием производных бензодиазепина, барбитуровой кислоты, фенотиазина), метаболические сдвиги (ацидоз, азотемия, гипогликемия), электролитные расстройства (уменьшение концентрации калия, натрия, магния, повышение содержания марганца), циркуляторные нарушения (гиповолемия, гипоксия), нарушение синтеза мочевины (прием диуретиков, снижение уровня цинка, ацидоз).

Основным критерием для определения стадии ПЭ служит состояние сознания пациента (табл. 20). В течение 1 года после появления клинически выраженной ПЭ выживает 42% больных, в течение 3 лет – всего 23%. С целью оценки состояния сознания пациента с ПЭ, в том числе в динамике на фоне терапии, может применяться также шкала Глазго (табл. 21).

Таблица 20 Стадии печеночной энцефалопатии

Таблица 21 Шкала комы Глазго

Сумма баллов определяет сознание от ясного (15 баллов) до атонической комы (3 балла).

Диагноз ПЭ устанавливают на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных признаков нарушения функции печени. Необходимо оценить сознание, поведение, интеллект, неврологический статус (тремор, изменение почерка, психометрические тесты).

К клиническим проявлениям минимальной ПЭ относятся:

  • нарушение зрительного восприятия;
  • снижение внимания и памяти;
  • замедление процесса мышления;
  • нарушение концентрации внимания;
  • снижение работоспособности;
  • снижение быстроты реакции;
  • раздражительность.

С целью ранней диагностики ПЭ (см. табл. 20) в клинической практике широко применяются психометрические тесты: связи чисел, число–буква, линии, почерка, арифметический, пересказа и др.

Например, при выполнении теста связи чисел пациент соединяет линией цифры от 1 до 25, напечатанные вразброс на листе бумаги. Оценкой теста служит время, затраченное на его выполнение, включая время, необходимое для исправления ошибок (табл. 22). Чувствительность психометрических тестов в выявлении ПЭ составляет 70–80%.

Таблица 22 Интерпретация результатов теста связи чисел

Для распознавания у больных ЦП ранних стадий печеночной энцефалопатии подлежат скринингу:

  • группа риска – водители автотранспорта, лица, занятые на работах, требующих концентрации внимания и координации движений («Я испытываю трудности в выполнении привычной работы …»);
  • пациенты, предъявляющие жалобы на когнитивные расстройства (снижение внимания – «Я часто путаю …», снижение памяти – «Я часто забываю …»);
  • пациенты, не способные выполнять рутинную работу (опросить родственников, сослуживцев).

У всех пациентов с анамнестическими данными о хроническом злоупотреблении алкоголем необходимо исключить поражение печени, которое нередко протекает без какой-либо клинической симптоматики.

  1. Элиминация этиологического фактора заболевания печени – в тех случаях, когда это возможно (например при алкогольном циррозе).
  2. Элиминация пусковых и отягощающих факторов ПЭ – остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции и т. д.
  3. Санация кишечника – необходима для удаления азотсодержащих субстанций. Эффективно применение высоких клизм, в качестве растворов предпочтительнее лактулоза (300 мл на 700 мл воды).
  4. Диета. У больных с любой стадией ПЭ целесообразно ограничение поступления белка с пищей. При латентной форме белок рекомендуется ограничить приблизительно до 40 г/сут (0,6 г/кг массы тела), на I–II стадии – до 30 г/сут (0,4 г/1 кг), на III–IV стадиях возможен перевод пациента на зондовое и парентеральное питание с содержанием белка около 20 г/сут. Белок в рационе больного ПЭ должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. После ликвидации признаков ПЭ суточное количество белка может быть увеличено до 80–100 г/сут (1–1,5 г/кг). Калорийность пищи (1800–2500 ккал/сут) обеспечивается адекватным поступлением жиров (70–140 г) и углеводов (280–325 г). Пища больного ЦП должна содержать также адекватные количества витаминов и микроэлементов, при нарушении всасывания витаминов показано их парентеральное введение.
  5. Медикаментозная терапия
    • Лактулоза – назначается 2–3 раза в сутки, дозировка индивидуальная. В качестве простого, но надежного критерия эффективности препарата рассматривается увеличение частоты стула до 2–3 раз в сутки.
    • Рифаксимин – суточная доза 1200 мг, длительность курса 1–2 нед.
    • L-орнитин-L-аспартат – 20–30 г в сутки в течение 7–14 дней с последующим переходом на пероральный прием 9–18 г в сутки. Для достижения более быстрого и стойкого результата возможна комбинация внутривенного и перорального способов применения.

При побочном действии бензодиазепинов рекомендуется назначение антагониста бензодиазепиновых рецепторов – флумазенила (внутривенно струйно в дозе 0,2–0,3 мг, затем капельно 5 мг/ч, после улучшения состояния – пероральный прием 50 мг/сут).

В целях коррекции аминокислотного равновесия при ПЭ показано энтеральное или парентеральное применение препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью для уменьшения белкового катаболизма в печени и мышцах и улучшения обменных процессов в головном мозге. Рекомендуемая доза – 0,3 г/кг/сут.

Эффективность проведенной терапии определяется по обратному развитию клинической симптоматики.

Клиническая картина асцита может развиваться постепенно в течение нескольких месяцев или появиться внезапно. Чаще всего увеличение в размерах живота служит первым симптомом, который заставляет пациента обратиться к врачу.

Иногда появляется одышка, что связано с подъемом диафрагмы при выраженном скоплении жидкости в брюшной полости.

По классификации Международного асцитического общества (International Ascetic Club – IAC) выделяют 3 степени асцита в зависимости от его выраженности:

  • 1-я степень – жидкость в брюшной полости определяется только при ультразвуковом исследовании;
  • 2-я степень проявляется симметричным увеличением живота;
  • 3-я степень представляет собой напряженный асцит.

Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, его называют резистентным – встречается в 10% случаев у пациентов с циррозом печени и асцитом. Выживаемость таких больных в течение 1 года не превышает 50%.

К диагностическим критериям резистентного асцита относятся (по K.P. Moore):

  • длительность лечения – интенсивная терапия мочегонными препаратами (максимальные дозы антагонистов альдостерона 400 мг/сут, фуросемида 160 мг/сут) в течение 1 нед при соблюдении диеты с содержанием соли до 5,2 г/сут.
  • отсутствие ответа на лечение – снижение массы тела менее 0,8 кг каждые 4 дня.
  • ранний рецидив – возврат асцита 2–3-й степени в течение 4 нед от начала лечения.
  • осложнения, связанные с приемом диуретических препаратов:
    • портосистемная энцефалопатия, развившаяся в отсутствие других провоцирующих факторов.
    • почечная недостаточность – повышение концентрации сывороточного креатинина более чем на 100% до уровня >2 мг/дл у пациентов, отвечающих на лечение.
    • гипонатриемия – понижение содержания сывороточного Na больше чем на 10 ммоль/л до уровня 3 и отсутствием интраабдоминального источника инфекции.

    При мономикробном ненейтрофильном бактериальном асците в асцитической жидкости нейтрофилов содержится менее 250 в 1 мм 3 . Этот вариант встречается у больных с менее тяжелым поражением печени. У 62% пациентов АЖ самопроизвольно становится стерильной.

    При культуронегативном нейтрофильном асците посев асцитической жидкости не сопровождается бактериальным ростом, но число нейтрофилов в ней превышает 250 в 1 мм 3 при отсутствии интраабдоминального источника инфекции. В этом случае необходимо исключать другие причины нейтрофильного асцита – карциноматоз брюшины, панкреатит, туберкулезный перитонит и др.

    Вторичный бактериальный перитонит может быть заподозрен при выявлении в исследуемом материале полимикробной культуры в сочетании с нейтрофилами в количестве ≥250 в 1 мм 3 .

    Данный вариант инфицирования АЖ возникает при перфорации кишки и таким пациентам требуется срочное хирургическое вмешательство.

    Биохимические характеристики АЖ следующие: уровень общего белка выше 1 г/дл, глюкозы ниже 50 мг/дл, активность ЛДГ выше 225 ед./мл (или больше верхней границы нормы в сыворотке). Кроме того, если при повторном парацентезе, проведенном через 48–72 ч после начала адекватной антибактериальной терапии, количество нейтрофилов повышается, можно предположить развитие вторичного перитонита.

    Полимикробный бактериальный асцит – ятрогенное состояние, вызванное повреждением кишечника во время выполнения парацентеза. Результат посева АЖ положительный, но полимикробный бактериальный асцит обычно не вызывает увеличения содержания нейтрофилов и разрешается самостоятельно. Таким больным целесообразно выполнить повторный парацентез через 6–12 ч для исключения вероятности развития вторичного перитонита.

    Спонтанная бактериальная эмпиема плевры возникает у пациентов с гидротораксом в отсутствие пневмонии. Ее характеристики, развитие и лечение те же, что при СБП.

    Показаниями к экстренному диагностическому парацентезу при ЦП служат симптомы инфицирования асцитической жидкости (боль в животе, лихорадка, лейкоцитоз, появление или нарастание глубины энцефалопатии или выраженности почечной недостаточности), желудочнокишечное кровотечение или гипотензия.

    Антибактериальная терапия назначается пациентам с собственно СБП, культуронегативным нейтрофильным асцитом и мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клиническими проявлениями инфекции.

    Препаратом выбора служит антибиотик из группы цефалоспоринов III поколения цефотаксим – применяется по 2 г каждые 8 ч в течение 5–7 дней (эффективен в 90% случаев). Из других препаратов этой группы используются цефтриаксон и цефоницид.

    Альтернативный метод лечения – комбинация 1 г амоксициллина и 0,2 г клавулановой кислоты каждые 6 ч (положительный результат достигается у 85% больных). Применение офлоксацина по 400 мг 2 раза в день перорально у больных с неосложненным течением СБП так же эффективно, как и цефотаксима внутривенно. Пациентам, получавшим с профилактической целью хинолоны, назначают цефотаксим.

    Неэффективность антибиотикотерапии определяют по отсутствию клинического улучшения и уменьшения количества нейтрофилов в АЖ через 2 дня от начала лечения. Заменять антибиотик следует с учетом чувствительности выделенного микроорганизма. В случае неэффективности лечения необходимо помнить также о возможности развития вторичного перитонита.

    Назначение альбумина в дозе 1,5 г/1 кг массы тела в день постановки диагноза и 1 г/кг в течение последующих 3 дней позволяет снизить летальность, обусловленную развитием острой почечной недостаточности, с 30 до 10%. К другим факторам, связанным с повышением летальности у пациентов с СБП, относятся: наличие почечной недостаточности до эпизода СБП, пожилой возраст, положительный результат посева АЖ и высокий уровень билирубина.

    Поскольку повторные эпизоды СБП отмечаются у 70% больных и служат основной причиной смертельных исходов, такие пациенты должны быть включены в Лист ожидания трансплантации печени. Им показано проведение профилактики инфицирования АЖ препаратами группы фторхинолонов (норфлоксацин, ципрофлоксацин) постоянно, до исчезновения асцита или пересадки печени. Профилактика антибактериальными препаратами осуществляется и в случае кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта независимо от наличия или отсутствия асцита.

    Препаратом выбора у этих пациентов считается норфлоксацин в дозе 400 мг 2 раза в сутки per os или через назогастральный зонд в течение минимум 7 дней. Перед началом профилактического курса необходимо исключить наличие СБП или другой инфекции.

    Европейское общество по изучению асцита рекомендует повторить исследование АЖ через 2 дня. Эффективность антибиотикотерапии определяют по исчезновению клинической симптоматики и уменьшению количества нейтрофилов в АЖ более чем на 25%. Продолжительность жизни пациентов после эпизода СБП составляет 1 год в 30–50% случаев и 2 года – в 25–30%.

    Критерии постановки диагноза гепаторенального синдрома (ГРС) у больных циррозом представлены Международным обществом по изучению асцита (Salerno F., Gerbes A., Gines P. et al. // Gut, 2007). К ним относятся.

    • цирроз печени с асцитом.
    • креатинин сыворотки крови выше 1,5 мг/дл (>133 ммоль/л).
    • отсутствие снижения уровня сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл (133 ммоль/л) после 2-дневной отмены диуретической терапии и введения жидкости с альбумином (рекомендуемая доза альбумина 1 г/кг в сутки до максимальной дозы 100 г/сут).
    • отсутствие других причин для развития почечной недостаточности (шок, сепсис, уменьшение объема циркулирующей плазмы, использование нефротоксичных лекарств).
    • исключены паренхиматозные заболевания почек при наличии протеинурии (>500 мг/сут), микрогематурии (>50 эритроцитов в поле зрения) и/или изменений почек при ультрасонографии.

    У больных с декомпенсированным ЦП в конечном итоге присоединяется и прогрессирует функциональная почечная недостаточность. Примерно у 15% пациентов ГРС развивается в течение 6 мес от момента первой госпитализации по поводу асцита, у 40% – в течение 5 лет.

    Возможно развитие двух типов гепаторенального синдрома: ГРС 1-го типа протекает с быстрой декомпенсацией, уровень сывороточного креатинина обычно превышает 2,5 мг/дл.

    Этот синдром чаще возникает на фоне СБП, алкогольного гепатита или после объемного парацентеза без последующего восполнения альбумином. Без лечения или пересадки печени больные с ГРС 1-го типа живут не более 2 нед.

    ГРС 2-го типа развивается у пациентов с декомпенсацией заболевания печени и тесно связан с резистентным асцитом. Он отличается медленным течением, почечная недостаточность менее выражена (креатинин сыворотки не превышает 1,5–2,5 мг/дл).

    Специфических клинических симптомов ГРС нет. Клинические признаки определяются сочетанием симптомов острой почечной недостаточности с прогрессирующей печеночной недостаточностью и портальной гипертензией.

    Для гепаторенального синдрома характерны жажда, апатия, слабость. Увеличивается в объеме живот, падает артериальное давление, возможно нарастание желтухи.

    Среди типичных почечных признаков – олигурия, снижение фильтрационной функции с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина и азота мочевины крови. При этом концентрационная способность почек достаточно сохранена. Протеинурия, изменения в мочевом осадке минимальны и обнаруживаются редко.

    В терминальной стадии гепаторенального синдрома возможно присоединение гиперкалиемии, гипохлоремии.

    При наличии у пациента выраженного асцита без ответа на проводимую терапию, артериальной гипотензии, гипонатриемии следует помнить о вероятности развитии у него ГРС. Диагноз последнего основывается на критериях IAC (1996 г.).

    Для его постановки необходимо наличие всех критериев. После выявления почечной недостаточности диагностика ГРС осуществляется методом исключения.

    Лечение больных с ГРС проводится на фоне продолжающейся терапии печеночной недостаточности.

    При необходимости выполняется парацентез с последующим введением альбумина, однако лучшим методом, несомненно, служит пересадка печени.

    Из фармакологических средств препаратами выбора считаются системные вазоконстрикторы и плазмозаменители. Альбумин назначается по 1 г/кг в первый день, затем 20–40 г/день, мидодрин – перорально в дозе 2,5–7,5 мг (максимальная 12,5 мг) 2 раза в день в комбинации с подкожным введением октреотида 100 мг 2 раза в день (максимальная доза 200 мг).

    Вместе с альбумином может применяться также норадреналин 0,5–3 мг/ч внутривенно через инфузоматор либо дофамин 100 мг за 12 ч (при отсутствии за указанное время увеличения диуреза введение дофамина прекращают).

    Длительность лечения 1–2 нед, цель – снижение уровня сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл. В ходе терапии необходимо контролировать гемодинамические показатели (пульс, артериальное давление).

    Для профилактики гепаторенального синдрома при СБП назначают альбумин в дозе 1,5 г/1 кг массы тела внутривенно в день постановки диагноза, а через 48 ч – 1 г/кг. Введенный альбумин снижает частоту развития ГРС у таких пациентов с 30 до 10% и соответственно улучшает показатели выживаемости.

    Назначение пентоксифиллина 400 мг 2–3 раза в день перорально в течение месяца у больных алкогольным гепатитом уменьшает частоту ГРС и летальность с 35 и 46% до 8 и 24% соответственно.

    Варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода и желудка с кровотечением из них – клиническое проявление портальной гипертензии (ПГ).

    Классификация ПГ основана на локализации портального блока (табл. 24).

    Таблица 24 Классификация портальной гипертензии

    При осмотре больного обнаруживаются увеличение селезенки, расширенные вены передней брюшной стенки, расходящиеся от пупка (голова медузы), однако чаще видны одна или несколько подкожных вен в эпигастральной области. Иногда в околопупочной зоне выслушиваются сосудистые венозные шумы. Плотная печень свидетельствует в пользу ЦП, мягкая – за внепеченочный портальный блок. Наличие асцита при ЦП подразумевает развитие печеночной недостаточности.

    Аноректальные варикозно-расширенные вены необходимо дифференцировать с геморроем, не имеющим отношения к ПГ.

    У пациента с заболеванием печени на развитие ПГ указывают следующие клинические признаки: спленомегалия, асцит, печеночная энцефалопатия и варикозное расширение вен пищевода.

    И наоборот, при выявлении любого из этих симптомов необходимо исключить ПГ и цирроз.

    Косвенным подтверждением диагноза ПГ служит обнаружение ВРВ пищевода при выполнении ЭГДС. В случае их необнаружения требуется проведение эндоскопического исследования не реже 1 раза в 2 года, а в случае выявления – ежегодно.

    Кроме того, при ЭГДС обязательно оцениваются риск кровотечения из ВРВ пищевода и/или желудка и необходимость профилактического лечения.

    Классификация варикозных вен пищевода по их размерам.

    • I степень – единичные вены, уменьшающиеся при надавливании на них эндоскопом.
    • II степень – несколько столбов вен, не сливающихся по окружности пищевода, но не уменьшающихся при надавливании на них эндоскопом.
    • III степень – вены сливаются по всей окружности пищевода.

    В случае непереносимости ЭГДС возможно применение видеокапсулы, однако этот метод в диагностике степени тяжести ПГ пока требует совершенствования.

    УЗ-признаками ПГ служат расширение воротной вены до 13 мм и более, снижение в ней скорости кровотока либо ретроградный кровоток, появление портокавальных коллатералей (параумбиликальная вена, варикозные расширения селезеночной вены и др.).

    Реже в целях диагностики ПГ выполняются такие исследования, как компьютерная томография органов брюшной полости, радионуклидное сканирование печени, венография и т. д.

    При небольшом по объему кровотечении из варикозных вен пищевода и стабильных показателях гемодинамики целесообразно проведение эндоскопической склерозирующей терапии.

    Паравазальное или интравазальное введение склерозантов (полидоканола или этоксисклерола) способствует остановке кровотечения более чем у 70% больных.

    В случае массивного кровотечения, когда проведение склерозирующей терапии невозможно из-за плохой видимости, прибегают к баллонной тампонаде варикозных узлов пищевода с помощью или зонда Сенгстейкена–Блейкмора, или (при локализации варикозных вен в фундальном отделе желудка) зонда Линтона–Нахласса. Зонд устанавливают на срок не более 12–24 ч. У некоторых пациентов после его удаления кровотечение может возобновиться.

    Невозможность остановки кровотечения из ВРВ пищевода, его быстрые рецидивы после первоначального гемостаза, а также необходимость применения больших доз консервированной крови (свыше 6 доз в течение 24 ч) служат показаниями к хирургическому лечению (шунтирующие операции, транссекция пищевода).

    Суммировать рекомендации по лечению острых варикозных кровотечений можно следующим образом.

    1. Лучше всего использовать комбинацию вазоактивных препаратов (как можно раньше, желательно еще во время транспортировки в клинику) и эндоскопические процедуры
    2. Возможно применение октреотида, вазопрессина в комбинации с нитроглицерином. Вазопрессин вначале вводят внутривенно (в течение 20 мин) в дозе 20 ЕД на 100 мл 5% раствора глюкозы, после чего переходят на медленное вливание, вводя препарат в течение 4–24 ч со скоростью 20 ЕД/ч до полной остановки кровотечения. Сочетание с глицерил-тринитратом позволяет уменьшить выраженность системных побочных проявлений вазопрессина. Октреотид вводится болюсно в дозе 25–50 мкг, затем путем длительной инфузии 25–50 мкг/ч. Лекарственное лечение может продолжаться до 2–5 дней.
    3. Эндоскопическое лигирование ВРВ либо склеротерапия – тактика выбора при острых кровотечениях из вен пищевода. В случае кровотечения из ВРВ желудка лучше использовать эндоскопическую обтурацию тканевым адгезивом.
    4. Эндоскопическое исследование (и лечение) должно быть выполнено в течение 12 ч от начала кровотечения.
    5. Всем пациентам необходимо профилактическое назначение антибиотиков широкого спектра действия.
    6. При неэффективности эндоскопических и лекарственных методов лечения рекомендуется наложение TIPS.

    Первичная профилактика кровотечений проводится у больных ЦП классов А и В по Child–Pugh при ВРВ малой степени и/или при портальной гипертензионной гастропатии. Для этого используются неселективные β-адреноблокаторы (пропранолол, надолол, тимолол), которые позволяют снизить риск первого кровотечения приблизительно на 30–40%.

    Препараты назначают в дозе, снижающей частоту пульса в покое на 25%, или при его исходно низкой величине – до 55 ударов в минуту. Дозы пропранолола колеблются от 80 мг/сут внутрь (начальная) до 320 мг/сут (максимальная).

    В случае наличия противопоказаний альтернативой служит применение изосорбида 5-мононитрата. При достижении целевых дозировок β-блокаторов градиент портального давления снижается ДНК HBV

    • У пациентов с HBeAg независимо от активности АлАТ концентрация ДНК HBV почти всегда высокая.
    • Прогрессирование заболевания печени возможно и в отсутствие HBeAg.
    • Независимо от выявления НВеАg или антител к НВеАg показано количественное определение ДНК HBV, так как результаты серологических тестов вместе с уровнем ДНК HBV могут определять тактику лечения.
    • Если первоначальная концентрация ДНК HBV менее 2000 МЕ/мл (10 000 копий/мл), особенно при наличии повышенной активности АлАТ или других признаков нарушения функции печени, исследование повторяют по крайней мере 1 раз в полгода. Это необходимо, поскольку у таких пациентов уровень ДНК HBV может значительно колебаться.
    • В процессе наблюдения у каждого конкретного пациента используют какой-то один метод определения ДНК HBV. Если планируется другой метод, необходимо хотя бы дважды провести параллельные исследования старым и новым методами.
    • При принятии решения о начале лечения пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ основываются на следующих параметрах:
    • уровень ДНК HBV.
    • стадия заболевания печени.
    • число CD4+ лимфоцитов и наличие показаний для АРВ-терапии ВИЧ-инфекции.

    Лечение HBV-инфекции независимо от числа CD4+ лимфоцитов показано при выявлении признаков активного заболевания печени (высокие значения АлАТ, высокая концентрация ДНК HBV в сыворотке крови, наличие некровоспалительных изменений или фиброза по данным пункционной биопсии или эластографии печени).

    Противопоказания для проведения противовирусной терапии те же, что и при моноинфекции HBV. Однако имеются ограничения при применении ряда препаратов из группы нуклеози(ти)дных аналогов для лечения HBV-инфекции у ВИЧинфицированных из-за их одновременного ингибирования репликации ВИЧ.

    Тактика ведения больных острым вирусным гепатитом у ВИЧ-инфицированных не отличается от таковой у больных моноинфекцией HBV.

    По результатам клинического и лабораторного обследований пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/хронический гепатит В кандидатов для проведения терапии можно разделить на три группы:

    1. лечение гепатита B и ВИЧ-инфекции не требуется;
    2. требуется лечение только гепатита B.
    3. требуется лечение ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний.

    1-я группа: пациенты с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ, которые не нуждаются в лечении при наличии следующих условий:

    • число CD4+ лимфоцитов ≥350/мкл.
    • РНК HIV 8 баллов или стадия фиброза не >2).

    Этой группе пациентов требуется:

    • определение числа CD4+ лимфоцитов каждые 3–6 мес.
    • клиническое обследование для исключения симптомов ВИЧ-инфекции каждые 3–6 мес.
    • определение активности АлАТ каждые 6 мес, исследование уровня альфа-фетопротеина или проведение УЗИ печени для исключения развития ГЦК.
    • при наличии HBeAg, повышенной активности АлАТ и компенсированной функции печени наблюдение в течение 3–6 мес перед началом лечения, поскольку возможна спонтанная сероконверсия по HBeAg.

    2-я группа: пациенты с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ, которые нуждаются в лечении только гепатита В, при этом показаниями служат:

    • число CD4+ лимфоцитов >350/мкл.
    • РНК HIV 200 МЕ/мл).
    • гистологические признаки активного гепатита [оценка по системе METAVIR ≥А2 (активность) или ≥F2 (фиброз)] либо постоянно повышенный уровень АлАТ в отсутствие других причин его повышения.

    Широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний эффективности лечения гепатита B у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ не проводилось за исключением назначения энтекавира (протокол ETV-038).

    Рекомендации по терапии и наблюдению основываются на имеющемся опыте и данных, касающихся больных с моноинфекцией ВГВ.

    В РФ для лечения HBV-инфекции зарегистрированы Пег-ИФН-α-2a или α-2b, ИФН-α-2a или α-2b короткого действия, ламивудин, энтекавир, телбивудин, тенофовир.

    Пег-ИФН и интерфероны короткого действия.

    Пег-ИФН показан HBeAg-положительным пациентам с активностью АлАТ, более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы, с низкой концентрацией ДНК HBV и числом CD4+ лимфоцитов >500 клеток/мкл.

    Дозы и режим введения Пег-ИФН:

    • 180 мкг или 1,5 мкг/кг в неделю в течение 48 нед независимо от наличия или отсутствия HBeAg и антител к нему.

    Дозы и режим введения ИФН-α-2a или α-2b короткого действия:

    • При НBeAg-положительном гепатите – подкожно 10 млн МЕ 3 раза в неделю или 5 млн МЕ ежедневно в течение 4–6 мес.
    • При HBeAg-отрицательном гепатите – те же дозы в течение 12 мес.

    Назначение ламивудина и энтекавира при ВИЧ-инфекции возможно только в сочетании с АРВ-терапией.

    У больных ВИЧ-инфекцией, не нуждающихся в АРВ-терапии, в качестве препарата выбора для лечения ХГВ можно использовать телбивудин, который обладает специфичной антивирусной активностью против ВГВ и не эффективен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая вирус иммунодефицита человека.

    Рекомендуемая доза – 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки внутрь независимо от приема пищи.

    Длительность курса терапии не установлена.

    Целесообразность применения телбивудина рядом исследователей оспаривается (AASLD, 2009).

    В соответствии с рекомендациями министерства здравоохранения США (январь 2008 г.) и ЕАСS (2009 г.) по назначению АРВТ больным ВИЧ-инфекцией, у которых имеются показания для лечения ХГВ, возможно раннее применение АРВ-терапии, включающей тенофовир, эмтрицитабин и ламивудин, несмотря на количество CD4+ лимфоцитов, превышающее 500 клеток/мкл.

    3-я группа: пациенты, которым показано лечение ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний

    Пациентам, имеющим клинические симптомы вторичных заболеваний или снижение количества CD4+ лимфоцитов менее 350 клеток/мкл, показана АРВ-терапия. Ее назначение рекомендуется также больным ВИЧ-инфекцией с количеством CD4+ лимфоцитов 350–500 клеток/мкл при уровне РНК HIV более 100 000 копий/мл.

    В случае обнаружения в плазме крови ДНК HBV в схему АРВ-терапии в качестве одного из компонентов следует включить препарат, обладающий активностью в отношении как ВИЧ, так и HBV, например ламивудин. Для лечения ВИЧ-инфекции ламивудин назначают в стандартной дозе (150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки).

    Учитывая регистрацию тенофовира для лечения ХГВ на территории РФ (март 2010 г.), рекомендуется его использование у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с ламивудином. Установлено, что при их одновременном назначении с меньшей частотой развивается резистентность HBV к данной схеме терапии.

    В соответствии с рекомендациями Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора основной схемой АРВТ для начала лечения больных с ВИЧ-инфекцией является режим, включающий ламивудин + зидовудин + эфавиренз.

    При наличии исходно повышенных уровней аминотрансфераз (более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы – 2-я степень гепатотоксичности) целесообразно эфавиренз заменить усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир).

    Критерии ответа на проводимую терапию хронического гепатита В при ВИЧ-инфекции те же, что и при лечении моноинфекции HBV (сероконверсия HBeAg на анти-НВе, снижение активности АлАТ, подавление репликации ДНК HBV, улучшение гистологической картины в печени).

    Побочные эффекты ИФН-терапии и гепатотоксичность АРВ-препаратов, проявляющаяся при их назначении лицам с заболеваниями печени, описаны в разделе лечения сочетанной инфекции HCV/ ВИЧ. Нуклеози(ти)дные аналоги очень редко вызывают побочные реакции при назначении в терапевтической дозе. Нет данных о проявлении/ усилении гепатотоксичности при одновременном назначении их с АРВ-препаратами.

    Всем пациентам с клинико-лабораторными признаками цирроза печени показано лечение гепатита В. При этом пороговое значение ДНК HBV для начала терапии ниже, чем у пациентов без цирроза (>200 МЕ/мл, т. е. как только начинает определяться ДНК). Возможно раннее назначение АРВТ (при количестве CD4+ лимфоцитов >350 клеток/мкл) с включением в схему ламивудина.

    При компенсированном ЦП (класс А по Child–Pugh) не существует противопоказаний к применению каких-либо препаратов, при декомпенсированном показано паллиативное лечение.

    У пациентов с циррозом необходимо периодически проводить клиническое обследование, исследовать функцию печени и определять концентрацию препаратов в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция доз АРВ-препаратов, которые метаболизируются в печени. Если это невозможно, следует избегать назначения диданозина и ставудина и тщательно наблюдать за пациентами, получающими схемы с ингибиторами протеазы.

    Показания для трансплантации печени у пациентов с сочетанной инфекцией HBV/ВИЧ такие же, как и при моноинфекции HBV. После операции выживаемость больных составляет 86%, достоверно не отличаясь от частоты выживаемости у больных с моноинфекцией HBV – 93% (p=0,58).

    При количестве CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл у больного существует высокий риск тяжелого обострения гепатита B (вплоть до летального исхода) из-за возникновения выраженной реакции воспаления при развитии синдрома восстановления иммунитета на фоне АРВтерапии. В этом случае независимо от показаний к лечению гепатита B схема АРВТ должна включать ламивудин.

    При подозрении на развитие устойчивости ВИЧ к ламивудину и сохранении чувствительности к нему вируса гепатита В проводят соответствующие лабораторные исследования. Если это невозможно, появление устойчивости к АРВ-препаратам диагностируют по росту концентрации РНК HIV в крови (повторное определение РНК HIV более 400 копий/мл после ранее не определяемой концентрации).

    При выявлении устойчивости к ламивудину используют следующую тактику: подбор препаратов в схему АРВ-терапии осуществляют на основе исследования резистентности ВИЧ, при этом в качестве 4-го препарата оставляют ламивудин, к которому сохранена чувствительность HBV (предпочтительный вариант).

    У пациентов с сочетанной инфекцией устойчивость HBV к ламивудину развивается быстрее даже при назначении препарата в высоких дозах (300 мг/сут). После 2 и 4 лет лечения она наблюдается почти у 50 и 90% больных соответственно.

    При подозрении на устойчивость к ламивудину проводят необходимые лабораторные исследования. Если это невозможно, устойчивость диагностируют по росту концентрации ДНК HBV в крови (более чем в 10 раз при соблюдении режима лечения). В случае выявления устойчивости к ламивудину к схеме АРВ-терапии добавляют энтекавир в дозе 1 мг/сут.

    При хронической HBV-инфекции, особенно у потребителей инъекционных наркотиков, проводят определение серологических маркёров инфекции, вызванной вирусом гепатита D (BГD).

    Применение АРВ-терапии, включающей нуклеозидные ингибиторы с двойной активностью (против ВИЧ и HBV) – ламивудин, тенофовир, эмтрицитабин, позволяет добиться не только контроля над репликацией HBV, но и существенного снижения уровня РНК HDV и нормализации показателей АлАТ у большинства пациентов.

    Эффективность и переносимость терапии ПегИФН при дельте-гепатите у ВИЧ-инфицированных не установлены.

    К настоящему времени стратегия и тактика лечения таких больных не разработана. Учитывая, что Пег-ИФН эффективен и зарегистрирован для лечения как HBV-, так и HCV-инфекции, он может рассматриваться в качестве препарата первой линии у больных с микст-инфекцией.

    У пациентов с доминированием HCV (РНК HCV+, ДНК HBV–) или активностью обоих вирусов (РНК HCV+, ДНК HBV+) рекомендуется лечение по схеме терапии хронического гепатита С (Пег-ИФН + рибавирин в течение 48 нед).

    У больных с доминированием HBV (ДНК HBV+, РНК HCV–) показана монотерапия Пег-ИФН в течение 48 нед.

    До начала применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) поздние осложнения хронических болезней печени, обусловленные вирусами гепатитов В, С и D, у больных ВИЧ-инфекцией встречались редко, поскольку эти пациенты умирали от вторичных заболеваний в терминальной стадии ВИЧ-инфекции.

    Разработка схем ВААРТ позволила значительно снизить заболеваемость и смертность среди ВИЧ-инфицированных, вследствие чего в настоящее время на первый план выходят осложнения болезней печени, обусловленные в основном хронической HCV-инфекцией.

    Несмотря на существование эффективных методов лечения хронических вирусных гепатитов, большинство больных не получают его, что еще больше подчеркивает необходимость разработки соответствующих клинических рекомендаций, повышения доступности терапии и расширения сферы ее применения путем комплексного медицинского обслуживания.

    Все пункты протокола относятся к хронической фазе сочетанной инфекции ВГС/ВИЧ.

    Влияние ВИЧ-инфекции на прогрессирование HCV-инфекции

    • У пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ ВИЧ фиброз печени прогрессирует быстрее, чем при моноинфекции HCV с учетом таких факторов, как возраст, пол и употребление алкоголя.
    • При сочетанной инфекции могут наблюдаться качественные и/или количественные нарушения иммунного ответа на HCV. ВИЧ-инфекция ускоряет прогрессирование связанной с HCV болезни печени, особенно у пациентов с более выраженным иммунодефицитом.
    • Вирус иммунодефицита человека способствует:
      • повышению концентрации HCV в крови (в 2–8 раз), что значительно снижает частоту спонтанного выздоровления при остром гепатите С у больных ВИЧ-инфекцией.
      • увеличению риска передачи HCV от матери ребенку (в среднем с 6 до 20%), а также половым путем (с 0 до 3%).
      • повышению частоты развития выраженного фиброза печени (в 2–5 раз), цирроза, печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы, а также связанной с этими заболеваниями летальности.
    • У пациентов с сочетанной инфекцией часто наблюдаются сопутствующие патологические процессы, усугубляющие поражение печени (лекарственный гепатит, гепатит B, жировая дистрофия печени, злоупотребление алкоголем и/или употребление наркотиков), что может увеличить частоту развития осложнений болезни печени, связанной с HCV. Вероятность развития тяжелого поражения печени особенно высока, если число CD4+ лимфоцитов составляет 400 000 МЕ/мл, нормальном уровне АлАТ, ИМТ более 30 и умеренном/тяжелом фиброзе.
Читайте также:  Если у кота вирусный гепатит

Противопоказания те же, что и при моноинфекции НСV.

Для лечения вирусного гепатита С у ВИЧинфицированных больных на территории РФ зарегистрированы Пег-ИФН-α-2а или α-2b и рибавирин.

Ключевые вопросы, возникающие при ведении пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ: необходимость лечения каждого из заболеваний и время начала терапии, если она необходима.

По результатам клинического и лабораторного обследования больных можно разделить на следующие четыре группы:

  1. лечение гепатита C или ВИЧинфекции не требуется;
  2. нужно лечить только гепатит C;
  3. лечить только ВИЧ-инфекцию.
  4. лечить оба заболевания.

1-я группа: пациенты с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ, которые не нуждаются в лечении ни того, ни другого заболевания при наличии следующих условий.

  • число CD4+ лимфоцитов >500/мкл, симптомы ВИЧ-инфекции отсутствуют.
  • имеются анти-HCV, но результат исследования на РНК НСV отрицательный.

Состояние больного изучают каждые 6 мес (клинические симптомы, показатели функции печени) и каждые 3 года исследуют признаки поражения печени (с использованием неинвазивных методов).

2-я группа: пациенты, которые нуждаются в лечении только гепатита C при наличии следующих условий.

  • число CD4+ лимфоцитов >500/мкл, симптомы ВИЧ-инфекции отсутствуют.
  • выявлен хронический гепатит C.

У всех пациентов с сочетанной инфекцией необходимо рассмотреть возможность лечения ВГС (когда польза от него перевешивает риск возникновения тяжелых нежелательных явлений) с учетом двух основных причин:

  • у ВИЧ-инфицированных больных заболевание печени прогрессирует до терминальной стадии быстрее и в более раннем возрасте, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции.
  • у больных с сочетанной инфекцией риск гепатотоксического действия АРВ-препаратов после начала АРВ-терапии выше, чем у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Следовательно, успешное лечение гепатита С облегчает последующее ведение больных, получающих АРВ-терапию.

Рекомендуется использование Пег-ИФН-a на протяжении 6 мес. Применение комбинированной терапии в этой группе пациентов в настоящее время изучается.

Назначают комбинированную терапию с использованием Пег-ИФН-α-2a или α-2b и рибавирина.

Для Пег-ИФН-α-2a стандартная доза – 180 мкг 1 раз в неделю, для Пег-ИФН-α-2b – 1,5 мкг/кг также 1 раз в неделю.

Независимо от генотипа HCV начальная доза рибавирина составляет ежедневно 1000 мг в сутки (400 мг утром и 600 мг вечером) при массе тела 75 кг (по 600 мг утром и вечером). У больных с массой тела 100 000 копий/мл при числе CD4+ лимфоцитов 350–500/мкл.

  • есть анти-HCV, но репликация РНК НСV отсутствует, либо при наличии гепатита С имеются противопоказания к его лечению.
  • 4-я группа: пациенты, которые нуждаются в лечении обоих заболеваний

    Рис. 1. Алгоритм лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией

    АРВ-терапию при сочетанной инфекции ВГС/ ВИЧ начинают в соответствии с современными рекомендациями по лечению пациентов с моноинфекцией ВИЧ.

    При тяжелом иммунодефиците (CD4+ лимфоцитов 200 клеток/мкл) и только затем приступать к лечению гепатита C. АРВТ при этом продолжают, но перед началом приема рибавирина заменяют диданозин, зидовудин или ставудин другими препаратами (абакавир, фосфазид и т. п.).

    В некоторых случаях, по просьбе пациента, можно прервать АРВТ на период лечения гепатита C (но только при условии, что число CD4+ лимфоцитов никогда не опускалось ниже 200 клеток/мкл). После окончания терапии гепатита C или снижении числа CD4+ лимфоцитов до уровня менее 200 клеток/мкл обычно возвращаются к первоначальной схеме АРВТ.

    Некоторые АРВ-препараты не следует включать в схемы лечения ВИЧ-инфекции, если одновременно проводится терапия ХГС.

    Зидовудин. При одновременном приеме с рибавирином зидовудин чаще вызывает анемию, но не тяжелую нейтропению. Желательно в период лечения гепатита C заменить его другим НИОТ, например фосфазидом или тенофовиром (в настоящее время тенофовир находится в стадии регистрации на территории РФ).

    Диданозин. Назначение диданозина в сочетании с рибавирином ассоциировалось со значительным повышением риска молочнокислого ацидоза и панкреатита, а также с неожиданно высокой частотой печеночной недостаточности у пациентов с ЦП. Поэтому при циррозе диданозин противопоказан, а при менее тяжелом поражении печени его надо применять с осторожностью, если пациент одновременно получает Пег-ИФН и рибавирин.

    Противопоказано одновременное назначение ставудина и диданозина в сочетании с рибавирином.

    Эфавиренз. Эфавиренз и Пег-ИФН могут сочетаться в одной схеме лечения, но начинать прием препаратов нужно последовательно, поскольку оба они могут вызвать психические расстройства. Если эфавиренз переносится хорошо, к нему можно добавить Пег-ИФН.

    При исходно повышенном уровне АлАТ/АсАТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (2-я степень токсичности) целесообразно заменить эфавиренз усиленным ингибитором протеазы (лопинавир/ ритонавир или атазанавир/ритонавир и др.).

    Ингибиторы протеазы. Убедительных доказательств их отрицательного влияния на достижение устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита Пег-ИФН и рибавирином нет, поэтому ИП можно не исключать из схем АРВ-терапии, рекомендованных для пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ.

    Все современные АРВ-средства оказывают гепатотоксическое действие, но четкой связи между отдельными препаратами или их классами и развитием гепатотоксичности не выявлено.

    Сравнение разных схем АРВТ (с использованием одного ИП, нескольких ИП, или ННИОТ) дает противоречивые результаты в выборках, где было недостаточно пациентов с сочетанной инфекцией HCV/ВИЧ.

    Тем не менее риск гепатотоксического действия АРВ-препаратов (повышение активности АлАТ или АсАТ, по крайней мере, вдвое по сравнению с верхней границей нормы) у таких больных выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции.

    В нескольких исследованиях были выявлены независимые факторы риска гепатотоксичности.

    • предшествовавшее лечению повышение активности аминотрансфераз.
    • коинфицирование другими вирусами.
    • высокие уровни АРВ-препаратов в сыворотке крови.
    • выраженность иммунодефицита.

    Коррекция доз АРВ-препаратов у пациентов с циррозом печени

    При циррозе ухудшается метаболизм АРВ-препаратов (ИП, ННИОТ) в печени.

    Зависимость между высокой сывороточной концентрацией и токсическим действием четко показана для некоторых ИП (например, нелфинавира, лопинавира, ампренавира) и такого ННИОТ, как эфавиренз.

    Зидовудин и абакавир (НИОТ) метаболизируются в печени ферментами, не относящимися к изоферментам цитохрома P450 (CYP).

    Следовательно, при декомпенсированном циррозе нужно снижать дозы ИП, ННИОТ, зидовудина и абакавира во избежание риска накопления препаратов.

    При компенсированном циррозе печени АРВсредства обычно назначают в полной дозе (если нет особых рекомендаций).

    При декомпенсированном циррозе и невозможности контроля сывороточной концентрации препаратов следует избегать назначения ННИОТ, снизить суточную дозу зидовудина, абакавира и ряда ИП.

    Через 4 нед лечения проводят качественный тест на наличие РНК НСV. Ее отсутствие по истечении 4 нед (сверхранний вирусологический ответ) является хорошим прогностическим признаком достижения УВО и определяет продолжительность терапии.

    Уровень РНК НСV в сыворотке крови определяют перед началом лечения и через 12 нед после его начала, используя один и тот же метод с нижним порогом чувствительности 50 МЕ/мл: если после 12 нед концентрация РНК НСV уменьшилась, по крайней мере на 2 log10 (ранний вирусологический ответ), лечение продолжают, в противном случае его прекращают, поскольку достижение УВО маловероятно (прогностическая ценность отрицательного результата составляет 99–100%). Это правило применимо независимо от выявленного генотипа ВГС.

    Определение снижения уровня РНК НСV через 12 нед терапии имеет большое значение для ее оптимизации. Такой подход позволяет начинать лечение во всех случаях, когда нет противопоказаний, поскольку при неудаче его можно прекратить спустя 12 нед.

    Позднее проводят качественные определения РНК НСV по следующей временнoй схеме:

    • Через 24 нед: если в сыворотке по-прежнему обнаруживается РНК НСV, лечение прекращают, так как достижение УВО маловероятно (прогностическая ценность отрицательного результата – 100%).
    • Через 48 нед после окончания курса лечения.
    • Через 72 нед: отрицательный результат качественного определения РНК НСV спустя 6 мес после завершения лечения указывает на достижение УВО; рецидив гепатита C в дальнейшем маловероятен.
    • Через 12–24 мес после окончания терапии целесообразно провести дополнительное определение РНК НСV.

    Повторную биопсию печени или эластографию проводят не ранее чем через 6 мес после завершения лечения. В тех случаях, когда не достигнут УВО, также показано проведение повторной биопсии или эластографии, так как результат исследования может повлиять на дальнейшую тактику ведения больного.

    Через 1, 2 и 4 нед лечения исследуют показатели общего анализа крови с подсчетом тромбоцитов, определяют активность аминотрансфераз и уровень билирубина. Затем эти исследования повторяют ежемесячно. Ежемесячно определяют также число CD4+ лимфоцитов. По усмотрению врача могут проводиться дополнительные лабораторные исследования, в том числе определение уровня γ-ГТП (по крайней мере 1 раз в 3 мес).

    У большинства больных терапия Пег-ИФН и рибавирином сопровождается нежелательными явлениями, в некоторых случаях тяжелыми. Необходимо корригировать/предупреждать их появление, не снижая дозы препаратов.

    Применение оптимальных доз рибавирина и ПегИФН важно на протяжении всего курса лечения, особенно в первые 12 нед терапии. Избегать снижения дозы рибавирина можно назначением эритропоэтина.

    Однако если во время лечения развились тяжелые нежелательные явления или обнаружены резкие отклонения от нормы лабораторных показателей и нет возможности назначить препараты гемопоэтических ростовых факторов, необходимо снижать дозу каждого из препаратов до исчезновения побочных эффектов.

    Анемия (уровень гемоглобина 1000/мкл. Затем лечение возобновляют, назначая половинную дозу Пег-ИФН, и постоянно следят за числом нейтрофилов.
    Если число тромбоцитов 20 баллов пациентам отдается приоритет в очередности выполнения пересадки печени.

    Наличие репликации вируса гепатита С в крови больного не является противопоказанием для проведения операции. Реинфекция трансплантата вирусом гепатита С после пересадки печени развивается в 100% случаев (возвратная HCVинфекция). Фиброз в пересаженной печени на фоне медикаментозной иммуносупрессии развивается быстрее; у 30% пациентов через 5 лет регистрируется цирроз печеночного трансплантата, что служит показанием для повторного выполнения операции. Факторами риска быстрого прогрессирования гепатита С в печеночном трансплантате с исходом в цирроз являются:

    • возраст донора старше 40 лет;
    • цитомегаловирусная инфекция;
    • проведение пульс-терапии большими дозами кортикостероидов при развитии реакции острого отторжения трансплантата;
    • прием кортикостероидов;
    • уровень вирусной нагрузки до операции >10 6 копий/мл.;
    • длительное (>10 ч) время холодовой ишемии трансплантата.

    Противовирусная терапия до и после трансплантации позволяет снизить риск прогрессирования болезни после операции.

    Целью противовирусного лечения в дотрансплантационном периоде является снижение вирусной нагрузки. Возможность его проведения пациентам до трансплантации печени определяется степенью компенсации функции печени и решается в индивидуальном порядке. Противопоказания к ПВТ у больных ЦП общеизвестны.

    Только 25% пациентов с циррозом HCV-этиологии не имеют противопоказаний к ее проведению. В большинстве случаев у больных ЦП классов В и С по Child–Turcotte–Pugh приходится отказываться от ПВТ ввиду наличия противопоказаний. Перед операцией назначение ее стандартных доз можно рекомендовать только при компенсированных циррозах класса А (предпочтительно при генотипах HCV 2 и 3).

    ПВТ при ЦП классов В и С редуцированными дозами препаратов возможна под постоянным контролем врачей, имеющих опыт лечения такого контингента больных. У этих пациентов нередко используются эритро- и лейкопоэтины, что позволяет снизить вероятность развития анемии, лейко- и тромбоцитопении.

    Иммуносупрессия, проводимая реципиенту после трансплантации, усиливает некровоспалительные процессы в печени, индуцированные возвратной HCV-инфекцией. При этом у 23% пациентов в течение 3 лет после операции развивается цирроз печеночного трансплантата. ПВТ после операции может начинаться еще до развития клинических признаков острого гепатита С при морфологическом подтверждении активности процесса в печени. Препаратами выбора являются пегилированные интерфероны и рибавирин.

    Примерно 40% больных после трансплантации печени могут стать кандидатами для раннего начала противовирусного лечения (отсутствие цитопении). Комбинация Пег-ИФН с рибавирином позволяет добиться устойчивого вирусологического ответа в 9–39% случаев, при этом лучшие результаты отмечены при 2-м и 3-м генотипах HCV.

    Многочисленные исследования свидетельствуют о большом количестве осложнений при раннем начале ПВТ (1–2 мес после операции), что в 50% случаев требует снижения доз указанных выше препаратов. В связи с этим рекомендовать профилактическое их назначение после трансплантации в настоящее время не представляется возможным.

    ПВТ HCV-инфекции в трансплантате следует начинать с 3 мес после операции, когда снижаются и окончательно подбираются дозы иммуносупрессивных препаратов, стабилизируется состояние пациентов. У некоторых из них приходится снижать стандартные дозы интерферона и рибавирина ввиду развития осложнений.

    Противовирусное лечение позволяет достичь стойкого вирусологического ответа менее чем у 50% больных. В то же время оно оправдано в целях снижения интенсивности фиброза печени.

    Показаниями для проведения ПВТ после трансплантации являются: постоянное повышение уровня АлАТ (для мужчин >30 ЕД/л, для женщин >19 ЕД/л), которое нельзя объяснить другими причинами кроме возвратной HCV-инфекции, или значимый фиброз печени по данным пункционной биопсии (METAVIR ≥2 или Ishak ≥3).

    Из-за плохой переносимости рибавирина большинством исследователей не подтверждены преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией пегилированным интерфероном в остром периоде гепатита С после операции.

    Лечение следует проводить стандартными дозами Пег-ИФН на протяжение 24–48 нед.

    У 48% пациентов с легким течением гепатита С и у 19% – с тяжелым после трансплантации печени удается достичь устойчивого вирусологического ответа при комбинированной терапии Пег-ИФНα-2b и рибавирином.

    Предпочтительной является комбинированная ПВТ в случае отсутствия или незначительно выраженных побочных эффектов рибавирина (анемия). Контролировать анемию часто удается применением эритропоэтинов.

    При отсутствии вирусологического и морфологического ответа на 12-й неделе лечения следует решать вопрос о прекращении ПВТ. В рандомизированных исследованиях показано, что риск развития острой клеточной реакции отторжения при назначении комбинированной ПВТ составляет от 0 до 5%.

    В большинстве трансплантационных центров активная инфекция при ЦП HBV-этиологии является противопоказанием для выполнения хирургического вмешательства ввиду вы

    сокого риска ее возврата с быстрым развитием цирроза печеночного трансплантата и его потери. В то же время при фульминантной печеночной недостаточности и при сочетании цирроза и гепатоцеллюлярного рака репликация вируса не является противопоказанием для пересадки печени.

    В соответствии с международными рекомендациями 2000 г. высокой вирусной нагрузкой является уровень репликации HBV ДНК >20 000 МЕ/мл (>10 5 копий/мл). Без проведения профилактики инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В реинфекция пересаженного материала развивается в 80% случаев после операции, что на фоне иммуносупрессии сопровождается высокой частотой потери трансплантата, особенно при HBeAg-положительном гепатите.

    Все пациенты с ЦП HBV-этиологии в дотрансплантационном периоде должны получать ПВТ аналогами нуклеози(ти)дов, целью которой является прекращение репликации вируса (или как минимум снижение до 5 копий/мл). Это позволяет в дальнейшем (в интра- и послеоперационном периодах) с успехом применить стратегию профилактики инфицирования пересаженной печени вирусом гепатита В и увеличить срок выживания трансплантата и реципиента.

    Аналоги нуклеози(ти)дов не вызывают выраженных побочных реакций, их назначают в стандартных дозах, при этом следует учитывать наличие или отсутствие у пациента мутантных штаммов вируса гепатита B, а также HBe-статус. Необходимо принимать во внимание наличие перекрестной устойчивости YMDD мутантных штаммов HBV к ламивудину и телбивудину.

    Основными препаратами для противовирусной монотерапии при HBV-инфекции являются ламивудин и энтекавир. Эти препараты назначаются вплоть до трансплантации независимо от прекращения репликации HBV ДНК.

    Стандартная доза ламивудина – 100 мг/сут, энтекавира – 0,5 мг/сут (1 мг/сут если ранее проводилась терапия ламивудином). Дозы должны корректироваться при снижении клубочковой фильтрации ниже 50 мл/ мин.

    Вирусологический контроль эффективности лечения следует проводить каждые 3 мес.

    Большинство пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита D не нуждается в назначении аналогов нуклеози(ти)дов, поскольку HDV является супрессирующим для вируса гепатита В. Так, при наличии репликации вируса гепатита D репликация HBV бывает подавлена.

    Однако у таких пациентов необходимо регулярное вирусологическое исследование (определение ДНК HBV каждые 3 мес) с индивидуальным решением вопроса о терапии аналогами нуклеози(ти)дов.

    Профилактика инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В в интра- и послеоперационном периодах

    Во время агепатического периода трансплантации печени пациентам вводится 10 000 МЕ иммуноглобулина человека против гепатита В (HB Ig). В течение 7 дней после операции внутривенно вводится по 2000 МЕ HB Ig ежедневно.

    В последующем назначается по 2000 ЕД 2 раза в месяц на протяжении 12 мес. Одновременно в течение 12–24 мес продолжается прием аналогов нуклеози(ти)дов.

    Вирусологический контроль проводится 1 раз в 3 мес, уровень анти-HBs в течение первых 12 нед исследуется еженедельно, затем – 1 раз в 2 нед (для определения последующей дозы введения HB Ig) вплоть до окончания его применения. Доза HB Ig должна корригироваться в течение лечения.

    Считается, что на 1-й неделе терапии уровень анти-HBs должен быть не ниже 500 МЕ/мл, со 2-й по 12-ю – 250 Ме/мл, после 12-й недели поддерживаться на уровне 100 МЕ/мл.

    Применение HB Ig в сочетании с аналогами нуклеозидов позволяет снизить частоту реинфекции до 2–10% и добиться 5-летней продолжительности жизни реципиентов в 80% случаев.

    Лимитирующим фактором такого лечения является высокая стоимость HB Ig.

    Профилактика инфицирования печеночного трансплантата у пациентов с фульминантным гепатитом В не требуется.

    В случае возврата инфекции HBV после трансплантации (выявление HBsAg, ДНК HBV) показана длительная (пожизненная?) терапия аналогами нуклеози(ти)дов. При развитии возвратной инфекции, обусловленной YMDD-мутантным штаммом вируса, препаратом выбора становится энтекавир в дозе 1,0 мг/сут.

    Лечение аналогами нуклеозидов при HBeAg-позитивном хроническом гепатите продолжается до 6 мес после HBeAg сероконверсии, при HBeAg-негативном – до момента исчезновения HBsAg.

    Опасность de novo HBV-инфекции при назначении компонентов крови, а также при трансплантации солидных органов (кроме печени) от анти-HBc-позитивных доноров составляет от 0 до 13%. В случае пересадки печени эта вероятность возрастает до 75%.

    При трансплантации печени от анти-HBc-позитивного донора HBV-серонегативному реципиенту показано назначение противовирусной терапии аналогами нуклеози(ти)дов. Длительность терапии составляет не менее 12 мес. Необходимость назначения HB Ig до сих пор остается неясной.

    Пересадка печени у ВИЧ-инфицированных больных при условии проведения высокоактивной противовирусной терапии имеет такие же отдаленные результаты, как у реципиентов без сопутствующей ВИЧ-инфекции.

    Противопоказания для трансплантации те же:

    • наличие активной инфекции (пневмония, сепсис, внепеченочные воспалительные очаги, острый пиелонефрит),
    • тяжелая кардиореспираторная патология,
    • онкологические заболевания,
    • гепатоцеллюлярный рак, не входящий в Миланские критерии,
    • непонимание пациентом необходимости проведения операции и пожизненного приема иммуносупрессоров.

    По данным UNOS (от 26 июня 2009 г.) 1, 3 и 5-летняя продолжительность жизни после трансплантации печени по поводу нехолестатических циррозов печени составляет соответственно 89,8, 76,8, 69,8%.

    АЖ – асцитическая жидкость

    АлАТ – аланиновая аминотрансфераза

    анти-HBcore IgG – антитела к ядерному антигену вируса гепатита B, иммуноглобулины класса G

    анти-HBcore IgM – антитела к ядерному антигену вируса гепатита B, иммуноглобулины класса М

    анти-HBe – антитела к E-антигену вируса гепатита В анти-HBs – антитела к поверхностному S-антигену вируса гепатита В

    анти-HCV – антитела к вирусу гепатита С

    АРВТ – антиретровирусная терапия

    АсАТ – аспарагиновая аминотрансфераза

    БВО – быстрый вирусологический ответ

    ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия

    ВГ/ВИЧ – коинфекция вирусом гепатита и вирусом иммунодефицита

    ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

    ВРВП – варикозное расширение вен пищевода

    ГРС – гепаторенальный синдром

    ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома

    ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

    ИГА – индекс гистологической активности

    ИФА – иммуноферментный анализ

    КТ – компьютерная томография

    КЩС – кислотно-щелочное состояние

    ЛО ТП – лист ожидания трансплантации печени

    МНО – международное нормализованное отношение

    НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты

    ОПЭ – острая печеночная энцефалопатия

    ОТП – ортотопическая трансплантация печени

    ПБП – пункционная биопсия печени

    ПВТ – противовирусная терапия

    Пег-ИФН – пегилированный интерферон

    ПТИ – протромбиновый индекс

    ПЦР – полимеразная цепная реакция

    РВО – ранний вирусологический ответ

    РНК – рибонуклеиновая кислота

    САГ – сывороточно-асцитический градиент

    СБП – спонтанный бактериальный перитонит

    УВО – устойчивый вирусологический ответ

    УЗИ – ультразвуковое исследование

    ХГВ – хронический гепатит В

    ХГС – хронический гепатит С

    ХГD – хронический гепатит дельта

    HB Ig – иммуноглобулин человека против гепатита B

    HBeAg – E-антиген вируса гепатита В

    HBsAg – поверхностный S-антиген вируса гепатита В

    HDV – вирус гепатита дельта (D)

    MELD – Model for end-stage liver Disease

    TIPS – трансъюгулярное портосистемное шунтирование

    1. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B // J. Hepatol. – 2009. – Vol. 50 – P. 227–242.

    2. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – P. 973–977.

    3. Ikeda K., Arase Y., Kobayashi M. et al. A long-term glycyrrhizin injection therapy reduces hepatocellular carcinogenesis rate in patients with interferon-resistant active chronic hepatitis C: a cohort study of 1249 patients // Dig. Dis. Sci. – 2006. – Vol. 51. – P. 603–609.

    источник