Вирусные гепатиты пособие для врачей

(этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия)

Вирусные гепатиты (ВГ) — группа антропонозных, в большинстве своем, убиквитарных инфекций, включающих в настоящее время около 10 самостоятельных нозоформ. Несмотря на наличие у этих заболеваний этиопатогенетических, эпидемиологических и клинических различий всех их объединяет выраженная гепатотропность возбудителей и связанные с этим биохимические и клинические проявления поражения печени. Согласно расчетным данным ВОЗ инфицированность возбудителями ВГ в мире составляет около одного миллиарда человек.

В настоящее время в группу ВГ входят: вирусные гепатиты A (ВГА), В (ВГB), С (ВГC), D (ВГD), E (ВГЕ), F (ВГF), G (ВГG), а также гепатиты, вызываемые вирусами GBV (GBV-A, GBV-B, GBV-C), TTV и SEN.

В связи с все более широким внедрением современных вирусологических, иммунохимических и молекулярно-биологических методов диагностики в настоящее время у практических врачей имеется возможность верифицировать ВГА, ВГВ, ВГС, ВГD. В гепатологических центрах существуют тест-системы и для лабораторной диагностики ВГЕ, ВГG и др. Современные методы лаборатор­ной диагностики ВГ основаны на определении антигенных и антительных маркеров этих заболеваний. Вместе с тем клиническая интерпретация результатов этих исследований представляет определенные трудности для практических врачей.

В настоящем пособии представлены современные сведения об этиологии, эпидемиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении острых и хронических вирусных гепатитов, а также ориен­тировочные схемы объема, сроков обследования больных и трактовка полученных результатов. В приложении представлены алгоритмы диагностики ВГ и диагностические тест-системы, разрешенные к применению на территории России.

Вирусные гепатиты — группа этиологически неоднородных антропонозных заболеваний, вызываемых гепатотропными вирусами (A, B, C, D, E, G и, вероятно, другими), имеющая разные механизмы заражения и характеризующаяся преимущественным поражением гепатобилиарной системы с развитием общетоксического, диспепсического и гепатолиенального синдромов, нарушением функций печени и нередко желтухой. По механизмам и путям передачи выделяют две группы вирусных гепатитов: с фекально-оральным механизмом заражения — вирусные гепатиты A и E и с гемоперкутанным (кровоконтактным) механизмом, образующих группу, так называемых, парентеральных гепатитов B, D, C, G. Вирусы, вызывающие парентеральные гепатиты, обладают хрониогенным потенциалом, особенно сильно выраженным у вируса гепатита C. Кроме хронического гепатита, они обусловливают развитие цирроза печени и первичной гепатокарциномы.

Вирусный гепатит А (ГА) — острая энтеровирусная циклическая инфекция с преимуще­ственно фекально-оральным механизмом заражения.

Этиология. Возбудитель — вирус гепатита А (ВГА) — РНК-содержащий энтеровирус 72 типа, относящийся к семейству пикорнавирусов. ВГА устойчив к окружающей среде: при комнатной температуре мо­жет сохраняться в течение нескольких недель, а при 4°С — несколько месяцев. Однако его можно инактивировать кипячением в течение 5 минут, автоклавированием, ультрафиолетовым облучением или воздействием дезинфектантов.

Эпидемиология. Источником инфекции чаще всего являются больные с бессимптомной (субклинический и инаппарантный варианты) формой, безжел­тушным и стертым течением инфекцией или больные, находящиеся в инкубационном, про­дромальном периодах и начальной фазе периода разгара болезни, в фека­лиях которых обнаруживаются ВГА.(HAV).

Ведущий механизм заражения ГА — фекально-оральный, реализуе­мый водным, пищевым и контактно-бытовым путями передачи. Существует возможность реализации данного механизма и половым путем при орально-генитальных и, особенно, орально-анальных контактах. Удельный вес гемоперкутанного механизма, реализуемого, как правило, при парентеральном инфицировании, составляет около 5%. Наиболее часто это происходит при повторном применении игл и шприцев внутривенными пользователями наркотиков.

Восприимчивость к ГА всеобщая. Наиболее часто заболевание регис­трируется у детей старше 1 года (особенно в возрасте 3-12 лет и в органи­зованных коллективах) и у молодых лиц (20-29 лет). Дети до 1 года малочувствитель­ны к заражению ввиду сохранения у них пассивного иммунитета, переданного от матери. У людей в возрасте старше 30-35 лет вырабатывается активный иммунитет, под­тверждаемый обнаружением антител к вирусу (IgG-анти-HAV) в сыворот­ке крови 60-97 % доноров.

ГА свойственно сезонное повышение заболеваемости в летне-осен­ний период. Наряду с сезонным отмечается и циклическое повышение заболеваемости ГА через 3-5, 7-20 лет, что связано с изменением иммун­ной структуры популяции хозяев вируса.

Патогенез. ГА — острая циклическая инфекция, характеризующаяся четкой сменой периодов.

После заражения ВГА из кишечника проникает в кровь и далее в печень, где после фиксации к рецепторам гепатоцитов проникает внутриклеточно. На стадии первичной репликации отчетливых повреждений гепатоцитов не обнаруживается.. Новые поколения вирусов выделяются в желчные канальцы и далее поступают в кишечник и выделяются с фекалиями во внешнюю среду. Часть вирусной массы проникает в кровь, обусловливая развитие интоксикационной симптоматики продромального периода. Повреждения гепатоцитов, возникающие в ходе дальнейшего течения ГА обусловлено не репликацией вируса, а иммуноопосредованным цитолизом. В периоде разгара ГА морфологическое исследование позволяет выявить воспалительные и некробиотические процессы, происходящие преимущественно в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах. Эти процессы лежат в основе развития трех основных клинико-биохимических синдромов: цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического. К лаборатор­ным признакам цитолитического синдрома относятся повышение актив­ности ферментов АлАТ и АсАТ (аланинамино- и аспартатаминотрансферазы), уровня желе­за в сыворотке крови, снижение синтеза альбумина, протромбина и других факторов свертывания крови, эфиров холестерина. Начальным этапом цитолитического синдрома является повышение проницаемости мембра­ны гепатоцитов. Это обусловливает выход в кровь, прежде всего АлАТ — фермента, находящегося в цитоплазме печеночной клетки. Повышение активности АлАТ — ранний и надежный индикатор повреждения гепатоцита. Однако, следует подчеркнуть, что цитолитический синдром развива­ется в ответ на любое повреждающее воздействие (токсины вирусов, мик­робов, гипоксия, медикаменты, яды и пр.), поэтому повышение активно­сти АлАТ характерно не только для вирусных гепатитов. Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется повышением уровня бета- и гамма-глобулинов всех классов, изменением коллоидных проб (снижение сулемового тит­ра и повышение тимоловой пробы). Холестатический синдром проявля­ется повышением в крови уровня связанного билирубина, желчных кис­лот, холестерина, меди, активности щелочной фосфатазы, а также билирубинурией, уменьшением (исчезновением) уробилиновых тел в моче. Вследствие комплексных иммунных механизмов (усиление интерферонопродукции, активизации естественных киллеров, антителопродукции и активности антителозависимых киллеров) репликация виру­са прекращается, и происходит его элиминация из организма человека.. Для ГА не характерны ни длительное присутствие вируса в организме, ни развитие хронической формы болезни. Однако иногда течение заболевания может быть модифицировано в случаях ко-инфекции или суперинфекции другими гепатотропными вирусами. У лиц же с генетической предрасположенностью, возможно развитие хронического активного аутоиммунного гепатита 1-го типа.

Клиника. ГА характеризуется полиморфизмом клинических проявле­ний. Различают следующие формы степени выраженности клинических проявлений: бессимптомная (субклиническая и инаппарантная) и манифестная (желтушная, безжелтушная, стертая). По длительности течения: острое и затяж­ное. По степени тяжести течения: легкое, средней тяжести и тяже­лое.

Осложнения: рецидивы, обострения, поражения желчевыводящих путей.

Исходы: выздоровление без остаточных явлений, с остаточными явле­ниями — постгепатитный синдром, затяжная реконвалесценция, пораже­ние желчных путей (дискинезия, холецистит).

В манифестных случаях болезни выделяют следующие периоды: инку­бационный, преджелтушный (продромальный), желтушный и реконвалесценции.

Инкубационный период ГА составляет в среднем 14-28 дней (от 7 до 50 дней). Продромальный (преджелтушный) период, продолжительнос­тью в среднем 5-7 дней, характеризуется преобладанием токси­ческого синдрома, протекающего в гриппоподобном, диспепсическом, астеновегетативном и смешанном вариантах. Наиболее часто наблюдается «лихорадочно-диспепсический» вариант, для которого характерны острое начало с повышением температуры тела до 38-40°С в течение 1-3 дней, катаральные явления, головная боль, понижение аппетита, тошнота и чув­ство дискомфорта в эпигастральной области. Спустя 2-4 дня отмечаются изменение окраски мочи (холурия), приобретающей цвет пива или чая. В этот период увеличивается печень, пальпация которой весьма чувствительна и иногда — (у 10-20 % больных) селезенка. При биохимическом обследовании вы­являют повышение активности АлАТ. Затем наступает период разгара, продолжающийся в среднем 2-3 недели. Как правило, возникновение желтухи сопровождается ахолией кала, снижением температуры тела до нормального или субфебрильного уровня, уменьшением головной боли и других общеток­сических проявлений, что служит важным дифференциально-диагности­ческим признаком гепатита А.

В первую очередь приобретают желтушное окрашивание слизистая оболочка полости рта (уздечка языка, твердое небо) и склеры, в дальней­шем — кожа, при этом, как правило, степень желтушности соответствует тяжести болезни.

При обследовании больных в этот период, наряду с желтухой, отмеча­ются астенизация, тенденция к брадикардии и гипотензии, глухость сер­дечных тонов, обложенность языка, увеличение печени, край которой зак­руглен и болезнен при пальпации. В 1/3 случаев имеет место небольшое увеличение селезенки.

Фаза угасания желтухи протекает обычно медленнее, чем фаза нарас­тания, и характеризуется постепенным исчезновением признаков болез­ни. С исчезновением желтухи наступает период реконвалесценции, про­должительность которого весьма вариабельна (от 1-2 до 6-12 мес.) В это время у больных нормализуется аппетит, ликвидируются астеновегетативные на­рушения, восстанавливаются размеры печени, селезенки и функциональ­ные печеночные тесты. У 5-10% больных наблюдается затяжное течение бо­лезни, продолжительностью до нескольких месяцев, характеризующееся монотонной динамикой клинико-лабораторных показателей. Затяжное течение у подавляющего большинства больных заканчиваются выздоров­лением.

В период угасания симптомов у отдельных пациентов наступают обо­стрения болезни, проявляющиеся ухудшением клинических и лаборатор­ных показателей. Рецидивы возникают в период реконвалесценции через 1-3 мес. после клинического выздоровления и нормализации функцио­нальных тестов, характеризуются повторными клинико-биохимическими изменениями. Больные с затяжным течением ГА, обострениями и реци­дивами болезни требуют тщательного обследования для исключения воз­можной сочетанной инфекции (ГВ и др.) и связанной с ней хронизацией процесса.

Помимо указанных осложнений у ряда больных могут определяться признаки поражения желчных путей.

Исход ГА обычно благоприятный. Полное выздоровление наблюдается у 90 % больных, у остальных отмечаются остаточные явления в виде гепатофиброза, астеновегетативного (постгепатитного) синдрома, поражения билиарной системы при неизменных функциональных печеночных тестах. После перенесенного ГА иногда наблюдается синдром Жильбера, характе­ризующийся повышением в сыворотке крови уровня свободного билирубина при неизмененных других биохимических тестах.

Диагностика. Диагноз устанавливается с учетом комплекса эпидемио­логических данных (развитие болезни после контакта с больным ГА или пребывания в неблагополучном районе в период, соответствующий инку­бации ГА), клинических показателей (циклическое развитие заболевания с возникновением характерных клинико-патогенетических синдромов) и результатов лабораторных исследований. Среди них: гипертрансаминаземия с повышением активности АлАТ в 10-40 и более раз по сравнению с нормой, снижение сулемового титра, повышение тимоловой пробы, умеренное повышение содержания g-глобулиновой фракции в протеинограмме сыворотки крови, характер изменений гемограммы (нормоцитоз или лейкопения, относительный лимфоцитоз, замедление СОЭ).

Достоверное подтверждение диагноза ГА достигается иммунохимическими (РИА, ИФА и др.) методами, — обнаружением нарастания титра IgM-анти-HAV в продромальном периоде и начальной фазе периода разгара. IgG анти-HAV, определяемые в периоде реконваленсценции, имеют анамнестическое значение.

Дифференциальная диагностика ГА в продромальном периоде прово­дится с гриппом и другими ОРЗ, энтеровирусной инфекцией. В отличие от ГА для гриппа типично преобладание катарального и токсического, в первую очередь нейротоксического синдромов, тогда как изменение функциональных печеночных тестов и гепатомегалия не характерны. При аденовирусной и энтеровирусной инфекциях, сопровождающихся увеличе­нием печени, обычно выражены катаральные процессы в верхних дыха­тельных путях, миалгии.

Лечение. Терапевтические мероприятия в большинстве случаев огра­ничиваются назначением щадящей диеты с добавлением углеводов и умень­шением количества жиров (стол N 5), постельного режима в период разга­ра болезни, щелочного питья и симптоматических средств. Основные направления терапии приведены в табл.1. В периоде ре­конвалесценции назначают желчегонные препараты и по показаниям спазмолитические средства. После выписки из стационара пациенты не­трудоспособны не менее 14 дней. Сроки дальнейшей нетрудоспособности определяются клинико-биохимическими показателями. При сохранении повышения активности АлАТ в 2-3 раза и более вопрос о выписке на рабо­ту решается индивидуально с учетом профессии и социального статуса пациента.

Реконвалесценты ГА подлежат диспансерному наблюдению: перенесшие легкую форму — в течение 1 месяца, затем снимаются с учета при отсутствии остаточных явлений; среднетяжелую и тяжелую формы — в течение 3 месяцев, при необходимости — дольше, вплоть до выздоровления.

Профилактика. Проводится комплекс санитарно-гигиенических и противоэпидемических мероприятий, такой же как и при других кишечных инфекциях. Питьевая вода и пищевые продукты, свободные от ВГА — залог снижения заболеваемости. Необходима проверка качества водопро­водной воды на вирусное загрязнение.

Большое значение имеет повышение санитарной культуры населе­ния. За лицами, находившимися в контакте с больным ГА устанавливает­ся наблюдение сроком 35 дней, во время которого проводится системати­ческое (1 раз в неделю) клиническое наблюдение с целью раннего выявле­ния первых признаков болезни и биохимическое обследование — определение активности АлАТ.

Контактным детям и беременным по эпидпоказаниям вводится до­норский иммуноглобулин в дозах, соответствующих возрасту (от 1 года до 6 лет -0,75 мл, 7-10 лет -1,5 мл, старше 10 лет — 3,0 мл). Для иммунопрофилак­тики желательно иметь специфический иммуноглобулин с высоким титром антител к ВГА (0,05 мл/кг массы тела, внутримышечно).

Существующие инактивированные моновакцины «ГЕП-А-ин-ВАК», «HAVRIX» и дивакцины А/В предназначены для активной профилактики ГА прежде всего на территориях с высоким уровнем заболеваемости ГА.

источник

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

под общей редакцией Заслуженного деятеля науки РФ

академика РАМН профессора Ю.В.Лобзина

Вирусные гепатиты: Пособие для врачей / Т.П.Демиденко, В.А.Неверов;

ISBN 978-5-905469-01-5 Рецензент – зав.кафедрой инфекционных болезней СПб ГМА им. И.И.Мечникова, главный инфекционист СЗФО РФ, д-р мед. наук, профессор Т.В.Сологуб В книге, представляющей собой практическое пособие для врачей, даны основные сведения об этиологии, эпидемиоло гии, патогенезе и клинике вирусных гепатитов (ВГ) A, B, C, D и ряда других нозоформ. Описаны особенности клинических проявлений, изменений лабораторных показателей и ком плексной терапии при различных формах и вариантах тече ния ВГ. Подробно, с учетом собственного многолетнего прак тического опыта ведения больных этими заболеваниями, из ложены принципы диагностики, стратегии и тактики лечения, диспансеризации и профилактики, разработанные на основе современных методов и технологий выявления и терапии ВГ.

В разделах профилактики представлены данные о возмож ностях предотвращения перинатальной передачи инфекции.

Книга предназначена для врачей-инфекционистов, врачей об щей практики, семейных врачей, терапевтов, хирургов, дер матологов, ревматологов, педиатров, невропатологов, гастро энтерологов, эпидемиологов, акушеров-гинекологов и специ алистов других профилей.

© Демиденко Т.П., Неверов В.А., ISBN 978-5-905469-01- СОДЕРЖАНИЕ СОДЕРЖАНИЕ. Список сокращений. Введение. ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ). Вирусный гепатит А. Вирусный гепатит Е. Вирусный гепатит В (ГВ). Противовирусная терапия ХГВ. Особенности лечения отдельными группами препаратов. Критерии ответа на противовирусную терапию ГВ. Терапевтические стратегии. Мониторинг лечения. Лечение хронического гепатита В у больных с микст-инфекцией ВГВ/ВГС. Лечение и лабораторный мониторинг больных циррозом печени в исходе ХГВ. Лечение больных, у которых возможна реактивация HBV-инфекции. Специфическая профилактика ГВ. Вирусный гепатит В и беременность. Вирусный гепатит D (ГD). Хронический гепатит D. Противовирусное лечение ГD. Вирусный гепатит С. Лечение острого гепатита С. Хронический гепатит С. Естественное течение HCV-инфекции. Лабораторный мониторинг больного ВГС. Иммунохимическая и вирусологическая диагностика ОГС и ХГС. Морфологическая диагностика ХГС. Лечение хронического гепатита С. Повторное лечение бoльных, не ответивших на противовирусную терапию. Специальные группы больных. Противопоказания к противовирусной терапии ГС. Мониторинг лечения. Критерии ответа на противовирусное лечение. Модификация терапии в зависимости от вирусологического ответа. Латентная инфекция ВГС. Хронический гепатит С и беременность. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов. Вирусные гепатиты у больных ВИЧ/СПИДом. Гепатит В и ВИЧ-инфекция. Гепатит С и ВИЧ инфекция. Вирусный гепатит D и ВИЧ-инфекция. Хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома.. Классификация хронических вирусных гепатитов. Цирроз печени. Гепатоцеллюлярная карцинома. «Новые» вирусы гепатитов. Ведение реконвалесцентов вирусных гепатитов в амбулаторно-поликлинических условиях. Вирусный гепатит А. Вирусные гепатиты В, D, С. Ведение больных ХГ в амбулаторно-поликлинических условиях. Рекомендации по практическому использованию результатов определения маркеров вирусных гепатитов. Список использованной литературы. ПРИЛОЖЕНИЯ. Приложение 1. Санитарные правила «Профилактика вирусных гепатитов» СП 3.1.958-00. Приложение 2. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28 февраля 2008 г. N 14 г. Москва «Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.1.2341-08». Список сокращений antiHBc (анти-НВс) — антитела к ядерному антигену виру са гепатита B ccc ДНК — ковалентно замкнутая циркулярная ДНК CD — аббревиатура от англ. «Claster of differentiation» — кла стер дифференциации CD4+лимфоциты — кластер лимфоцитов с антигеном (субпопуляция Т-хелперов) CD8+лимфоциты — кластер лимфоцитов с антигеном (субпопуляция цитотоксических клеток) HBcAg — ядерный «core» антиген вируса гепатита B HBeAg — антиген «е» вируса гепатита B HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита B HBV-DNA (ДНК ВГВ) — ДНК вируса гепатита B HBxAg — антиген «x» вируса гепатита B HDVAg (ВГD Ag) — антиген вируса гепатита D HDV-RNA (РНК ВГD) — РНК вируса гепатита D IgG анти ВГD — антитела класса G к вирусу гепатита D IgG анти-HAV — антитела класса G к вирусу гепатита A IgM анти-HDV — антитела класса M к вирусу гепатита D IgM анти-НВс — антитела класса M к ядерному антигену вируса гепатита B IgM-анти-HAV — антитела класса M к вирусу гепатита A NFV — NF вирус pre-C/C-гена — участок генома вируса гепатита B pre-S (pre — S1, pre -S2) — зона и участки генома вируса ге патита B SENV — SEN вирус Th1 — T-хелперы 1-го типа Th2 — T-хелперы 2-го типа TTV — TT вирус АлАТ — аланинаминотрансфераза Анти-НВе — антитела к антигену «е» вируса гепатита B АРВ-препараты — антиретровирусные препараты АсАТ — аспартатаминотрансфераза БВО — быстрый вирусологический ответ ВГD — вирус гепатита D ВГА (HAV) — вирус гепатита A ВГВ (HBV) — вирус гепатита B ВГС (HCV) — вирус гепатита C ВГG (HGV) — вирус гепатита G ВРВП — варикозное расширение вен пищевода ГA — гепатит A ГB — гепатит B ГC — гепатит C ГD — гепатит D ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома ДЖВП — дискинезия желчевыводящих путей ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота МВО —медленный вирусологический ответ ИЛ-10 — интерлейкин — ИЛ-2 — интерлейкин — ИЛ-4 — интерлейкин — ИП — ингибиторы протеаз ИФН- — интерферон — кДа — килодальтон (дальтон — единица измерения молеку лярной массы) ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транс криптазы 5НУК — 5-нуклеотидаза ОГC — острый гепатит C ОПН — острая печеночная недостаточность ПБП — пункционная биопсия печени ПВТ — противовирусная терапия Пег-ИФН- 2 — пегилированный интерферон- Пег-ИФН-2 — пегилированный интерферон- ПЭГ-ИФН — интерферон-альфа, соединенный химической связью с молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ), т.

н. пегили рованный интерферон РНК — рибонуклеинова кислота СРК — синдром раздраженной кишки УВО — устойчивый вирусологический ответ ФНО- — фактор некроза опухоли ХГ — хронический гепатит ХГB — хронический гепатит B ХГС — хронический гепатит С ЦП — цирроз печени ЭГДС — эндогастродуоденоскопия Введение Вирусные гепатиты (ВГ) – группа убиквитарных, в боль шинстве своем, инфекций, этиологически ассоциированная с гепатотропными вирусами. Несмотря на наличие у этих заболеваний этиопатогенетических, эпидемиологических и клинических различий, всех их объединяет выраженная ге патотропность возбудителей и связанные с этим биохимиче ские и клинические проявления поражения печени. Соглас но расчетным данным ВОЗ инфицированность возбудителя ми ВГ в мире составляет около одного миллиарда человек.

В настоящее время в группу ВГ входят: вирусные гепати ты A (ГА), В (ГB), С (ГC), D (ГD), E (ГЕ). Кроме того, суще ствует ряд вирусов (HGV, TTV, SEN и NFV), значение кото рых в патологии печени уточняется.

В связи с все более широким внедрением современных вирусологических, иммунохимических и молекулярно биологических методов диагностики в настоящее время у практических врачей имеется возможность верифици ровать ГА, ГВ, ГС, ГD. В гепатологических центрах суще ствуют тест-системы и для лабораторной диагностики ГЕ, ГG и др. Современные методы лабораторной диагности ки ВГ основаны на определении антигенных, антительных и молекулярно-генетических маркеров этих заболеваний.

Вместе с тем клиническая интерпретация результатов этих исследований представляет определенные трудности для практических врачей.

В настоящем пособии представлены современные сведе ния об этиологии, эпидемиологии, патогенезе, клинике, ди агностике и лечении острых и хронических вирусных гепа титов, а также ориентировочные схемы объема, сроков об следования больных и трактовка полученных результатов. В приложении представлены алгоритмы диагностики ВГ.

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ) Вирусные гепатиты – группа этиологически неоднород ных заболеваний, вызываемых гепатотропными вирусами (A, B, C, D, E, и, вероятно, другими), имеющих разные механиз мы заражения и характеризующихся преимущественным по ражением гепатоцитов с развитием общетоксического, дис пепсического и гепатолиенального синдромов, нарушением функций печени и нередко желтухой. По механизмам и пу тям передачи выделяют две группы вирусных гепатитов: с фекально-оральным механизмом заражения – вирусные ге патиты A и E и с гемоконтактным механизмом, образующих группу, так называемых, парентеральных гепатитов B, D, C.

Вирусы гепатитов B, D и C вызывают, преимущественно, хро нические формы заболевания с прогрессированием в цирроз печени и первичную гепатокарциному.

Вирусный гепатит А Вирусный гепатит А (ГА) – острая антропонозная вирус ная инфекция с преимущественно фекально-оральным меха низмом заражения, характеризующаяся циклическим тече нием, поражением печени и в клинически выраженных слу чаях – интоксикацией и желтухой.

Согласно МКБ-10 вирусный гепатит А регистрируется под кодами:

B15.0 – «Гепатит А с печеночной комой»;

B15.9 – «Гепатит А без печеночной комы».

Этиология. Возбудитель – вирус гепатита А (ВГА или HAV- в англ. аббревиатуре) – имеет размеры 27-30 нм и от носится к семейству пикорнавирусов, роду Hepatovirus (рис.

1). Геном представлен одноцепочечной РНК, размером 7, Kb. Она окружена белковым капсидом, наружной гликопро теиновой оболочки нет. К настоящему времени определены 7 генотипов (у человека – 1, 2, 3, 7, у обезьян Старого Света — 4, 5, 6), все они относятся к одному серотипу (с антигеном HAAg). Вариабельность вируса практически не затрагива ет антигенную структуру вируса, что обеспечивает возмож ность развития перекрестного протективного иммунитета.

Штаммы, выделенные в России, принадлежат к варианту IA.

ВГА обладает слабым цитопатогенным действием. Его ре пликация происходит в цитоплазме клетки. Вирус не прохо дит через плаценту, и не обнаруживается в грудном молоке.

ВГА устойчив к окружающей среде: при комнатной темпе ратуре может сохраняться в течение нескольких недель, а при 4°С – несколько месяцев. Однако его можно инактивировать кипячением в течение 5 минут, автоклавированием, ультрафи олетовым облучением или воздействием дезинфектантов.

Рис.1. Электронограмма ВГА ( по CDC).

Эпидемиология. Источником инфекции чаще всего яв ляются больные с бессимптомной (субклинический и инап парантный варианты) формой, безжелтушным и стертым те чением инфекции или больные, находящиеся в инкубаци онном, продромальном периодах и начальной фазе пери ода разгара болезни, в фекалиях которых обнаруживаются ВГА(HAV).

Ведущий механизм заражения ГА – фекально-оральный, реализуемый водным, пищевым и контактно-бытовым путя ми передачи. Существует возможность реализации данно го механизма и половым путем при орально-генитальных и, особенно, орально-анальных контактах. Удельный вес гемо контактного механизма, реализуемого, как правило, при па рентеральном инфицировании, составляет около 5%. Наибо лее часто это происходит при повторном применении игл и шприцев внутривенными пользователями наркотиков.

Восприимчивость к ГА всеобщая. Наиболее часто заболе вание регистрируется у детей старше 1 года (особенно в воз расте 3-12 лет в организованных коллективах) и у молодых лиц (20-29 лет). Дети до 1 года малочувствительны к зара жению ввиду сохранения у них пассивного иммунитета, пе реданного от матери. У людей в возрасте старше 30-35 лет вырабатывается активный иммунитет, подтверждаемый об наружением антител к вирусу (IgG-анти-HAV) в сыворотке крови 60-97 % доноров.

ГА свойственно сезонное повышение заболеваемости в летне-осенний период. Наряду с сезонным отмечается и ци клическое повышение заболеваемости ГА через 3-5, 7- лет, что связано с изменением иммунной структуры популя ции хозяев вируса.

Патогенез. ГА – острая циклическая инфекция, характе ризующаяся четкой сменой периодов заболевания.

После заражения ВГА из кишечника проникает в кровь и далее в печень, где после связывания с рецепторами гепато цитов внедряется внутриклеточно. На стадии первичной ре пликации отчетливых повреждений гепатоцитов не обна руживается. Новые поколения вирусов выделяются в желч ные канальцы и далее поступают в кишечник и выделяются с фекалиями во внешнюю среду. Часть вирусной массы про никает в кровь, обусловливая развитие вирусемии. Повреж дения гепатоцитов, возникающие в ходе дальнейшего тече ния ГА обусловлено не репликацией вируса, а иммуноопос редованным цитолизом. В периоде разгара ГА морфологиче ское исследование позволяет выявить воспалительные и не кробиотические процессы, происходящие преимуществен но в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах. Эти процессы лежат в основе развития трех основ ных клинико-биохимических синдромов: цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического. К ла бораторным признакам цитолитического синдрома отно сится повышение активности АлАТ и АсАТ, уровня железа в сыворотке крови, снижение синтеза альбумина, протром бина и других факторов свертывания крови, эфиров холесте рина. Начальным этапом цитолитического синдрома являет ся повышение проницаемости мембран гепатоцитов. Это об условливает выход в кровь, прежде всего АлАТ – фермента, находящегося в цитоплазме печеночной клетки. Повышение активности АлАТ – ранний и надежный индикатор повреж дения гепатоцитов. Однако, следует подчеркнуть, что цито литический синдром развивается в ответ на любое повреж дающее воздействие (токсины вирусов, микробов, гипоксия, медикаменты, яды и пр.), поэтому повышение активности АлАТ характерно не только для вирусных гепатитов. Уровень АсАТ отражает степень выраженности некроза гепатоцитов.

Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется повышением уровня бета- и гамма-глобулинов, изменением коллоидных проб (повышение тимоловой пробы). Холеста тический синдром проявляется повышением в крови уровня связанного билирубина, ГГТП, 5НУК, желчных кислот, холе стерина, меди, активности щелочной фосфатазы, а также би лирубинурией, уменьшением (исчезновением) уробилиновых тел в моче. Вследствие комплексных иммунных механизмов (усиление интерферонопродукции, активизации естествен ных киллеров, антителопродукции и активности антителоза висимых киллеров) репликация вируса прекращается, и про исходит его элиминация из организма человека. Для ГА не ха рактерны ни длительное присутствие вируса в организме, ни развитие хронической формы болезни. Однако иногда тече ние заболевания может быть модифицировано в случаях ко инфекции или суперинфекции другими гепатотропными ви русами. У лиц же с генетической предрасположенностью, воз можно развитие хронического аутоиммунного гепатита 1-го типа после перенесенного вирусного ГА.

Клиника. ГА характеризуется полиморфизмом клини ческих проявлений. Различают следующие формы заболе вания по степени выраженности клинических проявлений:

бессимптомная (субклиническая и инаппарантная) и мани фестная (желтушная, безжелтушная, стертая). По длитель ности течения: острое и затяжное. По степени тяжести тече ния: легкое, средней тяжести и тяжелое.

Осложнения: рецидивы, обострения, поражения желче выводящих путей.

Исходы: выздоровление без остаточных явлений, с оста точными явлениями – постгепатитный синдром, затяжная реконвалесценция, поражение желчных путей (дискинезия, холецистит).

В манифестных случаях болезни выделяют следующие периоды: инкубационный, преджелтушный (продромаль ный), желтушный и реконвалесценции.

Инкубационный период ГА составляет в среднем 14- дней (от 7 до 45 дней). Продромальный (преджелтушный) период, продолжительностью в среднем 5-7 дней, характери зуется преобладанием интоксикационного синдрома, проте кающего в гриппоподобном, диспепсическом, астеновегета тивном и смешанном вариантах. Наиболее часто наблюдает ся «лихорадочно-диспепсический» вариант, для которого ха рактерны острое начало с повышением температуры тела до 38-40°С в течение 1-3 дней, катаральные явления, головная боль, понижение аппетита, тошнота и чув¬ство дискомфор та в эпигастральной области. Спустя 2-4 дня отмечаются из менение окраски мочи (холурия), приобретающей цвет пива или чая. В этот период увеличивается печень, пальпация ко торой весьма чувствительна и иногда — (у 10-20 % больных) селезенка. При биохимическом обследовании выявляют по вышение активности АлАТ. Затем наступает период разга ра, продолжающийся в среднем 2-3 недели. Как правило, по явление желтухи сопровождается ахолией кала, снижени ем температуры тела до нормального или субфебрильного уровня, уменьшением головной боли и других общетокси ческих проявлений, что служит важным дифференциально диагностическим признаком гепатита А.

В первую очередь желтушное окрашивание приобрета ют слизистая оболочка полости рта (уздечка языка, твердое небо) и склеры, в дальнейшем – кожа, при этом, как правило, степень желтушности соответствует тяжести болезни.

При обследовании больных в этот период, наряду с жел тухой, отмечаются астенизация, тенденция к брадикардии и гипотензии, глухость сердечных тонов, обложенность языка, увеличение печени, край которой закруглен и болезнен при пальпации. В 1/3 случаев имеет место небольшое увеличе ние селезенки.

Фаза угасания желтухи протекает обычно медленнее, чем фаза нарастания, и характеризуется постепенным исчезно вением признаков болезни. С исчезновением желтухи насту пает период реконвалесценции, продолжительность которо го весьма вариабельна (от 1-2 до 6-12 мес.) В это время у больных нормализуется аппетит, ликвидируются астенове гетативные нарушения, восстанавливаются размеры печени, селезенки и функциональные печеночные тесты. У 5-10% больных наблюдается затяжное течение болезни, продолжи тельностью до нескольких месяцев, характеризующееся мо нотонной динамикой клинико-лабораторных показателей.

Затяжное течение у подавляющего большинства больных за канчиваются выздоровлением.

В период угасания симптомов у отдельных пациентов на ступают обострения болезни, проявляющиеся ухудшением клинических и лабораторных показателей. Рецидивы воз никают в период реконвалесценции через 1-3 мес. после клинического выздоровления и нормализации биохимиче ских показателей, характеризуются повторными клинико биохимическими изменениями. Больные с затяжным тече нием ГА, обострениями и рецидивами болезни требуют тща тельного обследования для исключения возможной сочетан ной инфекции (ГВ и др.) и связанной с ней хронизацией про цесса.

Помимо указанных осложнений у ряда больных могут определяться признаки поражения желчных путей.

Исход ГА обычно благоприятный. Полное выздоровление наблюдается у 90% больных, у остальных отмечаются оста точные явления в виде гепатофиброза, астеновегетативного (постгепатитного) синдрома, поражения билиарной системы при неизменных функциональных печеночных тестах. По сле перенесенного ГА иногда наблюдается синдром Жиль бера, характеризующийся повышением в сыворотке крови уровня свободного билирубина при неизмененных показате лях других биохимических тестов.

Диагностика. Диагноз устанавливается с учетом ком плекса эпидемиологических данных (развитие болезни по сле контакта с больным ГА или пребывания в неблагополуч ном районе в период, соответствующий инкубации ГА), кли нических показателей (циклическое развитие заболевания с возникновением характерных клинико-биохимических син дромов) и результатов лабораторных исследований. Сре ди них: гипертрансаминаземия с повышением активности АлАТ в 10-40 и более раз по сравнению с нормой, повыше ние тимоловой пробы, умеренное повышение содержания гаммаглобулиновой фракции в протеинограмме сыворот ки крови, характер изменений гемограммы (нормоцитоз или лейкопения, относительный лимфоцитоз, замедление СОЭ).

Достоверное подтверждение диагноза ГА достигается им мунохимическими (ИФА и др.) методами, – обнаружением IgM-анти-HAV со второй недели после инфицирования и за тем на протяжении 2-3 месяцев. IgG анти-HAV, определяе мые в периоде реконваленсценции, имеют анамнестическое значение (рис. 2) Clinical illness Симптомы болезни Относительная величина показателя AлАT Infect Заражение ion Anti-HAV-IgM Anti-HAV-IgG Response Виремия HAV в фекалиях 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Недели Рис. 2 Динамика клинико-лабораторных показателей при ГА.

Дифференциальная диагностика ГА в продромальном пе риоде проводится с гриппом и другими ОРЗ, энтеровирус ной инфекцией. В отличие от ГА для гриппа типично преоб ладание катарального и токсического, в первую очередь ней ротоксического синдромов, тогда как изменение функцио нальных печеночных тестов и гепатомегалия не характерны.

При аденовирусной и энтеровирусной инфекциях, сопрово ждающихся увеличением печени, обычно выражены ката ральные процессы в верхних дыхательных путях, миалгии.

Лечение. Основными принципами лечения острых вирус ных гепатитов являются:

2. исключение токсических воздействий;

3. адекватная дезинтоксикационная терапия;

4. минимизированное медикаментозное лечение (для больных легкой и средней степени тяжести);

Главные направления терапии острых вирусных гепати тов приведены в табл.1.

Лечебные же мероприятия в большинстве случаев ГА ограничиваются назначением щадящей диеты с добавлени ем углеводов и уменьшением количества жиров (стол № 5), постельного режима в период разгара болезни, щелочного питья и симптоматических средств. В периоде реконвалес ценции назначают желчегонные препараты и по показани ям спазмолитические средства. После выписки из стацио нара пациенты нетрудоспособны не менее 14 дней. Сроки дальнейшей нетрудоспособности определяются клинико биохимическими показателями. При сохранении повыше ния активности АлАТ в 2-3 раза и более вопрос о выписке на работу решается индивидуально с учетом профессии и соци ального статуса пациента.

Реконвалесценты ГА подлежат диспансерному наблюде нию: перенесшие легкую форму – в течение 1 месяца, за тем снимаются с учета при отсутствии остаточных явлений;

среднетяжелую и тяжелую формы – в течение 3 месяцев, при необходимости – дольше, вплоть до выздоровления.

Таблица Стратегия и тактика лечения больных ОВГ Стратегия Тактика 1.Базисная терапия 1.Охранительный режим.

2.Лечебное питание (диета №5 или №5а — в острую фазу при среднетяжелом и тяжелом течении болезни).

2.Дезинтоксикационная терапия 2.1.Выведение токсиче- Энтеросорбция:

ских веществ из кишеч- а) препараты целлюлозы: микроцеллюлоза ника (МКЦ) 3- 4 таб.

3 раза в день, полифепан, лигносорб, вау лен и др. по 15-20 г 3 раза в день;

б) препараты, производные ПВП: энтеродез (или энтеросорб) 5 г в 100 мл воды 3 раза в день.

2.2.Выведение токсиче- 1.Пероральное введение дополнительного (к ских веществ из крови рациону) объема жидкости (в виде фрукто через почки вых и овощных соков, минеральной воды) в количестве 2-3 л в сутки.

2.Гемодилюция: кристаллоиды 3 части, коллоиды 1 часть (возможно назначение диуретиков).

2.3.Выведение токси- Уход за кожей и тепловой комфорт (улуч ческих веществ через шение микроциркуляции, пото- и салоотде кожу ления).

2.4.Купирование пере- 1.Антиоксиданты (Метроп ГП, витамин Е, кисного окисления ли- витамин С, рутин).

пидов и тканевой ги- 2.Антигипоксанты и предшественники ма поксии кроэргов (ремаксол, цитохром С, цито-мак, рибоксин и др.).

2.5.Экстракорпораль- Плазмообмен, плазмаферез в сочетании с ные методы детоксика- плазмосорбцией и гемоксигенацией, плаз ции маферез в сочетании с плазмосорбцией, ге мосорбция и др.

3. Терапия 1.Белковые пищевые добавки (энпиты, изолиро корригирующая белок- ванные белки «СУПРО», «ПРОТЕИН» и др.).

синтезирующую функ- 2.Растворы синтетических аминокислот цию печени и процессы (полиамин, альвезин, мориамин, аминофу ее регенерации зин и др.) внутривенно.

3.Белковые препараты (внутривенно): аль бумин, протеин, плазма.

4.Поливитамины и микроэлементы.

4. Подавление некро- 1.Ингибиторы протеиназ (контрикал, гор тизации и фиброзиро- докс и др.).

5. Купирование симпто- 1.Препараты урсодезоксихолевой кислоты мов холестаза (урсофальк) в дозе 10 мг/кг/сут или хено и тауродезоксихолевых кислот (хенофальк, таурофальк).

2.Адсорбенты желчных кислот (холестира мин, билигнин) или энтеросорбенты (поли фепан и др.).

3.После развития желчного криза – гидрохоле ретики и другие желчегонные, тюбажи.

6. Коррекция гемостаза В соответствии с показателями коагуло граммы.

7. Противовирусная терапия — см соответствующие разделы 8. Биокорригирующая Биопрепараты и средства, изменяющие ph терапия кишечника (ацидофикаторы): лактулоза, жидкие бифидум- и лактобактерин и др.

Профилактика. Проводится комплекс санитарно гигиенических и противоэпидемических мероприятий, та кой же как и при других кишечных инфекциях. Питьевая вода и пищевые продукты, свободные от ВГА – залог сни жения заболеваемости. Необходима проверка качества водо проводной воды на вирусное загрязнение.

Большое значение имеет повышение санитарной куль туры населения. За лицами, находившимися в контакте с больным ГА устанавливается наблюдение сроком 35 дней, во время которого проводится систематическое (1 раз в не делю) клиническое наблюдение с целью раннего выявления первых признаков болезни и биохимическое обследование – определение активности АлАТ.

С целью специфической профилактики в очагах контактным лицам в соответствии с Санитарно-эпидемиологическими пра вилами (СП 3.1.958-00) может быть рекомендовано введение специфического иммуноглобулина, содержащего анти-ВГА в высоком титре. Иммуноглобулинопрофилактика должна про водится в неиммунных коллективах, при возникновении пер вых случаев заболевания, не позднее 10 дня от момента контак та. Вводят иммуноглобулин с высоким титром антител к ВГА (титр не меньше 1:10000). Иммуноглобулин не назначают де тям до 1 года, при наличии ГА в анамнезе, при обнаружении защитного титра антител к ВГА в сыворотке контактного, при наличии медицинских противопоказаний, в тех случаях, когда не прошло 6 мес. от предыдущего введения иммуноглобулина.

С целью плановой специфической профилактики в соот ветствии с Приказом МЗ РФ №229 от 2001г. «О националь ном календаре профилактических прививок и календаре при вивок по эпидемическим показаниям», рекомендуется прово дить вакцинопрофилактику, прежде всего на территориях с высоким уровнем заболеваемости ГА. Для этого могут быть использованы инактивированные моновакцины: «ГЕП-А-ин ВАК», «HAVRIX» и др. и дивакцины А/В. Вакцинопрофилак тика ГА проводится: в группах риска, в плановом порядке, с 3-летнего возраста, по схеме 0 – 6 (–12). Лица подлежащие вакцинации против гепатита А: дети, проживающие на терри тории с высоким уровнем заболеваемости, медицинские ра ботники, воспитатели и персонал детских учреждений, работ ники общественного питания, работники водопроводных и канализационных сооружений и сетей, выезжающие в гипе рэндемичные по ГА регионы, наркоманы, гомосексуалисты, больные хроническими заболеваниями печени.

Вирусный гепатит Е Согласно МКБ-10 вирусный гепатит E регистрируется под кодами:

B17 «Другие острые вирусные гепатиты»:

Этиология. Вирус гепатита Е (ВГЕ) является РНК содер жащим, единственным представителем рода Hepevirus (рис.

3). Зрелые частицы вируса имеют размер 27-34 нм, а также морфологию подобную калицивирусам.

Рис. 3. Электронограмма ВГЕ (по CDC).

Вирус лишен наружной оболочки, менее устойчив к раз ным факторам внешней среды, быстро разрушается в лабо раторных условиях. Распознано два основных вида вируса:

ВГЕ млекопитающих, который вызывает острый ГЕ у лю дей, а также имеет в качестве резервуара свиней и, возмож но, других млекопитающих;

и ВГЕ птиц, вызывающий уве личение печени и селезенки у кур, генетически отличаю щийся от ВГЕ млекопитающих, никогда не выделяется от животных и не вызывает заболевания у людей. ВГЕ геноти па 1 является основной причиной спорадического и эндеми ческого ГЕ в развивающихся регионах Азии, Африки и Юж ной Америки. ВГЕ генотипа 2 идентифицирован у пациен тов из Мексики, Чада и Нигерии. ВГЕ генотипа 3 выявляется при эндемических вспышках и спорадической заболеваемо сти во многих регионах Земного шара, в т.ч., и в экономиче ски развитых странах. Во всем мире его с высокой частотой выделяют у свиней. Вирус генотипа 4 неоднократно выделя ли в индустриальных регионах Японии, Китая и Тайваня, а также у свиней из указанных стран и Индии.

Эпидемиология. Механизм передачи инфекции – фекально оральный. Из путей передачи ведущее значение принадле жит водному, когда фактором передачи становится питьевая вода, чаще из открытых водоисточников, контаминированная ВГЕ. Возможно и алиментарное заражение при употребле нии в пищу недостаточно термически обработанных моллю сков и ракообразных, а также мяса зараженных ВГЕ животных.

Контактно-бытовой путь передачи реализуется крайне редко. В сохранении ВГЕ в природе могут играть роль дикие грызуны, а также кошки.

ГЕ встречается чаще в виде водных эпидемий и вспышек, но описана и спорадическая заболеваемость. Наиболее ча сто инфекция регистрируется в азиатских странах (Туркме ния, Афганистан, Индия), где существуют высокоэндемич ные районы, Африке, Южной Америке, значительно реже в Северной Америке и Европе. У лиц в эндемичных регионах антитела к ВГЕ выявляют у 20-60% населения. На эндемич ных территориях эпидемические подъемы ГЕ повторяют ся с интервалом в 5-8 лет, реже 1-2 года. Восприимчивость к ВГЕ всеобщая, однако заболевание регистрируется чаще всего в возрастной группе 15-29 лет. В странах Европы по казана возможность развития завозной инфекции, но не ис ключена и спорадическая эндемическая заболеваемость, так называемый «местный» ГЕ, т.к. антитела к ВГЕ у здорового взрослого населения выявляется в 1-2%.

Вирус ГЕ выделяют и у животных. Уровень гомологии РНК вирусов, выделенных от людей и свиней 74-90%. Вы сокий титр антител к ВГЕ выявляют – у работников свино ферм, ветеринаров. Доказаны случаи заражения ГЕ людей от животных. Описаны вспышки ГЕ у людей после употре бления в пищу сырой печени или плохо прожаренного мяса свиней, инфицированных ВГЕ.

Вероятно, возможен и парентеральный путь заражения ВГЕ в неэндемичных регионах. Так, имеются сообщения о передаче ВГЕ при гемотрансфузиях из Саудовской Аравии, Японии, Великобритании.

Патогенез изучен недостаточно. ВГЕ присуща гепато тропность. ВГЕ вызывает цитопатическое действие с разви тием прямого вирусного цитолиза гепатоцитов. Не исключа ется и участие иммунных механизмов в некробиотических изменениях печеночной ткани. Возникает быстрый иммун ный ответ. Антитела связывают вирусные частицы, блокиру ют инфекционный процесс.

Клиника. В эндемичных региорах инкубационный пери од составляет 15-40 дней. Заболевание может протекать как в манифестной (желтушной и безжелтушной), так и бессим птомной формах. Продолжительность преджелтушного (про дромального) периода при манифестном течении ГЕ состав ляет 1-10 дней. Он характеризуется постепенным развитием астеновегетативных и диспепсических симптомов, ноющих болей в правом подреберье и эпигастрии, реже – непродолжи тельной лихорадки. Желтушный период, в сравнении с гепа титами другой этиологии, достаточно короткий – до 15 дней и нередко характеризуется сохранением в течение первой неде ли желтухи ноющих болей в правом подреберье и признака ми холестаза. Изменения биохимических показателей в этот период каких-либо отличий от ГА не имеют. Спустя 2-4 нед наблюдается обратное развитие симптомов и выздоровление.

Хроническое течение для ГЕ не характерно. Летальность от ГЕ в целом не превышает 1% в общей популяции.

Динамика клинико-лабораторных маркеров заболевания представлена на рис. 4.

Рис.4. Динамика клинико-лабораторных маркеров при ГЕ.

Особое внимание врачи должны уделять беременным с вирусным гепатитом Е, так как у последних болезнь может протекать в тяжелой и даже фульминантной форме с разви тием грозных осложнений — ОПЭ, геморрагического син дрома, гемоглобинурии с последующей почечной недоста точностью, печеночно-почечной недостаточности и др. Вы кидыши и роды у больных ГЕ сопровождаются большой кровопотерей и высокой частотой гибели новорожденных.

Особенно высокая летальность (20-40%) наблюдается в 3-м триместре беременности. Неблагоприятное течение ГЕ от мечается также у больных хроническими гепатитами В и С.

Клинические признаки «местного» ГЕ в развитых стра нах варьируют от бессимптомных заболеваний и легкого те чения гепатита до случаев тяжелого течения с симптомами подострой печеночной недостаточности. Период инкубации «местного» вирусного ГЕ — 2 — 9 недель. Клиника сходна с гепатитом в эндемичных регионах, однако показатель смерт ности выше — от 8% до 11%. Большинство случаев ГЕ в раз витых странах отмечается у мужчин среднего и пожилого воз раста. Заражение от человека к человеку описывается редко.

Большинство «местных» ГЕ излечиваются самостоятельно. У 8-11% развивался фулминантный гепатит и печеночная недо статочность. У заболевших ГЕ лиц, имеющих хроническую патологию печени смертность может достигать 70%.

До недавнего времени предполагалось отсутствие хрони ческой инфекции ВГЕ. Однако хронический вирусный ГЕ отмечен у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

Диагностика. Верификация диагноза основывается на определении в сыворотке крови больных IgM анти-HEV ме тодом ИФА или HEV-RNA методом ПЦР.

Лечение соответствует терапии ГА (см. табл.1). Важная роль в исходе ГЕ у беременных принадлежит акушерской тактике, направленной на предупреждение выкидышей, пре ждевременных родов и оптимальное ведение родов.

Профилактика. Противоэпидемические и санитарно гигиенические мероприятия аналогичны, проводимым при ГА: cанитарно-просветительская работа, соблюдение правил личной гигиены, обеззараживание воды. Применение реком бинантной вакцины против ВГЕ может быть перспектив ным. Несколько вакцин против ГЕ находятся в стадии раз работки.

Вирусный гепатит В (ГВ) Согласно МКБ-10 острые и хронические гепатиты В реги стрируются под кодами:

В16.0 – «Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфек ция) с печеночной комой»;

В16.1 – «Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфек ция) без печеночной комы»;

B16.2 – «Острый гепатит В без дельта-агента с печеноч ной комой»;

B16.9 – «Острый гепатит В без дельта-агента без печеноч ной комы».

B18 «Хронический вирусный гепатит»:

B18.0 – «Хронический гепатит В с дельта-агентом»;

B18.1 – «Хронический гепатит В без дельта-агента».

Этиология. Возбудитель – вирус гепатита В (ВГВ), отно сится к семейству гепаднавирусов, ДНК-содержащих виру сов, поражающих клетки печени. Вирионы ВГВ диаметром 42-45 нм («полные» частицы Дейна), имеют наружную ли попротеидную оболочку, внутреннюю оболочку и нуклео капсид (рис.5).

Рис.5.Электронограмма ВГВ (по CDC).

Нуклеокапсид включает ДНК, фермент ДНК-полимеразу и несколько протеинов: HBcAg, HBeAg и HBxAg. Первый из них – ядерный («corе») антиген обладает протеинкиназной актив ностью, необходимой для фосфорилирования белков. Обладает высокой иммуногенностью, с которой связан адекватный им мунный ответ организма при циклическом течении острого ГВ.

Второй антиген – HBeAg является секреторным компонентом HBcAg и маркером активной репликации вируса, и высокой ДНК-полимеразной активности. HBxAg – активирует экспрес сию всех вирусных генов и усиливает синтез вирусных протеи нов. Играет особую роль в развитии первичной гепатокарцино мы. Наружная оболочка вируса представлена HBsAg.

Геном HBV представляет собой кольцевую молекулу ДНК, состоящую примерно из 3200 нуклеотидов, наименьшую из всех известных в настоящее время вирусов. ДНК вируса ге патита В является двуцепочечной: короткая “плюс”-цепь со ставляет 50-80% “минус”-цепи. Геном вируса гепатита В со стоит их 4-х генов: S, C, P и X. Ген S кодирует главный белок оболочки и содержит всю информацию о HВs антигене. Зоны генома — pre -S1 и pre-S2 участвуют в синтезе других белков оболочки: средний белок кодируется pre -S2 и геном S, боль шой белок – pre -S1, pre — S2 и геном S. Эти же области генома несут информацию о рецепторах, способствующих прикре плению ВГВ на поверхности гепатоцитов. Зона pre -S1 игра ет важную роль в проникновении вируса в клетки печени. Ген S экспрессируется на очень высоком уровне только в клетках печени и под влиянием стероидных гормонов. Эти данные объясняют тот факт, что риск развития хронического гепати та, формирования гепатомы для мужчин больше, чем для жен щин, у которых уровень стероидных гормонов ниже.

Ген С кодирует белок капсида – HBcAg. Помимо информа ции о HBcAg в С-гене имеется участок pre -С, отвечающий за синтез белка, который влияет на репликацию ДНК вируса.

В С-гене заложена информация и об НВеAg. Многочислен ные факты, полученные при изучении гепатита В, позволили сделать вывод о связи HBeAg с инфекциозностью и наличи ем в исследуемом материале самого вируса. Выявлены му тантные формы вируса гепатита В, при которых блокирует ся синтез HBeAg. При этом, несмотря на наличие анти-НВе в сыворотке крови, удается тестировать ДНК-ВГВ.

Предполагают, что у матерей, больных вирусным гепати том В, HBeAg, проходя через плаценту, вызывает развитие иммунной толерантности, приводящей к развитию хрониче ского гепатита.

Ген Р кодирует ферменты, необходимые для репликатив ного цикла вируса. ДНК-полимераза – фермент, информа ция о котором заложена в ДНК-ВГВ. Он обладает фермента тивной активностью как РНК-зависимая-ДНК-полимераза и необходим для достройки внутренней короткой цепи ДНК ВГВ в процессе ее репликации.

Ген Х кодирует белок активирующий экспрессию всех ви русных генов, взаимодействуя со специфической последо вательностью вирусной ДНК. Считают, что этот белок, яв ляется не только регуляторным белком, усиливающим син тез вирусных белков, но и, возможно, белком, включенным в структуру ВГВ. НВхАg играет особую роль в развитии пер вичной гепатоклеточной карциномы.

В последние годы на основании изучения вариабельности S гена выделено 8 основных генотипов (А-Н) ВГВ. Степень гомоло гии всех генотипов ВГВ превышает 80%. В странах Европы пре обладают генотипы А и D. В России в 93% выявляется генотип D.

Разные генотипы вируса отличаются чувствительностью к проти вовирусной терапии, подверженностью мутациям, риском хрони зации и темпами прогрессирования поражения печени.

ВГВ обладает мутационной изменчивостью, с чем могут быть связаны некоторые случаи ациклического течения за болевания. Так, кроме нормального «дикого» HBV-варианта, существуют мутантные формы.

Мутации в S-гене приводят к изменению антигенной струк туры а-детерминанты, которая является основным эпитопом для вирус нейтрализующих антител. Данная мутация позво ляет вирусу уходить от иммунного ответа, в том числе инду цированного вакциной. Распространение «вакцинускользаю щих» мутантных штаммов может быть причиной неэффек тивной вакцинации, по различным данным от 2 до 40%.

Мутации pre-S. Эти мутанты обладают гораздо меньшей способностью к синтезу HBsAg, и поэтому у инфицирован ных ими лиц имеет место низкая концентрация HBsAg, не выявляемая обычными методами.

Мутация pre-C/C-гена приводит:

– к прекращению синтеза HBeAg. В сыворотке пациен тов, инфицированных подобными мутантами, не содержит ся HBeAg, а гепатоциты, пораженные мутантным вирусом, не экспрессируют HBeAg на своей поверхности;

– к латентной инфекции вирусом гепатита В, при которой в отсутствии сывороточных маркеров (кроме antiHBcor) ви руса гепатита В репликация вируса (ДНК ВГВ в крови или ткани печени) выявляется только при использовании специ альных высокочувствительных методов ПЦР.

Мутации гена Р (полимеразы) связаны с формированием резистентности к терапии аналогами нуклеозидов и перси стенцией вируса. Ламивудин-резистентные вирусы остают ся патогенными.

Мутации гена Х выявлены у больных с гепатоклеточной карциномой.

Вирус отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам, многократному замораживанию и оттаиванию, УФО, длительному воздействию кислой среды.

Инактивируется при кипячении, автоклавировании (1200C в течение 45 мин), стерилизации сухим жаром (1800C – через 60 мин), действии дезинфектантов.

Эпидемиология. Основными источниками инфекции при ГВ являются лица с бессимптомными и клинически вы раженными острыми и хроническими формами болезни, в том числе с циррозом печени, у которых вирус присутству ет в крови и различных биосубстратах – слюне, моче, спер ме, влагалищном секрете, менструальной крови и др. Одна ко наибольшее эпидемиологическое значение имеют боль ные с хроническим течением ГВ. Для заражения достаточно 10-6 — 10-7 мл вируссодержащей крови. Число людей, инфи цированных ВГВ – источников инфекции огромно. По дан ным ВОЗ около 2 миллиардов человек в мире имеют хотя бы один маркер ВГВ.

Основной механизм передачи инфекции – гемоконтактный (кровоконтактный). Пути передачи могут быть естественны ми, благодаря которым ВГВ сохраняется в природе, и искус ственными. К естественным путям передачи относятся: 1) половой – при половых незащищенных контактах;

2) от мате ри (с бессимптомной или манифестной инфекцией) к ребен ку (плоду), инфицирование чаще происходит во время родов.

Имеется прямая корреляция между активностью репликации вируса и риском передачи инфекции ребенку. Так, у HBeAg позитивных матерей вероятность заражения ребенка состав ляет 70-90%, а у HBeAg-негативных – от 2 до 15%;

3) бытовое парентеральное инфицирование через бритвенные приборы, зубные щетки, мочалки и т.п. Искусственный путь передачи – парентеральный – реализуется при проникновении вируса через поврежденную кожу, слизистые оболочки при лечебно диагностических манипуляциях (инъекции, операции, транс фузии крови и ее препаратов, эндоскопические процедуры и т.п.). В настоящее время особенно велик риск инфицирования у наркоманов, повторно использующих для парентерального введения наркотиков необеззараженные иглы и шприцы.

Восприимчивость людей к ВГВ высокая. Наиболее чув ствительны дети первого года жизни. В ряде тропических стран к 4-8 годам инфицировано до 20 % детей. HBsAg чаще выявляется у мужчин. В настоящее время в нашей стране за болеваемость острым ГВ регистрируется преимущественно среди молодых людей репродуктивного возраста (15-35 лет).

Наиболее высока она в возрастной группе 20-29 лет. Сезон ность ГВ не выражена. У реконвалесцентов вырабатывается длительный, возможно, пожизненный иммунитет.

Патогенез. Вирус гепатита В имеет сродство к различным тканям: хотя он чаще всего поражает печень, но вирусная ДНК и белки также обнаруживаются в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеа рах периферической крови. Периферические мононуклеары могут быть первыми мишенями при HBV инфекции.

Схематично репликация ВГВ в клетках печени происходит следующим образом: геном ВГВ проникает в ядро гепатоци та, где ДНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует преге ном (РНК) вируса. После чего, прегеном и ДНК-полимераза (ревертаза) вируса, будучи упакованными в капсид, перено сятся в цитоплазму гепатоцита, где происходит транскрип ция прегенома с образованием новой «минус»-цепи ДНК.

После разрушения прегенома «минус»-цепь ДНК служит матрицей для образования «плюс»-цепи ДНК. Двунитчатая ДНК, заключенная в капсид и внешнюю оболочку покида ет гепатоцит. ВГВ не обладает цитотоксичностью. Цитолиз гепатоцитов, элиминация вируса и, в итоге – исход остро го ГВ зависят от иммунного ответа организма: продукции эндогенного интерферона, реакции естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, антителозависимых кил леров, макрофагов и антител на антигены ВГВ, печеночно специфический липопротеин и ряд измененных тканевых структур печени.

Сложная схема репликации ДНК-ВГВ, по сравнению с другими ДНК- содержащими вирусами, определяет повы шенную возможность ошибок во вновь синтезированных це пях ДНК. Такие ошибки приводят к возникновению мутант ных форм вируса, часть из которых проявляется необычным серологическим профилем в процессе острого или хрониче ского гепатита.

В патогенезе поражения органов при HBV-инфекции в ка честве главной детерминанты рассматривается взаимоотно шение факторов “хозяина” и вируса. Вирус не является ци топатогенным. Подавляющее большинство повреждений но сит иммунопатологический характер и возникает в результа те иммунных реакций хозяина, направленных против инфи цированных клеток печеночной паренхимы.

Выраженность иммунного ответа определяется как фак торами вируса (количество инфицированного материала, ме ханизм заражения, генотип и вариабельность вируса), так и факторами хозяина (возраст, иммуногенетическая осно ва организма). В последние годы основное значение прида ют факторам организма хозяина. Как известно, при инфекции вирусом гепатита В наблюдается широкий спектр клинико морфологических проявлений, начиная от острой спонтанно разрешающейся инфекции до персистирования вируса с раз витием хронического гепатита, цирроза и гепатоцеллюляр ной карциномы. Центральным звеном в иммунном ответе ор ганизма, определяющим течение и исход инфекции, является цитотоксическая Т-клеточная реакция, приводящая к лизису инфицированных гепатоцитов, в ответ на экспрессию на по верхности гепатоцита антигенов вируса (HBcAg и HBeAg).

Преобладание клеточного или гуморального иммунного от вета зависит от соотношения Th1/Th2 субпопуляций СD4+ лимфоцитов. Th1 клетки стимулируют клеточный ответ (про лиферацию и активацию СD8+ лимфоцитов) и секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-, ИЛ-2, ФНО-).

Тh2 клетки стимулируют гуморальный иммунный ответ (про лиферацию и активацию В-лимфоцитов с продукцией анти тел) и секретируют противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10), которые подавляют цитотоксические реакции.

В последние годы установлено, что CD8+лимфоциты, CD4+Th1-хелперы, а также макрофаги могут уничтожать ви рус или подавлять его репликацию без лизиса гепатоцитов – нецитолитический механизм элиминации вируса. Этот меха низм реализуют провоспалительные цитокины, прежде все го интерферон-, ФНО- и ИЛ-2, которые проникая внутрь клетки, дестабилизируют вирусную РНК (пре-геном) и по давляют репликацию вируса.

Известно, что наряду с некрозом инфицированных гепа тоцитов, возможен другой тип гибели клеток – апоптоз (про граммированная клеточная смерть). В ряде работ показано, что данный вид гибели клетки является преобладающим при инфекции вирусом гепатита В и более предпочтительным, так как в отличие от некроза не приводит к значительной диссеминации вируса.

Роль гуморального иммунного ответа по сравнению с клеточно-опосредованными реакциями не так значима, за щитными свойствами обладают лишь антитела к поверх ностному антигену, появление которых в большинстве слу чаев указывает на исчезновение вируса, и предохраняет от повторного заражения. При хронической инфекции вирусом гепатита В преобладает Th2- клеточный ответ с активацией гуморального звена иммунитета.

Клинические проявления HBV-инфекции весьма раз нообразны и связаны с вослительными изменениями в па ренхиме печени. В результате патологических измене ний в печеночной ткани возникают цитолитический, мезенхимально-воспалительный и холестатический синдро мы с определенными клиническими и лабораторными про явлениями (см. «Патогенез ГА»). У отдельных больных мо гут превалировать проявления одного из указанных синдро мов.

При морфологическом исследовании обнаруживают дис трофические изменения гепатоцитов, зональные некрозы, активизация и пролиферация звездчатых эндотелиоцитов (клеток Купфера). В более тяжелых случаях — субмассив ные и массивные некрозы печени, которые как и распростра ненные «мостовидные» и мультилобулярные некрозы явля ются нередко патологоанатомическим субстратом печеноч ной комы. Холестатические варианты ГВ сопровождаются вовлечением в патологический процесс внутрипеченочных желчных ходов с образованием в них «желчных тромбов», увеличением содержания билирубина в гепатоцитах.

В патогенезе ГВ кроме репликативной, выделяют также ин тегративную форму течения инфекции. При этом происхо дит встраивание всего генома вируса в геном клетки хозяи на или фрагмента, отвечающего, например, за синтез HBsAg.

Последнее приводит к присутствию в крови лишь HBsAg.

Показано, что в клетках печени, в которых реплицируется ви рус гепатита В, интегрированная вирусная ДНК встречается в значительно меньших количествах (менее 1 копии на клетку), чем свободная вирусная ДНК (более 500 копий на клетку).

Интеграция генома ВГВ в геном гепатоцита является од ним из механизмов, обусловливающих развитие персистиру ющих (ациклических) форм течения ГВ и первичной гепато целлюлярной карциномы.

В генезе прогрессирующих форм ГВ большое значение име ют иммунопатологические реакции, обусловленные сенсиби лизацией лимфоцитов липопротеидами печеночных мембран, митохондриальными и другими аутоантигенами, а также супе ринфицированием другими гепатотропными вирусами (D, C и др.).

Таким образом, ГВ свойственно многообразие клиниче ских форм, которые в большой степени зависят от процес сов, происходящих с вирусом в печеночной клетке — инте гративных или репликативной активности вируса, а также от характера и силы иммунного ответа (рис.6).

Рис.6. Естественное течение ВГВ-инфекции у взрослых иммунокомпетентных лиц (по Д.Т.Абдурахманову, 2010).

Клиника. Различают следующие варианты клинического течения вирусного гепатита В:

1. Острый 2. Фулминантный 3. Подострый 4. Хронический Острый ГВ. Его клинически выраженной (манифестной) формой является – острая циклическая желтушная форма с цитолитическим синдромом, при которой признаки болезни выражены наиболее полно. Основой патогенеза острого ГВ яв ляется репликация ВГВ и адекватный иммунный ответ по Тh типу, который приводит к иммуноопосредованому печеночно клеточному воспалению и элиминации возбудителя.

Выделяют следующие периоды болезни: инкубационный, преджелтушный (продромальный), желтушный (разгара) и реконвалесценции. Продолжительность инкубационного пе риода около 2 мес. Начало заболевания, как правило, посте пенное. Преджелтушный период длится в среднем от 7 до дней. Для него характерны астено-вегетативный, диспепси ческий, артралгический синдромы и их сочетания.

В конце преджелтушного периода увеличиваются печень и селезенка, по¬являются темная моча и ахоличный кал. У части больных (10%) отмечаются экзантема, (обычно урти карная), у детей иногда наблюдается папулезный акродерма тит (синдром Джанотти – Крости). При лабораторном обсле довании в моче обнаруживают уробилиноген, иногда желч ные пигменты, в крови – повышенную активность АлАТ.

Продолжительность желтушного периода – 2-4 нед. с ко лебаниями от нескольких дней до 2 месяцев. Отмечают мак симум выраженности клинических и биохимических изме нений в первую неделю желтушного периода. Первоначаль но желтушное окрашивание приобретают склеры, слизистая оболочка твердого неба и уздечка языка, позднее окрашива ется кожа. Интенсивность желтухи обычно соответствует тяжести течения болезни. Остаются выраженными и неред ко нарастают симптомы интоксикации: слабость, раздражи тельность, головная боль, поверхностный сон, снижение ап петита до анорексии (при тяжелых формах), тошнота и ино гда рвота. У некоторых больных возникает эйфория, кото рая может быть предвестником энцефалопатии, но создает обманчивое впечатление улучшения состояния. У 1/3 боль ных отмечается зуд кожи, интенсивность которого не кор релирует со степенью желтухи. Часто определяются гипо тензия, брадикардия, приглушенность тонов сердца и систо лический шум, обусловленные ваготоническим эффектом желчных кислот. Больных беспокоит чувство тяжести в эпи гастральной области и правом подреберье, особенно после еды, вследствие растяжения капсулы печени.

Язык больных обычно покрыт белым или бурым налетом.

Как правило, выявляется увеличение печени, больше за счет левой доли, пальпация ее болезненна, консистенция эласти ческая или плотноэластическая, поверхность гладкая. Селе зенка также увеличивается, но несколько реже. Сокращение размеров печени на фоне прогрессирующей желтухи и ин токсикации — неблагоприятный признак, указывающий на развивающуюся гепатодистрофию. Плотная консистенция печени, особенно правой доли, заостренный край, сохраня ющиеся после исчезновения желтухи, могут свидетельство вать о переходе болезни в хроническую форму.

Фаза угасания желтухи обычно более продолжительная, чем фаза нарастания. Она характеризуется постепенным улучшением состояния больного и восстановлением функ циональных печеночных тестов. Однако, у ряда больных развиваются обострения, протекающие, как правило, более легко. В период реконвалесценции (2-12 мес) симптомы бо лезни исчезают, но длительно сохраняются астеновегета тивный синдром, чувство дискомфорта в правом подребе рье. У части больных возможны рецидивы с характерными клинико-биохимическими синдромами.

Безжелтушная форма ГВ напоминает преджелтушный пери од острой циклической желтушной формы. Заболевание, несмо тря на более легкое течение, часто носит затяжной характер. Не редко встречаются случаи развития хронической инфекции.

Острая циклическая форма ГВ с холестатическим син дромом характеризуется отчетливым преобладанием и дли тельным существованием признаков холестаза.

При тяжелых формах болезни (30-40 % случаев) значи тельно выражен синдром интоксикации в виде астении, го ловной боли, анорексии, тошноты и рвоты, инсомнии и эй фории, часто возникают признаки геморрагического синдро ма в сочетании с яркой («шафранной») желтухой. Резко на рушены все функциональные тесты печени. Прогностиче ски неблагоприятно понижение протромбинового индекса до 50% и ниже. При неосложненном течении тяжелые фор мы заканчиваются выздоровлением через 10-12 недель и бо лее. Самым серьезным осложнением тяжелых форм ГВ яв ляется ОПН, развивающаяся при диффузном поражении пе чени у 4-10 % больных этой формой болезни.

Клиника ОПН характеризуется психоневрологической симптоматикой (энцефалопатией), выражением геморраги ческим синдромом, гипотензией, тахикардией, нередко со кращением размеров печени и появлением «печеночного за паха» изо рта.m Диагностика. Важное значение в распознавании ГВ имеют данные эпидемиологического анамнеза (указания на паренте ральные вмешательства, контакт с больным, внутривенные вве дения наркотиков в сроки, соответствующие периоду инкуба ции), клинического обследования (выявление характерной ци кличности болезни и клинико-биохимических синдромов). Ма нифестные формы ГВ характеризуются высокой аминотранс фераземией, билирубинемией (желтушная форма), снижением сулемового титра и нормальными значениями тимоловой про бы в начале заболевания. Основное внимание следует обратить на результаты специфических методов исследования — обна ружение маркеров ГВ — вирусной инфекции.

Врач общего профиля должен уметь назначить обследова ние на маркеры ГВ и дать предварительную интерпретацию полученным данным (рис.7, 8 и табл.2) Рис.7. Динамика иммунохимических маркеров при остром течении ВГВ-инфекции Clinical illness Симптомы болезни Относительная величина показателя AлАT Infect Заражение ion Anti-HAV-IgM Anti-HAV-IgG Response Виремия HAV в фекалиях 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Недели Рис.8. Динамика иммунохимических маркеров при хрони ческом течении ВГВ-инфекции Таблица Профиль иммунохимических маркеров при ВГВ-инфекции и их интерпретация (по E.Kuntz, H. Kuntz, 2006).

HBsAg HBeAg Anti- HBc-IgM Anti- HBc-IgG Anti- HBs Anti- HBe DNA-HBV Интерпретация Острая HBV-инфекция + — — — — — +++ Ранняя досим птомная фаза острого гепати та В (поздний ин кубационный пе риод) + + — — — — +++ Острый гепатит В на стадии первых проявлений бо лезни + + + — +++ Острый гепатит В — — + — — — + Ф ул м и н а н т н ы й гепатит В — — + — + + Серологиче ское окно в фазе рекон валесценции — — — + + + — Реконвалесценция HBsAg HBeAg Anti- HBc-IgM Anti- HBc-IgG Anti- HBs Anti- HBe DNA-HBV Интерпретация Хроническая HBV-инфекция + + — + — — +++ Хрониче ский HBeAg позитивный гепа тит В + — — + — + ++ Хрониче ский HBeAg негативный гепа тит В + — — + — + +/- Неактивное носи тельство HBsAg + +/- +/- + — +/- ++ Обострение хро нического гепа тита В;

реактива ция хронической HBV-инфекции При остром ГВ, в преджелтушной и начальной фазе жел тушного периодов в сыворотке крови, обнаруживают HBsAg, HBeAg, HBV-DNA и IgM анти-НВc. К концу первого меся ца от начала заболевания с прекращением репликации ВГВ – HBeAg и HBV-DNA перестают выявляться. HBsAg исче зает через 1-2 месяца, IgM анти-НВс определяются на про тяжении 2-3 месяцев. В период ранней реконвалесценции (в сроки около 3 месяцев обнаруживают анти-НВе, анти-HBc, анти-HBs. Персистирование HBeAg при отсутствии анти НВе и длительное выявление HBsAg – прогностические признаки хронизации инфекции.

Лечение. Больные гепатитом В госпитализируются в ин фекционный стационар. Основой лечения ГВ, как и других гепатитов, является щадящий двигательный и диетический (стол №5) режимы, которых бывает достаточно для боль шинства больных с легким течением болезни. При средне тяжелом течении нередко дополнительно проводят инфузи онную терапию с применением растворов глюкозы, Рингера, гемодеза и т.д. (см. табл.1) Наибольшего внимания требует терапия больных тяже лыми формами ГВ. Наряду с базисной инфузионной тера пией показано назначение ингибиторов протеолитических ферментов, диуретических препаратов, антибиотиков широ кого спектра действия для предупреждения бактериальных осложнений. В случаях ГВ с признаками печеночной недо статочности и энцефалопатии проводят интенсивную ин фузионную терапию, целесообразны эфферентные методы (плазмаферез, гемосорбция, оксигенобаротерапия и др.).

После выписки из стационара больные гепатитом В не трудоспособны не менее 30 дней, а затем вопрос о тру доспособности определяется в зависимости от клинико биохимических показателей (повышение АлАТ в 2-3 раза при остальных удовлетворительных показателях не является противопоказанием для трудовой деятельности).

В дальнейшем проводится диспансерное наблюдение за реконвалесцентами в течение 6-12 месяцев, при необходи мости – более. У 90% взрослых иммунокомпетентных паци ентов острый ВГ заканчивается выздоровлением.

Фулминантный ГВ. Основой патогенеза фулминантного (быстротечного или молниеносного) гепатита является гипе риммунный ответ на репликацию ВГВ.

Инкубационный период в среднем около месяца. Заболе вание начинается остро с высокого подъема температуры и быстрого нарастания интоксикации. Преджелтушный пери од сокращается до 2-5 дней. К 5-7-10 дню от начала заболе вания развиваются такие грозные осложнения заболевания, как печеночно-клеточная энцефалопатия и/или геморрагиче ский синдром, которые могут привести к смерти больного.

Единственным серологическим маркером при данной форме заболевания может быть выявление IgM анти-НВс, при отсутствии HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, и раннее появ ление анти-HBe, анти-НВс.

Подострый ГВ. В основе патогенеза подострого (прогре диентного) ГВ – запаздывание иммунного ответа. В связи с этим инкубационный период от 2 до 6 мес. Постепенное на чало заболевания. Преджелтушный период 3-4 недели с яв лениями артралгии и васкулита. Желтуха нарастает посте пенно. Максимум выраженности всех клинических и биохи мических изменений к 3-4 неделе желтушного периода.

Для этой формы заболевания характерно длительное об наружение HBeAg, HBV-DNA до 2 месяцев, HBsAg до 3- месяцев, IgM анти-НВс до 4-6 месяцев. Таким образом, чем более длительное время выявляются маркеры репликации, тем больше вероятность формирования хронического гепа тита.

Лечение подострого гепатита проводится в течение пер вых 4-6 недель, как при остром ГВ, а затем при угрозе хро низации возможно назначение противовирусного лечения.

Хронический ГВ. Течение, клинические проявления, се рологичекая картина и исход хронической инфекции ВГВ определяется взаимоотношением вируса и иммунной систе мы организма. При этом выделяют пять фаз заболевания.

Фаза иммунной толерантности – характеризуется ак тивной репликацией вируса, в крови определяются высо кие концентрации ДНК ВГВ (108-1011копий/мл), HBsAg, HBeAg. Длительность этой фазы у взрослых обычно состав ляет около 2-4 нед, но может продолжаться несколько де сятилетий у инфицированных перинатальным путем или в раннем детстве. В этой фазе поражение печени, как прави ло, отсутствует или минимально: активность АлАТ в норме или незначительно повышена, при морфологическом иссле довании – минимальная активность печеночного процесса.

Однако, несмотря на благоприятный прогноз, описано раз витие цирроза печени и ГЦК. При этом прогрессирование заболевания коррелирует, главным образом, с уровнем вире мии. В фазе иммунной толерантности противовирусное ле чение не рекомендуют. Это объясняется низкой эффектив ностью существующих в настоящее время противовирусных препаратов у этой категории пациентов. У детей, инфициро ванных в старшем возрасте, и взрослых длительность этой фазы очень короткая или практически отсутствует и сразу наступает фаза иммунной реактивности.

Фаза иммунной реактивности – характеризуется иммун ным лизисом инфицированных гепатоцитов, вследствие чего возникает картина активного гепатита с повышением уров ня АлАТ, титр ДНК ВГВ в крови снижается (106 – 1010 ко пий/мл), появляются анти-HBe и IgM анти-НВс. Следует за метить, что у больных с острым циклическим течением ГВ эта фаза длится около 2-4 недель и заканчивается спонтан ным выздоровлением. У ряда больных вследствие неполно ценности иммунного ответа элиминации вируса не проис ходит и иммуноопосредованное воспаление приобретает за тяжное рецидивирующее течение. Морфологически эта фаза представлена картиной воспалительного процесса умерен ной или высокой активности, деструкцией пограничной пла стинки с наличием лестничных, ступенчатых, вплоть, до мо стовидных некрозов, иногда с признаками перестройки пе ченочной ткани и формирования ложных долек, что указы вает на развитие цирроза печени. Эта фаза может продол жаться до 10 лет и более и представлять собой хронический HBeAg- позитивный гепатит В, который часто приводит (в 15-40% случаев) к развитию цирроза печени и его осложне ний. Показано, что длительность фазы иммунной реактив ности может определять прогноз хронического ГВ: чем в бо лее позднем возрасте наступает сероконверсия HBeAg на анти- HBe, тем выше риск развития цирроза печени. Наря ду с длительностью фазы иммунной реактивности большое значение в прогнозе и исходе хронического ГВ имеет актив ность печеночно-клеточного воспаления. При низкой актив ности воспаления и умеренном повышении АлАТ (от 2 до 5N) цирроз развивается в течение 13 лет у 30%, при высокой активности воспаления – в течение 5 лет у 40-50% больных.

В фазе иммунной реактивности частота спонтанной серо конверсии HBeAg составляет 8-12% в год. В настоящее вре мя сероконверсию HBeAg рассматривают как растянутый во времени процесс, при котором HBeAg и анти-HBe форми руют иммунные комплексы сначала на фоне преобладания в крови HBeAg, а затем анти-HBe.

После развития сероконверсии HBeAg выделяют два вари анта течения хронического ГВ: в большинстве случаев (67 80%) наблюдается клиническая и вирусологическая ремиссия заболевания – переход в фазу неактивного носительства, реже (у 10-30% больных) сохранятся повышенный уровень вире мии (в пределах 103-108 копий/мл) и аминотрансфераз – раз вивается хронический HBeAg-негативный ГВ. Среди факто ров риска развития хронического HBeAg-негативного ГВ по сле сероконверсии HBeAg выделяют мужской пол, генотип С или D, возраст старше 40 лет, уровень виремии 104 копий/мл.

Именно в фазе иммунной реактивности, согласно боль шинству консенсусов, необходимо проведение противови русной терапии, направленной на подавление репликации вируса и активности печеночно-клеточного воспаления.

В фазе неактивного носительства наблюдается уменьше ние активности репликации вируса (уровень виремии 104 ко пий/мл, может быть и ниже порога определения), уменьшение активности воспаления, что сопровождается нормализацией АлАТ. В крови обнаруживаются анти-HBe и HBsAg – форми руется состояние «неактивного носительства HBsAg», кото рое представляет собой наиболее частую и распространен ную форму хронического ГВ. Критерии диагноза «неактивно го носительства HBsAg» основаны на сочетании вирусологи ческих, биохимических и морфологических критериев.

Критерии диагноза «неактивного носительства HBsAg»:

– наличие HBsAg в сыворотке крови более 6 мес;

– отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe в сыворотке кро ви;

– уровень ДНК ВГВ менее 104 копий/мл (или 2000МЕ/ мл);

– стойко нормальный уровень АлАТ (при наблюдении в динамике в течение 1-1,5 лет с интервалом не реже 3 мес.);

– индекс гистологической активности (отражает степень печеночно-клеточного воспаления) 4 баллов (по Knodell).

Как правило, течение этой стадии заболевания относитель но благоприятное, прогрессирования поражения печени в боль шинстве случаев не наблюдается. В тоже время у части больных возможно развитие цирроза и гепатоклеточной карциномы.

Спонтанный клиренс и сероконверсия HBsAg наблюдает ся, по данным разных авторов, редко – от 0,1 до 2,0% в год.

Показано также, что возможна спонтанная реактивация ви руса ГВ с развитием как хронического HBeAg-негативного, так и HBeAg-позитивного ГВ.

Противовирусная терапия у пациентов с «неактивным но сительством HBsAg» не проводится, рекомендуется актив ное динамическое наблюдение: АлАТ, УЗИ печени и альфа фетопротеин каждые 6-12 мес.

Под воздействием различных факторов, прежде всего эк зогенной иммуносупрессии (химиотерапия, лечение ауто иммунных заболеваний, злоупотребление алкоголем) может произойти реактивация вируса, которая выделяется как от дельная фаза хронического ГВ – фаза HBeAg-негативного ХГ. Хотя при реактивации описано повторное появление HBeAg и развитие HBeAg-позитивного гепатита, чаще в этой фазе наблюдается HBeAg-негативный гепатит В, ко торый обусловлен развитием мутаций в pre-core или core promoter участке генома вируса.

Выделяют спонтанную и обусловленную экзогенной им муносупрессией реактивацию вируса. Причины и механиз мы развития спонтанной реактивации остаются неизучен ными. При этом среди факторов риска реактивации вируса и рецидива заболевания были выделены мужской пол, возраст старше 30 лет и наличие pre-core мутации.

В патогенезе реактивации ВГВ на фоне иммуносупрессии основное значение придают действию глюкокортикостерои дов, которые усиливают репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов.

Выделяют два варианта реактивации вируса, развиваю щиеся при иммуносупрессии, которые вызывают различа ющиеся между собой патологические процессы в печени.

Первый вариант возникает на фоне лечения глюкокортико стероидами и обусловлен прямым цитопатическим действи ем вируса. Он реализуется вследствие усиленного синтеза HBsAg и мутаций вируса, нарушающих транспорт HBsAg из гепатоцита в кровь, что приводит к его избыточному на коплению в цитоплазме гепатоцитов с последующей дистро фией, некрозом и развитием тяжелого, преимущественно хо лестатического, поражения печени (фиброзирующий холе статический гепатит).

Второй вариант реактивации вируса наблюдается после от мены глюкокортикостероидов и прекращения их иммуносу пресивного действия. Тогда, в ответ на повышенную экспрес сию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, проис ходит иммунный лизис гепатоцитов цитотоксическими лим фоцитами (синдром «рикошета») с развитием тяжелого пора жения печени с преобладанием синдрома цитолиза.

Клиническая картина реактивации хронической инфек ции ВГВ проявляется в большинстве случаев бессимптом ным повышением уровня вирусной нагрузки и активности печеночных ферментов, иногда с массивным некрозом, что сопровождается выраженной желтухой и признаками деком пенсации хронического гепатита. В этих случаях реактива ция ВГВ симулирует дебют острого или фулминантного ге патита.

Хронический HBeAg- негативный гепатит связывают с генотипом D. В России, по разным данным, удельный вес HBeAg- негативного гепатита может составлять от 70 до 90%.

Диагностика HBeAg-негативного гепатита В основывает ся на сочетании вирусологических, биохимических и мор фологических критериев. При этом очень важен дифферен циальный диагноз хронического HBeAg-негативного ГВ и «неактивного носительства HBsAg».

Критерии диагностики хронического HBeAg- негативно го гепатита В:

– наличие HBsAg в сыворотке крови более 6 мес;

– отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe в сыворотке крови;

– уровень ДНК ВГВ больше 104 копий/мл (или 2000МЕ/мл);

– индекс гистологической активности 4 баллов (по Knodell).

Особенностью хронического HBeAg-негативного гепати та В является волнообразное течение активности печеночно го процесса и уровня вирусемии.

Фаза HBsAg-негативного ХГ (или латентная HBV инфекция). В последние годы установлено, что у ряда боль ных, несмотря на отсутствие HВsAg и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК ВГВ. При этом в сыворотке крови либо выявляли anti HBc, либо имело место отсутствие всех маркеров ВГВ (серо негативная инфекция). Латентную инфекцию ВГВ выявляют у «здоровых доноров», а также у больных хроническим ге патитом, циррозом печени и гепатоклеточной карциномой.

Молекулярную основу латентной инфекции ВГВ состав ляет длительная персистенция в ядрах гепатоцитов особой формы ДНК вируса – кольцевой ковалентно замкнутой ДНК (ccc DNA), которая является шаблоном для транскрипции вирусных генов.

Определение латентной инфекции: наличие ДНК ВГВ в ткани печени (в том числе в сочетании с ДНК ВГВ в сыво ротке крови и/или в периферических мононуклеарах) в от сутствие HВsAg в крови. При этом уровень вирусемии, как правило, очень низкий (200 МЕ/мл).

Выделяют три основных патогенетических механизма формирования латентной инфекции:

– иммунный ответ контролирует репликацию вируса на крайне низком уровне и подавляет экспрессию антигенов вируса;

– мутации вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, нарушают его репликативную активность;

– процессы межвирусной интерференции (в частности, ВГС может подавлять репликативную активность ВГВ и экс прессию его антигенов).

Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в меха низмы репликации ВГВ и экспрессии вирусных белков (ка ким образом, пока не известно). У лиц злоупотребляющих алкоголем часто единственным маркером инфекции ВГВ является наличие анти-HBc. Аналогичное влияние на ВГВ оказывает, вероятно, и ВИЧ. Так, в одном из исследований у 43% ВИЧ инфицированных в крови выявляли анти-HBc как единственный серологический маркер ВГВ, при этом у 90% из них в крови определяли ДНК ВГВ.

Кроме того, выделяют ложную латентную инфекцию ВГВ, когда мутации в pre-S/S участке генома вируса, изме няют структуру HBsAg, что препятствует его выявлению в крови. При этом уровень ДНК ВГВ в сыворотке высокий.

Считают, что развитие латентной инфекции без экспрес сии или с низкой экспрессией своих антигенов позволяет ви русу уходить от иммунного давления и сохранять свое су ществование в организме человека. Установлено также, что несмотря на отсутствие HBsAg, возможно прогрессирова ние болезни вплоть до гепатоклеточной карциномы. Разви тие ГЦК при латентной инфекции ВГВ объясняют способ ностью вируса интегрировать в геном клеток печени и на коплением в них Х-белка ВГВ с последующей активацией проонкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов (главным образом р53).

Несомненным фактом считают то, что латентная инфек ция ВГВ ответственна за развитие в ряде случаев посттранс фузионного гепатита и инфицирование реципиентов донор ских органов, особенно печени.

Клинические проявления ХГВ. У больных хронической HBV-инфекцией острая фаза отмечается редко, поэтому хро нический гепатит редко распознается как исход острого ге патита. Первые клинические признаки заболевания часто появляются спустя годы или десятилетия после инфициро вания, нередко на стадии цирроза печени или гепатоцеллю лярной карциномы. Длительное время основными жалоба ми могут быть общая слабость и утомляемость. Кроме того, отмечаются боли и тяжесть в правом подреберье, анорексия, тошнота, нарушения стула и др. У ряда больных выявляют гепатоспленомегалию, малые печеночные знаки, биохими ческий синдром цитолиза (у 60-75% больных) с сывороточ ными маркерами репликации вируса.

В продвинутых стадиях заболевания больные жалуются на резкую слабость, быструю утомляемость, плохую рабо тоспособность, нервозность. Снижается аппетит, отмечают ся тошнота, неустойчивый стул, тяжесть в правом подребе рье, эпигастрии, нередко потеря массы тела. Почти у всех больных увеличиваются размеры печени, она плотной кон систенции, болезненная при пальпации. Наблюдается спле номегалия. В период обострения возникают желтуха, кож ный зуд. У некоторых пациентов желтуха сопровождается лихорадкой, температура тела повышается до 37,1 -37,6°С.

По мере прогрессирования болезни появляются симпто мы, свидетельствующие о тяжелых нарушениях обменных процессов. Кожа приобретает сероватый оттенок, становит ся сухой, отмечается ломкость ногтей, выпадение волос. Ха рактерен геморрагический синдром, проявлением которого могут быть носовые кровотечения, кровоточивость десен, петехии, кровоизлияния в кожу и пр.

Нередко встречаются внепеченочные проявления болез ни. У больных можно обнаружить пальмарную эритему, те леангиоэктазии. В периоде обострения могут беспокоить боли в суставах, мышцах. Отмечается аменорея, снижение либидо, иногда гинекомастия.

При аутоиммунном синдроме в патологический процесс во влекаются различные органы – почки, суставы, кожа, легкие, сердце и др. У таких больных нередко наблюдаются иммунные цитопении и панцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, а иногда в крови можно обнаружить LE-клетки. Выде ляют две группы механизмов поражения печени и других орга нов. Первая — представлена патологией, обусловленной ГЗТ и иммунокомплексными реакциями: хронический гепатит, по ражение суставов, скелетных мышц, легких (фиброзирующий альвеолит, васкулит, гранулематоз), мио- и перикардит, панкре атит, тубулоинтестинальный нефрит, болезнь Шегрена и др.

Вторая группа – включает преимущественно иммунокомплекс ную патологию: кожные васкулиты, синдром сывороточной бо лезни, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, хронический гломерулонефрит, полинейропатия, синдром Гийена-Барре.

Особую группу при инфекции ВГВ составляет патоло гия системы крови: иммунные цитопении, перифериче ская панцитопения, аутоиммунная гемолитическая ане мия, парциальная клеточная аплазия, моноклональная иммуноглобулинoпатия, острые и хронические лейкозы, лимфосаркома. Эти заболевания связывают не только с ин фицированием HBV органов кроветворения, но и с последу ющей репликацией этого вируса в клетках костного мозга, лимфатических узлов и селезенки, поражением мононукле арных клеток крови.

источник