Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас или получите полный доступ к системе ГАРАНТ на 3 дня бесплатно!

Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.

источник

Учитывая высокий уровень заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности, лечение вирусного гепатита В приобретает важное медицинское и социально-экономическое значение. Вирусы, вызывающие гепатиты В, С и D, становятся причиной развития грозных осложнений — хронических гепатитов, цирроза печени и первичного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Эрадикация (полное уничтожение вирусов), приостановка прогрессирования заболевания и снижение риска развития осложнений — основная цель лечения хронических гепатитов.

Сегодня эффективная специфическая терапия гепатита В отсутствует. Интерферон альфа является единственным препаратом с доказанной эффективностью. Стойкий ответ на его применение достигается у 25 — 40% больных с хроническими формами гепатита В. Для лечения используются противовирусные препараты аналоги нуклеозидов. Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных. Стоимость лечения крайне высока. Не все пациенты в состоянии приобретать дорогостоящие препараты зарубежного производства на весь курс лечения.

Рис. 1. Желтушная фаза вирусного гепатита.

При удовлетворительном состоянии или средней тяжести лечение больных гепатитом В можно проводить в домашних условиях. Постельный режим назначается до улучшения самочувствия. Отказ от алкоголя и сбалансированное достаточно калорийное питание (стол № 5 или 5а) являются обязательным условием успешного излечения. При упорной анорексии больному показано введение растворов глюкозы, электролитов и витаминов.

При тяжелом течении гепатита больные полежат госпитализации. Актуальными и обязательными являются проведение в острый период следующих мероприятий:

Дезинтоксикация проводится от простого увеличения суточного объема потребления жидкости (минеральная вода) до внутривенной терапии 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, гемодеза и его аналогов, кристаллоидных растворов под контролем диуреза. Форсированный диурез применяется при развитии острой печеночной энцефалопатии.

Энтеросорбенты применяются с целью связывания и вывода из кишечника токсинов. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Лактофильтрум, Фильтрум-СТИ, Энтеросгель, Полифепан, Дюфалак, Нормазе и др.

Гепатопротекторы путем препятствия разрушения клеточных мембран и стимуляции регенерации гепатоцитов оказывают положительное влияние на функционирование печени. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Гептрал, Фосфоглив, Рибоксин, Хофитол, Легалон, Карсил, Дипана и др.

Показано назначение препаратов группы глутоксима (Глутоксим), моделирующие тиоловый обмен в клетках печени, от которого зависят генетические и метаболические тканевые процессы. Иммуномодулирующим и гепатопротективным действием обладает Моликсан.

Глюкокортикоиды применяются в случае обострений заболевания, протекающих с аутоиммунным компонентом. К их назначению необходимо подходить с осторожностью из-за высокого риска хронизации процесса.

При повышенной кровоточивости и кровотечениях, причиной которых является нарушение системы свертывания крови, применяются противогеморрагические препараты и ингибиторы протеаз.

В случае развития холестатического варианта течения гепатита В назначаются препараты урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк, Уросан). При нормализации цвета мочи и стула назначаются желчегонные препараты растительного происхождения.

В ряде случаев положительный эффект дают дуоденальные зондирования и плазмаферез. При фульминантном гепатите (самая тяжелая форма гепатита) требуется срочная госпитализация больного в медицинский специализированный центр, где производится трансплантация печени.

После выписки из стационара больному рекомендуется ограничение физических нагрузок, исключение занятиями разными видами спорта, перевод на легкий физический труд. Сроки ограничения устанавливаются врачом индивидуально.

Рис. 2. «Печеночные» ладони — признак хронизации вирусного гепатита.

Причиной повышенной кровоточивости является нарушение системы свертывания крови, что связано со снижением основных функций печени в результате заболевания.

Численность больных хроническим вирусным гепатитом В на Земле составляет более 400 млн. человек (1/3 всего населения). Диагноз хронического гепатита устанавливается не ранее, чем после 6 месяцев от начала болезни. Следует учитывать, что 30 — 40% больных хроническим гепатитом в прошлом не переносили манифестную форму острого гепатита В. Конечной целью лечения заболевания является повышение качества и продолжительности жизни больного, что достигается путем остановки прогрессирования гепатита (подавление репликации вирусов), предупреждение развития цирроза печени, декомпенсации органа и снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Переход острого гепатита в хроническую форму требует проведения противовирусного лечения. В периоды обострений лечение дополняется средствами патогенетической терапии (см. Лечение острого гепатита В).

При лечении хронического гепатита В используются:

• Препараты группы интерферонов: интерферон (ИФН) и пегилированный (продленного действия) ИФН (пег-ИФН).
• Аналоги нуклеозидов (нуклеозидные: Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин, Фамцикловир и нуклеотидные: Тенофовир, Адефовир).
• Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Противовирусное лечение гепатита В показано лицам с подтвержденной активностью инфекционного процесса, что доказывается наличием ДНК вируса в сыворотке крови, степенью активности АЛТ и тяжестью поражения печени с учетом возраста больного, его состоянием здоровья, внепеченочных проявлений инфекции и семейного анамнеза по риску развития цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы.

Маркеры активности инфекционного процесса:

• Показаниями к лечению хронического гепатита В является обнаружение маркеров репликации вирусов: уровень ДНК HBV в сыворотке крови более 2000МЕ/мл, появление HbeAg и Анти-Hbe IgM.
• Наличие выраженного воспалительно-некротического процесса и/или умеренно выраженного фиброза, выявляемых по результатам биопсии.
• Активность АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы. В случае наличия вышеперечисленных первых 2-х параметров лечение начинается даже при нормальных показателях АЛТ.

Абсолютными противопоказаниями к проведению противовирусной терапии являются беременность, алкоголизм, продолжение употребление наркотиков, заболевания системы крови и наличие аутоиммунных заболеваний у пациента.

HBе-негативный гепатит характеризуется невысоким уровнем активности трансфераз и ДНК HBV в сыворотке крови. Как правило, такие больные не подлежат противовирусной терапии. Их лечение направлено на предупреждение обострений, для чего используются диета и препараты патогенетической терапии.

Рис. 3. На фото вирусные частицы HBV.

Интерфероны являются гликопротеиновыми цитокинами, обладающими противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью. Они продуцируются клетками иммунной системы в ответ на антигены вирусов, замедляют и останавливают их репликацию. Под воздействием интерферонов увеличивается экспрессия антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируется созревание цитотоксических Т-клеток, усиливается активность натуральных киллеров — NK-клеток. Есть данные, что под воздействием интерферонов замедляется процесс фиброгенеза в печени, что происходит не только в результате уничтожения вирусов, но и в результате прямого воздействия ИФА на синтез коллагена.

Интерфероны подразделяются на 2 типа. ИФН-a и ИФН-b относятся к 1-у типу, ИФН-g — ко 2-му типу. ИФН-a наиболее эффективны при лечении хронических вирусных гепатитов. Из них наибольшее распространение получили рекомбинантные препараты ИФН-a. Препараты интерферонов применяются внутримышечно и подкожно.

• Молодой возраст больного.
• Короткий анамнез болезни (до 2-х лет).
• Низкий уровень ДНК HBV в сыворотке крови и превышение уровня АЛТ в 2 раза.
• Отсутствие приема иммуносупрессоров.
• ВИЧ-негативность, отсутствие инфицирования вирусами С, D и F.
• Отсутствие серьезной патологии внутренних органов.
• Отсутствие признаков развития цирроза печени.

• Цирроз печени в стадии декомпенсации.
• Серьезная патология внутренних органов.
• Психические заболевания, в том числе тяжелая депрессия.
• Тромбоцитопения (уровень менее 100 тыс./мл).
• Лейкопения (уровень менее 3 тыс./мл).
• Употребление алкоголя и наркотиков.

Больные с хроническим гепатитом В при развитии у них цирроза печени рассматриваются как кандидаты для лечения интерферонами в случае сохранения синтетической функции печени, числом тромбоцитов более 100 тыс./мл, лейкоцитов — более 3 тыс./мл, отсутствия в анамнезе осложнений цирроза: асцита, кровотечений, печеночной энцефалопатии.

• Развитие гриппоподобного синдрома.
• Снижение чиста лейкоцитов и тромбоцитов.
• Снижение аппетита и резкая потеря массы тела.
• Депрессия.
• Аутоиммунные осложнения.

Наибольшее распространение при лечении хронических вирусных гепатитов получили ИФН-a. Из них широко применяются рекомбинантные препараты ИФН-a.

• Интерферон альфа (Реаферон-ЕС).
• Интерферон альфа-2а (Роферон-А, Инталь).
• Интерферон альфа-2b (Альфарон, Интрон А, Реальдирон, Эберон альфа Р).
• Интерферон альфа натуральный (Альфаферон).

При лечении вирусного гепатита В применяются интерфероны пролонгированного действия (пег-ИФН). Они более длительно поддерживают нужную концентрацию лекарственного средства в организме больного.

• Пег-ИФН альфа-2a (Пегасис).
• Пег-ИФН альфа-2b (ПегИнтрон).

1. Интерферон по 5 млн. МЕ применяется 5 — 7 раз в неделю. Общая продолжительность лечения составляет 16 — 24 недели под контролем клинического состояния больного. Стойкий ответ на лечение отмечается у 30 — 40% больных. Его снижение отмечается при инфицировании мутантными штаммами HВV. В 7 — 11% случаев отмечается исчезновение HbsAg.
2. У больных с циррозом печени доза интерферона снижается до 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения составляет 6 — 18 месяцев.
3. В ряде случаев допустимо лечение более высокими дозами интерферонов — до 10 млн. МЕ. Препарат применяется ежедневно или через день 4 — 6 мес. При инфицировании вирусами гепатита В и D лечение продолжается до 12 мес. Однако ряд специалистов считает, что ударные дозы препарата оправданы только в начале лечения с целью предупреждения развития устойчивости к данному противовирусному препарату.
4. Пег-интерфероны используются в схемах лечения вместо препаратов интерферонов. Удобны в применении (вводятся 1 раз в неделю). Их главное преимущество — отсутствие развития резистентности. Используются при лечении HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных больных. Основными недостатками Пег-интерфероновой терапии является плохая переносимость препаратов, риск развития нежелательных явлений и подкожный метод введения лекарственных средств.
5. При лечении хронического вирусного гепатита В применяются сочетанные схемы лечения (сочетание препаратов интерферон-альфа с нуклеозидами):
   • Пег-ИФН + Зеффикс.
   • Пег-ИФН + Ламивудин (сегодня не рекомендуется).
   • Пег-ИФН + Телбивудин(сегодня не рекомендуется из-за риска развития тяжелой полинейропатии).

На ИФН-терапию реагирует около 50% больных. Полный положительный ответ регистрируется у 30 — 40% больных. Положительным ответом является исчезновение ДНК HBV, HBsAg и HbeAg, а также увеличение титров антител к HbeAg.

Первым положительным ответом на ИФН-терапию считается элиминация HbeAg и появление антител к Hbe-антигену. Одновременно в сыворотке крови исчезают ДНК HBV. На 2 — 3 месяцы лечения отмечается повышение по отношению к исходному в 2 — 4 раза уровня трансаминаз, что связано с развитием иммунологически обусловленной элиминацией HВV зараженных гепатоцитов. Чаще всего этот синдром протекает бессимптомно, реже — с клиническим ухудшением и развитием желтухи.

Ответ на ИФН-терапию бывает:

• Стойкий (отсутствие ДНК HBV и нормализация уровня АЛТ к концу лечения и в течение 6-и месяцев после его завершения. По истечении этого времени вероятность развития рецидива незначительна).
• Нестойкий (развитие рецидива заболевания в течение 6-и месяцев после завершения лечения. В таком случае проводится повторный курс лечения.).
• Частичный (сохранение маркеров репликации вирусов на фоне снижения уровня АЛТ).
• Отсутствие ответа (сохранение ДНК HBV и повышенного уровня АЛТ).
• При частичном эффекте или его отсутствии доза ИФН-препарата корректируется или осуществляется переход на комбинированные схемы лечения.

Рис. 4. Цирроз печени, как следствие поражения органа. На фото портальный цирроз печени. При заболевании в брюшной полости скапливается жидкость. О нарушении функции печени говорят множественные кровоизлияния и кровоподтеки.

Аналоги нуклеозидов обладают прямым противовирусным действием. Они обладают по отношению к пег-ИФН более выраженным противовирусным эффектом, хорошо переносятся, принимаются внутрь. К недостаткам АН-терапии относятся риск развития резистентности, неопределенная длительность терапии, отсутствие данных о безопасности длительного лечения.

В настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита В используются 4 нуклеозидных (Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин и Фамцикловир) и 2 нуклеотидных (Тенофовир и Адефовир).

Энтекавир и Тенофовир обладают мощным противовирусным действием и высоким генетическим барьером к развитию устойчивости. Препараты используются при монотерапии и являются препаратами первой линии при лечении хронического гепатита В. Остальные аналоги нуклеозидов применяются в случае недоступности к более мощным АН или при развитии непереносимости более активных препаратов.

Адефовир дороже Тенофовира и менее эффективен.

Ламивудин (Зеффикс) является недорогим препаратом, но его длительное применение часто приводит к развитию резистентности (в течение 5-и лет развитие резистентности достигает 60 — 70%). Курс терапии составляет 12 мес. В случае формирования устойчивости назначается прием Энтекавира (Бараклюд).

Телбивудин является мощным ингибитором репликации вирусов гепатита В. К препарату быстро развивается устойчивость у лиц с высоким уровнем ДНК HBV до начала лечения и отмечается относительно невысокая устойчивость у лиц с низким уровнем ДНК HBV до начала лечения.

Рис. 5. Цирроз печени (фото слева) и первичный рак печени — грозные осложнения вирусных гепатитов.

Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью:

• Беталейкин (интерлейкин-1 бета).
• Циклоферон.
• Глутоксим.
• Имунофан.
• Левамизол.
• Тимозин-альфа1.
• Комплекс цитокинов.

к содержанию ↑

Адекватное лечение обеспечивает:

• Высокую степень подавления репликации HBV (наличие отрицательных результатов ДНК HBV в течение года).
• Исчезновение HbsAg и появление антител к ядерному антигену (Анти-HBe).
• Нормализацию биохимических показателей.
• Улучшение гистологической картины печени: уменьшение воспаления и степени фиброза органа.
• Предотвращение развития осложнений.
• Улучшение качества жизни больного.

Рис. 6. Сосудистые звездочки, кровоизлияния и кровоподтеки при циррозе печени — свидетельство резкого снижения основных функций органа.

Важное место при лечении гепатита В занимает диета. При заболеваниях печени используется диета № 5 или 5а.

Питание при заболевании должно быть дробным (4 — 5 раз в сутки) и разнообразным. Из меню исключаются продукты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, 12-и перстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника.

• пряности;
• приправы (кетчупы, майонез, соусы, хрен, горчица, перец);
• уксус и блюда его содержащие;
• содержащие кислоты овощи, кислые ягоды и фрукты: щавель, томаты, томатная паста, квашеная капуста и др;
• овощи, содержащие эфирные масла — лук, чеснок и редис;
• запрещены к употреблению тугоплавкие жиры (свиной, гусиный, бараний) и копчености,
• жирные сорта рыбы, птицы, мяса, печень и почки;
• жареные блюда;
• цельное молоко, острые сорта сыра;
• соленая рыба, раки и крабы;
• исключаются бобовые и грибы;
• изделия из сдобного и слоеного теста;
• шоколад, кондитерские изделия с кремом;
• кофе, какао и чай;
• алкоголь в любом виде;
• продукты длительного хранения (консервы, супы, бульоны, соки, напитки, кондитерские изделия);

• Хлеб «вчерашний», подсушенные (не жареные) сухарики, сухое печенье.
• В небольшом количестве зеленый консервированный горошек, петрушка и укроп, тмин и лавровый лист.
• Яйца употреблять 3 раза в неделю.
• Молочные продукты пониженной жирности. Неострые сыры.
• Некислые фрукты и яблоки в натуральном виде. Компоты, кисели, желе и разбавленные соки.
• Небольшое количество орехов.
• Крупы и макаронные изделия мелкие (рубленные или вермишель) в отварном виде или в виде запеканок.
• Немного сахара, меда, варенья или джема. Разрешено употреблять мармелад, пастилу, зефир, ирис и карамель.
• Нежирные сорта мяса. Заливной язык, нежирная ветчина.
• Сельдь вымоченная. Икра черная ограничено.
• Сливочное масло (до 40 гр. в сутки) и растительные масла использовать при приготовлении пищи.

• При приготовлении блюд не следует пользоваться крепкими мясными и рыбными бульонами (следует сливать первый бульон).
• Продукты рекомендуется употреблять в вареном или запеченном виде, приготовленные на пару.
• Фарш дважды пропускать через мясорубку.
• Каши варить на молоке, разведенном водой.

Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных.

источник

Целью проведения противовирусной терапии хронического гепатита В служит профилактика развития цирроза печени, печеночной недостаточности и печеночно-клеточного рака. Не у всех пациентов хронический вирусный гепатит В приводит к этим исходам, а если приводит, то спустя несколько десятилетий после манифестации заболевания. Именно поэтому для оценки эффективности проводимой терапии используются более удобные для измерения конечные точки, в число которых входят подавление репликации вируса, исчезновение е-антигена вируса гепатита В (HBeAg), исчезновение поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), нормализация активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и улучшение гистологической картины печени [1, 2]. Результаты исследований, в которых приняли участие пациенты, не получающие терапию, свидетельствуют о стойкой активной репликации вируса гепатита В или воспалении печени, что отражает высокий уровень репликации ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, повышение активности AЛT и выявление HBeAg. Все это указывает на повышенный риск прогрессирования патологии [3—7]. Таким образом, при определении показаний для проведения терапии по поводу хронического вирусного гепатита В необходимо отталкиваться от уровня репликации вируса, а также активности и стадии патологических изменений в печени [1,8—10]

В течение последнего десятилетия число препаратов, зарегистрированных для лечения гепатита В, выросло с 1 (интерферон) до 7, в число которых вошли 5 пероральных аналогов нуклеотидов (нуклеозидов) и 2 интерферона — стандартный и пегилированный (пегИФН). Доступность лекарственных средств с мощной противовирусной активностью, безопасных для применения у пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью, расширила возможности врачей при назначении курса лечения гепатита В. Это в свою очередь привело к снижению числа пациентов с вирусным гепатитом В, включенных в лист ожидания на трансплантацию печени [11], а также увеличило среднюю продолжительность жизни таких больных [12]. Но несмотря на это остается еще много вопросов, точные ответы на которые не найдены: 1) когда начинать лечение, 2) какой препарат назначать первым и 3) когда можно отменить терапию. В настоящей статье рассматривается начальная терапия заболевания. Лечение пациентов с устойчивостью к противовирусным препаратам описывается в публикации Локарнини (Locarnini S.) в журнале «Clinics in Liver Disease» № 14, 2010.

Решение о начале проведения противовирусной терапии пациентам с жизнеугрожающим состоянием печени, связанным с вирусным гепатитом В, у которых предполагаемая польза от действия лекарственных средств существенно преобладает над риском для здоровья, не представляет затруднений. Сложнее принять такое решение на ранней стадии этого заболевания, поскольку современные лекарственные препараты не приводят к эрадикации вируса и большинству пациентов требуется многолетняя, а иногда и пожизненная терапия с целью предупреждения неблагоприятных клинических исходов. На схеме 1 приведены показания для назначения терапии вирусного гепатита В.

У пациентов с жизнеугрожающей патологией печени, такой как острая печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени или тяжелое обострение хронического гепатита В, решение о начале терапии является очевидным. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых клинических исследований противовирусной терапии в подобных условиях, ее положительные эффекты ранее были продемонстрированы в когортных исследованиях и сериях клинических случаев [13, 14]. Эти исследования показали, что противовирусная терапия обеспечивает стабилизацию функции печени, позволяя пациентам дождаться трансплантации органа. В некоторых случаях функция печени улучшается до уровня, позволяющего вычеркнуть таких пациентов из листа ожидания на трансплантацию. У пациентов, которым предстоит трансплантация печени, снижение уровня ДНК вируса гепатита В до операции также уменьшает риск развития рецидива гепатита после трансплантации органа.

Пациенты с жизнеугрожающим повреждением печени должны получать противовирусную терапию независимо от уровня ДНК вируса гепатита В в сыворотке и активности АЛТ. При этом лечение должно быть назначено как можно раньше, поскольку для достижения благоприятного клинического эффекта может потребоваться от 3 до 6 мес [14].

У пациентов с компенсированным циррозом существует риск развития декомпенсации функций печени или печеночно-клеточного рака. Ключевое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование действия ламивудина у пациентов с мостовидным фиброзом или циррозом и высоким уровнем репликации вируса гепатита В [положительный HBeAg и/или сывороточный уровень ДНК вируса 700 ООО копий/мл (примерно 140 ООО МЕ/мл)] показало, что терапия ламивудином значимо снижает риск прогрессирования болезни, определенного как повышение оценки по шкале Чайлд—Пью (Child-Turcotte-Pugh) на 2 балла и более, начало клинической декомпенсации или развитие печеночно-клеточного рака [15]. Значимая разница в первичной конечной точке между опытной и контрольной группами (7,8 против 17,7%; наблюдалась в среднем через 32,6 мес, что послужило причиной для независимого комитета по безопасности и мониторингу данных рекомендовать прекращение исследования. В данном исследовании также была обнаружена значимая разница между группами по частоте развития печеночноклеточного рака (3,9 против 7,4%; р=0,047).

Схема 1. Показания для назначения лечения вирусного гепатита В [1]

Лечение однозначно показано:

• Острая печеночная недостаточность
• Цирроз или клинические осложнения гепатита В
• Выраженный фиброз с высоким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови
• Положительный HBsAg у пациента с запланированной химио- или иммуносупрессивной терапией

Лечение может быть показано:

• HBeAg-положительный или отрицательный хронический гепатит В с активным течением

Лечение обычно не показано:

• HBeAg-положительный хронический гепатит В в фазе иммунотолерантности
• HBeAg-отрицательный хронический гепатит В в фазе неактивного носительства

Полученные данные стали основанием для многих экспертов рекомендовать противовирусную терапию всем пациентам с компенсированным циррозом. Однако благоприятные эффекты противовирусной терапии на клинические исходы у пациентов с компенсированным циррозом и низким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке доказаны не были. Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, Association for the Study of Liver Diseases), противовирусную терапию должны получать пациенты с компенсированным циррозом и уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке выше 2000 МЕ/мл [8]. Такая низкая граница сывороточного уровня ДНК гепатита В была выбрана в связи с тем, что недавно полученные данные свидетельствовали в пользу связи стойкого повышения уровня ДНК вируса гепатита В с ростом процента смертности, обусловленного развитием патологии печени и печеночно-клеточного рака. При этом риск повышается в случае, если сывороточный уровень ДНК вируса гепатита В превышает 10 000 копий/мл (-2000 МЕ/мл) [5, 6].

В течении хронического вирусного гепатита В, как правило, выделяют 4 фазы (хотя не у всех пациентов развиваются все фазы, и продолжительность каждой из них существенно варьирует у разных людей) [16]. Пациентам без выраженного фиброза противовирусная терапия рекомендуется только в фазе иммунного клиренса или реактивации, но не в фазе иммунотолерантности или неактивного носительства. Решение о начале терапии основывается на репликации вируса гепатита В и активности или стадии патологии печени с коррекцией на возраст пациента, статус по HBeAg и другие факторы, такие как мнение самого пациента (рис. 1, 2) [17].

Рис. 1. Алгоритм терапии пациентов с HBeAg-положительным гепатитом В Здесь и на рис. 2: AJIT — аланинаминотрансфераза; ВГВ — вирус гепатита В; ВГН — верхняя граница нормы.

Рис. 2. Алгоритм терапии пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом В

Фаза иммунотолерантности характеризуется наличием HBeAg, нормальной активностью AJIT и высоким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке. В этой фазе проведение противовирусной терапии не рекомендуется, поскольку у большинства пациентов выявляется небольшое воспаление с незначительным фиброзом или без такового [18, 19]. Кроме того, исследования показали, что у пациентов, остающихся в этой фазе, клинические исходы, равно как и прогрессирование фиброза, выявляются редко [ 18,20]. Еще одной причиной отсрочки назначения противовирусной терапии служит ее низкая эффективность в этой фазе. Большинство исследований показало, что индуцированная терапией (интерферон и аналог нуклеоз(т)ида) сероконверсия у пациентов с нормальной или несколько повышенной (в 1—2 раза выше верхней границы нормы) активностью AJIT встречается редко ( Фаза иммунного клиренса или типичный HBeAg-положительный гепатит

Фаза иммунного клиренса характеризуется наличием HBeAg, высоким/флуктуирующим уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке, персис-тирующим или интермиттирующим повышением активности АЛТ и наличием признаков некроза и воспаления на биоптате печени. У некоторых пациентов отмечается спонтанная сероконверсия по HBeAg, при этом заболевание переходит в фазу неактивного носительства после короткой фазы иммунного клиренса. У некоторых пациентов могут выявляться повторяющиеся обострения гепатита с прогрессированием в цирроз или декомпенсация функции печени, развивающиеся на фоне фазы иммунного клиренса. Таким образом, согласно клиническим рекомендациям, пациенты в фазе иммунного клиренса должны находиться под наблюдением врача в течение 3—6 мес с целью выявления спонтанной сероконверсии по HBeAg [8, 9]. Пациентам, у которых через 3—6 мес сохраняется HBeAg, а активность АЛТ в сыворотке более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо назначить противовирусную терапию. В случае обострения с развитием желтухи или декомпенсации функции печени терапию следует назначить немедленно.

Фаза неактивного носительства

Фаза неактивного носительства характеризуется отсутствием HBeAg, стойким сохранением нормальных показателей активности АЛТ и низким или неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В. Прогноз для пациентов в случае диагностирования фазы неактивного носительства благоприятный, особенно если эта фаза наступает в молодом возрасте, до развития необратимых повреждений печени [24]. Недавние исследования показали, что у пациентов с высокой нормальной активностью АЛТ (0,5-1 верхней границы нормы) повышен риск смерти от патологии печени по сравнению с пациентами с низкой нормальной активностью АЛТ ( Фаза реактивации или HBeAg-отрицательный хронический гепатит

Фаза реактивации характеризуется отсутствием HBeAg, периодическим или стойким повышением активности АЛТ и уровнем ДНК вируса гепатита В, который может варьировать от неопределимого до очень высокого (8—9 log₁₀ копий/мл). У большинства пациентов отмечаются преядерные или ядерные варианты промотера, которые препятствуют или снижают продукцию HBeAg. У пациентов в этой фазе заболевание часто носит волнообразный характер. Таким образом, чтобы определить, находится ли пациент в фазе неактивного носительства или перешел в фазу реактивации, необходимо его регулярное обследование. Лечение необходимо назначать, как только появятся данные о том, что у пациента именно хронический HBeAg-отрицательный вирусный гепатит В, поскольку при этом у многих выявляются прогрессирующие повреждения печени. Стойкая спонтанная ремиссия наблюдается редко.

На время проведения терапии вирусного гепатита В могут влиять и другие факторы. Одним из них служит возраст (суррогатный показатель продолжительности инфекции). Особенно это касается пациентов с HBeAg-положительным гепатитом при нормальном или минимальном повышении активности AJIT. Еще одним важным фактором у молодых женщин служит планирование беременности. Несмотря на то что 2 зарегистрированных аналога нуклеоз(т)идов относятся к препаратам класса В (телбивудин и тенофовир), данные о безопасности проведения противовирусной терапии в I триместре беременности ограничены. В Регистре беременных, получающих антиретровирусную терапию (Antiretroviral Pregnancy Registry), с 1989 г. идет отслеживание исходов для матери и плода у женщин, получающих пероральные нуклеоз(т)иды. На июль 2009 г. были получены данные о 10 803 случаях беременности, в течение которых мать принимала пероральные аналоги нуклеоз(т)идов по поводу вирусного гепатита В или ВИЧ-инфекции [28]. Врожденные пороки развития у детей, контактировавших с ламивуди-ном в I триместре беременности, были выявлены в 2,9% случаев (96 из 3314), а у детей, контактировавших с тенофовиром — в 2,4% случаев (18 из 756). Эти показатели сопоставимы с таковыми в контрольной популяции. Однако зарегистрированы были только данные о живорожденных. Частота спонтанных абортов и влияние контакта с нуклеоз(т)идами на рост и развитие ребенка изучены не были.

Данные о риске развития врожденных пороков, связанных с энтекавиром, адефовиром и телбивудином, ограничены по причине малого числа зарегистрированных живорожденных. Противовирусная терапия рекомендуется женщинам с жизнеугрожающей патологией печени и компенсированным циррозом с высоким уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке. Для пациенток без выраженного фиброза решение о назначении противовирусной терапии должно приниматься с учетом планируемой беременности, ожидаемой продолжительности терапии и вероятности спонтанного улучшения. Так, например, у пациенток с HBeAg-положительным гепатитом с минимальным повышением активности AЛT можно отложить терапию по причине благоприятного краткосрочного прогноза и необходимости проведения многолетней терапии для достижения сероконверсии по НBeAg. Все пациентки должны находиться под наблюдением для своевременного начала терапии в случае более активного течения гепатита.

В некоторых исследованиях сообщается о семейной группировке случаев печеночно-клеточного рака. Между тем, какие факторы — генетические, вирусные или факторы окружающей среды — вносят вклад в семейную группировку печеночноклеточного рака и как оценить его риск в случае семейного анамнеза, неизвестно. Несмотря на то что назначение противовирусной терапии пациентам с хроническим гепатитом В и семейным анамнезом печеночно-клеточного рака представляется обоснованным, нет данных в поддержку благоприятных клинических эффектов такого подхода у пациентов, в остальном не отвечающих критериям назначения терапии.

У пациентов с хроническим гепатитом В, получающих иммуносупрессивную терапию или химиотерапию по поводу других заболеваний, есть риск обострения гепатита по причине реактивации репликации вируса гепатита В [29]. Профилактическая противовирусная терапия рекомендуется всем пациентам с HBsAg-положительным гепатитом, нуждающимся в долгосрочной иммуносупрессивной терапии. Реактивация репликации вируса гепатита В также возможна у пациентов с HBsAg-отрицательным гепатитом, но наличием антител к ядерному антигену вируса (анти-НВс антитела). Однако риск при этом существенно ниже [30]. Несмотря на ограниченность данных, большинство экспертов рекомендуют проведение профилактической противовирусной терапии пациентам с HBsAg-отрицательным, анти-НВс-положительным гепатитом, которым предстоит терапия высокого риска (химиотерапия по поводу злокачественных гематологических заболеваний или трансплантации костного мозга; назначение ри-туксимаба по любой причине; долгосрочная терапия глюкокортикоидами).

Как только принято решение о начале терапии, следующий вопрос, на который необходимо ответить, — какой препарат назначить. Решение об использовании аналога нуклеоз(т)ида или интерферона основывается на характеристиках и предпочтениях пациента. В табл. 1 представлены все «за» и «против» терапии интерфероном и аналогами нуклеоз(т)идов. Терапия интерфероном не рекомендуется пациентам с декомпенсацией функций печени, иммуносупрессией либо соматическими или психиатрическими противопоказаниями. Основным преимуществом интерферона служит ограниченная продолжительность его назначения. Интерферон также характеризуется более высокой частотой случаев исчезновения HBsAg, хотя этот положительный эффект преимущественно наблюдается у пациентов, инфицированных вирусом с генотипом А. В некоторых исследованиях было обнаружено что сероконверсия по HBeAg, вызванная интерфероном, более продолжительна, чем вызванная нуклеозидом, но прямые сравнения не проводились. Основными недостатками интерферона служат необходимость парентерального назначения и высокая частота развития побочных эффектов. Нуклеоз(т)идные аналоги назначают внутрь и отличаются очень хорошей переносимостью. Тем не менее в случае их отмены нередко развиваются обострения, что требует проведения длительной терапии, а это чревато развитием устойчивости к противовирусным препаратам.

Таблица 1. Сравнительная характеристика терапии интерфероном-а и аналогами нуклеоз(т)идов

Терапия аналогами нуклеоз(т)идов

Аналоги нуклеоз(т)идов, назначаемые при гепатите В, делятся на 3 группы: L-нуклеозиды, включая ламивудин и телбивудин; нециклические фосфонаты нуклеозидов, включая тенофовир и адефовир; и аналоги дезоксигуанозина, включая энтекавир. Мутации, возникающие в результате применения препарата одной группы, приводят, по крайней мере, к некоторой устойчивости организма к другим препаратам этой группы, в некоторых случаях снижая чувствительность и к препаратам других групп. Выбор лекарственного средства для начальной терапии должен основываться на противовирусной активности и риске развития устойчивости к препарату. В табл. 2 приводится сравнение частоты ответа, а также устойчивости организма к 5 зарегистрированным аналогам нуклеоз(т)идов. Энтекавир, телбивудин и тенофовир обладают более мощной противовирусной активностью, несколько меньше у ламивудина и затем адефовира. Энтекавир и тенофовир имеют более высокий генетический барьер развития устойчивости (частота развития устойчивости к препарату ниже), затем следуют адефовир, телбивудин и ламивудин. Гистологическим улучшением считали снижение оценки по шкале некроза и воспаления на >2 балла и отсутствие ухудшения по шкале фиброза.

Все 5 зарегистрированных аналогов нуклеоз(т)идов характеризуются хорошей переносимостью, но, как и при использовании других аналогов нуклеоз(т)идов, существует потенциальный риск развития митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза. О необходимости сохранять бдительность свидетельствует недавнее изъятие с рынка клевудина, в число побочных действий которого вошли митохондриальная токсичность и мио-патии [31, 32]. Нефротоксическое действие адефовира и тенофовира было выявлено у 3% пациентов через 3—5 лет непрерывного назначения [33, 34]. При этом наблюдалось развитие дисфункции почечных канальцев, синдром Фанкони (Fanconi). Применение телбивудина на протяжении более чем 3 лет сопровождалось миалгией/миозитом и периферической нейропатией у 1,4 и 0,28% пациентов соответственно. Риск развития периферической нейропатии существенно возрастал у пациентов, получавших комбинированную терапию телбивудином и пегинтерфероном (18,75%) [35, 36]. Недавнее исследование показало, что назначение энтекавира пациентам с декомпенсацией функций печени сопровождается высокой частотой развития лактат-ацидоза [37].

Аналоги нуклеоз(т)идов наилучшим образом подходят пациентам с декомпенсацией функции печени, противопоказаниями к назначению интерферона и пациентам, согласным на длительный прием препарата. Из 5 зарегистрированных препаратов наилучшим профилем эффективности, безопасности и лекарственной устойчивости обладают энтекавир и тенофовир. Энтекавир предпочтительнее назначать пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, а тенофовир — молодым женщинам (в том числе желающим забеременеть), а также пациентам, получавшим в прошлом ламивудин. Ламивудин и телбивудин не следует назначать при проведении первой линии терапии по причине высокой частоты лекарственной устойчивости. Адефовир практически полностью вытеснен тенофовиром из-за слабой противовирусной активности.

Интерферон противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени по причине риска развития тяжелого сепсиса и прогрессирования печеночной недостаточности [38, 39]. Также не рекомендуется назначать его пациентам с тяжелыми обострениями хронического вирусного гепатита В, острой печеночной недостаточностью и пациентам, получающим имму-носупрессивную или химиотерапию. Интерферон можно назначать пациентам с компенсированным циррозом, нормальной синтетической функцией печени и отсутствием признаков портальной гипертензии. В крупном регистре клинических исследований пегИФН-а2а наблюдались всплески повышения активности АЛТ (>5 раз выше верхней границы нормы), которые не приводили к печеночной декомпенсации, несмотря на то что у 18% пациентов с Н BeAg-положительным и 31% пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом, получавших монотерапию пегИФН, был выявлен выраженный фиброз или компенсированный цирроз [40, 41].

Таблица 2. Частота ответа на терапию зарегистрированными препаратами НВеАд-положительного и НВеАд-отрицательного гепатита В* [2]

Примечание. ВГВ — вирус гепатита В; * — биопсию печени выполняли на 24-й неделе после прекращения терапии; ** — временная точка, в которой оценивали ответ в годах; * * * — оценку проводили после отмены терапии.

В нескольких исследованиях проводилось изучение прогностических факторов положительного ответа на терапию пегилированным интерфероном с целью более точного выбора группы пациентов. В ретроспективном анализе обобщенных данных о 721 пациенте, включенном в 2 исследования пегИФН 111 фазы, прогностическими факторами положительного ответа на терапию у пациентов с Н Be Ag-положительным гепатитом были высокая активность AJ1T, низкий уровень ДНК вируса гепатита В, женский пол, более пожилой возраст и отсутствие предшествующей терапии интерфероном. Наилучшие исходы были достигнуты у пациентов, инфицированных вирусом с генотипом А, высокой активностью AJ1T или низким уровнем ДНК вируса, а также пациентов, инфицированных вирусами генотипа В или С с высокой активностью AJIT и низким уровнем ДНК вируса [42].

Интерферон отличается от аналогов нуклеоз-(т)идов тем, что он обладает иммуномодулирую щим и противовирусным эффектом, что может обеспечивать более высокую частоту исчезновения HBsAg и более продолжительную вирусную супрессию [42, 43]. Спустя 3 года после лечения у 28% пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом, получавших пегИФН, уровень ДНК вируса гепатита В составил 10 000 копий/мл и менее против 15% пациентов, получавших лами-вудин (/7=0,039). Кроме того, у 8,7% пациентов, получавших пегИФН, было выявлено исчезновение HBsAg. В группе ламивудина подобный эффект не был достигнут ни у одного из пациентов [43].

Эти данные свидетельствуют о том, что лучшими кандидатами для терапии интерфероном служат молодые пациенты без сопутствующих соматических или психиатрических заболеваний, отказывающиеся от длительного приема препаратов. У пациентов с HBeAg-положительным гепатитом следует учитывать генотип вируса и назначать интерферон в случае, если выявлен генотип А [42].

Комбинированная терапия была предложена на случай развития аддитивной или синергичной противовирусной активности, а также в целях профилактики развития устойчивости к противовирусным препаратам. В большинстве клинических исследований комбинированной терапии в качестве аналога нуклеоз(т)идов применяли ламиву-дин. Результаты исследований показали, что комбинация ламивудина ни с пегИФН, ни с другими аналогами нуклеоз(т)идов не имеет явного преимущества над монотерапией в отношении скорости и степени вирусной супрессии. Основным преимуществом этих комбинаций служит снижение частоты развития устойчивости к ламивудину. Устойчивость к энтекавиру или тенофовиру при проведении монотерапии возникает редко.

Комбинация пегИФН и аналога нуклеоз(т)ида

По сравнению с монотерапией пегИФН добавление ламивудина приводило к более выраженной вирусной супрессии.

>Но это преимущество не сохранялась после прекращения терапии [40, 41, 44]. Комбинация пегИФН и ламивудина также сопровождалась более низкой частотой развития устойчивости к ламивудину по сравнению с монотерапией лами-вудином, при этом устойчивость к ламивудину не наблюдалась у пациентов, прошедших курс монотерапии пегИФН. Клиническое исследование комбинированной терапии пегИФН и телбивудином было прекращено по причине более высокой частоты развития периферической нейропатии. В настоящее время продолжаются клинические исследования комбинированной терапии пегИФН и энтекавиром с одновременным или этапным назначением 2 препаратов и различной продолжительностью приема энтекавира.

Комбинированная терапия нуклеоз(т)идами

Все зарегистрированные в настоящее время пероральные препараты, назначаемые для лечения гепатита В, действуют на полимеразу вируса. Кроме того, мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также повлиять на развитие устойчивости к другим. Проведенные до настоящего времени клинические исследования комбинированной терапии аналогами нуклеоз(т)идов показали отсутствие аддитивной или синергичной противовирусной активности и снижение (но не полное исчезновение) устойчивости к ламивудину.

Исследование II фазы, сравнивающее действие комбинации телбивудина и ламивудина с монотерапией телбивудином или ламивудином, показало, что комбинированная терапия обладала такой же или меньшей эффективностью, чем монотерапия телбивудином [45]. Такой результат, вероятно, обусловлен тем фактом, что телбивудин и ламиву-дин представляют собой L-нуклеозиды и мутации против одного препарата вызывают перекрестную устойчивость к другому.

В другом исследовании сравнивалось действие комбинации ламивудина и адефовира с монотерапией ламивудином. В исследование вошло 115 пациентов с HBeAg-положительным гепатитом [46]. Начальное снижение уровня ДНК вируса гепатита В в сыворотке между группами не отличалось. На 104-й неделе исследования доля пациентов с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке и сероконверсией по HBeAg также была сопоставимой. У пациентов в группе комбинированной терапии отмечалась значительно меньшая частота устойчивости к ламивудину (15%), чем в группе монотерапии ламивудином (43%). Высокая частота устойчивости к ламивудину в группе комбинированной терапии была неожиданной и, вероятно, связана со слабой противовирусной активностью адефовира.

Наблюдение пациентов в ходе терапии позволяет оценить ответ на лечение, переносимость препарата и приверженность лечению. Все пациенты во время проведения терапии и, по крайней мере, в течение 24 нед после ее отмены должны находиться под пристальным наблюдением врача на случай возможного обострения гепатита (обусловленного реактивацией вируса), что требует немедленного возобновления лечения. Долгосрочное наблюдение необходимо для выявления поздних обострений, оценки продолжительности ответа и частоты исчезновения HBsAg. Наблюдение на предмет печеночно-клеточного рака должно проводиться в соответствии с клиническими рекомендациями даже у пациентов с сохраняющейся на фоне терапии вирусной супрессией или стойким вирусологическим ответом после ее отмены.

Пациенты, получающие пегилированный интерферон, должны проходить клинический осмотр с интервалом раз в 12—24 нед. Общий анализ крови и функциональные печеночные тесты следует выполнять сначала каждые 4, а затем каждые 4—12 нед. Каждые 12 нед следует определять уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке. Уровень тиреоидных гормонов контролируют каждые 12 нед во время лечения и каждые 24 нед после его прекращения. Наличие HBeAg и анти-НВе антител необходимо определять каждые 12—24 нед у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом. Наличие HBsAg контролируют каждые 24—48 нед. Ретроспективный анализ пациентов, получавших пегИФН, показал, что снижение титра HBsAg в первые 12—24 нед служит прогностическим фактором долгосрочной вирусной супрессии и исчезновения HBsAg [47]. Аналогично снижение титра HBeAg служило прогностическим фактором его исчезновения для пациентов, у которых HBeAg до начала лечения не выявлялся [48]. Эти данные свидетельствуют о том, что контроль титра HBeAg или HBsAg может помочь в оценке продолжительности терапии и выявлении пациентов с низкой вероятностью выявления положительного эффекта в случае дальнейшего применения интерферона. Однако данное предположение требует дополнительных исследований.

Пациенты, получающие терапию аналогами нуклеоз(т)идов, должны проходить клинический осмотр каждые 24 нед, при этом подчеркивается необходимость приверженности терапии. Уровень ДНК вируса гепатита В и активность AJIT в сыворотке следует контролировать через 12 и 24 нед и затем каждые 12—24 нед. У пациентов с субопти-мальным вирусологическим ответом может быть получен положительный эффект в случае добавления второго препарата. Такой подход основан на опыте применения ламивудина и телбивудина — препаратов, характеризующихся более высокой частотой развития устойчивости к ним. Между тем применимость такой стратегии и критерии субоп-тимального ответа у пациентов, получающих энте-кавир или тенофовир, не установлены. Определение HBeAg и анти-НВе антител следует проводить каждые 24—48 нед у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом до начала лечения. У пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом уровень HBsAg необходимо контролировать ежегодно. У пациентов, получающих адефовир или тенофовир, необходимо контролировать уровень сывороточного креатинина каждые 24 нед (или чаще, если речь идет о пациентах более старшего возраста или повышенном риске развития почечной недостаточности).

В идеале противовирусную терапию следует проводить до исчезновения HBsAg. Однако вероятность этого события низка и составляет около 3—5% через 3—5 лет терапии аналогами нуклеоз(т)идов и 5—10% через 5 лет проведения курса терапии пегилированным интерфероном.

ПегИФН назначают ограниченным курсом, поскольку его иммуномодулирующие эффекты могут сохраняться и после прекращения терапии. На основании результатов клинических исследований III фазы рекомендуемая продолжительность терапии составляет 48 нед для пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным гепатитом. В настоящее время проводятся исследования, которые позволят установить, достаточно ли более короткого курса терапии для пациентов с HBeAg-положительным гепатитом и такими «смягчающими обстоятельствами», как вирус с генотипом А, высокая активность AJIT и низкий уровень ДНК вируса гепатита В. Недавние исследования показали, что мониторинг титра HBsAg позволяет выявить популяцию пациентов с медленным ответом, у которых может быть получен положительный эффект от более длительной терапии, а также пациентов, не отвечающих на лечение, продолжение которого становится бесполезным. Но данный подход все еще требует подтверждения данными новых исследований.

Аналоги нуклеоз(т)идов назначают до достижения желаемой конечной точки. Пациентам с декомпенсированным циррозом рекомендуется пожизненная терапия в виду риска развития фатального обострения после ее отмены. Пациентам с компенсированным циррозом некоторые эксперты также рекомендуют проведение пожизненной терапии. Учитывая данные, указывающие на обратное развитие фиброза или цирроза у пациентов с сохраняющейся после 3—5 лет проведения противовирусной терапии вирусной супрессией, можно рекомендовать прекращение терапии пациентам с подтвержденным обратным развитием цирроза и исчезновением HBsAg (при условии тщательного наблюдения и возможности немедленного возобновления терапии в случае биохимического или клинического обострения).

Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, Association for the Study of Liver Diseases), у пациентов с HBeAg-положительным гепатитом без прогрессирующего цирроза лечение следует продолжать до достижения сероконвер-сии по HBeAg (HBeAg-отрицательный, анти-НВе антитела положительные, ДНК вируса гепатита В в сыворотке не определяется) и прекращать только после 6 мес проведения дополнительной терапии [8]. Многие эксперты подвергают сомнению валидность использования сероконверсии по HBeAg в качестве терапевтической конечной точки, ссылаясь на то, что у некоторых пациентов сохраняется виремия после сероконверсии по HBeAg, а после прекращения лечения до 50% пациентов вновь становятся HBeAg-положительными. Эти аргументы указывают на то, что многие пациенты переходят в фазу неактивного носительства и остаются в ней месяцами, годами и десятилетиями после сероконверсии по HBeAg. Таким образом, прекращение терапии у пациентов, завершивших консолидацию терапии после достижении сероконверсии по HBeAg, имеет смысл только в том случае, если они продолжают наблюдаться.

Для пациентов с HBeAg-отрицательным гепатитом без прогрессирования в цирроз терапевтическая конечная точка не установлена. Обострение нередко возникает у пациентов, завершивших 2-летний курс терапии с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В в сыворотке, наблюдавшемся на протяжении по крайней мере 1 года [49]. Предварительные данные, полученные в одном небольшом исследовании, указывают на то, что среди 33 пациентов, прекративших терапию адефовиром (через 4—5 дет, с неопределимым уровнем ДНК вируса гепатита В, по крайней мере, в течение 3 лет) у 18 отмечалась стойкая клиническая ремиссия, а у 9 исчез HBsAg на протяжении в среднем 5 лет после отмены терапии [50]. При этом у всех пациентов вскоре после прекращения лечения отмечался вирусологический рецидив. Но в ходе последующего наблюдения (после отмены терапии) уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке снижался до низкого или неопределимого. Для подтверждения этих данных и выявления прогностических факторов развития стойкой клинической ремиссии необходимо проведение дополнительных исследований. Эта информация может помочь в выборе пациентов, которым можно прекратить терапию, что избавит их от необходимости пожизненного приема препаратов.

источник

В основе лечения этой группы заболеваний лежит противовирусная терапия. Применяют:

Ø Препараты альфа интерферона.

Ø Противовирусные препараты.

Ø Комбинированные схемы – пегилированные (пролонгированные) интерфероны в сочетании с противовирусными препаратами (рибавирин, ламивудин).

Показания к проведению интерферонотерапии:

Ø наличие маркеров репликации HBV (HBeAg и HBV-ДНК) и НСV (анти-HCV IgM и РНК- HCV);

Ø повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в два раза;

Ø гистологические признаки активности воспалительного процесса в печени.

Уровень виремии это не критерий назначения противовирусной терапии, но больные с высоким уровнем виремии (>2 млн. копий РНК в мл) имеют меньшую вероятность позитивно ответа на терапию. Больные с ХГС и нормальным уровнем трансаминаз не подлежат лечению, но должны обследоваться каждые полгода.

Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:

Ø элиминация или прекращение репликации вируса

Ø купирование или уменьшение степени активности воспаления

Ø предупреждение прогрессирования хронического гепатита (цирроз и гепатоклеточная карцинома).

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и Д:

Ø человеческий лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) — (Веллферон)

Ø рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон) и альфа-2б (Интрон А,Виферон)

Ø пегилированные интерфероны (пегинтрон, пегасис)

Противопоказания к назначению альфа – интерферонов.

Большую осторожность при лечении альфа интерферонами необходимо соблюдать при наличии у больных сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы.

Противопоказания для лечения ИФН-a хронических вирусных гепатитов:

1. Декомпенсированный цирроз печени.

2. Тяжелые соматические заболевания.

6. Наличие в анамнезе психических заболеваний (в особенности тяжелой депрессии).

Хронический HBeAg-позитивный гепатит

Схема 1. Монотерапия ИФН-ά: 5 млн ME ежедневно или 9-
10 млн ME З раза в неделю в течение 4-6 месяцев. На фоне
лечения между 8 и 12 неделями возможен цитолитический криз
(подъем активности сывороточных аминотрансфераз), являющийся
хорошим прогностическим признаком. Полный ответ на лечение
характеризуется следующими признаками: исчезновение HBeAg и
HBV-ДНК, нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки,
исчезновение симптомов заболевания, улучшение гистологической картины печени.

Динамическое наблюдение и контроль проводят следующим
образом: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов в пер-
вые 2 месяца терапии — 2 раза в месяц, затем – не реже 1 раза в
месяц и определение уровня ТТГ.

Схема 2. Монотерапия ламивудином в дозе 100 мг однократно в фиксированные часы суток (для поддержания стабильной плазменной концентрации препарата). Критерии эффективнос­ти – те же. Терапия проводится минимум 52 недели. После отмены препарата возможны рецидивы. Сообщается об успешной терапии ХВГ В ламивудином на протяжении 2-3-4 лет, длительность тера­пии прямо пропорциональна появлению YMDD-мутантного штам­ма, что может сопровождаться биохимическим и вирусологическим рецидивом.

Динамическое наблюдение за пациентами, получающим ламивудин, аналогично таковому при использовании ИФН-а, од­нако нет необходимости мониторинга ТТГ.

Схема 3. Комбинированная терапия – ИФН-а + ламивудин
в стандартных дозах. Эта схема имеет только одно преимущест-
во – уменьшение вероятности появления YMDD-муганта. Критерии эффективности и принципы мониторинга — те же, что и в схемах 1 и 2.

Имеются данные об эффективном использовании пегилированных интерферонов в сочетании с ламивудином в лечении ХВГ В.

Хронический HBeAg -негативный (anti-HBe-позитивный) гепатит

Препаратом выбора является ламивудин в обще­принятой дозе. Возможно назначение ИФН-ά в комбинации с ламивудином исключительно с целью минимизации образова­ния YMDD-мутантных штаммов HBV в процессе терапии. Кри­терии эффективности, режим лечения и наблюдение за пациентами – те же, что и в схемах, представленных выше. Перспек­тивным в терапии HBeAg-негативного гепатита является комбинация двух аналогов нуклеозидов (ламивудин 100 мг/сутки + адефовир 10 мг/сутки), а также сочетание пегилированных интерферонов с ламивудином.

У пациентов с низким (нормальным) уровнем аминотрансфераз возможно проведение индукционного лечения глюкокортикостероидами. Предлечение преднизолоном проводится в следующих дозах: 60 мг/сутки – 40 мг/сутки – 2 мг/сутки (по 2 недели). Спустя 2 недели после завершения терапии преднизолоном назначается ИФН-ά. Преднизолон оказывает иммуносупрессивное, действие и усиливает репликацию вируса. В результате резкой ее отмены отмечается иммунный «рикошет», восстанавливающий иммунную компетенцию больного и вызывающий падение концентрации HВV-ДНК.

Лечение хронического вирусного гепатита D

Препараты интерферона назначаются в дозе 5 млн ME ежедневно или 9—10 млн МЕ З раза в неделю в течение 12 месяцев.

Лечение хронического вирусного гепатита С

Хронический вирусный гепатит С, ассоциированный с 1b-генотипом:

— Пег ИФН-ά_2b (1,5 мкг/кг/неделю) + рибавирин, в зависи­мости от веса, от 800 до 1200 мг/сутки;

— Пег ИФН-а_2а (180 мкг/неделю) + рибавирин, в зависимости от веса от 800 до 1200 мг/сутки.

Суточная доза рибавирина до 65 кг – 800 мг/сутки, от 65 до 85 кг – 1000 мг/сутки, свыше 85 кг – 1200 мг/сутки.

Лечение проводится в течение 48 недель при генотипе 1, при условии, что после 12 недель лечения вирусная РНК в крови не обнаруживается, или ее количество снизилось более чем на 2 log.

Хронический вирусный гепатит С, ассоциированный с не-lb-генотипом:

— Пег ИФН-ά_2b (1,5 мкг/кг/неделю) + рибавирин веса 800 мг/сутки;

— Пег ИФН-ά_2b (180 мкг/неделю) + рибавирин 800 мг/сутки.

Длительность терапии составляет 24 недели.

При отсутствии возможности применения пегилированных интерферонов при не-lb-генотипе возможна замена их ИФН-ά короткого действия (по 3 млн. ед. 3 раза в неделю). При этом ве­роятность-достижение стойкого вирусологического ответа сни­жается примерно в 2 раза. Можно в первые 1-3 месяца лечения короткодействующими интерферонами рекомендовать ежедневное введение препарата для улучшения вирусологического ответа.

В лечении аутоиммунного гепатита ведущая роль принадлежит иммуносу-прессивной терапии предцизолоном (из расчета 1мг/кг) или метилпреднизолоном (24—32 мг/сут). После достижения эффекта дозу постепенно снижают до под­держивающей дозы 15—20 мг/сут, которую пациенты принимают длительно (от 6 месяцев до 2 лет) после наступления ремиссии. Недостаточная эффективность глюкокортикоидов или развитие побочных эффектов служит показанием к на­значению азатиоприна

Лечение хронического алкогольного гепатита начинается с прекращения при­ема алкоголя, после чего достаточно часто на 2—3-й день возникает абстинент­ный синдром с развитием делирия (острого психоза), который обычно купирует­ся релаксирующей и детоксикационной терапией.

При наличии выраженной интоксикации проводится внутривенная инфузия растворов, однократно вводятся аскорбиновая кислота 5% по 5 мл 1—2 раза/сут, витамины группы В. При явлениях холестаза назначается урсодезоксихолевая кислота в дозе 750—1000 мг/сут в течение нескольких месяцев. Лечение лекарственного гепатита сводится к устранению контакта с этиоло­гическим фактором, токсическим веществом, лекарством, вызвавшим хрониче­ский гепатит. При наличии кожного зуда вследствие холестаза назначается ур­содезоксихолевая кислота по 750—1000 мг/сут, адеметионин в дозе 800 мг 2 раза в сутки до достижения клинико-лабораторного эффекта.

Так как первичный билиарный цирроз является также аутоиммунным заболеванием, то в его лечение нашли применение иммунодепрессанты, в первую очередь, кортикостероиды Лечение проводится строго под контролем гепатолога, пациент берется на учет в гепатогическом центре.

Широко используются препараты УДХК, применение которых замедляет прогрессирование заболевания, увеличивают выживаемость пациентов.

Приложение 2. Тестовые задания:

1. Наи­бо­лее рас­про­стра­нен­ной ге­па­то­троп­ной ви­рус­ной ин­фек­ци­ей, фор­ми­рую­щей хро­ни­че­ские диф­фуз­ные за­бо­ле­ва­ния пе­че­ни, яв­ля­ет­ся:

2. Ка­кие из пе­ре­чис­лен­ных кли­ни­че­ских син­дро­мов свой­ст­вен­ны не­ал­ко­голь­но­му стеа­то­ге­па­ти­ту?

1)от­сут­ст­вие мар­ке­ров ви­рус­ной ин­фек­ции

3)ги­пер­ли­пи­де­мия, пре­иму­ще­ст­вен­но за счет триг­ли­це­ри­дов

4)от­сут­ст­вие ука­за­ний на зло­упот­реб­ле­ние ал­ко­го­лем

3. Что яв­ля­ет­ся «эта­лон­ным» ла­бо­ра­тор­ным мар­ке­ром ал­ко­голь­но­го ге­па­ти­та?

3)со­че­тан­ное по­вы­ше­ние тран­са­ми­наз и g‑глу­та­мин­транс­пеп­ти­да­зы

5)ни­че­го из вы­ше­пе­ре­чис­лен­но­го

4. Наи­бо­лее час­тая му­та­ция HBV ас­со­ции­ро­ва­на с:

2)му­та­ци­ей в зо­не ДНК‑по­ли­ме­ра­зы

5. Наи­бо­лее ти­пич­ны­ми мор­фо­ло­ги­че­ски­ми при­зна­ка­ми хро­ни­че­ско­го ге­па­ти­та В яв­ля­ют­ся:

1)на­ли­чие фо­но­вой жи­ро­вой дис­тро­фии в со­че­та­нии с фор­ми­ро­ва­ни­ем лим­фо­ид­ных фол­ли­ку­лов, ско­п­ле­ни­ем це­по­чек лим­фо­ци­тов в пе­ри­си­ну­сои­даль­ных про­стран­ст­вах

2)на­ли­чие фо­но­вой гиа­ли­но­вой и/или бел­ко­вой дис­тро­фии в со­че­та­нии с на­ли­чи­ем ма­то­во-стек­ло­вид­ных ге­па­то­ци­тов и ядер ге­па­то­ци­тов в ви­де «пе­соч­ных ча­сов»

6. Наи­бо­лее ти­пич­ны­ми мор­фо­ло­ги­че­ски­ми при­зна­ка­ми хро­ни­че­ско­го ге­па­ти­та C яв­ля­ют­ся:

1)на­ли­чие фо­но­вой жи­ро­вой дис­тро­фии в со­че­та­нии с фор­ми­ро­ва­ни­ем лим­фо­ид­ных фол­ли­ку­лов, ско­п­ле­ни­ем це­по­чек лим­фо­ци­тов в пе­ри­си­ну­сои­даль­ных про­стран­ст­вах

2)на­ли­чие фо­но­вой гиа­ли­но­вой и/или бел­ко­вой дис­тро­фии в со­че­та­нии с на­ли­чи­ем ма­то­во-стек­ло­вид­ных ге­па­то­ци­тов и ядер ге­па­то­ци­тов в ви­де «пе­соч­ных ча­сов»

7. Вер­но ли ут­вер­жде­ние, что вак­ци­но­про­фи­лак­ти­ка в от­но­ше­нии ви­ру­са ге­па­ти­та В сни­жа­ет час­то­ту за­бо­ле­вае­мо­сти ви­рус­ным ге­па­ти­том С?

8. Вер­но ли ут­вер­жде­ние, что вак­ци­но­про­фи­лак­ти­ка в от­но­ше­нии ви­ру­са ге­па­ти­та В сни­жа­ет час­то­ту за­бо­ле­вае­мо­сти ви­рус­ным ге­па­ти­том D?

9. Ка­кой из пе­ре­чис­лен­ных ин­тер­фе­ро­нов об­ла­да­ет пре­иму­ще­ст­вен­но им­му­но­мо­ду­ли­рую­щей ак­тив­но­стью?

10. Ка­кой из пе­ре­чис­лен­ных ин­тер­фе­ро­нов об­ла­да­ет пре­иму­ще­ст­вен­но про­ти­во­ви­рус­ной ак­тив­но­стью?

11. Ука­жи­те ком­мер­че­ские ана­ло­ги IFN‑a:

1)ро­фе­рон‑А, ин­трон‑А, реа­фе­рон, ри­аль­ди­рон, эги­фе­рон

12. Фар­ма­ко­ло­ги­че­ское дей­ст­вие IFN‑a ас­со­ции­ро­ва­но:

1)с ак­ти­ва­ци­ей 2’-5’-оли­гоа­де­ни­лат­цик­ла­зы

2)со спе­ци­фи­че­ской воз­мож­но­стью тер­ми­на­ции внут­ри­кле­точ­ных и ви­рус­ных ДНК и РНК

3)с ак­ти­ва­ци­ей са­тел­лит­ных кле­ток

5)со все­ми пе­ре­чис­лен­ны­ми ме­ха­низ­ма­ми

13. Стан­дар­том стар­то­во­го ле­че­ния хро­ни­че­ско­го ге­па­ти­та С в на­стоя­щее вре­мя яв­ля­ет­ся:

1)мо­но­те­ра­пия ри­ба­ви­ри­ном (ре­бе­то­лом)

3)ком­би­ни­ро­ван­ное ле­че­ние ре­бе­то­лом в со­че­та­нии с IFN-a

14. Ука­жи­те наи­бо­лее час­то встре­чаю­щие­ся по­боч­ные эф­фек­ты ин­тер­фе­ро­но­те­ра­пии:

1)кар­дио­па­тия, де­прес­сив­ный син­дром, ги­пе­ру­ри­ке­мия, ги­перг­ли­ке­мия, фо­то­сен­си­би­ли­за­ция

2)грип­по­по­доб­ный син­дром, де­прес­сив­ный син­дром, ци­то­пе­ни­че­ский син­дром (гра­ну­ло­ци­то- и тром­бо­ци­то­пе­ния), ало­пе­ция

3)ожи­ре­ние, дис­ме­но­рея, ар­те­ри­аль­ная ги­пер­тен­зия, диа­рея

15. Чем обыч­но ли­ми­ти­ро­ва­но при­ме­не­ние ри­ба­ви­ри­на у па­ци­ен­тов с хро­ни­че­ским ге­па­ти­том С?

16. Обя­за­тель­ное ус­ло­вие, вно­си­мое в ин­фор­ми­ро­ван­ное со­гла­сие па­ци­ен­та пе­ред на­ча­лом ле­че­ния ри­ба­ви­ри­ном при хро­ни­че­ском ге­па­ти­те С:

1)ка­те­го­ри­че­ский от­каз от ал­ко­го­ля

2)стро­гое со­блю­де­ние дие­ты

3)рез­кое ог­ра­ни­че­ние фи­зи­че­ских на­гру­зок

4)ка­те­го­ри­че­ский от­каз от прие­ма пси­хо­троп­ных средств

17. Что оп­ре­де­ля­ет час­то­ту до­ка­зан­но­го от­ве­та у па­ци­ен­тов хро­ни­че­ским ге­па­ти­том С, по­лу­чаю­щих стан­дарт­ную ком­би­ни­ро­ван­ную про­ти­во­ви­рус­ную те­ра­пию при со­блю­де­нии про­чих рав­ных ус­ло­вий?

2)ге­но­тип ви­ру­са, воз­раст и пол па­ци­ен­та

3)толь­ко воз­раст и пол па­ци­ен­та

18. При ка­ком из хро­ни­че­ских ви­рус­ных ге­па­ти­тов, от­ве­чаю­щих кри­те­ри­ям про­ве­де­ния этио­троп­ной те­ра­пии, ре­зуль­та­ты по­след­ней наи­бо­лее не­удов­ле­тво­ри­тель­ны?

3)хро­ни­че­ский ге­па­тит С + В

19. Что из пе­ре­чис­лен­но­го яв­ля­ет­ся наи­бо­лее зна­чи­мым для ди­аг­но­сти­ки бо­лез­ни Ко­но­ва­ло­ва-Виль­со­на?

1)на­ли­чие син­дро­ма ци­то­ли­за

2)по­вы­ше­ние уров­ня ще­лоч­ной фос­фа­та­зы, тран­са­ми­наз, це­ру­ло­плаз­ми­на, на­ли­чие нев­ро­ло­ги­че­ской сим­пто­ма­ти­ки

3)по­вы­ше­ние уров­ня экс­кре­ции ме­ди с мо­чой, сни­же­ние уров­ня це­ру­ло­по­лаз­ми­на, по­ли­мор­физм ге­на АТФазы Р, на­ли­чие коль­ца Кай­зе­ра-Флей­ше­ра на ро­го­ви­це при ис­сле­до­ва­нии ще­ле­вой лам­пой

20. Степень биохимической активности хронического гепатита определяется по:

1) степени повышения билирубина в крови

2) уровню трансаминаз в крови

3) степени повышения у-глутамилтранспептидазы в крови

4) степени снижения альбумина в крови

5) степени повышения СОЭ в крови

Ответы на тестовые задания: 1 – 11; 2 – 5; 3 – 4; 4 – 1; 5 – 2; 6 – 1; 7 – 2; 8 – 1; 9 – 1; 10 – 2; 11 – 1; 12 – 5; 13 – 3; 14 – 2; 15 – 3; 16 – 5; 17 – 2; 18 – 4; 19 – 3; 20 – 2.

Приложение 3. Ситуационные задачи:

Пациентка Г., 19 лет, обратилась с жалобами на появившуюся около года назад тяжесть и ноющие боли в правом подреберье после приема жирной пищи, отсутствие аппетита. У инфекциониста в поликлинике в рамках комплексного обследования с целью диагностики и лечения нейродермита кистей рук у больной были выявлены антитела к вирусу гепатита В. Антитела к вирусу гепатита D не обнаружены.

Объективно: кожные покровы смуглые, склеры обычной окраски, нижний край печени по краю правой реберной дуги, мягкий, при пальпации умеренно болезненный. Селезенка не пальпируется.

Общий анализ крови: Er – 4,2×10 12 , Hb — 124 г/л, Le — 4,4×10 9 , б — 1, э — 2, п — 4, с — 47, л — 30, м — 8. СОЭ — 4 мм/час.

Общий анализ мочи: без патологии.

Биохимические исследования: общий белок — 80 г/л, альбумины — 54%, билирубин общий — 16 мкмоль/л, тимоловая проба — 3,0 ед, АЛТ — 123 Ед/л, АСТ — 167 Ед/л. Обнаружена ДНК вируса гепатита В, выявлены HBs Ag, HBcor Ig G и HBe Ig G. HBcor Ig M и HBeAg не обнаружены. Не обнаружены также и антитела к вирусу гепатита С.

По данным УЗИ: ткань печени обычной эхогенности, имеет мелко-зернистую структуру, однородна. Передне-задний размер правой доли — 9,3 см., левой доли — 6,1 см., хвостатой доли — 2,8 см. Селезенка обычных размеров.

Данные пункционной биопсии печени: в пунктате визуализируются матово-стекловидные гепатоциты. Наблюдается умеренная вакуольная и зернистая дистрофия гепатоцитов. У отдельных ядер гепатоцитов выявляются ядра в виде песочных часов. В печеночных дольках отмечается скопление сегментоядерных лейкоцитов. Часть портальных трактов расширена за счет лимфомакрофагальной инфильтрации.

1. Поставьте предварительный диагноз.

Больная С., 51 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на периодические ноющие боли и тяжесть в правом подреберье, ухудшение аппетита и сна, снижение работоспособности. В анамнезе 8 лет назад во время оперативного вмешательства на органах малого таза проводились неоднократные гемотрансфузии. Спустя 3 месяца у больной резко появилась субфебрильная температура, желтушность кожных покровов и склер, потемнела моча. Госпитализирована в инфекционную больницу, где был отмечен высокий уровень трансаминаз, исследование на маркеры HBV-инфекции было отрицательным. Лечение не проводилось. У больной периодически наблюдались боли в правом подреберье и высокие трансаминазы, ежегодно проходила курсы лечения гепатопротекторами без клинического эффекта.

Объективно: кожные покровы и склеры обычной окраски, нижний край правой доли печени на 2 см выступает из-под края правой реберной дуги, он мягкий, при пальпации безболезненный. Селезенка не пальпируется.

ОАК: Er – 4,6×10 12 , Hb — 136 г/л, Tr — 300×10 9 , Le — 3,8×10 9 , б — 2, э — 0, п — 3, с — 51, л — 35, м — 8. СОЭ — 14 мм/час.

Биохимическое исследование: общий белок — 87 г/л, альбумины — 49%,

билирубин общий — 22,6 мкмоль/л, тимоловая проба — 3,5 ед, АЛТ — 154 Ед/л, АСТ — 164 Ед/л.

ПЦР-диагностика: РНК HCV «+», сочетание 1 и 3 генотипов вируса, анти-HCV Ig M «+», суммарный титр антител к HCV по методу ИФА 1:13600.

По данным УЗИ: ткань печени обычной эхогенности, имеет мелко-зернистую структуру, однородна. Передне-задний размер правой доли — 12,7 см., левой доли — 7,1 см., хвостатой доли — 3,2 см.

1. Ваш предварительный диагноз?

3. Какие еще обследования необходимо выполнить?

Больная Т., 54 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на постоянные ноющие боли в правом подреберье с иррадиацией в левое подреберье независимо от приема пищи, тошноту, горечь во рту, запоры.

Из анамнеза: в течение 10 лет работала на химическом заводе и имела постоянный контакт с ртутью. Около полугода впервые появились вышеуказанные жалобы, больная обратилась в больницу, где был выставлен диагноз токсического гепатита вследствие хронической ртутной интоксикации. Отмечалось повышение уровня тимоловой пробы до 30 ед, больной был проведен курс инфузионной терапии в сочетании с гепатопротекторами с положительной динамикой. Ухудшение в течение 2 недель, когда появилась резкая боль в правом подреберье, по поводу чего госпитализирована.

Объективно: кожные покровы обычной окраски, склеры субиктеричны, нижний край правой доли печени на 4 см выступает из-под края правой реберной дуги, он заострен, при пальпации болезненный. Селезенка не пальпируется.

Общий анализ крови: Er — 4,7×10 12 , Hb — 140 г/л, Tr — 270×10 9 , Le — 4,8×10 9 , б — 1, э — 1, п — 1, с — 59, л — 32, м — 6. СОЭ — 11 мм/час. общий белок — 82 г/л, альбумины — 47%, протромбиновый индекс — 64%, фибриноген плазмы — 3 г/л.,

Биохимические исследования: билирубин общий — 22,0 мкмоль/л, тимоловая проба — 12 ед, АЛТ — 500 Ед/л, АСТ — 512Ед/л.

По данным УЗИ: печень обычной эхогенности, имеет мелко-зернистую структуру, однородна. Передне-задний размер правой доли — 14,1 см., левой доли — 7,9 см., хвостатой доли — 3,4 см.

1. Ваш предварительный диагноз?

3. Составьте план дообследования.

Больная Ш., 60 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на постоянный мучительный кожный зуд, желтушность кожных покровов и склер, тошноту, слабость, похудание, периодические колющие боли в правой подвздошной области.

Из анамнеза: больной себя считает в течение 4 лет, когда стали беспокоить слабость, недомогание, чувство тяжести в верхней половине живота, появился кожный зуд. Алкоголь не употребляет. Профессиональных вредностей и отравлений гепатотропными ядами в анамнезе не выявлено. В общем анализе крови отмечено повышение СОЭ до 50 мм/час. Отмечено повышение уровня общего билирубина до 80 мкмоль/л за счет конъюгированной фракции.

Объективно: кожа сухая, желто-бурого цвета, со следами расчесов. На коже груди и живота наблюдаются «сосудистые звездочки». Склеры и слизистые иктеричны. Живот обычной формы и конфигурации, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень плотная, занимает верхнюю треть брюшной полости, нижний край её заострен и располагается на 6–7 см выше уровня пупка. Селезенка плотная, безболезненная, нижний край её пальпируется на 1–2 см выше уровня пупка.

ФГДС: варикозного расширения вен пищевода нет.

УЗИ органов брюшной полости: печень повышенной эхогенности, диффузно неоднородна. Передне-задний размер правой доли — 17,8 см., левой доли — 8,4 см., хвостатой доли — 3,8 см. v. portae — 1,4 см. Желчные протоки — без патологических изменений. Селезенка 19,5×8,2 см, обычной эхогенности, диффузно неоднородна за счет микрокальцинатов. v. lienalis — 1,4 см.

Биопсия печени: в пунктате визуализируются отдельные «пустые» портальные тракты, воспалительные инфильтраты в которых не содержат желчных протоков. В ряде портальных трактов видны пролиферирующие холангиолы и воспалительные инфильтраты, вокруг которых наблюдается разрастание соединительной ткани. В перипортальных гепатоцитах видны орсеиноположительные гранулемы, содержащие желчный пигмент. Отмечаются умеренные воспалительные изменения паренхимы печени в виде ступенчатых некрозов единичных гепатоцитов.

Общий анализ крови: Er — 4,0×10 12 , Hb — 120 г/л, Tr — 205×10 9 , Le — 3,8×10 9 , б — 1, э — 1, п — 2, с — 69, л — 23, м — 5. СОЭ — 48 мм/час. Протромбиновый индекс — 72%.

Биохимические исследования: натрий — 141 ммоль/л, калий — 4,8 ммоль/л, общий белок — 76 г/л, альбумины — 38, билирубин общий — 71,9 мкмоль/л, прямой — 53,9, непрямой — 18, тимоловая проба — 10 ед, АЛТ — 128 Ед/л, АСТ — 140 Ед/л.

1. Ваш предварительный диагноз?

3. Какие признаки при данной патологии помогают в дифференциальном диагнозе?

4. Какие методы исследования необходимо еще выполнить?

Пациент 38 лет, грузчик, злоупотребляет алкоголем, на момент осмотра жа­луется на ноющие боли в правом подреберье, неоформленный стул, плохой сон. Считает себя больным в течение трех дней, после очередного алкогольного эксцес­са.

Объективно: больной пониженного питания, отмечается увеличение околоуш­ных слюнных желез. На коже плечевого пояса телеангиоэктазии, гинекомастия. Склеры инъецированы, субиктеричны. В легких при сравнительной перкуссии звук легочный с коробочным оттенком, хрипов нет. Границы относительной сер­дечной тупости расширены влево. Тоны сердца при­глушены, тихий дующего тембра систолический шум на верхушке, на основании мечевидного отростка. ЧСС = 92 уд/мин. Живот несколько вздут. При пальпации болезненный в правом подреберье. Размеры печени по Курлову — 18х 16х 15 см, печень на 6 см выступает из-под реберной дуги, край уплотнен, поверхность пе­чени гладкая. Селезенка не пальпируется. Билирубин крови — 54 ммоль/л. Ак­тивность трансаминаз превышает норму в 5 раз. Трехкратное превышение ак­тивности диастазы мочи.

источник