Вирусные инфекции у больных хроническим гепатитом

Вирусная инфекция является основным этиологическим фактором формирования ХГ в 70-75% от общего числа заболеваний. Хронизация инфекции доказана для вирусов гепатита: В (60-70% больных с хроническими вирусными гепатитами); С и G ,сходных по характеристике вирусов (10-15%); D (5%). Последними из группы вирусов были клонированы и идентифицированы вирусы гепатита F и TTV. Учитывая масштабную вакцинацию против вируса В, его частотная характеристика имеет тенденцию к снижению, обуславливая и уменьшение гепатита D, в то время как удельная частота остальных форм вирусных гепатитов будет возрастать.

Частота хронизации острого вирусного гепатита В (HBV) составляет около 10% с последующей трансформацией в цирроз печени у 20-25% больных ХГ, а при сочетании с суперинфекцией вирусом D (НDV) у 70-80% больных. Переход острого вирусного гепатита С (НСV) в хронический наблюдается в 80% случаев с исходом в цирроз печени.

Вирусный гепатит B (HBV)

Инфекция HBV – одна из самых распространённых вирусных инфекций человека. По данным ВОЗ, более 25% населения уже были инфицированы HBV (обнаружение антител к НВsAg) и от 5 до 10% являются его носителями (по HBsAg). HBV высокоустойчив к внешним воздействиям и сохраняет инфекциозность при: комнатной температуре – 3 месяца, в холодильнике – 6 месяцев, в замороженном виде и в высушенной плазме – 15-25 лет, при автоклавировании – в течение 30 мин и при стерилизации сухим паром – 60 минут.

Основным резервуаром вируса в природе являются здоровые вирусоносители (5% населения) и больные хроническим гепатитом (5%), у которых показатель инфицированности окружающих составляет 25-50% в зависимости от активности процесса. Вирус часто проникает через неповреждённые слизистые и небольшие повреждения кожи и момент заражения остаётся неизвестным.

1. Ведущее значение в распространении HBV имеют парентеральные пути заражения:

А) оперативные вмешательства, чаще малые (стоматологические), инъекционная терапия, наркоманы, акупунктуры, экстракорпоральные методы очищения крови;

Б) эндоскопические исследования;

В) медицинские работники хирургического профиля, имеющие контакт с кровью и её компонентами;

Г) переливание крови и её компонентов (реже эритромассы), препаратов факторов свёртывания;

Д) бытовые процедуры – татуировки, проколы ушных мочек, пирсинг, маникюр, бритьё.

2. Большое значение имеют естественные пути передачи инфекции:

А) передача вируса половым путём является основной причиной инфицирования, наиболее частой в возрасте 16-25 лет, когда вероятна смена сексуальных партнёров;

Б) вертикальная передача вируса матерью-вирусоносительницей своему плоду во время родов (интранатальный период), редко трансплацентарное инфицирование, что диктует необходимость пассивно-активной иммунизации новорожденных от матерей с метками репликации вируса;

В) возможно инфицирование в постнатальный период с молоком и слюной, поэтому для диагностики вирусных заболеваний печени необходимо выявление меток инфицирования вирусом и заболеваний печени у родителей.

Выше перечисленное делает целесообразным вакцинацию всех новорожденных в постнатальный период вне зависимости от инфицирования матери.

Вирус гепатита В относится к группе гепаднвирусов, то есть гепатотропных ДНК содержащих вирусов. HBV состоит из поверхностного (HBs), ядерного (HBc) антигенов и.

Ядерный антиген (HBcAg) представляет собой главный белок нуклеокапсида и содержит две циркулярные нити ДНК, одна из которых неполная, поэтому HBV не способен к прямой репликации ДНК. При попадании в цитоплазму клетки вирусная ДНК достраивается вирусной ДНК-полимеразой (становится полной — двухцепочечной) и проникает в ядро, где транслируется под действием клеточной РНК-полимеразы с образованием полных РНК-копий генома. Они в свою очередь кодируют синтез ДНК и белка капсида в ядре, а гликопротеидов оболочки – в цитоплазме, то есть происходит репликация вирусов, которые покидают клетку.

Полная ДНК вируса содержит ген С, который кодирует синтез нуклеокапсида. Ген С имеет два локуса (промотора): собственно ген с, запускающий транскрипцию HBcAg и ген пре-с, кодирующий транскрипцию белка, превращающегося в HBeAg – сигнальный пептид. HBcAg, содержащий ДНК и ДНК-полимеразу, остаётся в основном в ядрах гепатоцитов вне хромосом (экстрахромосомно), где его можно обнаружить в поражённых клетках (биоптаты, лейкоциты) и покидает гепатоциты только в виде частиц Дейна – вирус HBV, поэтому в свободном состоянии он в крови не обнаруживается. HBeAg – сигнальный пептид – растворим, поступает в кровь и является количественным показателем репликации вируса. Помимо крови, HBeAg и HBV-ДНК выявляются в слюне, моче и семенной жидкости у мужчин. Однако, нередко обнаруживается мутация генома вируса с исчезновением гена пре-с, в связи с чем репликация вируса может продолжаться при прекращении продукции HBeAg, снижая информативность его отсутствия. Существует мнение, что HBe-отрицательные мутанты вызывают более агрессивное течение острого и хронического гепатитов и плохо поддаются лечению интерфероном.

Антитела к HBсAg (НВcAb) обнаруживаются приблизительно одновременно с цитолизом (его вызывают). НВcAb из класса иммуноглобулинов М свидетельствуют о репликации вирусов и длительное их сохранение (свыше 6 месяцев) предполагает хронизацию. НВcAb из класса иммуноглобулинов G могут сохраняться в течение многих лет после острого гепатита и у всех носителей, не свидетельствуя об активности процесса. HBeAb определяются в свободном состоянии после исчезновения НВeAg, что свидетельствует о прекращении репликации вируса и рассматривается как благоприятная иммунологическая динамика — обычно развивается длительная ремиссия хронического гепатита. HBeAb в составе иммунных комплексов играют большую роль в развитии васкулитов (гломерулонефрит, узелковый периартериит).

Внешняя оболочка вируса обозначается как НВsAg. Синтез белков оболочки вируса кодируется геном S, в котором выделяют 3 локуса: собственно ген S, при трансляции которого образуется главный белок оболочки и гены пре-S 1 и 2, кодирующих синтез прикрепительных белков. Прикрепительные белки (S1 и S2) участвуют в распознавании вируса рецепторами гепатоцитов и адгезии его на их поверхности. Они стимулируют образование вирусонейтрализующих антител (НВsAb), что используется при вакцинации. НВsAg определяется в плазме гепатоцитов, а также практически во всех биологических жидкостях: крови, сперме, вагинальной секрете, моче, слюне, желчи, грудном молоке, асцитической, синовиальной и спинномозговой жидкости. Он выявляется при остром гепатите и исчезает при реконвалесценции (через 3-6 месяцев). Сохранение его свыше 6 месяцев предполагает хронизацию процесса. У небольшой части он остаётся на долгие годы (фаза интеграции).

Антитела к HBsAg (HBsAb) обнаруживаются после исчезновения HBsAg, обычно сохраняются до конца жизни и имеют протективное действие, блокируя прикрепительный белок и проникновение вируса в клетку при реинфекции. HBsAb выявляются у 20-25% населения, свидетельствуя о перенесённом контакте с вирусом, реконвалесценции и стойком иммунитете, что не требует вакцинации. В настоящее время HBsAb появляются после вакцинации (рекомбинантный НВsAg), обеспечивая посредством блокады прикрепительного белка оболочки вируса поствакционный иммунитет, более стойкий у детей и менее – у взрослых (5-10 лет). Уровень HBsAb в этом случае определяет сроки ревакцинации. При изолированном НВsAg-носительстве (стадия интеграции) сферические и нитевидные частицы, состоящие только из белков внешней оболочки, содержат значительно меньше прикрепительных белков, чем в полных вирионах, поэтому в этом случае возможно выявление низкоаффинных антител к НВsAg в небольшом титре, не обладающих протективным действием и не препятствующих реинфекции и рецидиву.

При заражении НВV выделяют два типа процесса – репликация (размножение) и интеграция (встраивание) фрагментов ДНК вируса в геном клетки.

1. Репликация. При попадании HBV в кровь он прикрепляется к оболочке гепатоцита посредством прикрепительного белка (пре-S), что обуславливает его проникновение в клетку. Происходит трансляция с локусов ДНК вируса генов C и S на транскрипционную РНК с последующими репликацией вирусного генома и синтезом вирусных белков посредством клеточных ферментов. В ядрах гепатоцитов происходит репликация ДНК вируса, синтез HBcAg, а в цитоплазме – НВsAg. Установлен факт репликации вируса и вне печени: в клетках крови (лимфоциты, макрофаги), костном мозге, лимфоузлах, селезёнке, эндотелии, экзокринных (слюнные, молочные, поджелудочная) и эндокринных железах, почках, коже, сперматозоидах. Следовательно, доказательством репликации вируса, обуславливающей цитолиз, является обнаружение в крови HBV-ДНК (количественный метод), НВeAg (качественный метод), НВcAb из иммуноглобулинов М или НВcAg и HBV-ДНК в биоптатах и лейкоцитах.

2. Интегративный процесс лежит в основе антигеноносительства и персистенции вирусной инфекции при ХГ. Интеграции вируса всегда предшествует репликация. Судить о наличии интеграции при репликации с присутствием всех антигенных детерминант не представляется возможным. Она устанавливается лишь при прекращении репликации вируса и связанного с ней цитолиза. Интеграция обнаруживается чаще при длительной виремии, в связи с чем её вероятность увеличивается при затяжном течении (10% ежегодно). При интеграции происходит встраивание фрагментов ДНК вируса в ДНК клетки — такое состояние обозначается как хромосомное или интегральное. Фрагменты ДНК вируса (гены C и S) встраиваются в различные участки ДНК клетки дискретно. В этом случае полных форм вируса, способных к размножению (цитолизу) нет, но клеточная ДНК включает в себя информацию о репродукции структур вируса. То есть в стадии интеграции сохраняется риск инфицирования, когда интегрированная ДНК, попав вместе с клетками (лейкоциты, трансплантат) в организм реципиента, служит программой его репродукции.

Интеграция может быть представлена в двух вариантах:

А) трансляционный тип – происходит растормаживание (экспрессия) лишь встроенного гена S с его считкой (трансляций) на транскрипционную РНК и изолированным синтезом в цитоплазме клетки НВsAg с последующим поступлением его в кровь – НВs-антигенемия в виде сферических и нитевидных частиц. Возможно выявление в малом титре низкоаффинных антител к НВsAg, не обладающих протективным действием.

Б) нетрансляционный тип, когда в ДНК гепатоцитов не происходит экспрессии, а следовательно и трансляции интегрированных вирусных генов и в крови отсутствуют маркёры вируса, но в клеточном геноме обнаруживается интегрированная вирусная ДНК. Это определяет возможность инфицирования при переливании крови, её производных и при пересадке органов с отсутствием НВsAg.

Частотная характеристика перехода острого HBV–гепатита в хронический зависит от возраста. У новорожденных инфицирование чаще протекает бессимптомно, но и часто переходит в вирусоносительство (HBs-антигенемия) или в хроническую форму. У молодых, как правило, наблюдается развёрнутая клиническая картина (защитный цитолиз при нормальном иммунитете) с редким переходом в хронический. У взрослых и пожилых хронизация чаще. Особенно ухудшают прогноз сопутствующие заболевания и интоксикации (этанол, наркотики). Таким образом, хронический HBV–гепатит чаще развивается без указаний на острый. Реже – после острого.

Полная элиминация вируса (выздоровление) с исчезновением НВsAg и последующим иммунитетом (HBsAb) происходит у 85-90% инфицированных. HBs-антигенемия сохраняется в течение нескольких лет у 5%, а у 5-10% инфицированных – пожизненно. Дефекты гуморального (снижение продукции интерферона) и клеточного (ингибиция ответа лимфоцитов на интерферон) иммунитета ответственны на неспособность организма быстро элиминировать вирус, что способствует его интеграции и переходу острого гепатита в вирусоносительство или хронический. Существенную роль в хронизации гепатита B и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет отмечено у 40% больных ХГ.

Антигеноносительство чаще наблюдается при бессимптомных и субклинических формах острого HBV–гепатита, так как меньшая выраженность иммунной защиты определяет и меньший защитный цитолиз: грудные дети, перенесшие HBV-инфекцию становятся HBs-носителями в 90% случаев, дети — в 20-30% и взрослые – в 5-10% случаев.

Большая частота бессимптомного HBs-носительства (более 1-2% населения Европы, США, 5% — в России и до 20% в Азии, Африке, Латинской Америке) требует разграничения так называемого здорового носительства от персистирующей HBV-инфекции – хронического гепатита в стадии ремиссии. К здоровым HBs-носителям ошибочно относят до 40% больных с хроническим гепатитом, поэтому все HBs-положительные, а также лица с цитолитическим и иммунновоспалительным синдромами должны подвергаться детальному обследованию, включая пункционную биопсию печени. Выявление иммунных (лимфо-макрофагальных) портальных и перипортальных инфильтратов свидетельствует о хронизации гепатита. У «здоровых» HBs-носителей в биоптатах печени могут выявляться изменения от минимальных до цирроза печени. Так у доноров с HBs-антигенемией в 2% случаев обнаружены морфологические признаки хронического гепатита.

Предполагается периодическая сменяемость фаз интеграции (ремиссии) и репликации (рецидива). В ряде случаев можно всё-таки выявить репликацию вируса в клетке современными высокочувствительными методами. Кроме того, понятие здорового вирусоносительства условно. Переход фазы интеграции в репликацию происходит вследствие активации (экспрессии) генома клетки при регенераторных процессах, сопровождающих повреждения печени при экзогенных (этанол) и эндогенных интоксикациях, а также при приёме гепатопротекторов. В этом случае дополнительно к экспрессии гена S происходит растормаживание всех локусов ДНК вируса, включая ген С, их трансляция на РНК с внутриклеточной репродукцией вирусных частиц и переходом в стадию репликации – рецидива. Возможна спонтанная сменяемость фаз. Аналогичной программой репродукции вируса в организме реципиента служит его ДНК, интегрированная в клетки крови или трансплантата донора. Переход интеграции в репликацию сопровождается цитолизом (как при остром HBV-гепатите).

Внепечёночные проявления HBV-инфекции, по-видимому, имеют иммуннокомплексную природу. Отложения ЦИК, состоящие из вирусных антигенов, антител к ним и комплемента выявляются в клубочках (гломерулонефрит), в мелких и средних артериях (узелковый периартериит). Кроме того, распространённое вирусное инфицирование ведёт к перемещению в поражённые органы лимфо-макрофагальных элементов с формированием лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, отражающих генерализацию иммунно-воспалительного синдрома. Реже встречается доказанное индуцирование вирусами гепатита B аутоагрессивных реакций вследствие инфицирования ими лимфо-макрофагальной системы (в частности Т-супрессоров) с приобретённым снижением толерантности к аутоантигенам.

Существенную роль в хронизации гепатита В и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет обнаружено у 40% больных хроническим гепатитом.

Наличие вирусоносительства, даже в стадии интеграции, повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени) в 5-10 раз.

Вирусный гепатит C (HCV)

Вирус гепатита C является РНК содержащим вирусом. Линейная РНК HCV кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, необходимую для репликации вируса. В процессе репликации не образуется ДНК, поэтому геном вируса не способен встраиваться в ДНК клетки. Высокая мутабельность РНК HCV сопровождается значительной антигенной изменчивостью белков внешней оболочки вирусов, что препятствует формированию полноценного гуморального иммунитета и позволяет избежать иммунного надзора, так как нейтрализующие антитела (анти-HCV) не могут предотвратить заражения даже тем же самым штаммом вируса. Кроме того, выделено шесть генотипов вирусной РНК с подтипами, различающихся по патогенности и чувствительности к интерферону. Особенно тяжело протекает HCV-инфекция при генотипе 1в (Австралия, США, Европа). Интерферон эффективен при генотипе 2а, в то время как генотип 4 (Средний Восток) устойчив к интерферону. Вариабельность генома ведёт к возможности множественного инфицирования различными вариантами HCV. Это препятствует созданию вакцины и влияет на эффективность антивирусной терапии при хронической HCV-инфекции. Неполноценность иммунной реакции определяет как низкий уровень защитного цитолиза, так и высокий риск хронизации (80-90%) с исходом в цирроз печени и нередко в гепатому. Помимо иммунообусловленного защитного цитолиза предполагается прямой цитолитический эффект HCV, включая повреждение эпителия протоков.

Диагностика HCV-инфицирования основана на обнаружении антител к вирусу (анти-HCV) с последующим уточнением фазы репликации по HCV-РНК. Анти-HCV положительных лиц следует рассматривать как потенциально опасных в плане заразительности. Уровень анти-HCV из класса иммуноглобулинов М коррелирует с активностью вирусной инфекции. Наличие анти-HCV только из класса иммуноглобулинов G при отсутствии РНК вируса (10-20%) предполагает его элиминацию, не исключая низкий уровень виремии – ниже порога чувствительности полимеразной цепной реакции. Основным методом диагностики хронизации гепатита C в этом случае является морфологическое исследование печени, позволяющее установить гистологическую активность процесса (иммуно-воспалительного синдрома), не всегда коррелирующую с уровнем аминотрансаминаз и γ-глобулинов крови. У анти-HCV носителей с нормальной гистологической картиной печени РНК HCV никогда не обнаруживается. Морфологическим своеобразием гепатита С является интенсивная пролиферация гепатоцитов при малой выраженности некрозов. Учитывая наличие прямого цитопатического действия, морфологические признаки иммуно-воспалительного синдрома в печени выражены слабо (особенно лимфоцитарная инфильтрация).

HCV достаточно широко распространён и выявляется у 1-2% населения Европы, достигая 4-10% в Африке, Ближнем Востоке, Азии, Восточной Европе. Предполагается, что в мире число HCV-носителей достигает 300 млн. человек, в том числе в Европе – 20 млн. Ежегодно инфицируется около 170 тысяч человек. Основным путём заражения является парентеральный: наркомания, трансфузия крови и её компонентов, у медработников хирургического профиля, контактирующих с кровью; реже при гемодиализе, трансплантации органов. Низкий уровень виремии делает менее значимым непарентеральные механизмы передачи: сексуальные, бытовые, заражение плода матерью.

Факторы риска не удаётся установить у 40% больных.

Хронический HCV гепатит чаще «немая» болезнь, так как симптомы заболевания не коррелируют с тяжестью поражения печени.

Системность поражений наблюдается при HCV-инфекции у 40-45% больных. С одной стороны, это отражает генерализованный характер инфицирования вирусами многих органов и тканей, где происходит их репликация: лимфоидный тиреоидит Хошимото, В-клеточные лимфомы с частой смешанной криоглобулинемией, идиопатическая тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Шегрена (лимфоцитарный сиалоаденит), узелковый периартериит, гломерулонефрит, поражения кожи. Так снижение криоглобулинов с исчезновением клинических признаков, выявляемых более чем у 50% больных, наблюдалось при эффективности интерферона параллельно исчезновению РНК-HCV из сыворотки крови. Существенна роль иммунокомплексных поражений (HCV+анти-HCV) в развитии системных васкулитов с пурпурой, синдрома Рейно, нейропатии, мембранозного гломерулонефрита. С другой стороны, репликация вируса в иммуннокомпетентных клетках (макрофаги, лимфоциты) периферической крови, селезёнки, лимфоузлах приводит к нарушению их иммунологической функции с развитием аутоагрессивных процессов – антитела к микросомальным антигенам печени и почек (анти-ЛКМ), что расценивалось ранее как подтип аутоиммунного гепатита (АИГ 2в). Выявляемость HCV среди больных с диагнозом аутоиммунный гепатит составляет 20-30% и указывает на существенную роль вирусообусловленных поражений иммунной системы более частой, чем при HBV-инфекции.

При персистенции HCV риск развития гепатомы (первичного рака печени) увеличивается каждый год на 3-5%.

Вирусный гепатит D (HDV)

Вирус гепатита D представляет собой неполный РНК-содержащий вирус, не способный к самостоятельному размножению. Ядро (капсид) HDV, выявляемый в ядрах гепатоцитов, обозначается как HDAg и состоит из кольцевой минус-цепи РНК. При репликации клеточная РНК-полимераза осуществляет синтез плюс-цепи РНК, на базе которой синтезируется геном вируса. Внешняя оболочка вируса состоит из НВsAg, то есть HDV использует гликопротеиды НВsAg, покрывающие капсид вируса, что способствует гепатотропности, клеточному захвату и проникновению. Таким образом, репликация вируса D требует содействия вируса В только для построения своей оболочки, не участвуя в репликации РНК-HDV. Вирус гепатита В при этом может находиться как в стадии репликации, так и интеграции с экспрессией гена S, что есть проявляется присутствием НВsAg в крови, а его отсутствие исключает репликацию HDV.

Среди носителей HBV-инфекции 5-10% инфицированы также и HDV. Заражение происходит в основном парентерально (кровь и её препараты, инъекции), но возможен и половой путь инфицирования. Происходит как коинфекция HBV и HDV, так и суперинфекция – инфицирование на фоне хронического гепатита В или здорового вирусоносительства.

Вирус гепатита D, оказывая выраженное прямое цитолитическое действие, ведёт к утяжелению поражения печени с быстрым развитием печёночной недостаточности, поэтому быстро прогрессирующие формы HBV-инфекции требуют исключения HDV супер- или коинфекции.

Иммунологическими маркёрами репликации являются: дельта-антиген (DАg) в крови, ткани печени; антитела к антигену HDVиз класса иммуноглобулина М — кровь, плазма, сыворотка; РНК-HDV – в плазме, сыворотке, лейкоцитах, биоптатах. Изолированные антитела (анти-HDV) из класса иммуноглобулинов G не являются меткой репликации и выявляются в период реконвалесценции.

Дата добавления: 2015-08-31 ; Просмотров: 626 ; Нарушение авторских прав? ;

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

источник

Результаты лечения больных хроническим вирусным гепатитом В в течение 12 месяцев (многоцентровое исследование)

Опубликовано в журнале:
«ВЕСТНИК Санкт-Петербургской государственной академии им. И. И. Мечникова», 2006, №1, С. 7-14

Т. В. Сологуб, И. П. Баранова, А. А. Шульдяков, М. X. Турьянов
Санкт-Петербургская медицинская академия имени И. И. Мечникова,
Пензенский институт усовершенствования врачей,
Саратовский медицинский институт,
Медицинская академия последипломного образования, г. Москва

Вирусный гепатит В (ВГВ) — одна из важнейших медико-социальных проблем современности, так как в мире ежегодно погибает около 2 млн человек с разными формами ВГВ инфекции, из них около 100 тысяч от фульминантных форм ВГВ, еще полмиллиона — от острой инфекции, около 700 тысяч — от цирроза печени и 300 тыс. — от гепатоцеллюлярной карциномы. За 15-20 лет от ВГВ в мире гибнет больше людей, чем за всю Вторую мировую войну [1-2]. В последние 3 года заболеваемость ВГВ в России составляет 18,1-21,9 случая на 100 тыс. населения. В настоящее время среди заболевших преобладают молодые люди и подростки, в отличие от 70-80-х годов, когда 80% заболевших составляли лица старше 40-50 лет.

Наибольшие успехи в лечении хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) получены при проведении интерферонотерапии. Применяются различные препараты рекомбинантного интерферона-альфа (ИФН-а) [4]. К сожалению, стабильных положительных результатов удается достичь не более чем у 30-35% больных ХВГВ. [5, 6]. В то же время, при парентеральном применении интерферонов нередко возникают побочные эффекты [7, 8].

Новые возможности в лечении больных ХВГВ появились при использовании интерфероногенов. Это вещества природного или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме человека продукцию эндогенного ИФН, обладающего преимуществами перед экзогенным ИФН. Наиболее изученным индуктором ИФН является акридонуксусная кислота (циклоферон). При введении циклоферона вырабатывается ИФН, не обладающий антигенностью, а регуляторные механизмы синтеза защищают организм от перенасыщения интерферонами. Однократное введение циклоферона обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН [9-11].

К препаратам выбора при лечении ВГВ-инфекции относится и ламивудин (зеффикс, эпивир). Он оказывает мощное подавляющее действие на репликацию ВГВ, ингибируя альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы, нарушает сборку частиц вириона [12]. Однако, по данным ряда авторов, нередко отмечается рецидив репликации вируса после прекращения терапии ламивудином, что может сочетаться с резким подъемом уровня АЛТ [13, 14]. Длительное лечение ламивудином провоцирует развитие устойчивости вируса из-за появления YMDD мутантных форм, что, как правило, сопровождается возобновлением репликации вируса и повышением АЛТ, несмотря на продолжающееся лечение [15, 16]. Одним из вариантов оптимизации терапии ХВГВ является комбинация препарата ИФН-а, в том числе пегилированной формы, с ламивудином [17]. Данная комбинация повышает эффективность терапии ХВГВ и снижает образование мутантных штаммов [18,19]. Хотя существует мнение о неэффективности комбинации интерферона с ламивудином, интерферон используется для терапии пациентов с ламивудин-резистентными штаммами вируса ХВГВ [20, 21]. Среди новых подходов к терапии ХВГВ — назначение комбинации индуктора интерферона и ламивудина.

Цель исследования

Целью исследования, результаты которого приведены в данной статье, была оценка эффективности различных схем противовирусной терапии больных ХВГВ (монотерапия циклофероном или ламивудином и комбинированная — циклоферон+ламивудин).

Материалы и методы исследования

В исследование, проведенное в Государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, Институте усовершенствования врачей (Пенза), Саратовском медицинском институте, было включено 300 пациентов кавказской расы, разделенных на три группы. Первая (n=100) получала монотерапию циклофероном. Вторая группа (n=100) — монотерапию ламивудином. Третья группа (n=100) комбинированную терапию циклофероном и ламивудином.

В программу исследования включались пациенты, соответствующие следующим критериям: больные (мужчины/женщины) в возрасте 20-40 лет (табл. 1) с впервые установленным диагнозом хронического гепатита В в фазе репликации (ДНК ВГВ+), длительностью заболевания ХВГВ менее 5 лет и уровнем АЛТ, превышающим норму в 1,5-8 раз.

Таблица 1. Распределение больных ХВГВ по возрасту

Таблетки циклоферона применяли 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница) из расчета 10-15 мг/кг массы тела (4-6 таблеток на прием). Длительность курса 12 мес. Ламивудин применяли 1 раз в сутки, ежедневно, из расчета 3 мг/кг массы тела, но не более 100 мг в сутки. Длительность курса 12 мес. При необходимости больные получали гепатопротекторы (карсил, лив-52, хофитол, гепабене, лохеин), спазмолитики (нош-па, никошпан), ферменты (мезим-форте, фестал, панкреатин, креон, панцитрат), при запорах — лактулозу.

Оценку эффективности применения циклоферона и ламивудина осуществляли в 5 точках: через 1, 3, 6, 12 месяцев от начала терапии и через 6 месяцев после окончания лечения. Основным критерием было отсутствие в сыворотке крови ДНК ВГВ через 6 месяцев после завершения лечения.

Для интегральной оценки лечебной эффективности препарата была использована шкала качества жизни SF-36.

Результаты исследования были статистически обработаны с помощью пакета статистических программ Statgrancs. Различия считались достоверными при рПод наблюдением находилось 300 больных ХВГВ в возрасте от 20 до 40 лет (табл. 1)

Среди наблюдаемых пациентов преобладали молодые люди мужского пола (табл. 2), что соответствует эпидемиологической ситуации заболеваемости ХВГВ.

Таблица 2. Распределение больных ХВГВ по полу

Таблица 3. Характеристика групп больных хроническим гепатитом В

Диагноз ставился на основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимических тестов с использованием рутинных методов определения в сыворотке АЛТ, ACT, билирубина с фракциями, протеинограммы, а также углубленных серологических обследований с выявлением HBsAg, HBeAg, HBcorAB, HBsAB, HBeAB методом ИФА, детекцией ДНК ВГВ методом ПЦР.

К началу терапии у всех больных был диагностирован ХВГВ с умеренной активностью трансаминаз (в 4,5-8 раз выше нормы) в фазе репликации (обнаружение HBeAg и ДНК ВГВ). Срок инфицирования не превышал 5 лет. У 132 чел. (44%) — до 1 года, у 60 чел. (20%) — от 1 года до 3 лет и у 108 (36%) —от 3 до 5 лет.

Ведущими синдромами у наблюдаемых больных были: диспептический в 40,0-43,0% случаев, астеновегетативный в 62,0-66,0% случаев, однако самым частым клиническим проявлением ХВГВ было увеличение печени (табл. 4). Лишь у части больных регистрировались «малые» печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.), желтуха и увеличение селезенки отмечалось не всегда.

Таблица 4. Частота регистрации клинических симптомов у наблюдаемых больных

Среди лабораторных показателей (табл. 5) у всех больных регистрировалась гиперферментемия (уровень АЛТ и ACT превышал норму в 4,5-8 раз). У 36-42,0% больных отмечалась билирубинемия, его уровень не превышал норму более чем в 2 раза. У 11-13,0% больных наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции.

Таблица 5. Биохимические показатели крови у больных ХВГВ до начала терапии

Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией была невыраженной, до 25-26,7%, и отмечалась у 15-18% больных.

Результаты исследования

Субъективное улучшение (табл. 6) при проведении противовирусной терапии отметили практически все пациенты. Так, 29% больных, получавших ламивудин, и 45%, получавших циклоферон, сообщили о значительном улучшении самочувствия, но наиболее высоко субъективно оценили больные комбинированную терапию циклофероном и ламивудином — 59%.

Таблица 6. Субъективная оценка эффективности препаратов у больных ХВГВ

* Значения, существенно (р

Использование любой схемы терапии сопровождалось положительными результатами: пациенты 1-й и 3-й групп отмечали более быстрое, чем у больных 2-й группы, повышение работоспособности и исчезновение слабости. У пациентов, получавших комбинированную противовирусную терапию, после лечения увеличение печени регистрировалось достоверно реже, лишь в 22%, а после монотерапии в 59 и 45% случаев соответственно.

Снижение уровня ферментов (АЛТ) до нормы регистрировалось не только у больных с комбинированной терапией, но и у получавших монотерапию циклофероном, нормализация в этих группах происходила достоверно быстрее в сравнении с монотерапией ламивудином (см. рисунок). Худшие биохимические результаты у больных, получавших ламивудин, по-видимому, связаны с отсутствием у этого препарата прямого противовоспалительного действия на ткань печени.

Динамика АЛТ у исследуемых больных в течение первых шести месяцев терапии

Первичная биохимическая ремиссия регистрировалась у 25% больных, получавших комбинированную терапию, и у 20% получавших монотерапию циклофероном, без статистически достоверной разницы между этими двумя группами.

Используемые препараты оказывали выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-НВе регистрировалось в разных группах от 33 до 54% — самое высокое у больных, получавших комбинированную терапию. Вирусологический ответ (снижение ДНК ВГВ до неопределяемых цифр) после курса циклоферона был чуть ниже применения ламивудина (33% против 44%).

Таблица 7. Эффективность терапии противовирусными препаратами больных хроническим гепатитом В

Значения (р

Нами зарегистрирован 1 случай элиминации HBsAg у больной, получавшей комбинированную терапию.

В целом препараты хорошо переносились и давали минимальные побочные эффекты. Нежелательные реакции на фоне лечения противовирусными препаратами были зафиксированы у 2 пациентов, получавших циклоферон (2%), 4 человек, принимавших ламивудин (4%), и 3 больных, лечившихся комбинированным курсом терапии ламивудин+ циклоферон (3%). Наиболее часто встречались обострения сопутствующей соматической патологии, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта; исключение составляет один пациент, у которого на поздних сроках применения ламивудина развилась тромбоцитопения с резким снижением тромбоцитов, потребовавшая отмены препарата.

Обсуждение результатов

Исследование показало, что монотерапия циклофероном дает хороший первичный эффект (первичная ремиссия) в виде быстрой нормализации печеночных ферментов (1-3-й месяцы лечения), что говорит о высоком противовоспалительном действии препарата. Однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ после циклоферонотерапии не превышает 33%. Использование ламивудина по результатам исследования не совсем оправдало наши ожидания. Первичная биохимическая ремиссия регистрировалась еще реже, чем при применении циклоферона (13% против 20%), а полная стабильная ремиссия лишь у 44% больных. Основная причина низкой эффективности ламивудина, по-видимому, вирусная резистентность мутантов по YMDD-мутации в ВГВ-полимеразе. Следствие этих процессов — возобновление репликации вируса и повышение АЛТ в сыворотке крови, несмотря на продолжающуюся терапию. В то же время ведение пациентов с возникшей мутацией неоднозначно. Некоторые специалисты предпочитают продолжение терапии даже после формирования резистентности с целью поддержания более низкого уровня ДНК ВГВ, АЛТ и гистологического улучшения, а также реактивации дикого штамма ВГВ. Другие считают, что продолжение лечения пациентов с наступившей резистентностью к ламивудину неэффективно.

В данном исследовании мутация в pre С-зоне HBV регистрировалась у 8 человек, YMDD-мутации в ВГВ-полимеразе у 44 чел. (табл. 8), причем 6 больным пришлось отменить терапию. В то же время необходимо обратить внимание, что у больных, получавших циклоферон, мутантные вирусы не возникали, а применение комбинированной терапии снижало их появление до 14%, эффективность же терапии за счет этого возрастала до 54%, то есть применение комбинированной терапии и, в частности, циклоферона и ламивудина — перспективное направление.

Таблица 8. Частота появления мутантных вирусов при различных схемах терапии

* Значения, существенно (р

1. Установлена высокая клиническая эффективность исследуемых препаратов (циклоферон и ламивудин) при терапии больных ХВГВ. Полная стойкая ремиссия (со снижением ДНК ВГВ до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АЛТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) составила: с применением циклоферона — 33%, с применением ламивудина — 44%, с применением комбинированной терапии (циклоферон+ламивудин) — 54%.
2. В процессе лечения ламивудином появляются мутантные вирусы и формируется резистентность к этому препарату. Применение циклоферона препятствует этому.
3. Таблетки циклоферона (в дозе 10-15 мг/кг массы) при длительном применении (12 месяцев) не вызывали побочных и аллергических реакций при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с ламивудином.

источник

Хронический вирусный гепатит – группа инфекционных поражений печени, протекающих с воспалительными дистрофически-пролиферативными изменениями паренхимы органа. Клиническими проявлениями хронических вирусных гепатитов служат диспепсический, астеновегетативный и геморрагический синдромы, стойкая гепатоспленомегалия, нарушения функции печени. Диагностика включает определение в сыворотке маркеров гепатитов В, С, D, F и G; оценку биохимических проб печени, УЗИ печени, реогепатографию, пункционную биопсию печени, гепатосцинтиграфию. Лечение хронических вирусных гепатитов консервативное, включающее диету, прием эубиотиков, ферментов, гепатопротекторов, противовирусных препаратов.

Под хроническими вирусными гепатитами в гастроэнтерологии понимают этиологически неоднородные антропонозные заболевания, вызываемые гепатотропными вирусами (A, B, C, D, E, G), имеющие манифестное течение продолжительностью свыше 6 месяцев. Хронические вирусные гепатиты чаще встречаются в молодом возрасте и при отсутствии адекватной терапии приводят к раннему развитию цирроза, рака печени и гибели пациентов. Прогрессирование заболевания ускоряется при злоупотреблении наркотиками, алкоголем, одновременном инфицировании несколькими вирусами гепатита или ВИЧ.

Хронические гепатиты этиологически тесно связаны с острыми формами вирусных гепатитов В, С, D, Е, G, особенно протекающими в легком желтушном, безжелтушном или субклиническом варианте и принимающими затяжной характер.

Хронический вирусный гепатит обычно развивается на фоне неблагоприятных факторов – неправильного лечения острого гепатита, неполной реконвалесценции на момент выписки, отягощенного преморбидного фона, алкогольной или наркотической интоксикаций, инфицирования другими вирусами (в т. ч. гепатотропными) и т. д.

Ведущим патогенетическим механизмом при хроническом вирусном гепатите служит нарушение взаимодействия иммунных клеток с содержащими вирус гепатоцитами. При этом отмечается дефицит Т-системы, депрессия макрофагов, ослабление системы интерфероногенеза, отсутствие специфического антителогенеза в отношении антигенов вирусов, что в конечном итоге нарушает адекватное распознавание и элиминацию иммунной системой антигенов вирусов на поверхности гепатоцитов.

С учетом этиологии различают хронические вирусные гепатиты В, С, D, G; сочетания В и D, В и С и др., а также неверифицированный хронический вирусный гепатит (неясной этиологии).

В зависимости от степени активности инфекционного процесса выделяют хронические вирусные гепатиты с минимальной, слабо выраженной, умеренно выраженной, выраженной активностью, фульминантный гепатит с печеночной энцефалопатией. Минимальная степень активности (хроническая персистенция вирусного гепатита) развивается при генетически обусловленном слабом иммунном ответе, когда отмечается пропорциональное угнетение всех показателей клеточного иммунитета (Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, Т-хелперов, Т-киллеров и др.). Низкая, умеренная и выраженная активность хронического вирусного гепатита имеет место при резком дисбалансе иммунной регуляции.

В течении хронического вирусного гепатита различают стадии:

1. с отсутствием фиброза;
2. с наличием слабовыраженного перипортального фиброза;
3. с наличием умеренного фиброза с портопортальными септами;
4. с наличием выраженного фиброза с портоцентральными септами;
5. с развитием цирроза печени;
6. с развитием первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

Хронический вирусный гепатит может протекать с ведущим цитолитическим, холестатическим, аутоиммунным синдромом. Цитолитический синдром характеризуется интоксикацией, повышением активности трансаминаз, снижением ПТИ, диспротеинемией. При холестатическом синдроме преимущественными проявлениями служат кожный зуд, увеличение активности ЩФ, ГГТП, билирубина. Аутоиммунный синдром протекает с астеновегетативными явлениями, артралгиями, диспротеинемией, гипергаммаглобулинемией, повышением активности АлАТ, наличием различных аутоантител.

В зависимости от развивающихся осложнений различают хронический вирусный гепатит, отягощенный печеночной энцефалопатией, отечно-асцитическим синдром, геморрагическим синдромом, бактериальными осложнениями (пневмонией, флегмоной кишки, перитонитом, сепсисом).

Клиника хронического вирусного гепатита определяется степенью активности, этиологией заболевания, а выраженность симптоматики – сопутствующим фоном и длительностью поражения. Наиболее характерными проявлениями служат астеновегетативный, диспепсический и геморрагический синдромы, гепато- и спеномегалия. Астеновегетативные проявления при хроническом вирусном гепатите характеризуются повышенной утомляемостью, слабостью, эмоциональной лабильностью, раздражительностью, агрессивностью. Иногда отмечаются жалобы на нарушение сна, головную боль, потливость, субфебрилитет.

Явления диспепсии связаны как с нарушением нормального функционирования печени, так и с частыми сопутствующими поражениями билиарного тракта, 12-перстной кишки и поджелудочной железы, поэтому сопровождают большинство случаев хронического вирусного гепатита. Диспепсический синдром включает ощущения тяжести в эпигастрии и подреберье, метеоризм, тошноту, отрыжку, непереносимость жирной пищи, ухудшение аппетита, неустойчивость стула (склонность к поносам). Желтуха не является патогномоничным симптомом хронического вирусного гепатита; в отдельных случаях может отмечаться субиктеричность склер. Явная желтуха чаще появляется и нарастает по мере развития цирроза и печеночной недостаточности.

В половине наблюдений у больных с хроническим вирусным гепатитом отмечается геморрагический синдром, характеризующийся склонностью к кожным кровоизлияниям, носовым кровотечениям, петехиальным высыпаниям. Геморрагии обусловлены тромбоцитопенией, нарушением синтеза факторов свертываемости. У 70 % пациентов отмечается появление внепеченочных знаков: телеангиэктазий (сосудистых звездочек), пальмарной эритемы, капиллярита (расширения капилляров), усиленного сосудистого рисунка на груди.

К внепеченочным проявлениям хронического вирусного гепатита относятся миалгии и артралгии, периферическая полинейропатия, аменорея, гинекомастия, снижение либидо, поражение глаз и слюнных желез. При преобладающем аутоиммунном синдроме могут присоединяться узелковый периартериит, кардиомиопатия, антифосфолипидный синдром, дерматомиозит, гранулематоз, болезнь Такаясу, аутоиммунный гепатит, хронический гломерулонефрит, сахарный диабет и др.

При хроническом вирусном гепатите отмечается гепатомегалия: печень может выступать из-под реберной дуги на 0,5-8 см; верхняя граница определяться перкуторно на уровне VI—IV межреберий. Консистенция печени становится плотноэластической или плотной, может отмечаться повышенная чувствительность или болезненность при пальпации. У большинства пациентов также выявляется спленомегалия. Расширение вен пищевода, геморроидальных вен, развитие асцита свидетельствуют о запущенности хронического вирусного гепатита и формировании цирроза печени.

Диагноз хронического вирусного гепатита устанавливается при длительно текущем (свыше 6 месяцев) инфекционном процессе, вызванном вирусами гепатита В, С, D, F, G; наличии гепатоспленомегалии, астенического, диспепсического и геморрагического синдромов.

С целью верификации формы заболевания проводится определение маркеров вирусных гепатитов методом ИФА, обнаружение РНК вирусов с помощью ПЦР-диагностики. Из биохимических показателей функции печени наибольший интерес представляет исследование АлАт и АсАТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), лецитинаминопептидазы (ЛАП), сывороточной холинэстеразы (ХЭ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), билирубина, холестерина и др., позволяющих судить о степени повреждения паренхимы печени при хроническом вирусном гепатите. С целью оценки состояния гемостаза производится исследование коагулограммы, определение количества тромбоцитов.

УЗИ печени позволяет увидеть изменения печеночной паренхимы (воспаление, уплотнение, склерозирование и пр.). С помощью реогепатографии изучается информация о состоянии внутрипеченочной гемодинамики. Проведение гепатосцинтиграфии показано при признаках цирроза печени.

Биопсия печени и морфологическое исследование биоптата выполняется на заключительном этапе обследования для оценки активности хронического вирусного гепатита.

В стадии ремиссии хронического вирусного гепатита необходимо придерживаться диеты и щадящего режима, проводить профилактические курсы приема поливитаминов, гепатопротекторов, желчегонных средств. Обострение хронического вирусного гепатита требует стационарного лечения.

Основу базисной терапии хронического вирусного гепатита составляет диетический стол № 5; назначение препаратов, нормализующих кишечную микрофлору (лактобактерин, бифидумбактерин, бификол); ферментов (фестал, энзистал панкреатин); гепатопротекторов (рибоксин, карсил, гептрал, эссенциале и др.). Целесообразен прием настоев и отваров, обладающих противовирусным (календула, зверобой), спазмолитическим и слабым желчегонным и действием (спорыш, мята).

При цитолитическом синдроме необходимы внутривенные инфузии белковых препаратов и свежезамороженной плазмы, проведение плазмафереза. Купирование холестатического синдрома проводится с помощью адсорбентов (активированный уголь, полифепам, билигнин), препаратов ненасыщенных жирных кислот (хенофальк, урсофальк). При аутоиммунном синдроме назначаются иммунодепрессанты, глюкокортикоиды, делагил, проводится гемосорбция.

Этиотропная терапия хронического вирусного гепатита требует назначения противовирусных препаратов: синтетических нуклеозидов (ретровир, фамвир), интерферонов (виферон, роферон А) и др.

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом находятся на пожизненном диспансерном учете у инфекциониста-гепатолога. Неблагоприятное течение хронические вирусные гепатиты приобретают при отягощенном фоне: одновременном инфицировании несколькими вирусами, злоупотреблении алкоголя, наркотической зависимости, ВИЧ-инфекции. Исходом хронических вирусных гепатитов служит цирроз и рак печени.

Профилактика хронизации инфекционного процесса заключается в выявлении малосимптомных форм вирусного гепатита, проведении адекватного лечения и контроле за реконвалесцентами. Пациенты, перенесшие вирусные гепатиты, должны придерживаться рекомендуемой врачом диеты и образа жизни.

источник

Гепатит C (вирусный гепатит C, ВГС, Hepatitis С) — антропонозная инфекционная болезнь с контактным механизмом передачи возбудителя, характеризуемая лёгким или субклиническим течением острого периода болезни, частым формированием хронического гепатита C, возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Коды по МКБ -10
В17.1. Острый гепатит C.
В18.2. Хронический гепатит C.

Возбудитель — вирус гепатита C (HCV), относят к семейству Flaviviridae. Вирус имеет липидную оболочку, сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, нуклеокапсид содержит однонитевую линейную РНК. Геном содержит около 9600 нуклеотидов. В геноме HCV выделяют две области, одна из которых (локус соre, Е1 и Е2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, белки оболочки), другая (локус NS2, NS3, NS4А, NS4В, NS5А и NS5В) — неструктурные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса (протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Изучение функциональной роли белков, кодируемых в неструктурной области генома HCV и участвующих в репликации вируса, имеет исключительную важность для создания новых ЛС, которые могли бы блокировать репликацию вируса.

Установлено, что HCV циркулирует в организме человека в виде смеси мутантных штаммов, генетически отличаемых друг от друга и получивших название «квазивидов». Особенность строения генома HCV — его высокая мутационная изменчивость, способность постоянно изменять свою антигенную структуру, что позволяет вирусу избегать иммунной элиминации и длительно персистировать в организме человека. Согласно наиболее распространённой классификации, выделяют шесть генотипов и свыше ста субтипов HCV. В различных регионах Земли циркулируют разные генотипы вируса. Так, в России распространены преимущественно генотипы 1в и 3а. Генотип не влияет на исход инфекции, но позволяет предсказать эффективность лечения и во многих случаях определяет его длительность. Пациенты, инфицированные генотипами 1 и 4, хуже отвечают на противовирусную терапию. В качестве экспериментальной модели для изучения ВГC могут выступать только шимпанзе.

Вирусный гепатита C — антропоноз;

единственный источник (резервуар) возбудителя инфекции — человек, больной острым или хроническим гепатитом. Вирусный гепатит C относят к инфекциям с контактным (кровоконтактным) механизмом передачи возбудителя, реализация которого происходит естественным (вертикальным — при передаче вируса от матери к ребёнку, контактным — при использовании предметов быта и при половых контактах) и искусственным (артифициальным) путями.

Искусственный путь заражения может быть реализован посредством гемотрансфузий инфицированной крови или её препаратов и любых парентеральных мани- пуляций (медицинского и не медицинского характера), сопровождаемых нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, если манипуляции проводились инструментами, контаминированными кровью, содержащей HCV.

Естественные пути заражения гепатитом С реализуются реже, чем при гепатите В, что связано, вероятно, с более низкой концентрацией HCV в биологических субстратах. Риск заражения ребёнка серопозитивной матерью в среднем составляет 2%, возрастает до 7% при выявлении РНК HCV в крови беременной, до 10%, если женщина практикует внутривенное введение наркотиков, и до 20%, если у беременной регистрируют коинфекцию HCV и ВИЧ. Инфицированным матерям не противопоказано кормление грудью, однако при наличии трещин на сосках, по мнению некоторых исследователей, от кормления грудью следует воздержаться. От ребёнка к ребёнку инфекция передается редко, поэтому посещение ребёнком школы и его общение с другими детьми, включая занятия контактными видами спорта, не ограничиваются. Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (пользование общей зубной щеткой, бритвой, маникюрными принадлежностями и др.).

Заражение постоянных половых партнёров-носителей HCV редко происходит половым путём. Поэтому, рекомендуя носителям HCV ставить в известность об инфекции своих половых партнёров, следует подчеркнуть, что риск передачи при половом контакте настолько мал, что некоторые специалисты считают использование презервативов необязательным. При большом числе половых партнёров вероятность заражения возрастает.

Особая опасность в распространении HCV — внутривенное введение наркотических средств без соблюдения правил безопасной инъекционной практики. У большинства вновь регистрируемых больных ОГС (70–85%) есть указания на внутривенное использование наркотических средств. Подъём заболеваемости гепатитом С в России в 90-х годах обусловлен ростом наркомании. По данным экспертов, в России насчитывается более 3 млн лиц, потребляющих наркотические и психотропные вещества, среди них в последние годы число анти-HCV позитивных возросло в 3–4 раза, поэтому данная категория лиц представляет особую опасность как источник вируса гепатита C. Группой риска также выступают пациенты, которым проводят гемодиализ, больные с онкологической и гематологической патологией и другие, получающие длительное и многократное стационарное лечение, а также медицинские работники, имеющие контакт с кровью, и доноры. Возможно также заражение HCV при переливании препаратов инфицированной крови, хотя в последние годы в связи с обязательным определением анти-HCV у доноров число заражённых после гемотрансфузий лиц резко сократилось и составляет 1–2% всех случаев заражения. Однако даже использование высокочувствительного метода ИФА для тестирования донорской крови не позволяет полностью исключить вероятность передачи этой инфекции, поэтому в трансфузиологическую службу в последние годы внедрён метод карантинизации препаратов крови. В некоторых странах мира проводят тестирование донорской крови на присутствие РНК HCV методом ПЦР. Возбудитель может передаваться не только при проведении парентеральных медицинских манипуляций (инъекции, стоматологические и гинекологические манипуляции, гастро-, колоноскопия и др.), но и при нанесении татуировок, ритуальных надрезов, при проведении пирсинга, маникюра, педикюра и т.д. в случае использования загрязнённых инфицированной кровью инструментов.

Естественная восприимчивость людей к HCV высока. Вероятность заражения в большой степени определяет инфицирующая доза. Выявляемые в организме инфицированного человека антитела не обладают протективными свойствами, и их обнаружение не свидетельствует о формировании иммунитета (показана возможность повторного инфицирования HCV как иным, так и гомологичным штаммом).

HCV в мире инфицировано около 3% популяции (170 млн человек), примерно у 80% лиц, перенёсших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита. Хроническая HCV-инфекция — одна из основных причин цирроза печени и наиболее частое показание для ортотопической трансплантации печени.

Анализ заболеваемости острым гепатитом C в нашей стране показывает, что в 2000 г. по сравнению с 1994 г. (первый год официальной регистрации) заболеваемость увеличилась почти в 7 раз: с 3,2 до 20,7 на 100 тыс. населения. С 2001 г. заболеваемость острым гепатитом C стала снижаться, и в 2006 г. этот показатель составил 4,5 на 100 тыс. населения. Необходимо учитывать, что данные официальной регистрации, вероятно, не полные, так как невозможно учесть те случаи острых вирусных гепатитов, которые протекают без желтухи (при остром гепатите C доля таких больных составляет около 80%). Основную группу заболевших составляют лица в возрасте 20–29 лет и подростки. В России на смену резкому подъёму заболеваемости острыми вирусными гепатитами, наблюдавшемуся в 1996–1999 гг., пришла эпидемия хронических вирусных гепатитов. В структуре хронических поражений печени доля вирусного гепатита C достигает более 40%.

Патогенез гепатита C изучен недостаточно.

После инфицирования HCV гематогенно попадает в гепатоциты, где преимущественно и происходит его репликация. Поражение клеток печени обусловлено прямым цитопатическим действием компонентов вируса или вирусспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита и иммунологически опосредованным (в том числе аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены HCV. Течение и исход инфекции HCV (элиминация вируса или его персистенция), определяет прежде всего эффективность иммунного ответа макроорганизма. При острой фазе инфекции уровень РНК HCV достигает высоких концентраций в сыворотке крови в течение первой недели после инфицирования. При остром гепатите С (как у людей, так и в эксперименте) специфический клеточный иммунный ответ запаздывает как минимум на один месяц, гуморальный — на два месяца, вирус «опережает» адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи (следствие Т-клеточного повреждения печени) редко наблюдают при остром гепатите C. Примерно через 8–12 нед после инфицирования, когда возникает максимальное увеличение уровня АЛТ в крови, происходит снижение титра РНК HCV. Антитела к HCV определяются несколько позже и могут вообще отсутствовать, а их появление не означает окончания инфекции. У большинства больных развивается ХГC с относительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2–3 порядка ниже, чем в острой фазе инфекции. Только небольшая часть больных (около 20%) выздоравливает, РНК HCV перестает определяться при использовании стандартных диагностических тестов. Исчезновение вируса из печени и, возможно, из других органов происходит позднее, чем из крови, поскольку возврат вирусемии обнаруживают у некоторых пациентов и подопытных шимпанзе даже через 4–5 мес после того, как РНК HCV перестала определяться в крови. До сих пор неизвестно, исчезает ли вирус из организма окончательно. Почти у всех спонтанно выздоровевших от острого гепатита C пациентов можно наблюдать сильный поликлональный специфичный ответ Т-клеток, что убедительно доказывает зависимость между длительностью и силой специфического клеточного иммунного ответа и благоприятным исходом болезни.

Напротив, клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно слабый, узкофокусный и/или непродолжительный. Факторы вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать HCV-инфекцию, изучены недостаточно. Известен феномен ускользания из-под контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью генома HCV, результатом чего является способность вируса к длительной (возможно, пожизненной) персистенции в организме человека.

При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепечёночных поражений, обусловленных иммунопатологическими реакциями иммунокомпетентных клеток, которые реализуются либо иммуноклеточными (гранулёматоз, лимфома-крофагальные инфильтраты), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты различной локализации).

Морфологические изменения в печени при гепатите C неспецифичны. Наблюдают преимущественно лимфоидную инфильтрацию портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидную инфильтрацию долек, ступенчатые некрозы, стеатоз, повреждение мелких жёлчных протоков, фиброз печени, которые встречают в различной комбинации и которые определяют степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической HCV-инфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдают жировую дистрофию, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании генотипом 3а, по сравнению с генотипом 1. Хронический гепатит C даже с невысокой степенью гистологической активности может сопровождать развитие фиброза печени. Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, часто выявляют и перивенулярный фиброз. Тяжёлый фиброз ведёт к развитию цирроза (диффузный фиброз с образованием ложных долек), на фоне которого возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени развивается у 15–20% больных с выраженными воспалительными изменениями в ткани печени. В настоящее время помимо морфологического описания полученных биоптатов разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное (ранговое) определение ИГА — активности воспалительно-некротического процесса в печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза (индекса фиброза). На основании этих показателей определяют прогноз заболевания, стратегию и тактику противовирусной терапии.

Инфицирование HCV приводит к развитию острого гепатита C, в 80% случаев протекающего в безжелтушной форме без клинических проявлений, в результате чего острую фазу заболевания диагностируют редко. Инкубационный период при остром гепатите C колеблется от 2 до 26 недель (в среднем 6–8 недель).

• По наличию желтухи в острой фазе болезни:
— Желтушный.
— Безжелтушный.
• По длительности течения.
— Острое (до 3 мес).
— Затяжное (более 3 мес).
— Хроническое (более 6 мес).
• По тяжести.
— Лёгкая.
— Среднетяжёлая.
— Тяжёлая.
— Фульминантная.
• Осложнения.
— Печёночная кома.
• Исходы.
— Выздоровление.
— ХГC.
— Цирроз печени.
— Гепатоцеллюлярная карцинома.

Клинические симптомы острого гепатита C не имеют принципиальных отличий от таковых при других парентеральных гепатитах. Длительность преджелтушного периода составляет от нескольких дней до 2 недель, может отсутствовать у 20% больных.

В преджелтушном периоде чаще всего преобладает астеновегетативный синдром, выражающийся слабостью, быстрой утомляемостью. Часто возникают диспепсические расстройства: снижение аппетита, дискомфорт в правом подреберье, тошнота и рвота. Существенно реже бывает артралгический синдром, возможен кожный зуд. Желтушный период протекает значительно легче, чем при других парентеральных гепатитах. Ведущие симптомы острого периода — слабость, снижение аппетита и чувство дискомфорта в животе. Тошноту и зуд встречают у трети больных, головокружение и головную боль — у каждого пятого, рвоту — у каждого десятого больного. Практически у всех больных увеличена печень, у 20% — селезёнка.

Для острого гепатита C характерны такие же изменения биохимических показателей, как при других парентеральных гепатитах: повышение уровня билирубина (при безжелтушной форме количество билирубина соответствует нормальным показателям), значительное повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз). Нередко отмечают волнообразный характер гиперферментемии, что не сопровождается ухудшением самочувствия. В большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к тридцатому дню после появления желтухи. Другие биохимические показатели (осадочные пробы, уровень общего белка и белковых фракций, протромбина, холестерина, ЩФ) — обычно в пределах нормальных значений. Иногда регистрируют увеличение содержания ГГТ. В гемограмме тенденция к лейкопении, в моче обнаруживают жёлчные пигменты.

Острый гепатит C протекает преимущественно в среднетяжёлой форме, у 30% больных — в лёгкой. Возможно тяжёлое течение болезни (редко), а фульминантный острый гепатит C, приводящий к летальному исходу, встречают очень редко. При естественном течении вирусного гепатита C 20–25% больных острым гепатитом C спонтанно выздоравливают, у остальных 75–80% происходит развитие хронического гепатита C. Окончательные критерии выздоровления после перенесённого острого гепатита C не разработаны, однако о спонтанном выздоровлении можно говорить в том случае, если у пациента, не получавшего специфическую противовирусную терапию, на фоне хорошего самочувствия и нормальных размеров печени и селезёнки определяют нормальные биохимические показатели крови, а в сыворотке крови не обнаруживают РНК HCV не менее чем в течение двух лет после перенесенного острого гепатита C. Факторы, связанные со спонтанной элиминацией вируса: молодой возраст, женский пол и определённое сочетание генов главного комплекса гистосовместимости.

У 70–80% лиц, перенёсших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита, который выступает наиболее распространённой патологией среди хронических вирусных поражений печени. Формирование хронического гепатита C может сопровождать нормализация клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом, однако, в последующем вновь появляется гиперферментемия и РНК HCV в сыворотке крови. Большинство больных с биохимическими признаками хронического гепатита C (70%) имеет благоприятное течение (слабовыраженную или умеренную воспалительную активность в ткани печени и минимально выраженный фиброз).

Отдалённый исход у этой группы пациентов пока неизвестен. У 30% больных хроническим гепатитом C болезнь имеет прогрессирующее течение, у части из них (12,5% — за 20 лет, 20–30% — за 30 лет) происходит формирование цирроза печени, который может быть причиной смерти. Декомпенсированный цирроз печени ассоциируется с повышенной смертностью и является показанием к трансплантации печени. У 70% больных причина смерти — гепатоцеллюлярная карцинома, печёночно-клеточная недостаточность и кровотечение. Для больных хроническим гепатитом C риск развития гепатоцеллюлярной карциномы через 20 лет после инфицирования составляет 1–5%. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год, 5-летняя выживаемость больных с этой формой рака составляет менее 5%.

Независимые факторы риска прогрессирования фиброза: мужской пол, возраст на момент инфицирования (прогрессирование происходит быстрее у пациентов, заражённых в возрасте старше 40 лет), инфицирование другими вирусами (HBV, ВИЧ), ежедневное употребление более 40 г чистого этанола.

Ещё один неблагоприятный фактор — избыточный вес, вызывающий развитие стеатоза печени, который, в свою очередь, способствует более быстрому формированию фиброза. Вероятность прогрессирования болезни не имеет связи с генотипом HCV или вирусной нагрузкой.

Особенность хронического гепатита C — латентное или малосимптомное течение в продолжение многих лет, обычно без желтухи. Повышение активности АЛТ и АСТ, выявление анти-HCV и РНК HCV в сыворотке крови в течение не менее 6 месяцев — основные признаки хронического гепатита C. Чаще всего эту категорию больных обнаруживают случайно, при обследовании перед оперативным вмешательством, при прохождении диспансеризации и т.д. Иногда пациенты попадают в поле зрения врача только при формировании цирроза печени и при появлении признаков его декомпенсации.

Хроническую HCV-инфекцию может сопровождать нормальная активность АЛТ при повторных исследованиях в течение 6–12 месяцев, несмотря на продолжающуюся репликацию РНК HCV. Доля таких пациентов среди всех больных с хронической инфекцией составляет 20–40%. У части из этой категории больных (15–20%) при проведении биопсии печени можно выявить серьёзные фиброзные изменения. Пункционная биопсия печени — важный диагностический метод, позволяющий выявить пациентов с прогрессирующим серьёзным поражением печени, нуждающихся в безотлагательной противовирусной терапии. Скорость прогрессирования фиброза печени у больных с нормальной активностью АЛТ, по-видимому, ниже, чем у пациентов с повышением её активности.

Внепечёночные проявления гепатита C встречают, по данным разных авторов, у 30–75% больных. Они могут выходить на первый план в течении болезни и определять прогноз заболевания. Течение хронического гепатита C могут сопровождать такие иммуноопосредованные внепечёночные проявления, как смешанная криоглобулинемия, красный плоский лишай, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы. Установлена роль HCV в развитии В-клеточной лимфомы, идиопатической тромбоцитопении, поражения эндокринных (тиреоидит) и экзокринных желёз (прежде всего, вовлечение в патологический процесс слюнных и слёзных желёз, в том числе в рамках синдрома Шёгрена), глаз, кожи, мышц, суставов, нервной системы и др.

Клинические симптомы при остром гепатите C у значительной части больных слабо выражены, поэтому диагностика острого гепатита C основана на комплексной оценке данных эпидемиологического анамнеза в сроки, соответствующие инкубационному периоду, желтухи, увеличения показателей билирубина, повышения уровня АЛТ более чем в 10 раз, наличия впервые выявленных маркёров гепатита C (анти-HCV, РНК HCV) при исключении гепатитов другой природы. Учитывая, что у большинства больных острым гепатитом C отсутствуют клинические признаки (симптомы) острого гепатита, а имеющиеся серологические и биохимические проявления не всегда позволяют отличить острый гепатит от обострения хронического, диагноз острого гепатита C устанавливают в тех случаях, когда наряду с характерными клинико-эпидемиологическими и биохимическими данными при первичном исследовании сыворотки крови отсутствуют антитела к HCV, которые появляются спустя 4–6 и более недель от начала болезни. Для диагностики острого гепатита C можно прибегнуть к выявлению вирусной РНК методом ПЦР, так как её можно обнаружить уже в первые 1–2 нед заболевания, в то время как антитела появляются только через несколько недель. Использование тест-систем третьего поколения, значительно более чувствительных и специфичных, позволяет выявить анти-HCV в сыворотке крови уже через 7–10 дней от начала желтухи. Анти-HCV можно обнаружить как при остром гепатите C, так и при хроническом гепатите C.

При этом анти-HCV антител IgM одинаково часто обнаруживают у больных как острым, так и хроническим гепатитом С. Таким образом, обнаружение анти-HCV IgM не может быть использовано как маркёр острой фазы вирусного гепатита C. Кроме того, анти-HCV могут изолированно циркулировать в крови пациентов, которые выздоровели после острого гепатита C или находятся в фазе ремиссии после элиминации РНК HCV в результате противовирусной терапии. Современные тест-системы позволяют повысить выявляемость анти-HCV у 98–100% иммунокомпетентных инфицированных лиц, в то время как у иммунокомпроментированных пациентов частота выявления анти-HCV значительно ниже. Необходимо помнить о возможности ложноположительных результатов при проведении реакции на анти-HCV, которые могут составлять 20% и более (у онкологических больных, при аутоиммунных заболеваниях и иммунодефицитах и др.).

Для подтверждения хронического гепатита C используют эпидемиологические и клинические данные, динамическое определение биохимических показателей, наличие в сыворотке крови анти-HCV и РНК HCV. Однако золотой стандарт диагностики хронического гепатита С — пункционная биопсия печени, которая показана пациентам, имеющим диагностические критерии хронического гепатита. Цели проведения пункционной биопсии печени — установление степени активности некротических и воспалительных изменений в ткани печени (определение ИГА), уточнение степени выраженности и распространённости фиброза — стадии болезни (определение индекса фиброза), а также оценка эффективности лечения. На основании результатов гистологического исследования ткани печени определяют тактику ведения больного, показания к проведению противовирусной терапии и прогноз заболевания.

• Стандарт диагностики острого гепатита С.
— Обязательные лабораторные исследования:
– клинический анализ крови;
– биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, протромбиновый индекс;
– иммунологическое исследование: анти-HCV, HBSAg, анти-HBC IgM, анти-ВИЧ;
– определение группы крови, резус-фактора;
– клинический анализ мочи и жёлчные пигменты (билирубин).
— Дополнительные лабораторные исследования:
– иммунологическое исследование: РНК HCV (качественный анализ), анти-дельта суммарные, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, ЦИК, LE-клетки;
– биохимический анализ крови: холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ, амилаза, ЩФ, ГГТ, церулоплазмин;
– кислотно-основное состояние крови;
– коагулограмма.
— Инструментальные исследования:
– УЗИ органов брюшной полости;
– ЭКГ;
– рентгенография органов грудной клетки.

• Стандарт диагностики хронического гепатита C.
— Обязательные лабораторные исследования:
– клинический анализ крови;
– биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба;
– иммунологическое исследование: Анти-HCV; HBSAg;
– клинический анализ мочи и жёлчные пигменты (билирубин).
— Дополнительные лабораторные исследования:
– биохимический анализ крови: холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ, амилаза, ЩФ, ГГТ, церулоплазмин, железо, гормоны щитовидной железы;
– коагулограмма;
– определение группы крови, резус-фактора;
– иммунологическое исследование: РНК HCV (качественный анализ), антидельта суммарные, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, ЦИК, LE-клетки, анти-HBC IgM; анти-дельта IgM; HBEAg; анти-HBE; ДНК HBV (качественный анализ), аутоантитела, анти-ВИЧ, α-фетопротеин;
– кал на скрытую кровь.
— Инструментальная диагностика(дополнительная):
– УЗИ органов брюшной полости;
– ЭКГ;
– рентгенография органов грудной клетки;
– чреcкожная пункционная биопсия печени;
– ЭГДС.

Дифференциальную диагностику проводят с другими вирусными гепатитами. При постановке диагноза учитывают, прежде всего, свойственное острому гепатиту C относительно лёгкое течение болезни со значительно меньшей степенью выраженности синдрома интоксикации, с быстрой нормализацией биохимических показателей. Большое значение при проведении дифференциальной диагностики имеет динамика маркёров вирусных гепатитов.

Таблица Дифференциальная диагностика острого гепатита C с острыми вирусными гепатитами другой этиологии и с заболеваниями, протекающими с синдромом желтухи

Наличие желтухи, дискомфорт или боль в животе, повышение активности АЛТ и АСТ, отсутствие маркёров вирусных гепатитов может потребовать консультации хирурга для исключения подпечёночного характера желтухи.

В17.1. Острый гепатит C, желтушный вариант, среднетяжёлая форма (РНК HCV+, анти-HCV+).
В18.2. Хронический гепатит C, репликативная фаза (РНК HCV + 3а генотип), умеренно выраженная активность (ИГА 10 баллов), слабый фиброз (индекс фиброза 1 балл).

Госпитализация показана при остром вирусном гепатите и подозрении на вирусный гепатит.

Режим полупостельный при лёгком и среднетяжёлом остром гепатите C. При тяжёлом течении острого гепатита C строгий постельный режим. При хроническом гепатите C — соблюдение режима труда и отдыха, не рекомендованы работа в ночную смену и на производствах, связанных с токсическими продуктами, командировки, поднятие тяжестей и др.

Диета щадящая (по кулинарной обработке и исключению раздражающих веществ), стол № 5.

В качестве этиотропного средства при лечении острого гепатита C применяют стандартный интерферон альфа-2. Увеличить количество выздоровевших (до 80–90%) от острого гепатита C удаётся при использовании следующих схем лечения:

— интерферон альфа-2 по 5 млн МЕ внутримышечно ежедневно в течение 4 недель, затем по 5 млн МЕ внутримышечно трижды в неделю в течение 20 нед;
— интерферон альфа-2 по 10 млн МЕ внутримышечно ежедневно до нормализации уровня трансаминаз (что происходит обычно на 3–6-й неделе от начала применения препарата).

Эффективна монотерапия пегилированным интерфероном альфа-2 в течение 24 недель.

Комплекс лечебных мероприятий при хроническом гепатите C включает проведение базисной и этиотропной (противовирусной) терапии. Базисная терапия предполагает соблюдение диеты (стол № 5), курсовое применение средств, нормализующих деятельность ЖКТ, влияющих на функциональную активность гепатоцитов (панкреатические энзимы, гепатопротекторы, жёлчегонные, средства для восстановления микрофлоры кишечника и др.).

Следует также ограничивать физическую нагрузку, оказывать пациентам психоэмоциональную и социальную поддержку, лечить сопутствующие заболевания. Цель проведения этиотропной терапии хронического гепатита C — подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и прекращение инфекционного процесса. Это является основой замедления прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждения формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышения качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

В настоящее время наилучший вариант проведения противовирусной терапии хронического гепатита C — комбинированное применение пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина в течение 6–12 мес (в зависимости от генотипа вируса, вызвавшего заболевание). Стандарт лечения хронического гепатита C — стандартный интерферон альфа-2, комбинация стандартного интерферона альфа-2 и рибавирина, а также комбинация пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина. Стандартный интерферон альфа-2 назначают в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно, пегилированный интерферон альфа-2a назначают в дозе 180 мкг, пегилированный интерферон альфа-2b — из расчёта 1,5 мкг/кг — 1 раз в неделю под кожу в течение 48 нед при генотипе 1 и 4, в течение 24 нед при других генотипах. Рибавирин принимают ежедневно в дозе 800–1200 мг в два приёма в зависимости от генотипа HCV и массы тела.

Принципиально важны установление показаний для этиотропной терапии хронического генотипа C и выбор адекватной программы её проведения. В каждом случае необходим тщательный дифференцированный подход при определении группы лиц, подлежащих лечению. Согласно рекомендациям согласительных конференций, проведённых в 2002 г., противовирусное лечение проводят только взрослым пациентам с хроническим гепатитом C, при наличии РНК HCV в сыворотке крови и при наличии гистологических признаков поражения печени.

Лечение можно не назначать пациентам с хроническим гепатитом C лёгкой степени тяжести, у которых вероятность прогрессирования заболевания при отсутствии отягощающих факторов (ожирения, чрезмерного употребления алкоголя, коинфицирования ВИЧ) низка. В этих ситуациях возможно динамическое наблюдение за течением болезни.

Лечение назначают пациентам с хроническим гепатитом на стадии F2 или F3 по системе METAVIR, вне зависимости от степени активности некротического воспаления печени, а также пациентам с циррозом печени (с целью получения вирусологического ответа, стабилизации процесса в печени, предотвращения гепатоцеллюлярной карциномы). После первичного курса лечения при отсутствии вирусологического ответа, но при наличии биохимического ответа может быть назначена поддерживающая терапия интерфероном альфа-2 для замедления прогрессии заболевания. Предикторы ответа на лечение при хроническом гепатите C — факторы хозяина и факторы вируса. Так, больные в возрасте менее 40 лет, пациенты с небольшой продолжительностью болезни и пациентки чаще отвечают на терапию интерфероном. Хуже поддаётся лечению болезнь у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, больных сахарным диабетом, стеатозом печени, ожирением. Поэтому модификация диеты перед началом лечения может улучшить её результаты. Частота ответа на лечение выше у больных со слабым фиброзом, чем при фиброзе 3–4-й стадии или при циррозе. Однако у половины больных с циррозом печени удаётся достичь вирусологического ответа (при генотипе 1 — у 37%, при не 1 — более чем у 70% больных), поэтому эта категория пациентов также должна получать противовирусную терапию, хотя тактика её проведения при необходимости должна подлежать коррекции. Частота успешного вирусологического ответа при лечении стандартным и пегилированным интерфероном альфа-2 в сочетании с рибавирином или без него зависит от генотипа HCV и вирусной нагрузки. Чаще всего на лечение отвечают больные с генотипами 2 и 3, у больных с генотипами 1 и 4 вероятность успешного вирусологического ответа существенно ниже. Пациенты с высокой вирусной нагрузкой (более 850 тыс. МЕ/мл) хуже отвечают на лечение, чем пациенты с низкой вирусной нагрузкой.

Большое значение в достижении эффекта при проведении противовирусного лечения имеет приверженность больного к лечению. Вероятность достижения эффекта выше, если больной получил полный курс лечения — более 80% дозы препаратов в течение более 80% от намеченного срока лечения.

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев — вирусологического (исчезновение РНК HCV из сыворотки крови), биохимического (нормализация уровня АЛТ) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза). Возможно несколько вариантов ответа на проведение противовирусного лечения. Если регистрируют нормализацию уровня АЛТ и АСТ и исчезновение РНК HCV в сыворотке крови сразу после окончания терапии, то говорят о полной ремиссии, о биохимическом и вирусологическом ответе в конце лечения.

Устойчивый биохимический и вирусологический ответ отмечают в том случае, если через 24 нед (6 мес) после прекращения курса лечения в сыворотке крови определяют нормальный уровень АЛТ и отсутствует РНК HCV. Рецидив болезни регистрируют тогда, когда повышается уровень АЛТ и АСТ и/или появляется РНК HCV в сыворотке крови после прекращения лечения.

Отсутствие лечебного эффекта означает отсутствие нормализации уровня АЛТ и АСТ и/или сохранение РНК HCV в сыворотке крови на фоне проводимого лечения. Прогнозирование эффективности проводимой противовирусной терапии возможно путём оценки раннего вирусологического ответа. Наличие раннего вирусологического ответа предполагает отсутствие РНК HCV или снижение вирусной нагрузки более чем на 2×lg10 в сыворотке крови через 12 нед лечения.

При регистрации раннего вирусологического ответа вероятность эффективной противовирусной терапии высока, в то время как его отсутствие указывает на низкие шансы достижения успешного вирусологического ответа даже в том случае, если курс лечения пациента составит 48 нед. В настоящее время при прогнозировании эффективности противовирусной терапии ориентируются на быстрый вирусологический ответ — исчезновение РНК HCV через 4 недели после начала противовирусного лечения.

Продолжительность лечения зависит от генотипа HCV. При генотипе 1, если через 12 недель от начала лечения отсутствует РНК HCV в сыворотке крови, то длительность лечения составляет 48 недель. В том случае если у больного с генотипом 1 вирусная нагрузка через 12 нед лечения снижается по крайней мере на 2×lg10 по сравнению с исходной, но РНК HCV продолжает определяться в крови, необходимо провести повторное исследование РНК HCV на 24-й нед лечения.

Если РНК HCV остаётся положительной через 24 недели, то лечение следует прекратить. Отсутствие раннего вирусологического ответа позволяет достаточно точно прогнозировать неэффективность дальнейшей терапии, в связи с чем лечение также следует прекратить. При 2-м или 3-м генотипе комбинированную терапию интерфероном с рибавирином проводят в течение 24 недель без определения вирусной нагрузки. При 4-м генотипе, как и при 1-м, рекомендуют комбинированное лечение в течение 48 недель. Во время лечения препаратами интерферонового ряда и рибавирином возможны нежелательные явления.

Обязательное условие терапии рибавирином — применение контрацепции обоими партнерами в течение всего периода лечения (рекомендуют также избегать наступления беременности ещё в течение 6 месяцев после окончания курса лечения). Побочные эффекты интерферона и рибавирина иногда вынуждают снижать их дозы (временно или постоянно) или отменять препараты. Во время лечения следует вести наблюдение за пациентами, осуществлять биохимический контроль (каждые две недели в начале лечения, затем ежемесячно), вирусологический контроль (при генотипе 1 — через 12 недель от начала терапии, при генотипе 2 или 3 — на момент окончания лечения). В некоторых случаях в конце курса лечения проводят повторную пункционную биопсию печени для оценки гистологической картины.

Исследуют гемограмму, один раз в четыре месяца — концентрацию креатинина и мочевой кислоты, ТТГ, АНФ.

Благодаря наличию общих путей передачи вирусов хронический гепатит C часто сопровождается инфицированием HBV и/или ВИЧ. Коинфекция повышает риск развития цирроза печени, терминальной печёночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы, а также смертности больных по сравнению с таковой у больных с моноинфекцией HCV. Предварительные данные свидетельствуют о том, что комбинация пегилированного интерферона и рибавирина позволяет добиться вирусологического и/или гистологического ответа у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С. При назначении противовирусной терапии больным с хроническим вирусным гепатитом при микст-инфекции выбор схемы лечения определяет наличие фазы репликации HBV и HСV.

Принципы проведения патогенетической и симптоматической терапии при остром гепатите C такие же, как и при других вирусных гепатитах. На фоне физического покоя и диеты (стол № 5) проводят дезинтоксикационную терапию в виде обильного питья или внутривенных вливаний 5–10% раствора глюкозы, полиионных растворов и аскорбиновой кислоты. По индивидуальным показаниям применяют ингибиторы протеаз, спазмолитики, гемостатические средства, гипербарическую оксигенацию, гемосорбцию, плазмаферез, лазеротерапию.

Прогноз при остром гепатите С существенно улучшился с внедрением противовирусной терапии, своевременное назначение которой позволяет добиться выздоровления у 80–90% больных. В том случае, когда диагностировать острую фазу инфекции не удалось и пациенты не получают противовирусную терапию, прогноз хуже — у 80% больных происходит формирование хронического гепатита C, у 15–20% больных с прогрессирующим течением заболевания возможно формирование цирроза печени в течение 20–30 лет. На фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год возникает первичная гепатоцеллюлярная карцинома.

Особенность диспансеризации больных вирусным гепатитом С — длительность проведения.

Больных гепатитом C наблюдают пожизненно в связи с отсутствием надёжных критериев выздоровления с целью своевременного выявления признаков реактивации инфекции и коррекции тактики наблюдения и лечения.

Вы перенесли острый гепатит C, и Вам необходимо знать, что исчезновение желтухи, удовлетворительные лабораторные показатели и хорошее самочувствие не являются показателями полного выздоровления, так как полное восстановление здоровья печени наступает в течение 6 мес. Для предупреждения обострения заболевания и перехода в хроническую форму важно строго соблюдать врачебные рекомендации, относимые к последующему наблюдению и обследованию в условиях поликлиники, режиму дня, диете, а также к условиям труда.

Возвращение к трудовой деятельности, связанной с большим физическим напряжением или профессиональными вредностями, допустимо не ранее чем через 3–6 мес после выписки. До этого возможно продолжение трудовой деятельности в режиме лёгкого труда.

После выписки из стационара следует остерегаться переохлаждения и избегать перегревания на солнце, не рекомендованы поездки на южные курорты на протяжении первых 3 мес. Также следует остерегаться приёма медикаментов, оказывающих побочное (токсическое) влияние на печень. После нормализации биохимических показателей крови на протяжении 6 месяцев запрещено участие в спортивных соревнованиях. Переболевших острым гепатитом С освобождают от профилактических прививок на 6 месяцев. Занятия спортом ограничивают лишь комплексом лечебной гимнастики.

На протяжении 6 месяцев после выписки необходимо обращать особое внимание на питание, которое должно быть достаточно полноценным, при полном исключении вредных для печени веществ. Алкогольные напитки (в том числе пиво) категорически запрещены. Питаться в течение дня необходимо регулярно через каждые 3–4 ч, избегая переедания.

— молоко и молочные продукты во всех видах;
— отварное и тушёное мясо — говядина, телятина, куры, индейка, кролик;
— отварная свежая рыба — щука, карп, судак и морская рыба (треска, окунь);
— овощи, овощные блюда, фрукты, квашеная капуста;
— крупяные и мучные изделия;
— супы овощные, крупяные, молочные;

Следует ограничить употребление:

— мясных бульонов и супов (нежирные, не чаще 1–2 раз в неделю);
— сливочного масла (не более 50–70 г в день, для детей — 30–40 г), сливок,
сметаны;
— яиц (не более 2–3 раз в неделю белковые омлеты);
— сыра (в небольшом количестве, только не острый);
— мясных продуктов (сосиски говяжьи, колбасы докторская, диетическая, столовая);
— икры лососёвых и осетровых, сельди;
— помидоров.

— алкогольные напитки;
— все виды жареных, копчёных и маринованных продуктов;
— свинина, баранина, гусь, утка;
— острые приправы (хрен, перец, горчица, уксус);
— кондитерские изделия (торты, пирожные);
— шоколад, шоколадные конфеты, какао, кофе;
— томатный сок.

Обследование перенёсших вирусный гепатит C проводят через 1, 3, 6 месяцев, а далее в зависимости от заключения диспансерного врача. Снятие с учёта при благоприятном исходе проводят не ранее 12 месяцев после выписки из стационара.

Помните, что только наблюдение врача-инфекциониста и регулярное лабораторное обследование позволит установить факт Вашего выздоровления или перехода заболевания в хроническую форму. В случае назначения врачом противовирусного лечения Вы должны строго соблюдать режим введения препарата и регулярно приходить на лабораторный контроль показателей крови, так как это позволит максимально снизить вероятность побочного действия препарата и обеспечить контроль над инфекцией.

Явиться на лабораторное обследование нужно в строго назначенный врачом день натощак.

Ваше первое посещение КИЗ поликлиники назначает лечащий врач. Установленные контрольные сроки повторных врачебных осмотров в поликлинике или гепатологическом центре — обязательны для всех, перенёсших гепатит C.

При необходимости Вы можете обращаться в кабинет последующих наблюдений стационаров, или гепатологический центр, или КИЗ поликлиники также и помимо этих сроков.

Будьте внимательны к своему здоровью!
Строго соблюдайте режим и диету!
Являйтесь регулярно на врачебные осмотры!

Специфическая профилактика отсутствует, поскольку выраженная изменчивость генома HCV создаёт серьёзные трудности для создания вакцины.

Неспецифическая профилактика вирусного гепатита C, как и других парентеральных гепатитов, включает совершенствование комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информированности населения о путях передачи возбудителя гепатита C и мерах профилактики заражения этим вирусом.

После госпитализации больного проводят заключительную дезинфекцию. Контактных обследуют лабораторно с целью выявления инфицированных лиц.

источник