Меню Рубрики

Современные представление о вирусном гепатите в

Вирусный гепатит В.. Гепатит В – это форма гепатита наиболее опасная по своим последствиям среди всех известных форм вирусных гепатитов

Гепатит В – это форма гепатита наиболее опасная по своим последствиям среди всех известных форм вирусных гепатитов. Его возбудителем является вирус гепатита В (HBV). Впервые антиген вируса гепатита В был обнаружен Б. Блюмбергом в 1964 г. в сыворотке крови австралийского аборигена, а сам возбудитель был обнаружен в 1970 г. Д. Дейном с соавторами и получил название частиц Дейна. Вирус гепатита В принадлежит к семейству Hepadnaviridae. Его вирион (частица Дейна)

имеет сферическую форму диаметром 40—45 нм, вирус сложный, суперкапсидный. В составе вириона есть три основных антигена. Для них в 1974 г. были введены следующие обозначения:

1. HBsAg — поверхностный (superficial) антиген.

2. HBcAg — сердцевинный антиген (соr-антиген).

3. HBeAg – антиген присутствует в составе вириона и циркулирует в крови в свободном виде или в виде комплекса с антителом анти-HBe. Он выделяется в кровь из гепатоцитов при активной репликации HBV.

Поверхностный антиген — HBsAg — существует в виде трех морфологически различных вариантов:

1) представляет суперкапсид цельного вириона;

2) в большом количестве встречается в виде частиц диаметром 20 нм, имеющих сферическую форму;

3) в виде нитей длиной 230 нм диаметром 10нм.

Химически они идентичны. В составе HBsAg имеется один общий антиген а и две пары типоспецифических детерминант, поэтому существует четыре основных субтипа HBsAg и, соответственно, четыре подтипа HBV. Антиген а обеспечивает формирование общего перекрестного иммунитета ко всем субтипам вируса. Суперкапсид вириона состоит из трех белков: главного (основного), большого и среднего. Геном заключен в капсид и представлен двунитевой кольцевидной ДНК, однако ее «плюс-нить на 20-50% короче «минус»-нити. В сердцевине вириона находится кроме геномной ДНК вирусная ДНК-зависимая ДНК-полимераза. «Минус»-нить ДНК HBV содержит всего четыре гена — S, С, Р и X. Ген S кодирует синтез главного белка оболочки и содержит всю информацию о поверхностном антигене HBsAg. Белок HBsAg обладает высокой иммуногенностью, поэтому

антитела против этого антигена играют важную роль в формировании иммунитета против гепатита В.

Ген С кодирует синтез капсидных белков (HBcAg и HBeAg); HBeAg — важный для репликации вируса и для диагностики антиген. Он не входит в состав вириона, а сразу после трансляции выводится из клетки, выделяется в кровь, где его содержание коррелирует с активностью вирусной репликации.

Ген Р — самый большой, кодирует ферменты, необходимые для репликации вируса. Ген Х кодирует белки, регулирующие экспрессию (выражение) всех вирусных генов, в

частности белок с м.м. 17 кД, который является трансактиватором транскрипции генов. С этим белком связывают трансформирующее действие вируса на гепатоциты. В составе вируса гепатита В нет онкогена, однако установлено, что, внедряясь в клеточную хромосому (в разные ее участки), вирусная ДНК может индуцировать в них различные генетические перестройки — деления, транслокации, амплификации, которые и могут стать причиной развития рака печени — одного из самых тяжких последствий вирусного гепатита В.

Резистентность. Вирус гепатита В обладает высокой устойчивостью. При комнатной температуре сохраняет жизнеспособность в течение 3 мес., в замороженном состоянии — несколько лет. Вирус полностью инактивируется при автоклавировании (120 °С), при кипячении в течение 30

мин., сухим жаром при 180 °С в течение 60 мин., при 60 °С — в течение 10 ч. Устойчив в кислой среде, но разрушается в щелочной. Вирус погибает при обработке Н2О2, хлорамином, формалином, фенолом.

Эпидемиология. Гепатит В – антропонозная инфекция. Вирус обнаруживается в различных секретах и экскретах: в слюне, носоглоточных выделениях, испражнениях, слезной жидкости, в сперме, менструальной крови и прочих. Заражение происходит не только парентеральным путем, но и половым и от матери плоду, т. е. практически заражение вирусом гепатита В возможно

разными способами. Распространению HBV способствует большое число вирусоносителей, которые, по данным ВОЗ, составляют от 0,1 до 20% населения страны или региона. Кроме того, этому способствуют следующие факторы;

• высокая устойчивость вируса во внешней среде;

• высокая чувствительность человека к вирусу, при которой для возникновения инфекции

достаточно попадания 0,0001мл позитивной плазмы;

• высокая концентрация инфекционного вируса в крови;

• присутствие вируса в значимых концентрациях практически во всех биологических жидкостях,

что и определяет множество естественных и искусственных путей передачи возбудителя.

Патогенез и клиника. Вирус гематогенным путем заносится непосредственно в печень. В

патогенезе гепатита важную роль играют аутоиммунные гуморальные и клеточные реакции.

Поражение гепатоцитов связано не столько с непосредственным действием самого вируса,

сколько с воздействием аутоантител к клеткам печени. Поэтому развивающийся хронический

гепатит и цирроз печени можно рассматривать как аутоиммунное заболевание.

Инкубационный период длится от 45 до 180 дней, в среднем составляет 60-90 дней.

Клинически гепатит В может протекать:

• в латентной форме, выявляемой лишь лабораторными методами,

• в типичной желтушной форме,

• в злокачественной форме, заканчивающейся летально.

Принято считать, что после инфицирования вирусом около 65% людей переносят транзиторную субклиническую инфекцию. Приблизительно 10-15% инфицированных дают острый гепатит, который у 90% заболевших заканчивается выздоровлением и элиминацией вируса, а у 5-10% больных переходит в HBV-персистенцию. Летальность при острых формах гепатита составляет 0,1-1%. HBV-перситенция у 70-90% людей протекает как бессимптомное носительство, в редких случаях завершающееся развитием гепатомы. У 10-30% инфицированных HBV-персистенция приводит к развитию хронического гепатита, который в свою очередь может иметь доброкачественное течение, или же заканчивается циррозом печени и гепатомой, которые развивается по истечении латентного периода продолжительностью до 30-50 лет. У детей гепатит В протекает в более легкой форме и часто без развития желтухи, у детей

младшего возраста — преимущественно бессимптомно.

Постинфекционный иммунитет длительный, пожизненный, обусловлен вируснейтрализующими антителами (анти-HBsAg) при отсутствии в крови поверхностного

антигена. Нередко наблюдается скрытая иммунизация вследствие повторного контакта с HBV, которая является причиной широкого распространения иммунитета к вирусу среди населения. Обычно больные с острой формой гепатита В выздоравливают полностью по мере накопления антител к вирусу.

Лабораторная диагностика. Материал для исследования: кровь, биоптаты печени.

1). Определение антигенов вируса ( ИФА, РИА)

1. HBsAg. Выявление HBsAg указывает на инфицированность ВГВ. HBsAg выявляется в крови в последние дни инкубационного периода, иногда за несколько недель до начала клинических симптомов болезни. HBsAg достигает максимальных концентраций в период острых клинических проявлений (желтуха, повышение уровней АлАТ, АсАТ,

билирубина и др.). Концентрация HBsAg обычно колеблется от 1 до 50 мкг/мл, редко -до 500 мкг/мл. Длительность HBsAg -антигенемии при ОГВ колеблется в широких пределах: от 5-80-170 дней. В большинстве случаев HBsAg исчезает в течении 3-5недель от начала заболевания. В 5-10% случаев HBsAg определяется в течение более 6 месяцев (хроническая инфекция, носительство). У носителей вируса колебания концентрации HBsAg могут быть ниже и выше порога чувствительности тест-систем ИФА. Этим объясняется «исчезновение» и «появление» вновь HBsAg в крови. Поэтому носители HBsAg снимаются с диспансерного учёта при 5-кратном получении отрицательных результатов через каждые 6 месяцев. Выявление HBsAg в течении 6 месяцев и более указывает на хронизацию инфекции.

2. HBeAg маркер. Наличие HBeAg указывает на репликацию ВГВ, образование дочерних вирионов, присутствие в крови зрелого инфекционного вируса (частиц Дэйна), на высокую инфекциозность крови и эпидопасность пациентов на этой стадии инфекции. Появляется позднее HBsAg и исчезает раньше HBsAg. HBeAg выявляют при ОГВ в течение 6-8 недель. Более

длительная его персистенция указывает на хронизацию инфекции.

3. HBcAg – теоретически возможный маркер HBV-репликации и вирусемии, определяется в гепатоцитах методом иммунофлюоресценции с антисывороткой к антигену и не выявляется в сыворотке крови. В практической работе не определяется.

2). Определение антител к антигенам вируса гепатита В: а-НВс, а-НВе, a-HBs. Иммунный ответ при ВГВ является диссоциированным: вначале появляются а-НВс, затем а-НВе и, наконец, a-HBs.

1. A-HBs антитела появляются через 3-4 месяца после начала заболевания. Период между исчезновением HBsAg и появлением а-HBs может составлять у части инфицированных до 110 дней и более. При острой инфекции a-HBs класса М определяются в течение 1-2 месяцев, затем они исчезают. Более длительное их обнаружение указывает на хронизацию инфекции. A-HBs класса G сохраняются в течение 10 лет и более. Появление a-HBs является благоприятным прогностическим признаком, указывает на развитие иммунитета, на вступление больного в стадию выздоровления. Отсутствие антител через 3-4 месяца после начала болезни является

неблагоприятным признаком — предиктором хронизации инфекционного процесса. На это же указывает персистенция a-HBs(M) в течение более 2 месяцев. Защитный уровень титра а-HBs после эффективной вакцинации должен составлять > 10 МЕ/л.

2. А-НВс. А-НВс класса М могут быть единственным маркером (кроме ДНК вируса), который определяется на стадии инфекции между исчезновением HBsAg и появлением а-HBs. Этот маркер регистрируется на 1-м месяце ОГВ в 100% случаев, в течение 6 месяцев — у 96% больных. Редко (

4%) выявляют а-НВс (М) при хронических формах инфекции, обычно в более низких концентрациях, чем при ОГВ. Поэтому для дифференциальной лабораторной диагностики имеет значение не только факт выявления анти-НВс (М), но и время его детекции. Детекция а-НВс (М) в период желтухи и других нарушений функции печени позволяет ставить лабораторный диагноз ОГВ.

A-HBc класса G обнаруживаются у больных ОГВ, при молниеносных формах инфекции, у хронических больных, у носителей HBsAg, у реконвалесцентов, у перенесших в прошлом инфекцию, которая завершилась элиминацией вируса. Этот маркер сохраняется пожизненно и используется для отбора доноров крови в некоторых странах с низким уровнем носительства HBsAg среди населения.

3. А-НВе. Антитела обнаруживаются после появления а-НВс и исчезают в течение года у 50% пациентов. Появление антител трактуется как благоприятный прогностический признак, указывает возможное снижение инфекционности крови, исчезновение HBeAg.

3). Определение ДНК вируса в ПЦР. ДНК вируса выявляется в последние недели инкубационного периода и в течение 3 недель — 3 месяцев острой стадии инфекции. Наличие вирусной ДНК в крови указывает на репликацию вируса. Высокие уровни ДНК ВГВ в сыворотке крови на ранних стадиях инфекции (первые 2 недели) указывают на возможную хронизацию инфекции. Геном вируса выявляется при ВГВ-инфекции также в мононуклеарах периферической крови, в пунктатах печени, может быть в сперме и других тканях, что указывает на системный характер инфекции.

4) Детекция вирионов (частиц Дэйна), трубчатых и сферических форм HBsAg в крови с помощью метода электронной микроскопии (негативного контрастирования) используется в научных исследованиях. Последовательность тестирования на маркеры В-инфекции:

1. HBsAg, 2. А-НВс (М), 3.НВе-Ag, 4. A-HBs, 5. А-НВс тотальные.

Специфическая профилактика. По рекомендации ВОЗ прививки против гепатита В являются обязательными и должны проводиться на первом году жизни. Для изготовления вакцины применяют методы генной инженерии, в частности, для получения антигенного материала используют рекомбинантный клон дрожжей, вырабатывающих поверхностный антиген вируса гепатита В.

Вакцины обладают высокой эффективностью (защищают 95% привитых). Продолжительность поствакцинального иммунитета не менее 5-6 лет Полный курс прививки состоит из 3 инъекций: 1 доза — сразу после рождения; II доза — через 1-2 мес.; III доза

Гамма-глобулин, содержащий антитела против HBV, применяют для экстренной пассивной иммунопрофилактики лицам, имевшим контакт с больным гепатитом В.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Глава 1. Современное учение о вирусных гепатитах

Массовые заболевания, сопровождающиеся желтухой, известны со времен Гиппократа более 2000 лет назад. Природа этих заболеваний стала выясняться лишь в последнее столетие, а научная информация об этиологических факторах, обобщенная на протяжении последних десятилетий, открыла реальные возможности для их дифференциальной диагностики и специфической профилактики.

Р. Вирхов (1845) объяснял механическую природу желтухи, связывая ее с катаром общего желчного протока. Необоснованная универсализация единственного патологоанатомического наблюдения в связи с высоким авторитетом Р. Вирхова привела к длительному господству этой ошибочной концепции. Существенным явилось четко сформулированное С.П. Боткиным в его «Клинических лекциях» (1888) признание. «Мы давно убеждены, что катаральная желтуха — это болезнь инфекционная» (с. 111 -119).

Постепенно накапливались данные об эпидемическом распространении заболевания в мирное время и, особенно, во время войн. В. М. Жданов (1948) обобщил информацию о 531 эпидемии, при этом после первой и, во время второй мировой войны имелись уже сведения о пандемическом распространении инфекции.

Понятие инфекционного гепатита далеко не всегда удавалось унифицировать, так как под этим названием нередко регистрировались различные по этиологии заболевания, обусловленные не только разнородными вирусами, но бактериями (в том числе лептоспирами, спирохетами и др.). Следующей вехой явилось разграничение ГА (по устаревшей терминологии — «инфекционный гепатит», «эпидемический гепатит») от ГВ (по той же терминологии «сывороточный», «шприцевой», «парентеральный», или «инокуляционный», гепатит). Еще задолго до выяснения нозологической обоснованности этих заболеваний по их этиологическим факторам различия между ними стали более или менее четко определяться по клинико-эпидемиологическим отличиям. Большую роль здесь сыграло изучение эпидемических вспышек, «постинъекционной желтухи» среди лиц, вакцинированных против желтой лихорадки в США [Findlay G., McCallum F., 1937] и против лихорадки паппатачи в СССР [Сергиев П. Г., Тареев Е. М., Гонтаева А. А., и др., 1940].

Фундаментальный вклад в дальнейший прогресс современного учения о вирусных гепатитах внесли В. Blumberg (1967), A. Prince (1968), которые выявили основной маркер ГВ и доказали его специфичность — поверхностный антиген вируса ГВ (HBsAg), или его прежнее обозначение — «австралийский антиген» (AuAg).

Несмотря на то что ГА в медицине был известен намного раньше, чем ГВ, изоляция и индентификация этиологического агента при первом из них стали возможны позже: в 1973 г. S. Feinstone с помощью метода иммунной электронной микроскопии выявил вирус в фекалиях экспериментально зараженных соответствующим материалом (MSI по S. Krugman). В дальнейшем выяснилось, однако, существование по крайней мере еще двух групп вирусных гепатитов, при которых самыми чувствительными методами не возможно обнаружить специфические маркеры ВГА или ВГВ. В связи с исходной неоднородностью этих гепатитов первоначальное предложение обозначить их следующей буквой латинского алфавита (вирусный гепатит С) оказалось неприемлемым и было отвергнуто. Признание получило более громоздкое и обобщенное обозначение — ВГНАНВ (VHNANB), среди которых выделяют не менее двух вариантов. Первый из них стал известным после того как в банках крови самыми тонкими и чувствительными методами были практически полностью отстранены от донорства все лица со специфическими маркерами ВГВ в крови. Выявление у реципиентов такой крови ВГ при отсутствии вирусо- и серологических доказательств ВГА и ВГВ послужило основанием для такого необычного обозначения, в котором содержится, казалось бы, больше негативной, чем позитивной информации. Принципиально отличные варианты ВГНАНВ были выявлены при анализе данных о водных эпидемиях с избирательно высокой летальностью у беременных (см. главы 2, 3 и 7). Изучение этиологических факторов в этой группе ВГ продолжается.

Следующий вариант ВГ, названный вирусным гепатитом Д, или дельта-гепатитом (ВГД), был открыт принципиально отличным путем по сравнению с ранее известными: вирусологическая информация предшествовала клинико-эпидемиологическим наблюдениям. Уникальность нового вирусного агента — в его зависимости от ВГВ, без которого он самостоятельно не способен к репликации [Rizzetto М. et al., 1977].

К значительно более редким вариантам относятся гепатиты, вызванные вирусами Эпштейна — Барр, аденовирусами, эховирусами, вирусами геморрагических лихорадок, вирусом иммунодефицита человека.

Экзотическими нозологическими формами инфекции в наших условиях считают вирус долины Рифт, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки Ласса, вирус лихорадки Марбург.

1.1. Номенклатура и классификация клинических проявлений вирусных гепатитов и их исходов

Резюмируя изложенное с учетом особенностей отдаленных исходов инфекции и опуская экзотические в наших условиях нозологические формы, можно обобщить современную информацию о клинических вариантах вирусных гепатитов таким образом:

А. По этиологическим признакам: а) вирусный гепатит А (ГА); б) вирусный гепатит В (ГВ); в) вирусные гепатиты ни А ни В (ВГНАНВ): спорадический (СГНАНВ); эпидемический (ЭГНАНВ); г) вирусный гепатит Д (ГД): в условиях одновременного инфицирования с ВГВ (коинфекция), в условиях последовательного инфицирования с ВГВ (суперинфекция); д) вирусный гепатит цитомегаловирусный (ГЦМВ). Б. По выраженности и полноте клинических проявлений: а) субклинические формы; б) клинические формы — безжелтушные, стертые, желтушные, фульминантные; В. По цикличности течения: а) острая форма; б) затяжная форма; в) хронические формы — ХПГ и ХАГ. Г. По степени тяжести: а) легкая; б) средней тяжести; в) тяжелая; г) фульминантная (молниеносная). Д. Осложнения: а) острая и подострая дистрофия печени (печеночная энцефалопатия); б) рецидивы и обострения (клинические, ферментативные) ; в) функциональные и воспалительные заболевания желчных путей; г) внепеченочные поражения. Е. Отдаленные исходы и последствия: а) выздоровление; б) остаточные явления (постгепатитная гепатомегалия, затяжная реконвалесценция); в) затяжной гепатит; г) хронический персистирующий гепатит (ХПГ); д) хронический активный гепатит (ХАГ); е) цирроз печени; ж) первичный рак печени; з) бессимптомное вирусоносительство; и) смешанные инфекции (вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные) с поражениями желчевыводящей системы.

Таков в наиболее общем виде спектр клинико-патогенетических вариантов вирусных гепатитов, их ближайших и отдаленных исходов.

Кроме того, имеется ряд частных клинико-патогенетических проблем — особенности течения болезни у детей, у больных сахарным диабетом, туберкулезом, системными поражениями крови, почек и др., среди которых особое значение мы придаем ВГ у беременных, своеобразию ВГ у новорожденных и детей раннего возраста, а также условиям эволюции ГВ через этапы хронизации инфекции до первичного рака печени. Эти разделы представлены в последующих главах, куда перенесены также вопросы общей и специфической профилактики с учетом особенностей ВГ у беременных.

Вирус гепатита А (ВГА) по современной таксономии относится к роду энтеровирусов семейства пикор-навирусов, тип 72 [Melnick J., 1982]. Этот РНК-содержащий вирус состоит из безоболочечного вириона диаметром 28 нм с 32 капсомерами и плавучей плотностью в 1,33-1,34 г/см 3 . При исследовании с помощью электронной микроскопии размеры икосаэдральных частиц колеблются от 27 до 30 нм.

Вирус относительно устойчив к физическим и химическим факторам: при температуре 4 °C он может сохраняться неделями, но при кипячении инактивируется в течение 5 мин; тот же эффект достигается при действии хлорной извести (10 мг/л) или хлорамина (1 г/л) в течение 15 мин, формалина (1:4000) в течение 3 дней при температуре 37 °C или 1:350 при температуре 20 °C в течение часа. Ультрафиолетовое облучение разрушает вирус в течение минуты. Хлороформ, эфир, фреон и кислоты ВГА не разрушают.

Эпидемиология ВГА характеризуется закономерностями, свойственными кишечным инфекциям с фeкально-оральным способом передачи. Источниками инфекции являются только больные в ранней стадии болезни — вирусоносительство и хронические формы инфекции при ГА полностью исключаются. Экскреция вируса с фекалиями происходит в конце инкубационного периода и в первые дни болезни (особенно в преджелтушной стадии!), когда эпидемиологическая опасность максимальна. Эти закономерности сохраняются и при безжелтушных формах ГА, количество которых может в 2-10 раз превышать количество желтушных форм. Сравнительно устойчивые во внешней среде фекальные загрязнения могут инфицировать воду и пищевые продукты, особенно немытые сырые овощи и фрукты, молоко и его производные без термической обработки, в том числе мороженое.

В условиях нарушения гигиенических норм поведения, при недостаточном контроле за состоянием водоснабжения и канализации возможны массивные эпидемии ГА. При более благоприятных условиях заболеваемость сохраняется в виде спорадических случаев, частота которых подвержена сезонным колебаниям с выраженным осенним подъемом. ГА оставляет прочный иммунитет. В эпидемических регионах основной контингент заболевших составляют дети; при более благоприятных ситуациях немалую часть заболевших могут составить также подростки и люди молодого возраста; заболеваемость ГА у лиц старше 40 лет встречается редко.

Клинико-патогенетические особенности ГА. После визуализации ВГА с помощью иммунной электронной микроскопии и разработки радиоиммунных методов выявления анти-ВГА IgM [Дорошенко Н. В., 1980; Feinstone S., 1973] — специфических маркеров инфекции — стало возможным углубленное изучение клинико-патогенетических особенностей ГА. Не касаясь многих частных деталей, подчеркнем основные результаты этих исследований: 1) ВГА обладает прямым цитопатогенным действием на гепатоциты; 2) этот эффект является строго избирательным — даже по ходу первичного пассажа вируса в слизистой оболочке кишечника его выявить не удается; 3) гепатоциты — первичные и единственные места для репликации ВГА поражаются в первую очередь на периферии печеночной дольки — по ходу портальных трактов и пограничной пластинки, что отражает механизм проникновения возбудителя в печень из кишечника; 4) с самого начала клинических проявлений ГА в крови обнаруживаются анти-ВГА IgM; ко времени выздоровления они сменяются анти-ВГА IgG [Decker R. et al., 1981].

Инкубационный период (7-50 дней) завершается преджелтушной (продромальной) стадией болезни, характеризующейся чаще всего острым повышением температуры тела, ознобом, головной болью, разбитостью, ломотой и диспепсическими расстройствами. Эти явления сопровождаются увеличением размера печени и повышением уровня трансфераз в крови за 5-7 дней до появления желтухи. Вирус обнаруживается в кале за 1-2 нед до начала болезненных проявлений [Frosner G. G., 1983]; экскреция вируса достигает максимума накануне появления клинических симптомов [Dienstag J., 1981], а в последующем довольно быстро снижается. В единичных случаях экскреция вируса затягивается до 4 нед и даже больше [Жылкыбаев Е. К., 1983]. Подобное пролонгирование периода экскреции вируса иногда сопровождается протрагированными вариантами клинического течения ГА, которые завершаются выздоровлением через 15-20 мес [Meier Е., 1982]. Эти случаи упорного течения ГА (непрерывного или волнообразного) только формально могут напоминать хронизацию гепатита — совокупность клинико-биохимических данных позволяет утверждать, что ГА никогда не завершается хроническим гепатитом и состоянием вирусоносительства [Алексеева И. Л., Фарбер Н. А., Дорошенко Н. В. и др., 1988; Deinhardt F., 1981].

Не свойственно ВГА и формирование фульминантных вариантов с развитием печеночной комы [Шахгильдян И. В., 1980; Амброзайтис А. К., 1981] даже в условиях массивных эпидемических вспышек. Отдельные авторы все же не исключают такую возможность [Frosner G., 1983).

Отмеченные выше клинико-патогенетические особенности ГА придают болезни своеобразие самостоятельной нозологической формы, которая может быть обособлена и отграничена от разных заболеваний печени, сопровождаемых желтухой, в том числе от ГВ. Дифференциальная диагностика между ГА и ГВ в большинстве случаев доступна на основании одного лишь комплекса клинико-эпидемиологических и биохимических показателей [Шахгильдян И. В., 1980; Амброзайтис А. К., 1981; Алексеева И. Л., 1982] — необходимость в специфических исследованиях с определением анти-ВГА IgM возникает редко лишь в клинических наблюдениях, когда требуется уточнить арбитражный тест или научно верифицировать диагноз. К разграничительным признакам, симптомам и тестам, свойственным ГА, относятся: молодой возраст (за исключением детей первого года жизни), эпидемический сезон или соответствующие анамнестические указания на контакт с больным на протяжении 7-50 дней, сравнительно короткий преджелтушный период (5-7 дней) с острым лихорадочным началом, общетоксическими явлениями без артралгий и аллергических высыпаний, нерезкой желтухой, с ее появлением происходит быстрое обратное развитие субъективных нарушений и объективных отклонений, на самых ранних стадиях болезни уровни АсАТ и АлАТ повышаются умеренно, тимоловая проба — весьма значительно; гепатолиенальный синдром выражен отчетливо, особенно у детей. Характерны и такие признаки, как быстрое снижение желтухи и короткий период гипербилирубинемии (7-15 дней). В периоде реконвалесценции довольно быстро наступает обратное развитие болезни с весьма совершенной нормализацией биохимических показателей крови. В отдельных случаях упорно сохраняется гепатомегалия и медленно снижаются показатели трансфераз. Протрагированное течение с упорной, волнообразной или рецидивирующей желтухой наблюдается в виде исключений, требующих дополнительного углубленного обследования (смешанные инфекции, предшествующие и сопутствующие заболевания, химические вредности и др.).

Читайте также:  Принципы лечения больных вирусными гепатитами

Прослеживается определенная зависимость клинических проявлений ГА от механизма инфицирования и величины инфицирующей дозы. Так, в условиях водных вспышек ГА в клинической картине преобладают диспепсические расстройства с более выраженной гипербилирубинемией [Шахгильдян И. В., 1980]. Наиболее грозное течение ГА возникает при посттрансфузионном механизме инфицирования [Hollinger Е., 1983].

К редкой клинической казуистике относятся атравматический разрыв селезенки при верифицированном ГА [Van Landingham S., 1984], развитие у таких больных энцефалита в продромальном периоде [Hammond G., 1982] или в желтушной стадии ГА [Bromberg К., 1982], а также иных неврологических расстройств [Bosch V., 1983].

В общем ГА относится к сравнительно благополучно циклически протекающим болезням печени с выраженным преобладанием безжелтушных и инаппарантных форм, особенно у детей (по Е. Ж. Жылкыбаеву, до 78%), без неблагоприятных ближайших и отдаленных исходов [Амброзайтис А. К, 1981; Алексеева И. Л., 1982]. Соотношение между клиническими, вирусологическими и иммунологическими показателями при ГА приведены на рис. 1.

Вирус гепатита В (ВГВ) принадлежит к новой группе вирусов — гепаднавирусов (Hepadnaviridae) [Robinson W., 1980]. Кроме ВГВ, сюда относятся три сходных вируса, выявленных у лесных сурков, земляных белок и у пекинских уток. Последние три вируса при всем их сходстве с ВГВ по молекулярно-биологическим свойствам поражают только животных. Вся группа вирусов характеризуется тропизмом к печени и наличием в структуре циркулярной двунитчатой ДНК.

Полный вирус ГВ (вирион, частица Дейна) имеет в диаметре 42 нм и отличается значительно более сложным строением, чем ВГА. На наружной оболочке вируса содержится поверхностный антиген HBsAg. В пораженной печеночной клетке этот вирусный белок кодирует продукцию значительного избытка HBsAg, поступающего в кровь. Это — первый и наиболее доступный для выявления специфический маркер ВГВ. Под электронным микроскопом HBsAg представлен в виде сферических и тубулярных частиц диаметром 22 нм. В иммунологическом отношении HBsAg отличается вариабельностью, определяемой рядом детерминант и субдетерминант: a, d, у, w, r.

Само по себе обнаружение HBsAg в крови может указывать лишь на состоявшееся инфицирование, которое могло, однако, завершиться только интегрированием ВГВ в геном гепатоцита (интегративная форма вирусо-носительства) или полной репликацией вируса (клинические варианты болезни или репликативная форма вирусо-носительства).

После удаления детергентами поверхностной оболочки вируса остается сердцевинная его часть HBcAg или HBcoreAg размером 27 нм. Обнаружение этих частиц в печени или специфических антител к ним в сыворотке крови указывает на активную инфекцию — острую или хроническую.

В последнее время (Magnius L. О., Espmark J. А., 1972) обнаружен и третий антиген ВГВ — HBeAg, являющийся своеобразным маркером степени инфекционности вируса, его эпидемиологической опасности — принципиально важной характеристики, имеющей особое значение при оценке и прогнозировании риска передачи инфекции от матери новорожденному (см. главы 5 и 6).

Спектр клинико-патогенетических вариантов ГВ при разных формах взаимоотношений между ВГВ и гепатоцитом весьма широк — от клинически инаппарантных до тяжелейших молниеносных острых и хронических гепатитов с различными исходами, включая полное выздоровление с «освобождением» от вируса, а также хронические гепатиты и циррозы печени, способные при определенных генетических и экологических предпосылках к эволюции в первичный рак печени. В последнем случае удается доказать интеграцию вирусной ДНК в геном клетки хозяина [Блюхер А. Ф., Новицкий И. Н., 1984; Blumberg В., 1980].

Основные стадии развития болезни при ВГВ представлены на рис. 2 и в табл. 1.

По широте спектра клинико-патологических вариантов ГВ не имеет равных себе в инфекционной патологии. В основе этих необычайно широких вариаций лежит своеобразие и сложность вируса ГВ, который не оказывает прямого цитопатического действия, но способен вызывать удивительно разнообразные иммунологические реакции, детерминированные не только свойствами возбудителя, но и особенностями клетки хозяина и защитных систем всего организма. Интимные стороны этих взаимоотношений рассматриваются с позиций вирусно-иммуногенетической концепции [Блюгер А. Ф., 1978; Dudley F., 1972], а в последние годы изучаются и на молекулярно-биологическом уровне, который открывает новые закономерности формирования интегративных процессов при ГВ [Жданов В. М. и др., 1977; Hirschman S., 1975].

Вслед за длительной инкубацией (от 6 нед до 6 мес) начинаются проявления острой инфекции с последовательной сменой стадии реконвалесценции — преджелтушной, желтушной (стадии нарастания, максимального и обратного развития желтухи) и послежелтушной. Преджелтушный период в отличие от ГА характеризуется постепенным началом с артралгиями, уртикарными высыпаниями, с присоединением астенических и диспепсических нарушений. Повышение температуры тела отмечается лишь при тяжелых формах болезни, реже — при среднетяжелых. Появляется гепатолиенальный синдром. Эта стадия при ГВ продолжается 1-4 нед и более, т. е. более длительное время, чем при ГА, сопровождается закономерным повышением индикаторных ферментов (АсАТ и АлАТ) и появлением в крови HBsAg, анти-НВс и HBeAg. Эти тесты обычно весьма информативны и в желтушном периоде, до развития максимальной гипербилирубинемии; впоследствии частота их обнаружения снижается, происходит сероконверсия со сменой HBeAg на анти-НВе (благоприятная в прогностическом отношении динамика за некоторыми исключениями), однако стойко, месяцами, а иногда и годами, сохраняются анти-НВс (сначала класса IgM, затем IgG). Анти-HBs появляются в более поздние сроки послежелтушной реконвалесценции при благоприятном течении восстановительного периода (но не в случаях персистенции HBsAg и хронизации гепатита). В клинической картине болезни с появлением желтухи в отличие от ГА продолжают нарастать интоксикация, астенические и диспепсические явления, печень увеличивается еще больше и становится чувствительнее при пальпации, возрастает частота спленомегалии, соответственно тяжести болезни снижаются показатели сулемовой пробы, протромбина, β-липопротеидов. При ГВ тимоловая проба в отличие от ГА не повышена, за исключением отягощенных вариантов посттрансфузионного гепатита и случаев хронизации инфекции. Уровень гиперферментемии (АсАТ и АлАТ) чутко отражают степень активности гепатита и меру его завершенности. В периферической крови — лейкопения с лимфоцитозом.

Продолжительность желтухи колеблется в широких пределах, протекает более упорно и ярко, чем при ГА; к концу первого месяца у большинства больных она исчезает, хотя может быть и более стойкой.

В тех случаях, когда болезнь не завершается до трех месяцев, принято говорить о затянувшейся реконвалесценции; прогредиентное течение желтухи сроком 3-6 мес обозначается как затяжной (пролонгированный) гепатит; при более длительных сроках болезнь переходит в хронический гепатит (этот переход при полноценном обследовании с применением пункционной биопсии печени в отдельных случаях может быть подтвержден и раньше).

При благоприятном течении ГВ не бывает персистирующей HBs-антигенемии, рано наступает сероконверсия HBeAg/aHTH-HBe; появление анти-HBs относится к более поздним, но обязательным для благополучного исхода серологическим признакам (см. рис. 2).

У значительной части больных, инфицированных ВГВ, не возникает явного гепатита, наблюдаются безжелтушные, стертые или субклинические варианты, которые приводят к «тихой сероконверсии» или к «первичному антительному ответу» [Hoofnagle J., 1981], что объясняет наличие анти-HBs у лиц, отрицающих в анамнезе острый гепатит.

По данным J. Hoofnagle (1981), у взрослых в 5% случаев, а по данным А. К. Амброзайтис (1981) — в 7,5 % случаев возникает состояние персистирующего HBs-носительства, которое в 5,8 % случаев связано с ХПГ, в 0,5 % — с ХАГ, в 0,2 % — с ЦП и в 1,0 % — с так называемым бессимптомным носительством HBsAg [Амброзайтис А. К., 1981]. Последнее может явиться исходом стертого или субклинического заболевания, что объясняет причину отрицания такими больными гепатита или желтухи в анамнезе. Получены новые данные о том, что одним из важнейших условий хронизации ГВ является смешанная инфекция с участием ВГД (Бугаева Н. П., Кетиладзе Е. С., Кравченко А. В и др., 1987). В зависимости от условий его возникновения состояние носительства может оказаться ограниченным во времени или пожизненным. Последний вариант формируется легче в раннем детском возрасте. Патогенетической основой такого состояния пожизненного носительства могут являться интегративные процессы ВГВ с геномом клетки хозяина [Жданов В. М., 1977]. Помимо итегративной формы HBsAg-носительства, при которой обычно нет ДНК-полимеразной активности, НВе-антигена, а также анти-НВс, отличают еще репликативную с иной характеристикой специфических маркеров инфекции, в этих случаях в сыворотке крови обычно обнаруживают ДНК-полимеразу, а нередко еще HBeAg и анти-НВс.

Приведенные выше закономерности с учетом обзоров, содержащихся в доступных публикациях [Букринская А. Г., 1986; Hoofnagle J., 1981], и накопленного нами опыта обобщены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-патогенетические варианты ГВ-вирусной инфекции и ее специфические маркеры
Клинико-патогенетические варианты Антигены Антитела
HBs НВе анти- HBs анти- НВе анти- НВс
IgG IgM
Острый ГВ:
начальный период, разгар болезни + ± +
ранняя реконвалесценция ± ± ± +
поздняя реконвалесценция + ±
Хронические гепатиты и циррозы печени:
стадия обострения + ± ± +
стадия ремиссии ± ± ±
Состояние носительства:
репликативная форма + + ±
интегративная форма + +

Эти клинико-патогенетические отношения не могут считаться абсолютными и безоговорочными, тем не менее они пригодны в качестве вспомогательных ориентиров при разграничении вариантов инфекции, обусловленной ВГВ.

Весьма ответственной для клинициста является задача отграничения так называемого здорового носительства HBsAg от временной ремиссии в течении хронических гепатитов и даже циррозов печени. Помимо традиционных клинико-биохимических нарушений, а также структурных и функциональных отклонений, выявляемых с помощью радиоизотопного сканирования печени, гепатографии и ультразвуковых исследований, здесь большое значение принадлежит углубленному анализу специфических маркеров инфекции, который требует, однако, осторожности. Так, ранее сложившееся представление о том, что носители с HBeAg чаще болеют ХАГ, а при наличии анти-НВе активности поражения печени нет [Eleftheriou N., 1975], в последнее время уточнено: появление анти-НВе может иметь неблагоприятное прогностическое значение в остром периоде болезни при тяжелых формах ГВ [Ворожбиева Т. Е. и др., 1984]. Более информативным в этом плане является обнаружение стойких анти-НВе IgM, указывающее не только на репродукцию вируса, но и на активную реакцию со стороны печени. Выявление анти-НВе IgG может быть связано с минимальными повреждениями печени [Velosa J., 1985].

Косвенными критериями для отграничения носительства HBsAg от хронического ГВ являются также показатели клеточного иммунитета; при ХАГ значительно снижаются количество и функция Т-лимфоцитов [Савицкий Г. И., 1979]. Еще более закономерно и глубоко снижаются у больных с ХАГ уровни нормальных киллеров [Фарбер Н. А. и др., 1984], которые осуществляют независимый от антител и комплемента лизис любых клеток-мишеней аллогенной, ксеногенной и аутологичной природы [Петров Р. В., 1982]. Все эти черты характеризуют патогенетические механизмы формирования хронического ГВ, но не состояния носительства. Решающее значение в дифференциальном диагнозе между хроническим ГВ, требующим лечения, и состоянием HBsAg-носительством, при котором достаточно одного лишь наблюдения, принадлежит аспирационной биопсии печени с гистологическим анализом пунктата. Отсутствие структурных изменений в архитектонике печеночной дольки при наличии гепатоцитов с «матово-стекловидным» помутнением цитоплазмы в сочетании с соответствующими клинико-биохимическими и иммунологическими показателями дает основание сделать заключение о состоянии HBsAg-носительства. Разные степени деструктивно-воспалительных изменений, особенно в области портальных трактов с возможным нарушением целости пограничной пластинки, указывают на хронический ГВ. Трактовка этих клинико-морфологических данных требует, однако, осторожности и достаточной критики при оценке пределов возможностей использованных методов [Фарбер Н. А. и др., 1984].

Эпидемиология ГВ характеризуется следующими основными положениями.

Источником инфекции является только человек — больной острым или хроническим ГВ, а также вирусоносители.

Эпидемиологическая значимость последних двух контингентов больше, чем первого. Роль источника инфекции значительно возрастает при наличии в крови не только HBsAg, но и при наличии HBeAg; наличие в сыворотке крови анти-НВе снижает риск заражения, но не снимает его полностью.

Инфекция при ГВ — кровяная, ее передача происходит парентерально — естественным или артифициальным путем.

Естественный механизм передачи в эволюции является наиболее древним и стойким — он предполагает проникновение даже минимальных количеств крови через повреждения слизистых оболочек или кожи (мацерированная, поврежденная) при сексуальных контактах, в родах и т. д. Среди заболеваний, передающихся половым путем, ГВ занимает первое место [Berry W. R. et al., 1987].

Парентеральное артифициальное инфицирование стало возможным в последующем при выполнении ряда ритуальных обрядов, татуировки, а в последние десятилетия — при широком распространении недостаточно контролируемых медицинских манипуляций (контаминированные иглы, скарификаторы, шприцы, хирургический, стоматологический и акушерско-гинекологический инструментарий), а также при переливании недостаточно проверенной крови и ее производных. Этот артифициальный механизм инфицирования в литературе справедливо обозначается как ятрогенная инфекция, man made disease (болезнь, производимая человеком), или оррrорrium medicorum (позор медиков).

При перечисленных выше естественных и искусственных ситуациях следует учитывать высокую устойчивость ВГВ к высоким температурам: при нагревании до 100 °C вирус инактивируется не сразу, а через 1-2 мин, но эта устойчивость дополнительно повышается, когда вирус находится в крови или сохраняется в сгустках крови (например, на стерилизованном, но недостаточно физически очищенном медицинском инструментарии).

Указанные особенности ВГВ и механизмов его передачи должны учитываться при проведении системы профилактических мероприятий (см. главу 6).

1.4. Вирусные гепатиты ни A ни В

Вирусные гепатиты ни А ни В (ГНАНВ) — временное условное обозначение обширной группы разнородных заболеваний печени, объединяемых вирусной этиологией, при отсутствии доказательств их принадлежности к традиционно изученным вариантам ГА и ГВ, а также цитомегалии и Эпштейна — Барр. При введении этого термина [Prince А. М., 1983] имелись в виду практические наблюдения о невозможности полной ликвидации посттрансфузионных гепатитов после тщательного исключения перечисленных вирусных агентов наиболее чувствительными методами, включая радиоиммунный анализ. В условиях проведения такого строгого отбора доноров крови почти все случаи посттрансфузионного гепатита (90 %) в США оказались отнесенными к ГНАНВ [Gereti R. 1. et. al., 1984].

Несмотря на то, что на протяжении последнего десятилетия предпринимались многочисленные попытки разработки тест-системы для прямого обнаружения вируса или его специфических маркеров, специфическая диагностика и в настоящее время остается построенной на отрицании известных возбудителей [Кетиладзе Е. С., Фаворов М. О., Бугаева Н. П., 1980; Blumberg В. S., 1977].

При этом уже на начальном этапе изучения проблемы было очевидно наличие у таких больных не менее двух вирусных агентов. В дальнейшем выяснилось, что их количество больше. Причина, однако, не в одном увеличении количества этиологических агентов. Более важной представляется установленная в последнее время близость некоторых вирусов из группы ВГНАНВ к ВГВ [Trepo С. et al., 1984], а также к вариантам ВГА [Балаян М. С., Агафонов В. Г., Анджапаридзе А. Г., 1982]. Эти принципиально важные факты подчеркивают условность обозначения «ни А ни В» и актуальность дальнейших исследований в этом направлении.

Вариант ГНАНВ, близкий к варианту ГА, но отличающийся в эпидемиологическом отношении связью с фекально-оральным механизмом инфицирования (преимущественно в условиях водных вспышек), а в клинико-патогенетическом — необычайно высокой летальностью среди беременных, по-видимому, удобнее было бы выделить под термином «эпидемический гепатит ни А ни В» (ЭГНАНВ). Поскольку он представляет собой для нас особый интерес, его детальное рассмотрение отнесено в главу 2.

Вариант ГНАНВ, близкий к варианту ГВ, редко имеющий массовое распространение, чаще встречающийся в виде спорадических случаев, целесообразно обозначить как «спорадический гепатит ни А ни В» (СГНАНВ). По клинико-биохимическим характеристикам он отличается от ГВ более коротким инкубационным периодом (в среднем 72,5±5,8 дня), а также более легким клиническим течением, без тяжелых форм и летальных исходов [Фаворов М. О., 1981]. В других наблюдениях подчеркивается неблагоприятное течение СГНАНВ с весьма частым формированием хронических гепатитов [Altorfer J. et al., 1983].

Возникающий инъекционным путем ГНАНВ — без гемотрансфузий, главным образом у наркоманов, отличается чрезвычайно высокой склонностью к хронизации, что подтверждается гистологическими исследованиями пунктатов печени, полученных у 94 из 157 больных [Kryger Р.,1983], хотя при этом не могут быть полностью исключены те предшествующие поражения печени, которые так часто возникают у этих контингентов повышенного риска.

На основании длительных отдаленных результатов наблюдения выявлено также, что СГНАНВ имеет склонность к формированию циррозов печени: у 13 из 21 больного после кардинальных операций гистологически подтверждены хронические заболевания печени, в том числе ХПГ — у 1 больного, хронический лобулярный гепатит — у 2 и ХАГ — у 10 больных, из них у пяти развился цирроз печени [Realdi G., 1982].

Диагноз СГНАНВ, поставленный во многих опубликованных наблюдениях, нуждается в критическом отношении с точки зрения полноты и совершенства исключения ГВ, а возможно, и ГД.

1.5 Смешанные инфекции при вирусных гепатитах (ГА и ГВ; ГВ и ГД; ГВ и ЦМВ; ГВ и ВИЧ)

Современные достижения в специфической диагностике ВГ создали предпосылки для распознавания не только моноинфекций, но и различных сочетаний и ассоциаций ГА, ГВ, ГНАНВ и ГД. Возникают новые возможности в критическом анализе так называемых рецидивов и обострений, связанных не с нарушением цикличности течения ВГ, а с перекрестной (нередко — внутрибольничной) инфекцией. Научно-практическое значение перечисленных вопросов и методов их разрешения в последние годы возрастает.

    1.5.1. Вирусные гепатиты А и В [показать]

Об отсутствии между этими вирусами перекрестного иммунитета известно сравнительно давно на основании клиникоэпидемиологических, а также экспериментальных данных [Krugman S., 1975]. В условиях эпидемических вспышек ГА среди хронических носителей ВГВ заболеваемость развивается по свойственным каждой инфекции закономерностям [Шахгильдян И. В., 1980; Dietzman D., 1972]. Клинические наблюдения за сочетанным течением острых гепатитов, вызванных ВГА и ВГВ, стали возможны лишь в самое последнее время. Им предшествовали опыты на обезьянах с симультанным заражением двумя вирусами, что приводило к более тяжелому течению болезни, чем можно было ожидать от каждого возбудителя раздельно; феномена ингибирования процессов вирусной репликации не было, напротив, развивались признаки, указывающие на потенциирующий эффект; высказано предположение, что у людей при сходных ситуациях может возникнуть фульминантное течение ГВ [Drucker J., 1979]. Вскоре появилось такое клиническое наблюдение: лаборантка с хорошо документированным острым ГВ экзитировала после присоединения ГА [Piazza М., 1982]. Менее выражено отягощающее влияние при последовательном (через 3 нед) развитии ГА и ГВ [Mozer М., 1975]. Исследования, проведенные в последнее время, не выявили антагонизма между вирусами ГА и ГВ, отмечен потенциирующий эффект с увеличением тяжести болезни, удлинением периода продолжительности желтухи, углублением биохимических нарушений в крови [Фарбер Н. А и др., 1984; Рудинский В. Ф., 1986].

Накопленные в нашей клинике данные позволили выделить 3 основных клинико-патогенетических варианта ассоциаций ВГА и ВГВ: 1) сочетания ГА и ГВ; 2) развитие ГА на фоне носительства HBsAg; 3) присоединение ГА к хроническому ГВ (чаще персистирующему).

ГА на фоне хронического HBsAg-носительства сохраняет основные черты, свойственные острому ГА, хотя при этом удлиняется продолжительность лихорадки в преджелтушном периоде (4,3±0,2 против 3,2±0,2 дня в контрольной группе; Р [показать]

Смешанная инфекция ВГД и ВГВ — особая модель взаимоотношений между двумя агентами, один из которых представляет собой дефектный РНК-содержащий вирус, а другой — сложный ДНК-со-держащий вирус.

Дельта-агент (так в первые годы называли этот дефектный вирус) впервые был обнаружен М. Rizzetto в 1977 г. в ядрах гепатоцитов хронических носителей HBsAg. Впоследствии выяснилось, что диаметр частиц нового гепатотропного вируса составляет 36 нм. Дефектная природа вируса проявляется в том, что он не в состоянии сам обеспечить в клетке хозяина свою репликацию, для этого он нуждается в помощи вируса ГВ, который предоставляет ему в качестве наружной оболочки свой HBsAg. В этой связи ГД возможен только в виде смешанной инфекции с разными вариантами участия ВГВ: 1) при одновременном, симультанном заражении двумя вирусами — так называемая коинфекция; 2) при последовательном заражении в случаях присоединения ВГД (парентерально при гемотрансфузиях) к персистирующему носителю HBsAg или к хроническому ГВ (суперинфекция). В каждой из этих ситуаций в разной мере этот вирус «в маске» может служить причиной отягощенного и пролонгированного течения ГВ и, в частности, так называемых рецидивов и обострений ГВ [Caporaso N., 1983; Lindh G., 1984] за счет кумулятивного патогенетического эффекта ВГВ и ВГД, первый из которых оказывает опосредованное, а второй — прямое цитолитическое действие на гепатоцит. Так возникает потенцирование патогенетического эффекта двух вирусов с отягощением клинической болезни, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом [Smedi1е А., 1982] и существенным повышением риска хронизации ГВ [Weller I., 1983].

Вызывая неопосредованные прямые тяжелые цитотоксические и цитопатические гепатоцеллюлярные повреждения [Lefkowitch J. et. al., 1987], ВГД, присоединяясь к острому ГВ, может приводить к бурной динамике развития острой печеночной недостаточности по типу фульминантного гепатита. Суперинфицирование носителей HBsAg может превратить бессимптомное носительство в клинически манифестное заболевание, спровоцировать и ускорить течение предшествующего хронического ГВ [Rizzetto М., Verme G., 1985].

Для симультанного инфицирования ВГД характерно двухволновое течение вирусного гепатита с повышением на второй волне уровней билирубина и трансфераз [Kilg W. et al., 1985].

При суперинфицировании ВГД шансы развития (обострения) ХАГ возрастают не только за счет совместных действий двух вирусных партнеров, такие ситуации характеризуются большей продукцией аутоантител, чем при хроническом ГВ [Zauli D., Crespi С., Bianchi F. et al., 1986].

Несмотря на то, что предположение о присоединении ВГД может быть высказано на основании ряда клинических ориентиров [Кетиладзе Е. С., Хлопова И. Н., Бугаева Н. П., 1987], установление этого диагноза и его верификация невозможны без специфических методов лабораторной диагностики. В последние годы разработано несколько высокочувствительных методов лабораторной диагностики, которые позволяют выявить специфическую РНК, белки ВГД, дельта-антиген и анти-дельта IgG и IgM. Наиболее чувствительным способом установления фазы активной репликации вируса является гибридизационный анализ, однако сложность этого метода значительно ограничивает его применение. В настоящее время наиболее доступными являются методы определения дельта-антигена и антител к нему и особенно специфических IgM. В этой связи особого внимания заслуживает оригинальная тест-система, разработанная в Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР для выявления методом иммуноферментного анализа (ИФА) анти-дельта IgM и IgG [Вязов С. О. и др., 1987; Хлопова И. Н., Вязов С. О., 1987].

Использование современных методов лабораторной верификации диагноза ГД в разных условиях его возникновения позволило выявить ряд клинико-патогенетических особенностей смешанной инфекции [Кетиладзе Е. С. и др., 1987; Бугаева Н. П. и др., 1987; Савицкий Г. И. и др., 1987; Хлопова И. Н. и др., 1987]. Эти результаты свидетельствуют о наличии ряда особенностей и отличий ВГД при коинфекции и суперинфекции. В первом случае фульминантный гепатит возникал в 26,6 % случаев, а хронизации гепатита не отмечалось; во втором случае фульминантные гепатиты с летальным исходом имелись в 11,7 % случаев, а формирование хронических гепатитов происходило в 82,3 % случаев. Эти различия могут быть связаны с транзиторным или персистирующим характером HBs-антигенами в сравниваемых ситуациях. Среди особенностей хронического ГД в отличие от ХАГВ обращается внимание на волнообразное течение заболевания с ферментативными обострениями и желтухами, сопровождающееся ознобом; внепеченочные поражения, геморрагический синдром, нарушения белково-синтетической функции печени со снижением сулемовой пробы, повышением тимоловой пробы и гамма-глобулиновой фракции белков крови, существенное снижение показателей клеточного иммунитета; в пунктатах печени характерны морфологические признаки ХАГ с довольно ранним и интенсивным разрастанием соединительной ткани.

Перечисленные соотношения пригодны в качестве общих ориентиров, не исключающих частных отступлений в выявленных закономерностях. Имеются сообщения, опровергающие более благоприятные отдаленные исходы при симультанном заражении ВГВ и ВГД [Caredda F. et al., 1987], а также наблюдения, в которых дельта-инфекция не приводит к утяжелению болезни [Shattock A. G. et al., 1982].

Читайте также:  Пигментный обмен вирусный гепатит

Подобное сочетание, по-видимому, встречается значительно чаще, чем диагностируется. Однако имеются два контингента больных, где в подобной смешанной инфекции решающая патогенная роль может принадлежать ЦМВ — у беременных и у детей раннего возраста.

ЦМВ — представитель семейства герпетических вирусов (Herpes viridae) отличается замедленным темпом репродукции и склонностью к формированию бессимптомных, латентных, персистирующих и хронических вариантов инфекции, хотя может быть в виде острых заболеваний с очень многообразными проявлениями, в том числе в виде острых и хронических гепатитов и даже циррозов печени. Клинически манифестные формы встречаются значительно реже, но отличаются необычайно широким полиморфизмом симптомов — от едва выраженного сиалоаденита до несовместимых с жизнью поражений печени, легких и мозга. Последние обычно связаны с врожденной ЦМВИ. Приобретенные формы обычно протекают менее тяжело, но диапазон клинических вариантов и здесь весьма широк, включая заболевание, напоминающее инфекционный мононуклеоз (при отсутствии экссудатов в зеве и отрицательной реакции Пауля — Буннелля), некоторые формы гемолитических анемий, а также ряд дополнительных клинических синдромов у иммунодепремированных больных в условиях систематического лечения цитостатическими средствами после трансплантации почек, при лейкозах, злокачественных новообразованиях и др.

Подобное многообразие клинических вариантов ЦМВИ дало основание сравнивать возбудителя с многоликим протеем — мифологическим чудовищем, наделенным способностью принимать облик различных существ [Демидова С. А., Семенова Е. И., Жданов В. М., Гаврилов В. И., 1976].

Систематика клинических форм ЦМВИ пока еще не может считаться совершенной. Разделение ЦМВИ на локализованную (при наличии ЦМВ только в слюне) или генерализованную (при обнаружении ЦМВ также в моче и крови) форму является весьма условным, так как обнаружение и наличие ЦМВ в исследуемом материале — понятия неравнозначные.

Существенной особенностью эпидемиологии ЦМВИ является многообразие путей передачи — через слюну («болезнь поцелуев»), кровь («кровяная инфекция»), вагинальное отделяемое и сперму («венерическая болезнь»), через трансплантаты органов и тканей (одна из важных проблем современной трансплантологии), а также в перинатальных условиях (актуальнейший раздел «отягощенного акушерского анамнеза»).

При оценке специалистов, занимающихся сравнительным изучением вирусных заболеваний у беременных, ЦМВ является наиболее частой причиной пренатальной инфекции у новорожденных [Фарбер Н. А., 1981, 1989; Alford С. et. al., 1980; Hanshaw J., 1980].

Несмотря на сравнительно крупные размеры, ЦМВ легко проникает через плацентарный барьер, он экскретируется и передается через все биологические ценности, включая грудное молоко. Считается, что ЦМВ является наиболее частой причиной посттрансфузионного гепатита у серонегативных детей в Англии. В Северной Европе антитела к ЦМВ обнаруживаются в общем у 50% взрослых, а в группах повышенного риска (гомосексуалисты и реципиенты повторных гемотрансфузий) достигают 100% [Fagan Е., Williams R., 1987].

Передача ЦМВ от матери к плоду — (ребенку) возможна на разных этапах развития беременности (трансплацентарно) и в послеродовом периоде (слюна матери, грудное молоко). Чем позже ЦМВ проникает в организм плода (ребенка), тем больше шансов на благоприятный исход инфекции с возникновением персистирующего вирусоносительства. Наоборот, на ранних сроках эмбриогенеза — даже на 13-й неделе беременности [Altschuler G., 1974], возможны тяжкие поражения, которые без дополнительного специального обследования обычно документируются как спонтанные выкидыши или мертворождения невыясненной этиологии. К не менее драматическим исходам следует отнести рождение живых детей с различными вариантами врожденной ЦМВИ [Фарбер Н. А., Харит И. О., Лярская Т. Я., 1975]: по типу «печеночному» (врожденные гепатиты и циррозы печени, атрезии желчных путей), «легочному» (упорно и вяло текущие пневмонии), «мозговому» (гидроцефалия, макроэнцефалия, микрогирия, менингоэнцефалиты, хориоретиниты, атрофия зрительных нервов, задержка интеллектуального развития и др.). Тяжелейшие исходы врожденной ЦМВИ, приводящие к сравнительно быстрому летальному исходу, не столь драматичны, чем значительно более многочисленные случаи, когда дефекты развития совместимы с жизнью. Так, в США врожденной ЦМВИ ежегодно поражается около 6 600 детей; большинство из них (более 99%) не погибают. Если такие лица доживают до 50 лет, можно считать, что 1/3 миллиона людей только в США будет иметь снижение интеллектуальных способностей или могут остаться глухими в результате ЦМВИ [Reynolds D. et al., 1974; Hanshaw J., 1980].

Во время беременности возникают условия, благоприятствующие активации латентно и хронически протекающей ЦМВИ, что может не получить четкого клинического отображения, но выявляется в повышении частоты экскреции вируса со слюной и мочой [Демидова С. А. и др., 1976; Фарбер Н. А. и др., 1977]. Основной причиной активации латентной ЦМВИ во время беременности, особенно в поздние сроки ее, является состояние физиологического иммунодефицита, иммунодепрессии, свойственное естественному течению беременности и необходимое для ЦМВ.

Не задерживаясь на частных деталях этой большой самостоятельной проблемы, считаем уместным обратить внимание на две важные особенности ЦМВИ у беременных: 1) вирус цитомегалии, подобно вирусу ГВ, обладает способностью интегрироваться в геном клетки хозяина, что обеспечивает пожизненную персистенцию состояния вирусоносительства; 2) персистирующее вирусоносительство в виде латентной, субклинической или хронической инфекции возможно не только в виде моноинфекции, но и в сочетанном варианте, когда оба вируса — ЦМВ и ВГВ обнаруживаются у одной беременной, ситуация, которую мы неоднократно наблюдали.

Вирусный гепатит В и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) изучают в весьма тесном взаимодействии. Обращают внимание на сходные эпидемиологические закономерности и длительность инкубационного периода. Очень близкими, а порой идентичными являются контингенты повышенного риска. Особо серьезные проблемы представляют обе инфекции у беременных.

В первые годы изучения СПИДа возникла оригинальная гипотеза о его взаимоотношениях с ВГВ: возбудитель СПИДа, подобно дельта-агенту, может получить «пристанище» на поверхности HBsAg, обнаружение которого в этих условиях становится невозможным [McDonald М., 1983]. При таком толковании сравнительно редкое (2 %) обнаружение HBsAg у больных СПИДом не кажется защитникам такой концепции удивительным [Rogers М., 1983]. Эти отношения, однако, прояснились впоследствии, когда было установлено, что возбудителем СПИДа является ретровирус [Gallo R. С., 1983]. Этиологического родства с ГВ у него нет. Есть только сходные группы лиц повышенного риска и острая необходимость в тщательном контроле доноров крови. Вторичный иммунодефицит может развиться при ГВ, но он не достигает тех качественных и количественных характеристик, которые свойственны СПИДу.

Опасения и даже панические страхи по поводу возможности передачи СПИДа при вакцинации против ГВ не оправдались — в ряде очень точных и педантичных исследований подобный риск полностью исключен.

В обсуждении соотношений между ВГВ и СПИДом [Фарбер Н. А., 1987] среди прочих отличий обращает на себя внимание следующее: для перинатального заражения ВГВ решающее значение имеет инфицирование в родах; при СПИДе такая возможность реально существует и в пренатальном периоде [Andersen Е. et. al., 1984].

Итак, при ВГ проблема ассоциированных или смешанных инфекций приобретает все большую актуальность как для углубления теоретических исследований, так и для нужд практического здравоохранения. На этом пути особенно важны рационализация диагностики и профилактики перекрестных (в том числе внутрибольничных) вирусных инфекций.

1.6. Критерии тяжести острых вирусных гепатитов и градация стадий острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ)

Существует определенная связь между тяжестью течения острого ВГ и его этиологией: ГА протекает легче, чем ГВ, а сочетанное течение ГВ и ГД характеризуется повышенной угрозой развития печеночной комы; в неоднородной группе вирусных гепатитов НАНВ показатели летальности колеблются в весьма широких пределах.

Вместе с тем, если отвлечься от индивидуальных особенностей этих нозологически обособленных форм, удается проследить те общие клинико-биохимические черты, на основании которых представляется возможным разграничивать клинические варианты по тяжести течения болезни, а также градуировать стадии развития острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ; табл. 2.).

Таблица 2. Клинические критерии тяжести острого ВГ и градация ОПЭ
Клинические критерии Форма гепатита
легкая средне- тяжелая тяжелая
без ОПЭ с ОПЭ
I степень II степень III степень IV степень
Слабость Непостоянная Умеренная Выраженная Резкая
Головная боль Непостоянная Умеренная Выраженная Резкая
Головокружение Нет Нет Характерно Типично
«Мушки» перед глазами Нет Характерно Типично
Адинамия Нет Нет Характерно Типично
«Печеночный» запах » » Бывает Закономерно
Аппетит Снижен Плохой Часто отсутствует
Тошнота Непостоянная Умеренная Стойкая
Рвота Нет Нет » Характерна
Тахикардия » » » Характерна при отсутствии отека мозга
Печень Разные степени увеличения Уменьшена
Желтуха Разные степени яркости Чаще Очень интенсивная
Диурез Не нарушен Снижен Нередко отрицательный
Сонливость, эмоциональные нарушения, хлопающий тремор Нет Нет Нет Типичны
Дезориентация в месте и времени » » » Нет Характерна
Стереотипный характер возбуждения, персеверации: в ответах » » » Появляется Типично
Стереотипный характер возбуждения, персеверации: в спонтанной форме » » » Речевая
Защитная двигательная реакция на боль Нормальная » Нормальная Нет Адекватна Неадекватна или отсутствует

Унификация этих критериев преследует прежде всего практические задачи, которые врачу приходится решать ежедневно (а порой и несколько раз в течение суток) для объективной оценки тяжести повреждения печени и для выбора соответствующих методов лечения.

Разработке, усовершенствованию и унификации критериев тяжести ГВ посвящены специальные исследования [Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., Малышев Н. А., Саврасова Н. М., 1979], в них учитывается, что ни при одной инфекции нет столь выраженного несоответствия между самочувствием и объективным состоянием, которое может возникнуть при ВГ.

Наиболее общим интегративным признаком тяжести острого ВГ является клинический симптомокомплекс интоксикации, который складывается из разных по степени выраженности признаков общей слабости и адинамии, диспепсических расстройств, вегетативно-сосудистых нарушений, геморрагических явлений, а в отдельных случаях — и помрачения сознания. Корреляция между интенсивностью желтухи и тяжестью состояния больных обычно прямая, но эти соотношения не всегда ярко выражены, иногда извращаются и обычно уступают синдрому интоксикации в качестве критерия тяжести.

При легкой форме ВГ синдром интоксикации либо отсутствует, либо выражен слабо и непостоянно; среди биохимических показателей крови, помимо умеренной гипербилирубинемии и гиперферментемии (эти изменения могут быть и более значительными), существенных отклонений от нормы нет, коагулограмма не нарушена.

Среднетяжелая форма ВГ характеризуется количественным нарастанием перечисленных выше изменений: общая слабость умеренная, головная боль непостоянная (без гловокружений и расстройств ритма сна), аппетит плохой, тошнота выраженная; сулемовая проба снижается закономерно, но нерезко (1,78±0,04 мл); коагулограмма с небольшими отклонениями.

При тяжелых формах ВГ наряду с нарастанием количественных признаков интоксикации возникают новые симптомы: головокружения с «мушками» перед глазами и адинамией, к которым могут присоединиться геморрагический синдром, тахикардия, болезненность в области печени, склонность к задержке жидкости, «асептическая» лихорадка с нейтрофильным лейкоцитозом. Биохимические сдвиги в крови становятся более глубокими: существенно снижаются сулемовая проба (1,40±0,10 мл), протромбиновый индекс (67,7±3,8%) и уровень β-липопротеидов, содержание свободного гепарина; количество непрямого билирубина начинает преобладать над прямым, отмечается билирубино-ферментная диссоциация — падение уровня трансфераз при нарастающей гипербилирубинемии, а также повышение индекса АсАТ:АлАТ. Выявляется корреляция между тяжестью ВГ и уровнями антитриптической активности, показателями катепсина Д, калликреина [Малышев Н. А., 1980; Шувалова Е. П., Рахманова А. Г., 1981].

Острая печеночная энцефалопатия (ОПЭ) и ее градация. Дальнейшее нарастание тяжести и интоксикации приводит не только к количественному нарастанию перечисленных выше признаков, но и к появлению новых симптомов, характеризующих качественно новое состояние ОПЭ: сонливость с эмоциональными нарушениями, «хлопающий» тремор, стереотипность в ответах, уменьшение размера печени или истончение ее края при пальпации с возникновением боли на фоне усиления желтухи. Такова I степень ОПЭ — начальный период прекомы. II степень ОПЭ — заключительный период прекомы характеризуется спутанностью сознания (нарушения ориентации в месте и времени) и стереотипностью возбуждения как в ответах, так и в спонтанной форме (повторные однообразные возгласы, двигательное возбуждение).III степень ОПЭ — начальный период комы, характеризуется нарушением словесного контакта при сохранении адекватной реакции на боль. IV степень ОПЭ — глубокая печеночная кома, в этом периоде исчезает и болевая реакция. Нарушения биохимических показателей и особенно коагулограммы здесь весьма разительны: резко снижаются сулемовая проба (до 1,20±0,10 мл), протромбиновый показатель (36,5±7,2%), уровень β-липопротеидов (иногда ниже 30 условных единиц), нарушаются показатели кинин-калликреиновой системы.

Регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) необязательна для оценки тяжести и градации ОПЭ, но эти исследования объективизируют и документируют клинические наблюдения, а в отдельных случаях могут сигнализировать о надвигающейся ОПЭ раньше, чем это становится возможным по клинико-биохимическим признакам [Фарбер Н. А., Губский Л. В., 1977].

Патогенетической основой развития этих драматических нарушений является сначала функциональный блок печени — своеобразный «паралич» функции, при сравнительно соохранной структуре органа; на следующем этапе присоединяется синдром отека мозга; в заключительной стадии бурно протекают процессы протеолиза и аутолиза с развитием массивного некроза печени [Фарбер Н. А. 1966, 1970, 1984; Малышев Н. А., 1980; Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф., 1983]. В иммунологическом отношении все эти процессы напоминают феномен «отчуждения» и «отторжения» печени — сложных процессов с участием Т-лимфоцитов и нормальных киллеров в условиях гиперпродукции антител, в том числе и аутоантител.

В этой связи особый интерес (как для получения важной сигнальной информации, так и для углубленного изучения патогенеза) представляет исследование специфических маркеров ГВ-вирусной инфекции. Проведенные сопоставления свидетельствуют о том, что при фульминантных вариантах острого ГВ HBsAg быстро исчезает из крови, одновременно необычайно рано начинают выявляться анти-HBs [Кетиладзе Е. С. и др., 1980]. Аналогичная «несвоевременная» сероконверсия может произойти и в системе HBeAg — анти-НВе [Ворожбиева Т. Е. и др., 1984]. Причины этого своеобразного феномена полностью не изучены: предположительные объяснения можно искать в снижении глубоко пораженными гепатоцитами продукции HBsAg и HBeAg, в избыточной продукции антител при гиперергической иммунной реакции, а также в образовании иммунных комплексов. Независимо от справедливости и обоснованности этих догадок динамика специфических маркеров ГВ-вирусной инфекции при ОПЭ имеет значение не только для теоретических исследований, но и в практической работе врача.

1.7. Современные методы лечения больных вирусными гепатитами

Этиологические факторы играют существенную роль в формировании особенностей течения и исходов ВГ, где они должны учитываться в терапевтической тактике применительно к каждому отдельному случаю. Вместе с тем в клинических стадиях развития и течения ВГ имеется ряд общих синдромов, которые определяют выбор современных средств патогенетической синдромной терапии. Это обстоятельство представляется особенно важным, поскольку средств надежной этиотропной специфической терапии при вирусных гепатитах еще нет, хотя интенсивные поиски в этом направлении ведутся.

Не ожидая окончательного решения этой насущной проблемы, врач обязан, однако, приступить к лечению сразу — при первой встрече с больным. При этом приходится учитывать не только патогенетические стадии гепатита, но и ожидаемые результаты каждого лечебного препарата, его потенциальное побочное (повреждающее) действие, а также реальные ресурсы аптеки.

Современное учение о терапии ВГ в наиболее общем виде зиждется на следующих основных положениях.

  1. При отсутствии до настоящего времени реальной этиотропной терапии ГА и ГВ лечение таких больных существенно различается в зависимости от этиологии и патогенеза этих заболеваний. В условиях смешанной вирусной инфекции, особенно в сочетаниях с ВГД, лечебная программа значительно затрудняется и осложняется.
  2. Большинство больных ГА и значительная часть больных ГВ не нуждается в медикаментозных средствах и может выздороветь в результате естественных процессов самоизлечения, которые необходимо лишь разумно поддерживать в условиях базисной терапии.
  3. Наиболее ответственные и сложные терапевтические проблемы возникают при тяжелых формах ГВ с угрозой или развитием ОПЭ, а также при хронизации инфекции, которая может завершиться ХПГ, ХАГ, циррозом печени или даже гепатомой.

Терапевтическая тактика при ВГ основана на комплексных мероприятиях, среди которых этиотропные средства находятся еще в стадии поиска, а рациональная коррекция общих и частных повреждений в организме является наиболее реальной формой совершенствующейся врачебной помощи.

    1.7.1. Вирусный гепатит А [показать]

Вирусный гепатит А в условиях спорадической заболеваемости обычно отличается легким течением у большинства больных. Самолимитирующаяся инфекция завершается благополучным исходом без персистирующего носительства и хронизации. Базисная терапия, основанная на традиционной охране печени в условиях защиты ее от физических и диетических нагрузок. обычно является вполне достаточной [Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., 1978]. Необходимость в применении инфузионной дезинтоксикационной терапии возникает лишь в редких случаях.

Следует, однако, иметь в виду, что в условиях жестоких эпидемий с водным механизмом передачи (массивная доза инфекта!) возможно развитие ОПЭ с необычайно высокой летальностью. Помимо величины инфицирующей дозы и предрасположенной печени, здесь могут играть роль и вариации со стороны возбудителя — иной серовар ВГА (А2?), фекально-оральный вариант вируса НАНВ. Подобную ситуацию нам представилось возможным наблюдать в 1956-1957 гг. в Киргизской ССР и в 1984-1985 гг. в Туркменской ССР. При таком течении болезни необходимо своевременное и эффективное применение всего арсенала лечебных мероприятий, рассматриваемых ниже применительно к тяжелым формам ГВ. Акушерская тактика в комплексе лечебных мероприятий (см. главу 4) основана на стремлении сохранить беременность в критической стадии острого гепатита, на возможности предотвращения преждевременных родов и выкидышей. Медицинские показания для искусственного прерывания беременности могут возникнуть у больных ВГ только при хронизации инфекции, чего при ГА не бывает.

Среди госпитализированных с желтушными формами ГВ этот вариант встречается наиболее часто, подобно ГА при нем меньше всего требуется медикаментозных вмешательств. «Превентивная терапия» и «лечение впрок» не имеют никаких теоретических предпосылок и практических оправданий при острых ВГ. Применение кортикостероидных препаратов при этом варианте не показано. Возможность сокращения сроков болезни, продолжительности желтухи и антигенемии с помощью этиотропных средств с потенциальным противовирусным действием по типу синтетических пуриновых нуклеотидов — аналогов аденозина (аденин-арабинозид, или Аrа — А; аденин-арабинозид монофосфат, или Аrа — AMR) в контролированных клинических испытаниях при острых ВГ не подтвердилась. У больных с подобным заболеванием не получено лечебного эффекта и от таких противовирусных препаратов, как амфотерицин В и виразол. Несмотря на заманчивость, идеи воздействия на ВГВ, если не прямо, то опосредованно — с помощью иммуномодуляторов, остаются пока нереализованными. В этой связи особенно демонстративны результаты проведенных нами контролированных клинических испытаний препарата декарис (левамизол), который при остром ГВ оказался неэффективным [Фарбер Н. А. и др., 1982, 1983]. Полагаем уместным подчеркнуть здесь важность объективных методов (а не субъективных впечатлений) исследования при изучении различных лечебных препаратов у больных ВГ — применение принципа рандомизации с распределением больных на испытуемые и контрольные группы по случайному признаку в качестве непременного условия научного решения поставленных вопросов с учетом естественных процессов самоизлечения [Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., 1978]. Многолетний опыт показывает, что одних этих процессов (без медикаментозных дополнений) вполне достаточно для благополучного выздоровления всех больных с легкой формой ГВ и у большинства больных со среднетяжелой формой болезни. При нарастании тяжести гепатита с прогрессирующей интоксикацией, которая затрудняет достаточное поступление жидкости естественным путем, появляются показания к инфузионной дезинтоксикационной терапии с применением растворов глюкозы (5 %), Рингера, гемодеза. В таких случаях приходится учитывать диурез и не создавать «водных ударов», которые могут явиться причиной различных осложнений, вплоть до развития синдрома отека мозга.

Создание многокомпонентных «коктейлей» с добавлением различных витаминов при остром ГВ не оправдано, так как в таких случаях витаминный дефицит не возникает, как исключение может быть введен только витамин С — 5% раствор аскорбиновой кислоты (5-10 мл), что может оказаться полезным дополнением к инфузионной терапии у ряда больных. Витамины группы В вводить в этих случаях бесполезно, они могут вызвать ряд побочных эффектов. Витамин Р в последнее время привлек к себе внимание не столько давно изученным влиянием на проницаемость капилляров, сколько антиоксидантным эффектом, весьма полезным при ВГ [Дементьева Г. С., Фарбер Н. А., Брагинский Д. М., 1987]. Витамин К может быть показан в виде коротких курсов (2-3 дня) при наличии геморрагического диатеза.

Терапия с применением медикаментов или без них предполагает создание рационального комплекса «базисных» условий — щадящей диеты (с традиционными ограничениями) и физического покоя, без избыточных эмоциональных стрессов.

Полезным дополнением к этой базисной терапии могут служить некоторые патогенетические средства, направленные на повышение энергетических процессов в поврежденной печеночной клетке типа рибоксина (инозие-Ф), назначаемые по 0,2 г 4 раза в день на протяжении 10-14 дней [Камилов Ф. X. и др., 1983].

С такой же целью, при учете еще антиоксидантного и мембраностабилизирующего действия, может применяться цитохром С — по 10 мг внутримышечно на протяжении 10 дней [Шувалова Е. П. и др., 1974; Левина Л. Д. и др., 1987].

Снижение интоксикации и улучшение клинико-биохимических показателей достигается не только с помощью традиционной дезинтоксикационной терапии, но и с помощью энтеросорбции: пероральный прием 15 г углей марки СКН-1П 3 раза в день за час до еды в течение 10-20 дней [Фролов А. Ф. и др., 1987].

Наиболее тяжелые формы заболевания нуждаются прежде всего в повышенном внимании, непрерывном квалифицированном наблюдении и интенсивной терапии с мучительным взвешиванием ожидаемой пользы от применяемых методов лечения против их потенциальной опасности. Если клиническая апробация новых лекарственных препаратов с соблюдением принципа рандомизации при формировании сравниваемых групп больных с благоприятным течением ГВ проводится еще в явно недостаточных масштабах, то такие исследования при фульминантных формах ГВ являются редким исключением, что значительно затрудняет научную оценку терапевтического эффекта используемых препаратов.

Первоначальные восторги по поводу спасительного действия кортикостероидных препаратов при ОПЭ сменились более сдержанной оценкой с рекомендацией все же обязательного применения их у больных с тяжелыми формами ГВ; впоследствии наступило более горькое разочарование с предупреждениями о возможности повреждающего действия этих препаратов на печень [Тареев Е. М. и др., 1970] и на ухудшение исходов ГВ [Degos F. 1980]. В последнее время пересматриваются патогенетические предпосылки для такого лечения, которое представляется оправданным в виде кратковременных коротких курсов внутривенных введений преднизолона (по 60 мг/сут 3-4 раза) в комплексе с другими дегидратационными мероприятиями, направленными против отека мозга [Малышев Н. А., 1980; Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф., 1982]. Дополнительное назначение таким больным кортикостероидных препаратов энтерально в умеренных дозах (не более 60 мг/сут) оправдывают теми же соображениями. Количество отрицательных оценок такого лечения в последние годы возрастает, хотя окончательную оценку кортикостероидных препаратов при остром ГВ еще предстоит дать. При назначении этих препаратов беременным с ВГ возникает ряд дополнительных возражений и предостережений (см. главу 4).

В дополнительном изучении нуждаются также пока еще спорные по предварительным результатам методы при ГВ — методы гемосорбции [Нисевич Н. И., Учайкин В. Ф., 1982], обменного замещения плазмы [Losgen Н., 1981] и крови [Гальперин Э. И. и др., 1978], гемодиализа через полиакрилнитрильные мембраны [Williams R., 1980] или через срезы печени [Шувалова Е. П., Рахманова А. Г., 1981], коррекция дисбаланса аминокислот в крови [Soeters Р., 1976]. Большие дозы ингибиторов протеолитических ферментов типа контрикала и гордокса теоретически показаны больным с тяжелыми формами ВГ, однако эти препараты не обеспечивают надежной защиты печени от аутолиза, по-видимому, в связи с быстрым выведением этих препаратов из кровотока. Имеются основания полагать, что «усовершенствование» ингибиторов протеолиза по типу иммобилизованных ферментов, которые могли бы стойко фиксироваться на поверхности гепатоцита, в значительно большей степени обеспечат ожидаемый эффект.

Весьма привлекательной является идея применения у таких больных человеческого лейкоцитарного интерферона в высоких титрах [Квиташвили М. А., Кузнецов В. П., 1982; Denis J., 1978]. Поиски в этом направлении, как и разработка других противовирусных препаратов, представляются оправданными при ОПЭ, хотя на этой стадии болезни роль вируса может сместиться на второй план по отношению к возникшим биохимическим, иммунологическим и гистоморфологическим последствиям его проникновения в гепатоциты. Вероятно, по этим причинам интерферон оказался неэффективным при фульминантных гепатоцитах в наблюдениях, проведенных Е. L. Rogers, М. С. Rogers (1980), а также в серии наблюдений, проведенных в нашей клинике [Кетиладзе Е. С., Горбарец И. П., Фарбер Н. А. и др., 1987] при апробации отечественного рекомбинантного α-интерферона: если лечение (по 2-3 млн МЕ/сут внутримышечно) начиналось в ранние сроки при среднетяжелых и тяжелых формах ГВ без признаков ОПЭ, то заболевание в испытуемой группе протекало более благоприятно, чем в контрольной; если же к моменту госпитализации уже имелись признаки ОПЭ, то лечебного эффекта от применения реаферона, как правило, получить не удавалось. Подобная ситуация вызывает недоумение и нуждается в дополнительном изучении. Одно из возможных объяснений (по-видимому, не единственное) следует искать в концепции функционального блока печени, которую мы изучаем с 1964 г. [Фарбер Н. А., Островитянова Л. В., 1964]. Сопоставляя структуру (данные вскрытия и биопсии печени) с функцией (клинические, биохимические, радиоизотопные исследования) печени при ОПЭ, мы на протяжении многих лет убеждаемся в наличии двух принципиально различных этапов в развитии гепатаргии: на первом этапе развивается своеобразный «блок», «паралич» функции при сохраненной структуре; на втором — массивный некроз печени с необратимыми структурными изменениями. Стратегия лечебных мероприятий при тяжелых формах ГВ с развитием ОПЭ должна сводиться к предупреждению возникновения функционального блока печени и своевременному эффективному устранению его. Если эта задача оказалась неразрешенной и гепатаргия эволюционировала до стадии необратимых структурных изменений в печени, перспективы всех методов лечения становятся слабыми (хотя никогда не утрачиваются полностью). Эти положения воспроизводятся применительно ко всем методам лечения (рис. 3), в том числе по отношению к методу гипербарической оксигенации [Сибирев А. А., Фарбер Н. А., Кетиладзе Е. С., 1985].

Читайте также:  Диспансерное наблюдение после вирусного гепатита в

В стадии развернутой печеночной комы при фульминантном гепатите мало надежд и на такой крайний радикальный метод, как трансплантация печени: в начале 80-х годов из 540 операций, выполненных главным образом при циррозах и неоплазмах печени, не было ни одного больного с фульминантным ГВ [Scharschmidt В. F., 1984], однако в последующих публикациях отражены обнадеживающие результаты при лечении таких больных [Bismuth Н., Samuel D., Gugenheim J. et al., 1987]. По понятным причинам этот метод не может получить сколько-нибудь широкого распространения и на протяжении ближайших десятилетий он, видимо, останется в пределах избранных научных центров.

В последнее время изучается методика подключения при печеночной коме ксеногенных гепатоцитов, оценка которой еще не завершена. По нашим наблюдениям, проведенным совместно с А. А. Писаревским и Н. Ю. Коруховым (ЦНИИ трансплантологии и пересадки органов АМН СССР), перспективным является метод плазмафереза: весьма глубокая печеночная кома (ОПЭ III-IV степень) на протяжении 9 сут у больной Т. О., 30 лет, с фульминантным ГВ после 7 сеансов плазмафереза завершилась прояснением сознания и полным выздоровлением. Этот метод при ВГ противопоказаний не имеет и заслуживает более широкого внедрения и глубокого изучения в интенсивной терапии ВГ, которое ограничивается, к сожалению, только техническими причинами. Более доступным могло бы оказаться лечение больных фульминантным гепатитом препаратом фоскарнет, который как будто оказывает чудотворное действие у таких больных — даже при смешанной инфекции с участием ВГД в стадии терминальной печеночной комы [Price J. S. et al., 1986]. Однако наблюдения пока малочисленны и недостаточно проверены; дополнительные исследования в этом направлении могут оказаться перспективными.

Персистирующее носительство HBsAg с минимальными структурными нарушениями в печени, не превышающими характеристику ХПГ, лечить бесполезно, а «искоренять» инфекцию — пока бесперспективно. В этом мы могли убедиться после многомесячных систематических стационарных и диспансерных исследований 5 носителей (обследованных с помощью широкого набора биохимических тестов, радиоизотопной гепатографии и сканирования, биопсии печени, иммунологических анализов), которым проводили лечение с помощью противовирусного препарата виразола (фирма ICN, США), иммуномодулятора декариса (ВНР), неспецифического иммуномодулятора — вакцины BCG; лечение завершали курсом специфической вакцинотерапии. Применяли изготовленную в Институте вирусологии имени Д. И. Ивановского АМН СССР экспериментальную серию корпускулярной вакцины, содержащей оба основных субтипа — ау и ad, безвредность которой была проверена на шимпанзе. Чередование различных методов лечения на протяжении 2 лет успехом не завершилось [Фарбер Н. А., Амброзайтис А. К., Келли Е. И. и др., 1984].

Надежды на возможность «искоренения» HBsAg-носительства с помощью вакцины против ГВ основаны на представлении о том, что состояние вирусоносительства определяется иммунной толерантностью к HBsAg, а вакцина против ГВ, приготовленная только из частиц сферической формы размером 22 нм, обработанных ферментами или формалином с добавлением алюминия и адъюванта, содержит достаточно отличий от естественного вируса, чтобы «расшатать» иммунную толерантность, обеспечить избирательную коррекцию этого состояния [Shalm S., 1982]. Радужные надежды в этом плане недавно были выражены в статье с привлекательным заглавием: «Состояние носительства вируса гепатита В — современное бедствие с надеждой». Однако вскоре тот же автор в том же журнале вынужден был признать ошибочность этих заключений, опубликовав второе сообщение под весьма пессимистическим названием: «Неэффективность вакцины против гепатита В» [Iber F., 1982].

Наши данные согласуются с последней точкой зрения. По-видимому, рассмотренная ситуация обусловлена интеграцией вирусной ДНК в геном гепатоцита [Жданов В. М. и др., 1977; Hirschman S., 1975], когда «искоренение» вируса без гибели клетки невозможно. Поскольку при этом носительстве, как и в случаях развития ХПГ, не нарушаются клинические, биохимические и функциональные тесты, сохраняется трудоспособность, отсутствие эффективных методов лечения может оцениваться и как реальный факт, не влияющий заметно на судьбу больного или здорового носителя. Отсюда практический вывод о том, что больные с ХПГ не нуждаются в терапии в отличие от больных ХАГ, которых лечить необходимо. Итак, при наличии у больного хронического ГВ врач стоит перед сложным выбором: ХАГ или ХПГ? лечить или не лечить? Эта дилемма в обобщенном виде представлена в табл. 3, в которой подчеркнуты не только общие соотношения, но и наиболее сложная ситуация, когда приходится дифференцировать ХАГ с минимальной активностью и ХПГ с относительно выраженными клинико-биохимическими проявлениями. Во всех этих случаях дифференциальный диагноз предполагает использование широкого набора традиционных показателей — клинических, биохимических, функциональных и гистоморфологических (табл. 3). Приведенные здесь обобщения основаны на изучении 36 больных хроническими гепатитами В, у 19 из этих больных диагностирован ХПГ, а у 17 — ХАГ [Фарбер Н. А., Брагинский Д. М., Кузнецов С. В. и др., 1984]. Следует подчеркнуть важность биопсии печени в качестве разграничительного метода высшей достоверности, при необходимости достаточной квалификации в трактовке гистологических препаратов печени.

Таблица 3. Критерии для разграничения хронических гепатитов типа В — персистирующего (ХПГ) и активного (ХАГ)
Дифференциально-диагностические критерии ХПГ ХАГ
Клинические:
симптомы печеночной недостаточности ± + + + + + + + + + +
гепатолиенальный синдром ± + + + + + + + + + +
«печеночные» знаки + + + + + + + + + +
внепеченочные поражения + + + + + + + + + +
трудоспособность + ?
Биохимические:
АсАТ, мкмоль/мин·л 72,36±21,09 166,0±45,41
АлАТ, мкмоль/мин· л 151,36±58,87 270,70±49,40
фосфатаза щелочная, МЕ/л 31,67±2,40 53,80± 10,53
ГГТП, мкмоль/мин·л 39,00± 1,81 115,80±37,21
тимоловая проба (единицы) 13,18±3,01 26,11 ±5,34
альбумины 66,42±1,98 55,78±3,42
γ-глобулины 18,86±1,79 24,88±3,37
Иммунологические:
нормальные киллеры 27,5±5,8 18,0±1,7
Радиоизотопные:
гепатография, Т1/2 с 33± 19 43±23
сканирование — нарушение размера печени и распределение коллоида Незначительно, непостоянно Значительно, закономерно
визуализация селезенки То же То же
Гистоморфологические:
световая микроскопия Портальный гепатит, без нарушения пограничной пластинки и дольковой архитектоники Перипортальный гепатит, повреждение пограничной пластинки и долькового строения; ступенчатые некрозы; разрастание соединительной ткани
Электронная микроскопия:
вакуолизация ЭПР Умеренная Значительная
увеличение количества рибосом Небольшое Значительное
морфометрия — уменьшение площади мембран митохондриев Умеренное Значительное

Хронический активный гепатит (ХАГ), в отличие от ХПГ, ставит перед врачом трудные терапевтические задачи, решение которых в общем еще не может считаться удовлетворительным. Тем не менее к лечению больного необходимо приступать сразу — независимо от завершенности теоретических проблем и научных прогнозов на последующие годы, учитывая накопленный клинический опыт, краткое обобщение которого приведено ниже.

    Противовирусные препараты типа аденин-арабинозид (Аrа-А) и аденин-арабинозид монофосфат (Аrа-АМР) способны вызвать временное снижение титра HBsAg и активности репликации вируса ГВ (ДНК-полимераза, HBeAg), однако после прекращения лечения восстанавливаются прежние отношения — перманентного улучшения в течении инфекционного процесса не достигается [Hoofnagle J., 1982; Scullard G., 1981]. При этом учитывают нейротоксичность рассматриваемых препаратов при длительном употреблении [Lok А., 1984]. Аналогичные результаты получены в предварительных сериях клинических испытаний противовирусного препарата ацикловир [Weller I., 1983].

В осторожной оценке и критическом анализе нуждаются перспективы применения у таких больных с лечебной целью интерферонов. Предварительные серии исследований указывают лишь на временный эффект, без стойкого влияния на основные параметры инфекции [Zuckerman А., 1983].

Контролированные (с применением плацебо) исследования монотерапии хронического активного гепатита интерферонами α и β, выполненные в Роттердаме, показали, что эти препараты не снижают вирусную репликацию [Weimar W., Heijtink R., Shalm S., Schellekens H., 1979; Weimer W. et al., 1980]. Кроме того, установлено, что спонтанное освобождение от НВе или полимеразной активности может происходить у 20 % больных в течение года [Shalm S., Heijtink R., 1982].

Отрицательные результаты получены и в более поздних исследованиях. 25 больных с ХАГ или ЦП и 39 больных с ХПГ были распределены на три группы, которые были исследованы двойным слепым методом с применением плацебо. 13 больных получали внутримышечно противовирусный препарат Аrа — АМР, который перемежался с подкожным введением лейкоцитарного интерферона; 24 больных получали Ага — АМР в сочетании с плацебо подкожно; 27 больных получали только плацебо внутримышечно и подкожно. Срок лечения 6 мес; срок отдаленных наблюдений — 24 мес. Лечебного эффекта не получено: исчезновение ДНК-полимеразы, HBeAg и ГВ-вирусной ДНК было сходным во всех трех группах. Не было существенных различий также в клинико-биохимических и морфологических признаках болезни [Garcia G., Smith С., WeissbergJ. et al., 1987].

В наблюдениях, проведенных без контролированных исследований, подчеркивается положительный лечебный эффект от применения больших доз лейкоцитарного интерферона [Iwarson S., 1980].

Лечебное применение интерферона при хроническом ГВ с проявлениями активной вирусной репликации (HBeAg) представляется перспективным. Успешная сероконверсия с образованием анти-НВе и анти-HBs в сочетании с биохимическими признаками улучшения функции печени достигается в 40 % случаев у больных, у которых прогностически не определяется спонтанной сероконверсии.

Новые возможности открывает получаемый методами генной инженерии рекомбинантный α2-интерферон: применение этого препарата 2 раза в неделю (по 20·10 6 ME) на протяжении 6 мес привело к исчезновению ГВ-вирус-ной ДНК-полимеразы у 10 из 12 больных (83 %) с ХАГ В и наличием HBsAg и HBeAg [Carreno V. et al., 1987].

Новый отечественный рекомбинантный α2-интерферон, названный реафероном (производство Латвийского НПО «Фермент»), представляется перспективным на этом пути, о чем свидетельствуют клинико-патогенетические исследования, проведенные в Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР [Бугаева Н. П., Кетиладзе Е. С., Воробьев А. А. и др., 1987]. У 13 из 23 больных с серологически и морфологически верифицированным ХАГ В проводилось лечение реафероном (внутримышечно по 2-3 мл ЕД 2-3 раза в неделю на протяжении 2 мес). Динамика клинико-биохимических, иммунологических и гистоморфологических показателей в испытуемой группе больных оказалась более благоприятной, чем в контрольной, хотя в части случаев реаферонотерапия не давала эффекта — сохранялись стойкая НВе-антигенемия и гиперферментемия. Изучение причин подобных неудач и пределов возможностей реаферона в терапии ХАГ В продолжается.

На пути дальнейших поисков, вероятно, могут представлять интерес методы иммуносупрессивной, иммуномодулирующей и патогенетической коррекции, а также их различные сочетания.

Иммуносупрессивная терапия при ХАГ может играть важную роль в связи с патогенетическим участием иммуноактивных процессов. Традиционным в настоящее время является осторожное и длительное применение у таких больных преднизолона (начальные дозы — 30-40 мг/сут; поддерживающие — 12,5-10,0 мг/сут), а при необходимости — его комбинация с цитостатическими средствами типа азатиоприна (50-100 мг/сут). Подобные комбинации позволяют снизить дозу каждого компонента, однако предпочтительным оказывается ограничение преднизолоном, если процесс в печени не является слишком резистентным. Несмотря на то что подобное лечение имеет повсеместное распространение [Блюгер А. Ф., 1975], отдельные авторы проявляют к нему сдержанное отношение [Celle G., 1980; Sherlock S., 1984] или подчеркивают отрицательное влияние кортикостероидных препаратов [Lam К., 1981].

Наш опыт свидетельствует о том, что при ХАГ, особенно при резкой гипергаммаглобулинемии с наличием в крови люпоидных клеток, преднизолон остается пока наиболее действенным средством. Применение преднизолона по осторожно корригируемым схемам может продолжаться много лет с неплохими результатами, которые, однако, остаются сомнительными или отрицательными у больных, содержащих в крови ВГВ, особенно в сочетании с ЗГД. В таких ситуациях кортикостероидные препараты могут вызвать усиление репродукции вируса и служить причиной обострения ХАГ. В этой связи идея о перспективности комбинированного применения противовирусных химиотерапевтических препаратов и интерферона может быть дополнена [Scullard G., 1981] кортикостероидами, искусственно провоцируя обострения ХАГ и репродукцию ВГВ, они могли бы создать предпосылки для большего эффекта в применении противовирусных средств. Эти идеи и дополнительные предложения нуждаются еще в систематическом изучении и проверке.

Иммуномодулирующие препараты в теоретическом отношении являются весьма привлекательными. Наши немногочисленные наблюдения применительно к лечению больных ХАГ препаратом декарис (левамизол) не выявили клинического эффекта, хотя иммунологические показатели улучшались [Фарбер Н. А. и др., 1983]. Более перспективные результаты от применения подобных препаратов получены при клиническом изучении изопринозина [Цянцяра Я. и др., 1987], тималина [Гользанд И. В. и др., 1987]и пропионбактериум гранулосум КР-45 [Гиль Й. и др., 1987]. Дальнейшие поиски в этом направлении весьма желательны — не только в виде монотерапии, но и в виде комплексного лечения больных ХАГ.

Средства патогенетической коррекции. К этим средствам мы относим ряд сравнительно новых, а также практически апробированных старых препаратов, применение которых при ХАГ принято считать полезным, хотя научных аргументов для этого не всегда достаточно.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие делагила (0,25-0,5 г) является полезным дополнением к малым дозам преднизолона, который в такой комбинации может быть впоследствии отменен. Хорошо переносится больными и рибоксин (по 0,2-0,4 г 3-4 раза в день), повышающий энергетические процессы в печени. Для стимуляции метаболизма гепатоцитов назначают амид липоевой кислоты — липамид (по 0,025-0,05 г 3 раза в день). У ряда больных наблюдается благоприятное течение ХАГ на фоне лечения длительными прерывистыми курсами эссенциале (по 1 капсуле 3-4 раза в день), содержащего эссенциальные фосфолипиды. Стимуляция регенераторных процессов в печени с помощью сирепара — гидролизат печени крупного рогатого скота (по 2-3 мл внутримышечно 1 раз в сутки) или витогепата — аналогичный препарат в той же дозе требует большой осторожности в связи с возможностью обострения гепатита. Для уменьшения гнилостных процессов в толстом кишечнике и снижения концентрации аммиака крови при ХАГ полезно применение лактулозы, неомицина и сорбитола.

В далеко зашедших случаях ХАГ с формированием цирроза печени, портальной гипертензии с асцитом и варикозным расширением вен возникают дополнительные терапевтические и хирургические проблемы, выходящие за пределы этой главы.

Лечение ЦМВИ связано с рядом объективных трудностей, среди которых первой является отсутствие до настоящего времени эффективных противовирусных препаратов, а также надежных иммуномодулирующих и иммуностимулирующих средств.

Среди противовирусных препаратов мы в последние годы изучали лечебное действие при ЦМВИ виразола (фирма ICN, США) (по 400 мг/сут на протяжении 12 дней), ацикловира/зовиракса (фирма Welcome, Великобритания) (по 500 мг внутривенно капельно через каждые 8 ч на протяжении 7 дней), реаферона — отечественного рекомбинантного интерферона (по 2 млн МЕ/сут внутримышечно через 3 дня на протяжении 2 мес). Последняя серия клинико-вирусологических исследований еще не закончена, однако следует отметить, что препараты виразол и ацикловир в испытанных дозах лечебного действия при ЦМВИ не оказали. Отсутствие терапевтического эффекта цикловира при анализе динамики экскреции ЦМВ со слюной и мочой в наших комплексных наблюдениях подтвердилось и экспериментальными исследованиями с оценкой действия препарата на репродукцию ЦМВ в 9 линиях диплоидных клеток эмбриона человека на различных пассажных уровнях [Мартынова В. Н., Фарбер Н. А., Демидова С. Н. и др., 1988].

Наши клинико-вирусологические исследования о непригодности ацикловира для лечения ЦМВИ подтверждены впоследствии рядом других авторов. В частности, выяснилось, что ацикловир активен лишь против тех представителей семейства герпес-вирусов, которые в своей репродукции используют тимидинкиназную ферментную систему; ЦМВ ее слабо индуцирует. Вместе с тем в последнее время привлекается внимание к новому нуклеозидному противовирусному агенту — дигидрокси-про-поксиметил-гуанин (ДГПГ), который может оказаться значительно более перспективным в терапии ЦМВИ, чем ацикловир [Bach N. С. et. al., 1985; Hiesse С. et. al., 1989]. В этом отношении привлекает к себе внимание фоскарнет — препарат с широким спектром противовирусной активности, направленный не только против ВГВ [Price J. S. et al., 1986], но также против ЦМВ и ВИЧ.

Клиническая апробация новых противовирусных агентов — задача будущего. Однако и сейчас уже можно предполагать, что своеобразие ЦМВИ с ее склонностью к формированию персистирующей инфекции за счет интеграции в геном клетки вряд ли позволяет надеяться на полное «искоренение» вируса с помощью противовирусных препаратов. Больше оснований надеяться на эффект комбинированной терапии с сочетанием этиотроп-ных и иммунных препаратов.

Многолетний опыт применения иммуномодулирующего препарата декариса (левамизол) у женщин с хронической ЦМВИ и отягощенным акушерским анамнезом свидетельствует о том, что этот наиболее доступный метод лечения, не обеспечивающий гарантированного успеха во всех случаях, может быть рекомендован для практического применения. Мы назначаем декарис в дозе по 50 мг/сут 2 раза внутрь на протяжении первой недели лечения 5 дней подряд (с понедельника по пятницу включительно), в последующие 2 дня недели (суббота и воскресенье) лечения не проводят; на протяжении второй и следующих недель, наоборот, препарат принимают лишь в выходные дни (суббота и воскресенье), в рабочие дни лечения не проводят. Продолжительность курса лечения- 12 нед, если не возникают побочные явления (тошнота, уртикарные высыпания, лейкопения), требующие отмены препарата. Подобный курс лечения проводится только вне состояния беременности. После контрольных вирусологических (слюна и моча) и серологических (анти-ЦМВ и РСК) анализов решается вопрос о допустимости очередной беременности или о необходимости дополнительной терапии. Последняя включает госпитализацию для проведения курса лечения реафероном или Т-активином (тимотропином), которые обеспечивают более высокий, но не абсолютно надежный терапевтический эффект.

1.8. Отдаленные исходы вирусных гепатитов и система диспансеризации переболевших

Таблица 4. Отдаленные исходы лечения ГА и ГВ на протяжении года диспансеризации
Исход заболевания Гепатит Время выписки из стационара (мес)
1 2 3 4 5 6 9 12
количество больных (%)
Выздоровление ГА 81,1 83,3 88,3 93,9 94,2 94,5 96,2 96,2
ГВ 62,2 71,7 74,9 76,7 78,4 79,9 81,8 82,9
Остаточные явления:
постгепатитная гепатомегалия ГА 5,7 6,1 5,7 4,9 3,4 2,6 1,2 0,9
ГВ 19,4 13,5 10,7 8,6 7,4 5,2 2,4 1,2
затянувшаяся реконвалесценция ГА 12,7 8,3 4,6
ГВ 13,1 9,4
Затяжной гепатит 7,3 3,9
Хронический персистирующий гепатит ГВ 2,9 5,7 5,7 5,8 5,8
Хронический активный гепатит ГВ 0,2 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Цирроз печени ГВ 0,2
Бессимптомное носительство HBsAg ГВ 1,1 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Поздние осложнения со стороны желчевыводящей системы ГА 0,5 1,3 1,4 1,2 2,4 2,9 2,6 2,9
ГВ 4,2 5,0 5,9 6,4 7,0 7,7 8,5 8,4

Динамика восстановительных процессов и совершенство в элиминации вируса, а также полнота регенерации в печени после острой стадии ВГ зависят от многих факторов, среди которых определяющее значение имеют этиологический агент и исходное состояние иммунологических резервов больного. В ряде случаев важную роль играет суперинфекция (например, сочетания ГВ и ГД, ГА и ГВ, ГВ и ЦМВИ и др.). Приведем основные итоги изучения отдаленных исходов ГА и ГВ в клинике Института вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР [Кетиладзе Е. С., Фарбер Н. А., Амброзайтис А. К., 1983].

Из суммарных данных, приведенных в табл. 4, следует, что по сравнению с ГА ГВ отличается более длительным течением болезни, более стойкой желтухой, а также выраженной склонностью к переходу процесса в хронический.

На протяжении первого года диспансеризации после перенесенного острого ГВ переход в хронические формы наблюдается в 7,5 % случаев (в том числе в ХПГ — в 5,8%, в ХАГ — в 0,5%, в цирроз печени — в 0,2% случаев, бессимптомное носительство HBsAg — в 1,0% случаев). Наблюдения, проведенные в последнее время [Бугаева Н. П., Кетиладзе Е. С., Кравченко А. В. и др., 1987], свидетельствуют о том, что приведенные выше данные нуждаются в коррекции с учетом роли дельта-инфекции, которая в прежние годы не могла быть идентифицирована. Возможно, что в немалой степени хронизация ГВ зависит не столько от моноинфекции, сколько от участия в этом процессе двух партнеров — ВГВ и ВГД. При ГА развития хронических форм не отмечается.

В соответствии с изложенными выше данными представилось возможным внести коррективы в систему диспансеризации переболевших, суть которых сводится к повышению внимания к лицам повышенного риска хронизации инфекции среди перенесших ГВ (персистирующая НВ-антигенемия, стойкие клинико-биохимические нарушения, предшествующие хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта, химические вредности, лекарственные перегрузки и др.), при сокращении сроков и частоты диспансерных наблюдений реконвалесцентов ГА.

Погашенная склонность к хронизации гепатитов, вызванных вирусами СГНАНВ и Д, рассматривалась и обсуждалась нами выше (см. разделы 1.3 и 1.4.2).

АлАТ — аланинаминотрансфераза ГЦМВ — гепатит цитомегаловирусный
АсАТ — аспартатаминотрансфераза ИФА — иммуноферментный анализ
анти-ВГА — антитела к вирусу гепатита А ИФ — иммунофлюоресценция
аити-ВГВ — антитела к вирусу гепатита В ИЭМ — иммунная электронная микроскопия
анти-ВГД — антитела к вирусу гепатита Д ОЖГБ — острый жировой гепатоз беременных
анти-HBs — антитела к поверхностному антигену гепатита В ОПЭ — острая печеночная энцефалопатия
анти-НВс — антитела к сердцевинному антигену гепатита В РИА — радиоиммунный анализ
анти-НВе — антитела к HBeAg РОПГА — реакция обратной пассивной гемагглютинации
ВГ — вирусные гепатиты РПГ — реакция преципитации в геле
ВГА — вирус гепатита А РСК — реакция связывания комплемента
ВГВ — вирус гепатита В СГНАНВ — спорадический гепатит ни А ни В
ВТД — вирус гепатита Д ХАГ — хронический активный гепатит
ВГНАНВ — вирус гепатита ни А ни В ХГ — хронический гепатит
ВИЭФ — встречный иммуноэлектрофорез ХГБ — холестатический гепатоз беременных
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ХПГ — хронический персистирующий гепатит
ГА — гепатит А ЦМВ — цитомегаловирус
ГБО — гипербарическая оксигенация ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция
ГВ — гепатит В ЦП — цирроз печени
ГГТП — гаммаглютамилтранспептидаза ЭГНАНВ — эпидемический гепатит ни А ни В
ГД — гепатит Д HBcAg — сердцевинный антиген вируса гепатита В
ГНАНВ — гепатит ни А ни В HBs-Ag — поверхностный антиген вируса гепатита В

Основные биохимические показатели крови и их нормативы

источник