Современные подходы к лечению вирусного гепатита в

Учитывая высокий уровень заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности, лечение вирусного гепатита В приобретает важное медицинское и социально-экономическое значение. Вирусы, вызывающие гепатиты В, С и D, становятся причиной развития грозных осложнений — хронических гепатитов, цирроза печени и первичного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Эрадикация (полное уничтожение вирусов), приостановка прогрессирования заболевания и снижение риска развития осложнений — основная цель лечения хронических гепатитов.

Сегодня эффективная специфическая терапия гепатита В отсутствует. Интерферон альфа является единственным препаратом с доказанной эффективностью. Стойкий ответ на его применение достигается у 25 — 40% больных с хроническими формами гепатита В. Для лечения используются противовирусные препараты аналоги нуклеозидов. Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных. Стоимость лечения крайне высока. Не все пациенты в состоянии приобретать дорогостоящие препараты зарубежного производства на весь курс лечения.

Рис. 1. Желтушная фаза вирусного гепатита.

При удовлетворительном состоянии или средней тяжести лечение больных гепатитом В можно проводить в домашних условиях. Постельный режим назначается до улучшения самочувствия. Отказ от алкоголя и сбалансированное достаточно калорийное питание (стол № 5 или 5а) являются обязательным условием успешного излечения. При упорной анорексии больному показано введение растворов глюкозы, электролитов и витаминов.

При тяжелом течении гепатита больные полежат госпитализации. Актуальными и обязательными являются проведение в острый период следующих мероприятий:

Дезинтоксикация проводится от простого увеличения суточного объема потребления жидкости (минеральная вода) до внутривенной терапии 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, гемодеза и его аналогов, кристаллоидных растворов под контролем диуреза. Форсированный диурез применяется при развитии острой печеночной энцефалопатии.

Энтеросорбенты применяются с целью связывания и вывода из кишечника токсинов. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Лактофильтрум, Фильтрум-СТИ, Энтеросгель, Полифепан, Дюфалак, Нормазе и др.

Гепатопротекторы путем препятствия разрушения клеточных мембран и стимуляции регенерации гепатоцитов оказывают положительное влияние на функционирование печени. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Гептрал, Фосфоглив, Рибоксин, Хофитол, Легалон, Карсил, Дипана и др.

Показано назначение препаратов группы глутоксима (Глутоксим), моделирующие тиоловый обмен в клетках печени, от которого зависят генетические и метаболические тканевые процессы. Иммуномодулирующим и гепатопротективным действием обладает Моликсан.

Глюкокортикоиды применяются в случае обострений заболевания, протекающих с аутоиммунным компонентом. К их назначению необходимо подходить с осторожностью из-за высокого риска хронизации процесса.

При повышенной кровоточивости и кровотечениях, причиной которых является нарушение системы свертывания крови, применяются противогеморрагические препараты и ингибиторы протеаз.

В случае развития холестатического варианта течения гепатита В назначаются препараты урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк, Уросан). При нормализации цвета мочи и стула назначаются желчегонные препараты растительного происхождения.

В ряде случаев положительный эффект дают дуоденальные зондирования и плазмаферез. При фульминантном гепатите (самая тяжелая форма гепатита) требуется срочная госпитализация больного в медицинский специализированный центр, где производится трансплантация печени.

После выписки из стационара больному рекомендуется ограничение физических нагрузок, исключение занятиями разными видами спорта, перевод на легкий физический труд. Сроки ограничения устанавливаются врачом индивидуально.

Рис. 2. «Печеночные» ладони — признак хронизации вирусного гепатита.

Причиной повышенной кровоточивости является нарушение системы свертывания крови, что связано со снижением основных функций печени в результате заболевания.

Численность больных хроническим вирусным гепатитом В на Земле составляет более 400 млн. человек (1/3 всего населения). Диагноз хронического гепатита устанавливается не ранее, чем после 6 месяцев от начала болезни. Следует учитывать, что 30 — 40% больных хроническим гепатитом в прошлом не переносили манифестную форму острого гепатита В. Конечной целью лечения заболевания является повышение качества и продолжительности жизни больного, что достигается путем остановки прогрессирования гепатита (подавление репликации вирусов), предупреждение развития цирроза печени, декомпенсации органа и снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Переход острого гепатита в хроническую форму требует проведения противовирусного лечения. В периоды обострений лечение дополняется средствами патогенетической терапии (см. Лечение острого гепатита В).

При лечении хронического гепатита В используются:

Препараты группы интерферонов: интерферон (ИФН) и пегилированный (продленного действия) ИФН (пег-ИФН).
Аналоги нуклеозидов (нуклеозидные: Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин, Фамцикловир и нуклеотидные: Тенофовир, Адефовир).
Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Противовирусное лечение гепатита В показано лицам с подтвержденной активностью инфекционного процесса, что доказывается наличием ДНК вируса в сыворотке крови, степенью активности АЛТ и тяжестью поражения печени с учетом возраста больного, его состоянием здоровья, внепеченочных проявлений инфекции и семейного анамнеза по риску развития цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы.

Маркеры активности инфекционного процесса:

Показаниями к лечению хронического гепатита В является обнаружение маркеров репликации вирусов: уровень ДНК HBV в сыворотке крови более 2000МЕ/мл, появление HbeAg и Анти-Hbe IgM.
Наличие выраженного воспалительно-некротического процесса и/или умеренно выраженного фиброза, выявляемых по результатам биопсии.
Активность АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы. В случае наличия вышеперечисленных первых 2-х параметров лечение начинается даже при нормальных показателях АЛТ.

Абсолютными противопоказаниями к проведению противовирусной терапии являются беременность, алкоголизм, продолжение употребление наркотиков, заболевания системы крови и наличие аутоиммунных заболеваний у пациента.

HBе-негативный гепатит характеризуется невысоким уровнем активности трансфераз и ДНК HBV в сыворотке крови. Как правило, такие больные не подлежат противовирусной терапии. Их лечение направлено на предупреждение обострений, для чего используются диета и препараты патогенетической терапии.

Рис. 3. На фото вирусные частицы HBV.

Интерфероны являются гликопротеиновыми цитокинами, обладающими противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью. Они продуцируются клетками иммунной системы в ответ на антигены вирусов, замедляют и останавливают их репликацию. Под воздействием интерферонов увеличивается экспрессия антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируется созревание цитотоксических Т-клеток, усиливается активность натуральных киллеров — NK-клеток. Есть данные, что под воздействием интерферонов замедляется процесс фиброгенеза в печени, что происходит не только в результате уничтожения вирусов, но и в результате прямого воздействия ИФА на синтез коллагена.

Интерфероны подразделяются на 2 типа. ИФН-a и ИФН-b относятся к 1-у типу, ИФН-g — ко 2-му типу. ИФН-a наиболее эффективны при лечении хронических вирусных гепатитов. Из них наибольшее распространение получили рекомбинантные препараты ИФН-a. Препараты интерферонов применяются внутримышечно и подкожно.

Молодой возраст больного.
Короткий анамнез болезни (до 2-х лет).
Низкий уровень ДНК HBV в сыворотке крови и превышение уровня АЛТ в 2 раза.
Отсутствие приема иммуносупрессоров.
ВИЧ-негативность, отсутствие инфицирования вирусами С, D и F.
Отсутствие серьезной патологии внутренних органов.
Отсутствие признаков развития цирроза печени.

Цирроз печени в стадии декомпенсации.
Серьезная патология внутренних органов.
Психические заболевания, в том числе тяжелая депрессия.
Тромбоцитопения (уровень менее 100 тыс./мл).
Лейкопения (уровень менее 3 тыс./мл).
Употребление алкоголя и наркотиков.

Больные с хроническим гепатитом В при развитии у них цирроза печени рассматриваются как кандидаты для лечения интерферонами в случае сохранения синтетической функции печени, числом тромбоцитов более 100 тыс./мл, лейкоцитов — более 3 тыс./мл, отсутствия в анамнезе осложнений цирроза: асцита, кровотечений, печеночной энцефалопатии.

Развитие гриппоподобного синдрома.
Снижение чиста лейкоцитов и тромбоцитов.
Снижение аппетита и резкая потеря массы тела.
Депрессия.
Аутоиммунные осложнения.

Наибольшее распространение при лечении хронических вирусных гепатитов получили ИФН-a. Из них широко применяются рекомбинантные препараты ИФН-a.

Интерферон альфа (Реаферон-ЕС).
Интерферон альфа-2а (Роферон-А, Инталь).
Интерферон альфа-2b (Альфарон, Интрон А, Реальдирон, Эберон альфа Р).
Интерферон альфа натуральный (Альфаферон).

При лечении вирусного гепатита В применяются интерфероны пролонгированного действия (пег-ИФН). Они более длительно поддерживают нужную концентрацию лекарственного средства в организме больного.

Пег-ИФН альфа-2a (Пегасис).
Пег-ИФН альфа-2b (ПегИнтрон).

Интерферон по 5 млн. МЕ применяется 5 — 7 раз в неделю. Общая продолжительность лечения составляет 16 — 24 недели под контролем клинического состояния больного. Стойкий ответ на лечение отмечается у 30 — 40% больных. Его снижение отмечается при инфицировании мутантными штаммами HВV. В 7 — 11% случаев отмечается исчезновение HbsAg.
У больных с циррозом печени доза интерферона снижается до 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения составляет 6 — 18 месяцев.
В ряде случаев допустимо лечение более высокими дозами интерферонов — до 10 млн. МЕ. Препарат применяется ежедневно или через день 4 — 6 мес. При инфицировании вирусами гепатита В и D лечение продолжается до 12 мес. Однако ряд специалистов считает, что ударные дозы препарата оправданы только в начале лечения с целью предупреждения развития устойчивости к данному противовирусному препарату.
Пег-интерфероны используются в схемах лечения вместо препаратов интерферонов. Удобны в применении (вводятся 1 раз в неделю). Их главное преимущество — отсутствие развития резистентности. Используются при лечении HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных больных. Основными недостатками Пег-интерфероновой терапии является плохая переносимость препаратов, риск развития нежелательных явлений и подкожный метод введения лекарственных средств.
При лечении хронического вирусного гепатита В применяются сочетанные схемы лечения (сочетание препаратов интерферон-альфа с нуклеозидами):
- Пег-ИФН + Зеффикс.
- Пег-ИФН + Ламивудин (сегодня не рекомендуется).
- Пег-ИФН + Телбивудин(сегодня не рекомендуется из-за риска развития тяжелой полинейропатии).

На ИФН-терапию реагирует около 50% больных. Полный положительный ответ регистрируется у 30 — 40% больных. Положительным ответом является исчезновение ДНК HBV, HBsAg и HbeAg, а также увеличение титров антител к HbeAg.

Первым положительным ответом на ИФН-терапию считается элиминация HbeAg и появление антител к Hbe-антигену. Одновременно в сыворотке крови исчезают ДНК HBV. На 2 — 3 месяцы лечения отмечается повышение по отношению к исходному в 2 — 4 раза уровня трансаминаз, что связано с развитием иммунологически обусловленной элиминацией HВV зараженных гепатоцитов. Чаще всего этот синдром протекает бессимптомно, реже — с клиническим ухудшением и развитием желтухи.

Ответ на ИФН-терапию бывает:

Стойкий (отсутствие ДНК HBV и нормализация уровня АЛТ к концу лечения и в течение 6-и месяцев после его завершения. По истечении этого времени вероятность развития рецидива незначительна).
Нестойкий (развитие рецидива заболевания в течение 6-и месяцев после завершения лечения. В таком случае проводится повторный курс лечения.).
Частичный (сохранение маркеров репликации вирусов на фоне снижения уровня АЛТ).
Отсутствие ответа (сохранение ДНК HBV и повышенного уровня АЛТ).
При частичном эффекте или его отсутствии доза ИФН-препарата корректируется или осуществляется переход на комбинированные схемы лечения.

Рис. 4. Цирроз печени, как следствие поражения органа. На фото портальный цирроз печени. При заболевании в брюшной полости скапливается жидкость. О нарушении функции печени говорят множественные кровоизлияния и кровоподтеки.

Аналоги нуклеозидов обладают прямым противовирусным действием. Они обладают по отношению к пег-ИФН более выраженным противовирусным эффектом, хорошо переносятся, принимаются внутрь. К недостаткам АН-терапии относятся риск развития резистентности, неопределенная длительность терапии, отсутствие данных о безопасности длительного лечения.

В настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита В используются 4 нуклеозидных (Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин и Фамцикловир) и 2 нуклеотидных (Тенофовир и Адефовир).

Энтекавир и Тенофовир обладают мощным противовирусным действием и высоким генетическим барьером к развитию устойчивости. Препараты используются при монотерапии и являются препаратами первой линии при лечении хронического гепатита В. Остальные аналоги нуклеозидов применяются в случае недоступности к более мощным АН или при развитии непереносимости более активных препаратов.

Адефовир дороже Тенофовира и менее эффективен.

Ламивудин (Зеффикс) является недорогим препаратом, но его длительное применение часто приводит к развитию резистентности (в течение 5-и лет развитие резистентности достигает 60 — 70%). Курс терапии составляет 12 мес. В случае формирования устойчивости назначается прием Энтекавира (Бараклюд).

Телбивудин является мощным ингибитором репликации вирусов гепатита В. К препарату быстро развивается устойчивость у лиц с высоким уровнем ДНК HBV до начала лечения и отмечается относительно невысокая устойчивость у лиц с низким уровнем ДНК HBV до начала лечения.

Рис. 5. Цирроз печени (фото слева) и первичный рак печени — грозные осложнения вирусных гепатитов.

Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью:

Беталейкин (интерлейкин-1 бета).
Циклоферон.
Глутоксим.
Имунофан.
Левамизол.
Тимозин-альфа1.
Комплекс цитокинов.

к содержанию ↑

Адекватное лечение обеспечивает:

Высокую степень подавления репликации HBV (наличие отрицательных результатов ДНК HBV в течение года).
Исчезновение HbsAg и появление антител к ядерному антигену (Анти-HBe).
Нормализацию биохимических показателей.
Улучшение гистологической картины печени: уменьшение воспаления и степени фиброза органа.
Предотвращение развития осложнений.
Улучшение качества жизни больного.

Рис. 6. Сосудистые звездочки, кровоизлияния и кровоподтеки при циррозе печени — свидетельство резкого снижения основных функций органа.

Важное место при лечении гепатита В занимает диета. При заболеваниях печени используется диета № 5 или 5а.

Питание при заболевании должно быть дробным (4 — 5 раз в сутки) и разнообразным. Из меню исключаются продукты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, 12-и перстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника.

пряности;
приправы (кетчупы, майонез, соусы, хрен, горчица, перец);
уксус и блюда его содержащие;
содержащие кислоты овощи, кислые ягоды и фрукты: щавель, томаты, томатная паста, квашеная капуста и др;
овощи, содержащие эфирные масла — лук, чеснок и редис;
запрещены к употреблению тугоплавкие жиры (свиной, гусиный, бараний) и копчености,
жирные сорта рыбы, птицы, мяса, печень и почки;
жареные блюда;
цельное молоко, острые сорта сыра;
соленая рыба, раки и крабы;
исключаются бобовые и грибы;
изделия из сдобного и слоеного теста;
шоколад, кондитерские изделия с кремом;
кофе, какао и чай;
алкоголь в любом виде;
продукты длительного хранения (консервы, супы, бульоны, соки, напитки, кондитерские изделия);

Хлеб «вчерашний», подсушенные (не жареные) сухарики, сухое печенье.
В небольшом количестве зеленый консервированный горошек, петрушка и укроп, тмин и лавровый лист.
Яйца употреблять 3 раза в неделю.
Молочные продукты пониженной жирности. Неострые сыры.
Некислые фрукты и яблоки в натуральном виде. Компоты, кисели, желе и разбавленные соки.
Небольшое количество орехов.
Крупы и макаронные изделия мелкие (рубленные или вермишель) в отварном виде или в виде запеканок.
Немного сахара, меда, варенья или джема. Разрешено употреблять мармелад, пастилу, зефир, ирис и карамель.
Нежирные сорта мяса. Заливной язык, нежирная ветчина.
Сельдь вымоченная. Икра черная ограничено.
Сливочное масло (до 40 гр. в сутки) и растительные масла использовать при приготовлении пищи.

При приготовлении блюд не следует пользоваться крепкими мясными и рыбными бульонами (следует сливать первый бульон).
Продукты рекомендуется употреблять в вареном или запеченном виде, приготовленные на пару.
Фарш дважды пропускать через мясорубку.
Каши варить на молоке, разведенном водой.

источник

Современные методы лечения хронических гепатитов
Современные методы лечения хронического гепатита

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

Диета. Необходимо довести суточное количество вводимого белка до 2 г/кг массы тела.
При портосистемной энцефалопатии количество вводимого белка минимизируется.
Рационально введение 50% животных и 50% растительных белков. Углеводы — до 4—6 г/кг массы тела.
Рекомендуется применение риса, овсянки, манной крупы, хлеба, сахара и меньше продуктов, содержащих клетчатку.
Жиры вводят в количестве до 1,5 г/кг массы тела.
Необходимо полноценное витаминное питание.

Лекарственная терапия.
При лечении неактивного гепатита можно обойтись назначением витаминов и гепатопротекторов.
Эти же препараты могут быть использованы в качестве фоновой терапии при активных гепатитах.
Витамины лучше давать энтерально, но возможно и проведение курсов парентерального введения.
Суточные дозы: витамин В2 — 5—15 мг, витамин В6 — 50—120 мг, фолиевая кислота — 15—20 мг, витамин В12 — 200 мкг.
Эту смесь, естественно, рекомендуется вводить не в одном шприце, через день.

Гепатопротекторы — комплексные препараты в основном растительного происхождения, предназначенные для повышения устойчивости печени к токсическим воздействиям, способствующие восстановлению ее функций, нормализующие или усиливающие активность ферментов клеток печени.
Основной функцией гепатопротекторов является предохранение клеток печени от повреждающего воздействия различных факторов.

Один из наиболее популярных гепатопротекторов — эссенциале, который вводят парентерально или принимают per os.
Это мембранопротектор, действующим началом которого являются эссенциальные ФЛ, представленные холинофосфатидами, ненасыщенными жирными кислотами.
Препарат улучшает функциональное состояние гепатоцитов, уплотняет патологически порозные мембраны клеток и их органеллы.
Выпускается в ампулах по 5 мл (250 мг активного вещества) и по 10 мл (1000 мг), в капсулах для перорального употребления по 175 и 300 мг.
Эссенциале можно назначать и при персистирующем гепатите, и даже при печеночной недостаточности.
Продолжительность приема — не менее 2 мес.

В настоящее время широко используется гептрал (адеметионин).

Относится к группе гепатопротекторов с антидепрессивной активностью. Обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифиброзируюшим и нейропротективным действием.
Адеметионин (b-аденозил-1-метионин) — биологическое вещество, встречающееся во всех тканях и жидких средах организма.
Его молекула включена в большинство биохимических реакций и как донор метиловой группы — метилирование фосфолипидов в составе липидного слоя клеточной мембраны (трансметилирование), и как предшественник физиологических тиоловых соединений — цистеина, таурина, глютатиона, одного из самых важных внутриклеточных антитоксических агентов, СоА и др. (транссульфурирование), и как предшественник полиаминов — путресцина, стимулирующего регенерацию клеток, пролиферацию гепатоцитов, спермидина, спермина, входящих в структуру рибосом (аминопропилирование).
Показания — внутрипеченочные холестазы: токсические (в том числе алкогольные), вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы), цирротические и прецирротические состояния; энцефалопатии вторичного генеза; депрессивный и абстинентный синдром.
Средняя доза гептрала в сутки составляет 1600 мг; так как эффект дозозависим, в некоторых случаях можно назначать гептрал в дозе 3200 мг, которая переносится нормально.

Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) обладает холелитолитическим, желчегонным, гепатопротектнвным, гипохолестеринемическим, иммуномодулирующим действием. УДХК, стабилизируя мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, оказывает прямое цитопротективное действие, уменьшает концентрацию гидрофобных желчных кислот в энтерогепатической циркуляции (тем самым предупреждается их токсическое воздействие на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков), а также снижает аутоиммунность процесса (препараты урсофальк, урсосан и др.).

Обладая высокими полярными свойствами, УДХК образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Иммуномодулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др.

Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и аткогольным стеатогепатитом, уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода.
Препараты применяются в дозе 10-15 мг/кг до разрешения холестаза, в дальнейшем показано длительное лечение в поддерживающих дозах.
При систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% общего количества желчных кислот в крови. Включается в систему желудочно-кишечной циркуляции.

Из других печеночных протекторов следует отметить хофитол — экстракт свежих листьев артишока полевого.
Хофитол кроме гепатопротективного и желчегонного действия обладает диуретическим эффектом и снижает содержание мочевины в крови.
Хофитол оказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и энергетическое воздействие.
Наиболее эффективен хофитол при лечении больных с токсическими формами поражения, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной сердечной недостаточностью, а также с поражением почек.

Силимарин (легалон, карсил) взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов; препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез СТруКТурНЫХ и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-лолимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки (трансаминаз), ускоряет регенерацию клеток печени.
Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксичных веществ (яды гриба бледной поганки).
Клинически действие проявляется улучшением общего состояния больных с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб, улучшением лабораторных показателей (снижение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, содержания билирубина).
Используется в виде таблеток (драже) по 35 или 70 мг.
Можно принимать и в растворе по 1/2 чайной ложки 3 раза в день.

Очень близок к ним по механизму действия отечественный препарат силибор, растительного происхождения.
Таблетки по 40 мг принимают трижды в день в течение 3—6 мес.

Катерген (Catergen). Тетраокси-5,7,3′,4′-флавонол-3.
Синонимы: Цианиданол, Ansoliver, Clanidanol, Cianidol, Hepanorm, Transepar и др.
Относится к группе природных флавоноидов и по химической структуре весьма близок к кверцетину и рутину, а также к силибинину.
Применяется в качестве гепатопротекторного средства для улучшения функции печени у больных вирусным гепатитом, при компенсированном циррозе печени вирусной этиологии, хронических поражениях печени алкогольной этиологии (умеренной степени) и при других токсических поражениях печени. Полагают, что механизм гепатопротекторного действия обусловлен связыванием токсичных свободных радикалов и стабилизацией клеточных мембран и лизосом (что свойственно и другим флавоноидам).
Назначают внутрь до или во время еды по J таблетке (0,5 г) 3 раза в день.
Применяют длительно (продолжительность курса около 3 мес).
Возможные побочные явления: тяжесть в области желудка, изжога, позывы на рвоту.
Форма выпуска: таблетки розового цвета по 0,5 г в упаковке по 40 штук. При холестазе целесообразно назначение липоевой кислоты, холестирамина и пр.
При алкогольном гепатите больным категорически запрещается алкоголь, рекомендуется покой (лучше — постельный режим), лицам физического труда — резкое уменьшение нагрузок, сбалансированная диета, богатая витаминами.
Лечение активного гепатита вирусного происхождения.

Сегодня главным направлением терапии является непосредственное воздействие на вирус.
Одновременно при этом реализуется антифибротический и иммуномодулируюший эффект.
Всеми этими тремя качествами обладают интерфероны (ИФН).
ИФН — это семейство неспецифических регуляторных белков, которые задерживают репликацию некоторых вирусов. В организме ИФН синтезируются лимфоцитами, фибробластами и другими клетками. Установлено, что их концентрация (в частности, ИФНсс) в крови у больных с ХАГ снижена.

В настоящее время существуют три основных коммерческих препарата ИФНа.
Очищенный нативный ИФНа (ИФНа-lns, Велферон) получают из лимфобластоидных клеток человека, подвергавшихся действию вируса Сендай.
Он представляет собой смесь различных подтипов ИФНа.
Два других препарата — ИФНa-2b (Интрон-А) и ИФНа—2а (Роферон-А) — получают рекомбинантным методом.
Все три препарата применяют только парентерально.
На длительное время ИФНа обычно назначают подкожно. Сочетание солей цинка с интерфероном значительно потенцирует действие последнего.

Ламивудин — второй препарат, который рекомендован для лечения ХГ.
Ламивудин представляет собой аналог цитозина, который фосфорилируется в трифосфат (ЗТС-ТР).
Последний обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Это происходит как во время обратной транскрипции первой, так и синтеза второй цепочки ДНК.
Эффективность ламивудина доказана в лечении различных групп пациентов ХГВ.
Наиболее важным прогностическим фактором положительного ответа калечение ламивудином считается исходный уровень АлАТ, превышающий норму в 5 раз. Стандартная доза — 100 мг/сут, длительность лечения — не менее (2 мес.
Ламивудин эффективен в лечении как Н BeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных больных хроническим гепатитом В, он подавляет репликацию вируса, приводит к нормализации сывороточных трансаминаз и улучшению гистологической картины ткани печени даже без достижения эрадикации HBV.
В целом полный ответ наблюдался у 76—96% больных, леченных в течение 6—12 мес.
Частичный вирусологический и биохимический ответ встречался в 65—90% и 60-96% случаев соответственно.
Эффективность ламивудина у HBeAg-позитивных больных составляет 47% при уровне АлАТ, превышающем норму более чем в 5 раз.

Хронический вирусный гепатит В (вирус в фазе репликации).
Основные цели лечения — достижение стойкого подавления репликации HBV и ремиссии заболевания печени.
В качестве критериев эффективности лечения используются следующие показатели: нормализация уровня АлАТ; исчезновение HBV ДНК и HBeAg (с формированием или без формирования НВеАЬ); улучшение гистологической картины печени.
Рекомендуется использование интерферона-a и ламивудина.
а-Интерферон (интрон-А, велферон, роферон и др.) вводится в/м 5 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес или 10 млн ME 3 раза в неделю в течение 3 мес.

В последние годы терапевтическая тактика дифференцируется в зависимости инфицирования «диким» или мутантным по ргесоге-области генома вирусами.
В первом случае наиболее эффективен курс а-интерферона, в то время как во втором — длительное (в течение как минимум 1 года) назначение ламивудина.
Стандартная доза — 100 мг/сут, длительность лечения — не менее 12 мес. Такая терапия обусловливает снижение гистологической активности гепатита и индекса фиброза, останавливая или существенно замедляя прогрессирование болезни.

Разработан новый противовирусный препарат — адефовир, применяемый как в форме монотерапии, так и в сочетании с ламивудином.
Наибольший интерес вызывает последняя комбинация, хотя безопасность длительного курса адефовира еще предстоит уточнить.

Серьезные надежды возлагаются также на энтекавир, демонстрирующий противовирусную активность in vitro, в десятки раз превышающую таковую ламивудина.

Еще один специфический противовирусный препарат — видарабин (8-аденинарабинозид), обладает способностью длительно ингибировать репликацию вируса, что отчетливо проявляется снижением содержания в сыворотке крови ДНК HBV.
Видарабин в дозе 7,5—15 мг/(кг/сут) при первом 3-недельном курсе лишь транзиторно тормозит репликацию вируса В, но повторный курс дает стойкий эффект со снижением активности ДН К-полимеразы у 73% и исчезновение антигена HBeAg у 40% больных.
Базисная терапия: в/в капельно гемодез 200-300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30—40 мл/сут в течение месяца.
Дозы и схемы лечения зависят от активности процесса, уровня сывороточной ДНК HBV, препарата и многих других факторов.
При отсутствии эффекта после перерыва можно продолжить лечение а-интерфероном в вышеуказанных дозах после предварительного лечения преднизолоном в течение 4 нед (30—40 мг/сут).

Еще один новый эффективный противовирусный препарат — Бараклюд.
Показания к применению препарата Бараклюд:
Хронический гепатит В у взрослых с:
— компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
— декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания к лечению бараклюдом:
— повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;
— редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— детский возраст до 18 лет.
Недостатки — относительно высокая стоимость препарата.

Принципиально новым подходом к лечению хронического гепатита В явилась разработка лечебных вакцин.
Различают три вида вакцин:
1) рекомбинантные — содержат рге-S, pre-S, pre-S2 протеины HBV (аналогичны профилактическим вакцинам);
2) Т-клеточные — липопептид, содержащий эпитоп HBcorAg (мишень цитотоксических Т-лимфоцитов);
3) ДНК-вакцины — плазмидная ДНК, кодирующая антигены HBV. Эффективность первых двух видов вакцин уже показана в клинических исследованиях.
Эффект связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией благодаря комбинации с гамма-интерфероном и интерлейкином-12.

Хронический вирусный гепатит С.
Широко применявшаяся в первой половине 90-х годов монотерапия ХГС интерфероном-а (ИФНа) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в 1 нед) позволяла получить устойчивый вирусологический ответ в 16—25% случаев.
Сегодня имеется эффективный препарат для пероральной терапии ХГС — рибавирин (ребетол) — циклический нуклеозид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов.
Прием его per os ежедневно в дозе 1000-1200 мг(5-6 капсул) за два приема на протяжении 6 мес показал хорошие результаты.

Комбинированная терапия ИФНа в стандартном режиме в сочетании с рибавирином (до 10-12 мес— по рекомендации Интернациональной конференции по гепатиту С, Париж, 26—28 февр&тя 1999 г.) в 3 раза повысила эффективность лечения ХГС.

Сегодня можно говорить о том, что все больные ХГС и компенсированным циррозом печени в исходе ХГС (в случаях наличия в сыворотке крови анти-HCV и РН К-НСV) должны получать данную терапию.

Начало нового века ознаменовалось внедрением в клиническую практику комбинированной противовирусной терапии пегилированным ИФНа и рибавирином, что позволило при индивидуальном подборе доз препаратов, рассчитываемых по массе тела больного (в частности, ПегИнтрона (ИФНa-2b) — 1,5 мкг/кг/нед и рибавирина (ребетола) > 10,6 мг/кг/сут) достичь устойчивого вирусологического ответа более чем у 60% больных ХГС.

Успехи современных подходов к лечению ХГС позволяют говорить о фактической излечимости больных, инфицированных 2-м или 3-м генотипом HCV, и о потенциальной излечимости больных с 1-м генотипом HCV.
Успешность лечения ХГС определяется обязательным использованием комбинированной терапии, подбором оптимальных доз препаратов и длительности лечения в зависимости от генотипа HCV, коррекцией факторов неблагоприятного ответа на лечение (избыточная масса веса, стеатоз, холестаз, синдром перегрузки железом) и побочных эффектов противовирусной терапии (депрессия, гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, дисфункция щитовидной железы, гриппоподобный синдром).

Еще раз: терапия эффективна при использовании ПегИнтрона в фиксированной дозе 180 мкг/нед и рибавирина в дозе 1000-1200 мг/сут.
Предложены схемы тройной терапии хронического гепатита С, в которых наряду с а-интерфероном и рибавирином используются препараты амантадиновой группы — амантадин, ремантадин и др.

Базисная терапия: в/в капельно гемодез 200-300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30-40 мл в сутки в течение месяца.

И самые новые сведения по данному вопросу.
В фирме Boehringer Ingelheim разработано новое лекарство (фермент), который мешает вирусу С свободно размножаться.
Испытания, проведенные на восьми добровольцах, показали, что в течение 48 ч после приема нового препарата, названного BILN 2061, концентрация вируса в крови испытуемых упала в 100-1000 раз без каких-либо заметных побочных эффектов.
Впереди у лекарства еще многочисленные клинические испытания, однако потенциал нового препарата налицо.

Хронический вирусный гепатит D (при наличии в сыворотке крови HbsAg и/или НЬsАТ и РНК HDV).
Рекомендуется:
1) в/м а-интерферон (интрон-А, велферон, ро-ферон и др.) по 5 млн ME 3 раза в неделю, при отсутствии эффекта доза увеличивается до 10 млн ME 3 раза в неделю продолжительностью до 12 мес;
2) базисная терапия: в/в капельно гемодез 200—300 мл в течение 3 дней; внутрь лактулозу 30-40 мл/сут в течение месяца.

Недавние исследования выявили новые возможные точки приложения противовирусных препаратов.
Так, репликация вируса требует наличия Small-DAg, яатяющегося ядерным фосфопротеином.
Имеются свидетельства того, что для репликации очень важен сам процесс фосфорилирования.
Следующий шаг репликации требует «само-расщепления» и «само-связывания».
Интересно, что одна из групп антибиотиков — аминогликозиды — оказывает сильное подавляющее действие на рибозимную активность HDV.
На следующей стадии сборки вируса происходят 2 посттрансляционные модификации, а именно изопренилирование (isoprenylation) Large-D-Ag и гликозилирование HbsAg.
Вещества, способные блокировать эти 2 модификации, могут уменьшить образование вируса.

И все же, судя по данным литературы самых последних лет, сохраняется актуальность самостоятельной терапии преднизолоном.
Преднизолон рекомендуется для предварительного 4-8-недельного курса в дозе 40 мг/сут (метипред — 60 мг/сут) с последующим быстрым снижением дозы до поддерживающей.
Затем проводят курс лечения ИФНа (по описанной схеме) или видарабином в суточной дозе от 10 до 15 мг/кг парентерально на протяжении 25-28 дней.

Применяется вакцинотерапия.
Вакцина 2-го поколения — Engerix-B успешна в борьбе и против HDV. Создаются вакцины 3-го и 4-го поколения.

Аутоиммунный гепатит. Основная цель лечения обострения аутоиммунного гепатита заключается в попытке разорвать порочный круг: образование аутоантигена из пораженных гепатоцитов и аутоАТ.
Этот процесс сопровождается дальнейшим усилением отрицательного воздействия на печень, увеличением образования аутоантигена и т. д.
Методом выбора является терапия ГКС и иммунодепрессантами.
Рекомендуется преднизолон 30 мг/сут в течение месяца, далее ежемесячно суточную дозу уменьшают на 5 мг до уровня поддерживающей дозы (10 мг/сут), которая остается на несколько лет.
Лечение азатиоприном — первоначально 50 мг/сут, поддерживающая доза (в течение нескольких лет) 25 мг/сут.
В схему включены полиферментные препараты поджелудочной железы — креон или панцитрат ло 1 капсуле перед едой 3 раза в день в течение 2 нед ежеквартально.
Другие виды терапии назначаются с учетом вариантов течения болезни.

Такролимус. Ингибитор экспрессии рецептора ИЛ-2.
Считается «золотым» стандартом при поддерживающей терапии реципиентов печени.
Нарушает цикл клеточной пролиферации, в особенности цитотоксических Т-лимфоцитов. Такролимус в дозе 4 мг 2 раза в день значительно снижает уровни билирубина и аминотрансфераз.
Продолжительность терапии до 25 мес.
Такролимус значительно снижает уровни аминотрансфераз и улучшает гистологическую картину печени.
Его позиционируют как препарат для лечения больных с рецидивом АИГ после отмены глюкокортикоидов и пациентов, изначально резистентных к глюкокортикоидам.

Микофенолата мофетил (селлсепт) — производное микофеноловой кислоты. Ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, в результате чего блокируется превращение инозинмонофосфата в ксантозинмонофосфат, что значительно подавляет синтез днК и пролиферацию лимфоцитов.
Препарат в дозе 1 г 2 раза в день у больных АИГ, резистентных к ГКС, и у пациентов с рецидивом АИГ после отмены ГКС в большинстве случаев приводил к нормализации клинико-лабораторных показателей и улучшению гистологической картины.

Будесонид (буденофальк).
ГКС II поколения, характеризующийся быстрым метаболизмом в печени; метаболиты тоже обладают глюкокор-тикоидной активностью.
Препарат назначали больным с невысокой клинико-лабораторной активностью АИГ, резистентным к традиционной иммуносупрессивной терапии, в дозе 3 мг 3 раза в день.
Будесонид можно использовать как замену традиционных ГКС (метилпреднизолона, преднизолона).
Требования к результатам лечения — обеспечить ремиссию болезни. Первичная ремиссия — нормализация АсАТ и АлАТ в ходе лечения, подтвержденная повторными исследованиями с интервалом в 1 мес.
Стабильная ремиссия — нормальный уровень АсАТ и АлАТ удерживается в течение 6 мес после лечения.
Длительная ремиссия — нормальный уровень АсАТ и АлАТ удерживается в течение 2 лет после лечения.

Отсутствие ремиссии — случаи, при которых положительная динамика в отношении АсАТ и АлАТ отсутствует в ходе 3-месячного лечения.

Рецидив — повторное повышение уровня АсАТ и АлАТ после наступления ремиссии.

Лечение алкогольного гепатита.
Воздержание от приема алкоголя.
Интенсивная терапия:
а) в/в введение 300 мл 10% раствора глюкозы с добавлением в него 10—20 мл эссенциале (избегать при признаках холестаза), или 10 мл гептрала (особенно при холестазе), или 10 мл хофитола (при гиперазотемии); 4 мл 5% раствора пиридоксина или пиридоксальфосфата; 4 мл 5% раствора тиамина (или 100—200 мг кокарбоксилазы); 5 мл 20% раствора пирацетама (ноотропила) — 5 дней;
б) в/в гемодез 200 мл (или гемодез-Н, или глюконеодез).
Три вливания на курс — 10 дней;
в) витамин В12 (цианокобаламин, оксикобаламин) 1000 мкг в/м ежедневно в течение 6 дней;
г) панцитрат или креон внутрь (капсулы) или другой ферментный препарат с едой (10 дней);
д) фолиевая кислота 5 мг в сутки и аскорбиновая кислота 500 мг в сутки внутрь (10 дней).
2-месячный курс (проводится после окончания курса интенсивной терапии) включает: эссенциале 2 капсулы 3 раза в день после еды или хофитол 1 табл. 3 раза в день или гептрал 400 мг 2 раза в день; панцитрат или креон 1 капсула 3 раза в день с едой; пикамилон (2 таблетки 3 раза в день).

источник

Повсеместное внедрение диагностики вирусов гепатитов В (HBV) и С (HCV) открыло грандиозную картину: HBV инфицировано 300–350 млн человек в мире, носителями HCV являются, по разным данным, от 170 до 500 млн. Следовательно, по меньшей мере каждый десятый житель Земли инфицирован одним из этих вирусов.

Только в США зарегистрировано 4 млн инфицированных вирусом гепатита С; из них ежегодно умирает 8–10 тыс. больных. В Европе число инфицированных HCV составляет 2% от всей популяции (5 млн в Западной Европе), в России — от 3 до 4 млн человек. С 1961 г. в США и Западной Европе хронические вирусные гепатиты (ХВГ) и циррозы печени (ЦП) как причина смерти переместились с 10-го на 5-е место [1, 2]. ВОЗ прогнозирует, что к 2010 г. показатель заболеваемости может утроиться.

В настоящее время известны гепатиты, вызываемые вирусами A, B, C, D, E, F, G, TTV, SENV. Они имеют разные пути проникновения в организм, свое «клиническое лицо» и исходы [3].

В мире и в нашей стране ведущее место среди всех ХВГ занимают гепатиты В и С. Именно они характеризуются непрерывным ростом заболеваемости и наиболее частым развитием ЦП и рака печени.

Лечение вирусных гепатитов — проблема трудная и неоднозначная. Имеющийся арсенал лекарственных средств базируется на гепатопротекторах, действие которых не является этиотропным. Ряд из них имеют побочные эффекты и достаточно высокую стоимость. Этиотропная противовирусная терапия остается дорогой и малодоступной для большинства пациентов. Это делает актуальным поиск новых эффективных и недорогих средств для лечения ХВГ.

Начиная с 1970–80-х гг. происходил поиск средств этиотропной терапии вирусных гепатитов [1, 7, 30, 31].

Интерфероны. Интерфероны (ИФН) — группа гликопротеинов, действие которых связано с противовирусным эффектом — активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК), а также иммуномодулирующим эффектом — усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.

К 1 типу ИФН, действующему как ингибиторы репликации вируса, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. К 2 типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует 3 класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, фибробластный ИФН (ИФН-β) и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-a, получаемый по молекулярной технологии [27].

Среди рекомбинантных ИФН: ИФН-α-2а (Роферон-А), ИФН-α-2b (Интрон А, Реаферон), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Вэллферон). В последние годы в клинике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия — PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде препаратов Пегасис и ПегИнтрон. Пегасис — это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля (ПЕГ) с молекулярной массой 40 кДа, а ПегИнтрон — препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой ПЕГ с массой 12 кДа. Эти препараты обладают наибольшей противовирусной активностью [7].

Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время основой лечения ХВГ В и С. Основным показанием для их назначения стало наличие репликации вируса, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции — HBeAg, DNA HBV, при HCV-инфекции — RNA HCV.

Благоприятными прогностическими факторами у больных ХВГ B и C при проведении ИФН-терапии являются: длительность заболевания менее 5 лет, возраст менее 45 лет, отсутствие гистологических признаков ЦП, низкий уровень аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартаминотрансферазы (АСТ) (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17–22 мкмоль/л) [1, 7, 8, 9, 10].

Схемы применения короткодействующих препаратов ИФН-α можно разделить на три основных режима.

Режим высоких доз — по 10 млн МЕ в/м ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем по 3 млн МЕ 3 раза в нед в течение еще 6 мес.

Режим средних доз — по 5 млн МЕ в/м 3 раза в нед в течение 2–3 мес, затем по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4–12 мес.

Режим малых доз — по 3 млн МЕ в/м 3 раза в нед в течение 3–6 мес.

Режим высоких доз чаще применяется при острых вирусных гепатитах. При ХВГ лечение начинают с режима средних доз; при плохой переносимости ИФН переходят на режим малых доз [8, 9].

Оценка эффективности ИФН-терапии проводится по нормализации уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), устранению маркеров репликации вирусов гепатитов В и С из крови и выраженности положительной динамики морфологических изменений ткани печени после курса лечения [6, 7, 11, 12].

На фоне терапии ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, такие как гриппоподобный синдром, развивающийся на 1–2 нед лечения. Он может быть уменьшен переносом инъекций ИФН-α на вечерние часы. Кроме того, могут отмечаться диспепсические явления, инсомния, похудание, слабость, лейко-, тромбоцитопения и гипертиреоз [13]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены при подборе дозы [1, 8, 9].

Эффективность монотерапии короткодействующими ИФН-α невысока. Только у трети больных с ХВГ В и С достигается устойчивый вирусологический ответ на лечение ИФН-α (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 мес после окончания терапии). В связи с этим большинство специалистов считает, что лечение ХВГ В и С не должно осуществляться одними только ИФН [7, 9, 12, 14, 15, 29, 33]. Очевидна необходимость одновременного использования разнонаправленных препаратов, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения.

С началом применения в клинической практике ПЕГ-ИФН-α открылись возможности для повышения эффективности лечения. Принципиальное преимущество ПЕГ-ИФН-α перед короткодействующими интерферонами — возможность их использования при ЦП, поскольку данные препараты не требуют для выведения высокосохранной печеночной перфузии [16]. Пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью и могут применяться у больных с заболеваниями сердца, почек и гемоглобинопатиями [17]. Использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекции вводятся гораздо реже. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела всего 1 раз в нед в течение 6–12 мес.

Публикации, отражающие эффективность ПегИнтрона в сочетании с Ребетолом, говорят о высокой противовирусной активности этой комбинации в лечении ХВГ С. Еще более обнадеживают результаты, полученные при использовании препарата «Пегасис» [7].

В последние годы в лечении ХВГ привлекает внимание также отечественный препарат интерферона Виферон. Это комплексный препарат противовирусного и иммуномодулирующего действия. В его состав входят генно-инженерный интерферон-альфа-2, витамины Е и С, усиливающие противовирусный эффект и активизирующие систему ИФН.

Виферон стимулирует Т-клеточный иммунитет, восстанавливает иммунорегуляторный индекс, повышает активность естественных киллерных клеток, приводит к возрастанию фракции цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует фагоцитоз.

В комплексной терапии ХВГ В и С у взрослых назначают Виферон по 1 млн МЕ или по 3 млн МЕ (по 1 суппозиторию утром и 1 суппозиторию вечером) через 12 ч трижды в неделю через день в течение 6–12 мес.

Если после достижения первичной ремиссии возникает обострение заболевания, назначают повторный курс лечения Вифероном продолжительностью 6 мес. При отсутствии ремиссии по окончании курса лечения дальнейшее применение препарата нецелесообразно.

Перспективным следует считать применение комбинированных схем терапии — одновременное назначение ИФН + индуктора ИФН (например, Виферон + Амиксин) с целью предупреждения ускользания ремиссии.

Аналоги нуклеозидов. Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих активность в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (Зеффикс, Эпивир ТриТиСи) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении HBV [1, 18]. Лечение ламивудином показано больным с репликацией вируса гепатита В (наличие в крови НВеАg и ДНК HBV), при повышении активности АЛТ в 3 и более раз и изменении гистологической картины печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и ЦП с сохраняющейся репликацией HBV [9, 18]. Взрослым ламивудин назначается в дозе 100–300 мг в день в течение как минимум 12 нед.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe-Ag и появление anti-HВe, нормализация АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз по данным биопсии [18, 28].

Монотерапия ламивудином переносится хорошо. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1–5% больных [18].

Терапия ламивудином позволяет через 1–3 мес лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений [19]. Длительное (в течение года и более) применение ламивудина приводит к исчезновению из крови ДНК HBV с нормализацией АЛТ и улучшению гистологической картины печени у 65% больных [20]. У остальных 35% больных после завершения годичного и даже трехгодичного курса терапии уровень HBV ДНК в крови вновь повышается.

При длительной терапии ламивудином развивается резистентный к препарату штамм вируса с мутациями в YMDD-зоне [19], вероятность появления которого после 1 года терапии составляет 24%, а после 3-х лет лечения — 49% [18]. Больным ХВГ В с мутацией в YMDD-зоне, резистентным к терапии ламивудином, дополнительно назначают Гепсеру (адефовира дипивоксил), который способен ингибировать обратную транскриптазу мутировавшего вируса (только в комбинации с ламивудином). У больных ХВГ B с «мутировавшим» штаммом вируса испытываются комбинации с клевудином, энтекавиром, эмрицитабином. Все эти препараты также относятся к группе аналогов нуклеозидов [21].

Монотерапия ламивудином наиболее эффективна у больных с HBeAg-негативным вариантом ХВГ В. Тактика же лечения HBeAg-позитивного варианта HBV-инфекции требует комбинации ламивудина с ИФН [22].

Рибавирин (Копегус, Рeбетол, Веро-рибавирин) — аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Доза препарата составляет 800–1200 мг/сут. Препарат принимается дважды в сутки внутрь в течение 12–48 нед. Среди его побочных эффектов отмечаются головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому рибавирин применяется только в комбинациии с ИФН-α, что значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, не ответивших на монотерапию ИФН, а также у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН [14, 15, 23]. Схема комбинированного применения Интрона А в сочетании с Ребетолом в течение ряда лет являлась официально лицензированной схемой лечения ХВГ С [7]. Интрон А назначается в дозе 3 млн МЕ 3 раза в нед п/к или в/м в течение 24 нед, Ребетол — в дозе 800–1200 мг/сут per os в два приема также в течение 24 нед. После курса лечения у 40% больных стойко исчезала HCV РNA, снижалась активность АЛТ и уменьшался воспалительно-некротический процесс по данным биопсии печени [1].

Комбинированная терапия ПегИнтроном в дозе 1,5 мкг/кг п/к 1 раз в нед в сочетании с Ребетолом 800–1200 мг/сут per os ежедневно в течение 6–12 мес является «золотым стандартом» в лечении ХВГ С [17]. У пролеченных по такой схеме пациентов устойчивый вирусологический ответ наблюдался в 72% случаев, причем в группе HCV 2-го и 3-го генотипов он достигал 94%, а в группе с 1b-генотипом, распространенным в России, значительно возрастал и достигал 63% [16].

Адефовира дипивоксил относится к группе аналогов нуклеозидов, является аналогом аденозина монофосфата (АМФ). Лечение препаратом в дозе 10 мг/сут приводит к достоверному улучшению гистологической картины печени у HBeAg-позитивных больных в сравнении с плацебо. Снижение уровня HBV DNA, скорость HВeAg-сероконверсии, нормализация АЛТ оказываются значительно выше в основной группе, чем в группе плацебо. Препарат эффективен и в лечении HВeAg-негативных больных. Важным качеством адефовира является его способность подавлять репликацию HBV DNA у ламивудин-резистентных мутантов.

Препарат в последние годы проходит клиническую апробацию как в виде монотерапии, так и в сочетании с ламивудином. Наибольший интерес вызывает последняя комбинация, хотя безопасность длительного курса адефовира дипивоксила еще предстоит уточнить.

Для пациентов с сочетанной HBV + HCV-инфекцией разработаны схемы лечения, включающие применение ПЕГ-ИФН-a в течение года и комбинацию с ламивудином в течение 6 мес, а затем рибавирина на тот же срок. При отсутствии стойкого эффекта возможно продление данной комбинированной терапии еще на 24–48 нед.

Индукторы ИФН (интерфероногены). Индукторы ИФН являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным противовирусным и иммуномодулирующим, т. е. корригирующим нарушения иммунной системы. Они представляют собой семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование эндогенного ИФН. Большинство препаратов индуцируют синтез смеси α- и β-интерферонов в разных пропорциях; некоторые (Амиксин) индуцируют синтез интерферонов α, β и γ. Комбинированное применение с другими препаратами приводит к потенцированию их эффектов [24].

Индукторы интерферонов имеют определенные преимущества перед рекомбинантными интерферонами:

индукторы ИФН не обладают антигенностью;
рекомбинантные ИФН стимулируют цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма;
некоторые индукторы ИФН (Амиксин) обладают способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что имеет преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН;
рекомбинантные ИФН являются препаратами a-ИФН, что ограничивает их противовирусные свойства, т. к. для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов ИФН, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза;
индукторы ИФН обладают собственными иммуномодулирующими свойствами.

Индукторы ИФН, применяющиеся для лечения ХВГ:

А — синтетические соединения:

низкомолекулярные (ароматические) углеводы: флуореноны, акриданоны;
полимеры (двуспиральные РНК) — поли(А) поли(У), поли(Г) поли(Ц);

низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола).

Амиксин — наиболее известный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных ИФН α, β, γ. Он наиболее полно сочетает в себе преимущества индукторов ИФН. Являясь поликлональным стимулятором, Амиксин вызывает синтез ИФН 1 и 2 типов в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, клетках мозга. Важной особенностью Амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации ИФН (50–100 ЕД/мл в сыворотке крови) [25]. Препарат выпускается в таблетках по 125 мг, по 6 или 10 таблеток в упаковке.

Для лечения ХВГ В, С, В + С Амиксин назначается по схеме: в 1-й день — 2 таблетки по 125 мг, потом через каждые 48 ч по 125 мг — начальная фаза лечения (20 таблеток), затем следует фаза продолжения — по 125 мг 1 раз в нед на 10–20 нед (при HBV общее количество составляет 30 таблеток, при HСV и при HBV + HСV — 40 таблеток) [25].

Иммуномодуляторы. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и NK-клеток. ИЛ-2 активизирует функциональную активность Т-хелперов, продуцирующих ИФН-γ. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.

Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.

Для лечения ХВГ B ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2–5 раз в нед на 4–6 мес, что ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень АЛТ вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных [1].

Рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека — Ронколейкин, является полным аналогом ИЛ-2 и обладает тем же спектром активности. Для лечения ХВГ С Ронколейкин вводят по 500000 МЕ в/в капельно 2–3 раза в нед в течение 8 нед. После курса монотерапии Ронколейкином нормальные биохимические показатели и негативная ПЦР наблюдаются у 40% пациентов [26].

Глицирризин — оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного γ-интерферона, повышением фагоцитоза и антителообразования. Применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в нед, затем 2 раза в нед. Терапию глицирризином продолжают не менее 1 года, после чего назначается ИФН. Такая адъювантная терапия потенцирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV [1].

При ХВГ С представляется обоснованным назначение отечественного комплексного препарата Фосфоглив, содержащего фосфатидилхолин и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты, обладающего не только гепатопротекторными свойствами, но и противовирусной активностью.

Амантадин — препарат, ранее применявшийся для лечения гриппа. Препарат использовался в качестве монотерапии при ХВГ С в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 мес. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия, более чем у 50% снизилась виремия [10]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально зарегистрированы схемы «тройной» терапии ХВГ С, в которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (Амантадин, Ремантадин, Симметрель, Мидантан) 200 мг/сут. Частота вирусологического ответа при таком режиме лечения у пациентов с не 1b-генотипом вируса составляет 60–70% и 50% — у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-a или с рецидивом после ее отмены [7].

Тимозин-α — ацетилированный полипептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма. Основной механизм действия, определяющий его эффективность в лечении гепатита В, — это влияние на рост и дифференциацию Т-лимфоцитов. Используется для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6–12 мес. Целесообразнее комбинированное лечение тимозином-a в дозе 1 мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-a в дозе 3 млн ЕД в/м 3 раза в нед. После курсового лечения, длящегося 1 год, эффективность терапии составляет 40–73% [1].

Применение лечебных вакцин. Принципиально новым подходом в лечении ХВГ В явилась разработка лечебных вакцин. Среди них выделяют три типа: рекомбинантные, Т-клеточные и ДНК-вакцины.

Эффективность первых двух типов вакцин оценена в пилотных исследованиях, результаты которых пока не позволяют рекомендовать их внедрение в клиническую практику. Усиление иммунного ответа в этих случаях связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией (комбинация с гамма-интерфероном, интерлейкином-2).

Особый интерес представляют плазмидные ДНК-вакцины, которые вводятся внутримышечно и индуцируют иммунный ответ против антигенов, синтезированных in vivo. В экспериментальных исследованиях на мышах показана не только длительная персистенция антител к HВsAg, но и мощный Т-клеточный ответ со стороны как цитотоксических Т-лимфоцитов, так и Т-хелперов 1-го типа. После получения доказательств безопасности ДНК-вакцин планируется исследование их эффективности у больных HBV-инфекцией.

Мы располагаем личным опытом патогенетической терапии у 44 пациентов с ХВГ В и ХВГ С. Применявшиеся нами препараты ламивудин, Циклоферон и Неовир оказывали неплохой ближайший эффект (снижение маркеров цитолиза и холестаза после курса лечения в 72–73% случаев, элиминация вирусных маркеров из крови в 28–30% случаев). Вместе с тем спустя 6 мес после окончания лечения вирусологические маркеры не определялись лишь у 12–15% больных, отмечалось рецидивирование активности патологического процесса.

По мнению профессора гепатологии Graham Foster (Лондонский университет), имеется группа «трудных пациентов», тяжело поддающихся терапии. К факторам, ухудшающим прогноз лечения, относят 1-й и 4-й генотипы ХВГ С, высокую исходную вирусную нагрузку.

У пациентов, инфицированных HCV с 1-м генотипом, комбинация Пегасиса и Копегуса (рибавирина) обеспечивает самый высокий показатель сероконверсии — 52%. В случае инфицирования ХВГ С с 4-м генотипом терапия, проводимая в течение 48 нед Пегасисом (180 мкг/нед) и Копегусом (1000 или 1200 мг/сут), дает возможность получить уровень сероконверсии, сопоставимый с таковым при 2-м и 3-м генотипах — около 80%. Статистически достоверно большее количество больных с высокой исходной вирусологической нагрузкой (> 2 в 10₆ копий/мл), принимающих Пегасис + Копегус, продемонстрировало достижение сероконверсии по сравнению с пациентами, получающими простой ИФН альфа-2b + рибавирин (53% против 41%, р = 0,003).

APRICOT (AIDS PEGASYS Ribavirin International Coinfection Trial) — международное многоцентровое рандомизированное исследование, изучающее комбинированное применение Пегасиса и Копегуса у больных с ВИЧ + ВГС, — продемонстрировало уровень эффективности, равный 40%, при длительности терапии 48 нед. Это самый высокий показатель по данной коинфекции, полученный в международном исследовании. Пегасис и Копегус — единственные препараты в мире, одобренные Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для лечения пациентов с ВИЧ + ВГС.

Существует еще несколько перспективных направлений создания противовирусных препаратов. Интересным представляется появление соединений, блокирующих ферменты HCV — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу. В процессе клинических испытаний находится генная терапия ХВГ В противосмысловыми олигонуклеотидами и рибозимами. Разработан также новый подход к лечению ХВГ С, когда в качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы») выступает наиболее стабильная часть генома — Core-протеин.

Клинические испытания проходит новый препарат ISIS-14803, нарушающий связывание РНК HCV с рибосомами.

Имеются сообщения ряда фирм об успешном исследовании соединений, в основе механизма действия которых лежит их способность ингибировать протеазную активность вирусного белка NS3 (VRT-21493, Ro-32-6167, Ro-32-6168 и др.). Получены данные о возможном применении бета-лейкина в терапии больных ХВГ C.

В целом терапия вирусных гепатитов остается сложной и актуальной задачей на сегодняшний день. Можно утверждать, что будущее химиотерапии вирусных гепатитов принадлежит использованию комбинации лекарственных средств с разными механизмами действия.

В. В. Скворцов, доктор медицинских наук
А. В. Тумаренко, кандидат медицинских наук
ВГМУ, Волгоград

источник