Парентеральные вирусные гепатиты являются серьезной медицинской и социальной проблемой. Об этом свидетельствуют их широкое распространение, частая регистрация среди лиц молодого возраста, большой риск заражения медицинского персонала, высокая стоимость этиотропной терапии [2, 3, 5, 6, 9]. Вирусом гепатита B инфицировано более трети мировой популяции, около 350–400 млн человек страдает хроническим гепатитом [10, 11]. Сохраняется большое число «носителей» вируса, происходит накопление пациентов с хроническими формами. Течение хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) вариабельное, со временем примерно у трети пациентов в исходе развиваются декомпенсированный цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [1, 11]. Декомпенсированный цирроз печени в исходе хронического вирусного гепатита В остается серьезной проблемой для клиницистов. Степень фиброза – высоко достоверный показатель прогрессирования заболевания печени, один из главных факторов прогноза неблагоприятного исхода болезни, ключевым фактором риска развития которого является высокая вирусная нагрузка. Современная стратегия лечения ХВГВ, направленная на профилактику развития цирроза печени, предусматривает назначение противовирусной терапии [1, 4, 7, 8].
Цель исследования
Изучить эпидемиологические, клинико-лабораторные проявления острого и хронического вирусного гепатита В, оценить эффективность противовирусной терапии хронического вирусного гепатита В.
Материал и методы исследования
Проведено ретроспективное клиническое наблюдение за 247 пациентами с вирусным гепатитом В, госпитализированными в ГБУЗ Республики Мордовия «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска за 2010–2014 гг. и 26 амбулаторных карт пациентов, лечившихся в ГБУЗ РМ «Рузаевская Центральная районная больница».
Результаты исследования и их обсуждение
При изучении медицинских карт выявлено, что диагноз острый вирусный гепатит B (ОВГВ) в 2010 г. был диагностирован у 8 пациентов, в 2011 г. – у 3, в 2013 – у одного пациента, в 2012 и 2014 гг. – острых форм вирусного гепатита B не было зарегистрировано. Уменьшение количества больных с ОВГВ, вероятно, связано с широким применением одноразового медицинского инструментария, изменением показаний к переливанию крови и ее компонентов, использованием тест-систем нового поколения для определения маркеров гепатита В в крови при ее заготовке и с проводимой специфической профилактикой заболевания. С хроническими формами вирусного гепатита B было выявлено в 2010 г. – 53 пациента (в 19 % диагноз выставлен впервые), в 2011 г. – 47 (в 19 % диагноз выставлен впервые), в 2012 г. – 34 пациента, среди которых 5,8 % приходилось на впервые выявленный ХВГВ, в 2013 г. – 34 (в 26,5 % диагноз выставлен впервые), в 2014 – 67 больных (в 20,5 % диагноз выставлен впервые) (рис. 1).
Рис. 1. Абсолютное количество пациентов с различными формами вирусного гепатита В, госпитализированных в ГБУЗ Республики Мордовия «Республиканская инфекционная клиническая больница» за 2009–2014 гг.
Диагноз пациентам был выставлен на основании обнаружения у них методом иммуноферментного анализа различных сывороточных маркеров заболевания острого и хронического вирусного гепатита В (табл. 1). Для уточнения диагноза и определения показаний к противовирусной терапии (ПВТ) методом полимеразной цепной реакции проводилось определение ДНК вируса гепатита В (качественный и количественный метод).
Сывороточные маркеры вирусного гепатита В
Определение маркеров при ОВГВ, %
Определение маркеров при ХВГВ, %
Половину пациентов с острым вирусным гепатитом В составили лица в возрасте 20– 29 лет, 33,33 % – лица в возрасте 30–39 лет и по 8,33 % составили больные 40–49 и 50–59 лет.
Среди больных ХВГВ основную массу составили пациенты в возрасте от 30 до 39 лет (27 %) и в возрасте 50–59 лет (21,6 %). Пациентов от 20–29 лет оказалось 17,8 %, пациентов в возрасте от 40–49 было 15,7 %. Заболевание у пациентов старше 60 лет регистрировалось в 12,5 %, до 20 лет 5,4 %. Выявление ХВГВ в основном у людей трудоспособного возраста делает эту проблему особенно актуальной.
Заболеваемость острым вирусным гепатитом B у мужчин и женщин была одинаковой. Среди лиц мужского пола заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В была в 1,6 раз выше.
При выявлении эпидемиологического анамнеза выявлено, что ряд больных ОВГВ свое заражение связывали с сексуальными контактами (28,5 %). Другие больные связывали инфицирование с посещением косметологических кабинетов (28,5 %). В остальных случаях эпидемиологический анамнез не был установлен.
При ХВГВ при сборе эпидемиологического анамнеза 3,45 % больных указали на ранее проведенные различные медицинские инструментальные обследования (эзофагогастродуоденофиброскопия, бронхоскопия и др.), в 17,24 % – на переливание крови и ее компонентов. У 13,8 % пациентов в анамнезе имелось указание на оперативное вмешательство. Нередко выявлялись случаи заболевания (10,4 %), когда в семье было несколько человек больных вирусным гепатитом В (мать, отец, муж, сестра). В 55,17 % случаев эпидемиологический анамнез не выявлен.
В 2010 и 2012 гг. при остром вирусном гепатите В среднетяжелое течение наблюдалось в 100 % случаях. В 2011 г. тяжелая форма диагностирована в 33,3 % случаях, среднетяжелая – в 66,6 %.
В 83,3 % случаев острый вирусный гепатит В протекал в желтушной форме. Продолжительность преджелтушного периода составила 6,33±1,43, желтушного – 18,56±2,93 дня. Отмечались явления астеновегетативного и диспепсического характера. При биохимическом исследовании крови выявлен цитолический (увеличение аланиновой трансаминазы до 7 норм, аспарагиновой трансаминазы до 4,5 норм) и холестатический синдром (увеличение общего билирубина до 9 норм с преобладанием прямой фракции, щелочной фосфатазы до 12 норм).
Хронический вирусный гепатит В в 56,5 % случаев протекал с развитием холестатического (увеличение общего билирубина до 5 норм с преобладанием прямой фракции, щелочной фосфатазы до 5 норм) и цитолитического синдромов (увеличение аланиновой трансаминазы до 5 норм, аспарагиновой трансаминазы до 4,6 норм) и с клиническими проявлениями диспепсического и астеновегетативного характера. При проведении фибросканирования (эластометрии) печени у больных в 69,56 % случаев была выявлена F0 стадия фиброза (4,52±0,23 кПа), у17,39 % пациентов F1 (6,58±0,25 кПа) и у 13,04 % – F2 стадия (8,50±0,53 кПа). Из всех больных с ХВГВ 0,4 % имели в анамнезе указание на проведенную вакцинацию от вирусного гепатита В.
Среди госпитализированных пациентов около 10 % составили больные с декомпенсированным циррозом печени. В группе с циррозом печени болезнь чаще встречалась у женщин (70 %), больных от 30 до 39 лет было 40 %, не зарегистрированы случаи заболевания у лиц старше 60 лет. У больных с циррозом печени диагностирована F4 стадия фиброза (25,50±10,61 кПа). У четверти больных анамнез отягощен приемом алкогольных напитков. Никто из госпитализированных больных ранее не получал противовирусное лечение. Указанные факты определяют необходимость ранней диагностики ХВГВ, проведения среди больных разъяснительной работы и более широкого использования противовирусной терапии у больных с целью предотвращения прогрессирования заболевания.
В группе больных, получавших ПВТ (бараклюд (энтекавир) в дозе 0,5 мг утром), исходный уровень виремии отмечался в диапазоне от 500 до 750×108 копий/мл. Уровень билирубина (общего и фракций), показатели общего анализа крови у всех пациентов до начала терапии были в пределах нормы. Уровень трансаминаз в 96,15 % регистрировался в пределах нормы, и у 3,85 % отмечалось их повышение до начала терапии (аланиновой трансаминазы до 8,4 нормы, аспарагиновой трансаминазы до 7,3 нормы).
Результат анализа эффективности противовирусной терапии показал, что у двух больных (7,69 % от общего числа пролеченных пациентов) на протяжении 10 месяцев лечения одного пациента и 14 месяцев другого, продолжала выявляться ДНК вируса, в связи с чем терапия была отменена. У остальных больных курс лечения составил 12 месяцев. При этом у 15,78 % ДНК стала отрицательной после одного месяца лечения, у 21,05 % после 2-х, у 10,52 % после 3-х, у 21,05 % после 4-х, у 26,31 % после 5-ти и у 5,26 % после 6-ти месяцев лечения.
Клинически у 94,74 % больных отмечалась хорошая переносимость лечения и высокий уровень комплаентности, у 5,26 % зарегистрированы жалобы на боли в области сердца. После отмены бараклюда выявление ДНК вируса отмечено через 12,5±2,44 месяца. При этом не отмечено ухудшения общего состояния и лабораторных показателей.
Таким образом, в Республике Мордовия наблюдается снижение заболеваемости острым вирусным гепатитом B, регистрация хронического вирусного гепатита B остается на высоком уровне. В структуре заболевших ОВГВ и ХВГВ преобладает взрослое, трудоспособное население. Эпидемиологический анамнез выявляется редко. Острый и хронический вирусный гепатит В имеют характерную клиническую картину. Выявляется высокий процент больных циррозом печени в исходе ХВГВ. Результаты противовирусной терапии показывают, что у больных хроническим вирусным гепатитом В назначение бараклюда имеет высокий профиль безопасности и комплаентности. В то же время обнаружение ДНК вируса в течение годового наблюдения после окончания лечения требует проведения более длительных курсов терапии больных.
Шульдяков А.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Саратов;
Хасанова Г.М., д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней с курсом ИПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа.
источник
Актуальность. Статистические данные
Пандемия вирусного гепатита забирает огромное количество жизней людей. На его долю приходится ориентировочно 1,4 млн. случаев смерти в год в результате острой инфекции, а также рака и цирроза печени, связанных с прогрессивным гепатитом. Острый вирусный гепатит входит в число самых опасных заболеваний в мире как ВИЧ-инфекция и туберкулез. И перечисленные заболевания прогрессируют с каждым годом.
Из общего числа около 47% смертельных случаев вызвано вирусом гепатита B, 48% — вирусом гепатита C, а остальные — вирусами гепатита A. Вирусный гепатит все чаще становится причиной смерти ВИЧ-инфицированных людей. Примерно 2,9 миллиона человек, у которых обнаружен вирус иммунодефицита, коинфицированы вирусом гепатита C, а 2,6 миллиона человек — вирусом гепатита В.
Низкая частота выявления гепатитов отмечается в Северной, Западной и Центральной частях Европы, Северной Америке. Средняя частота приходится на Южную и Восточную Европу, Южную и Центральную Америку. Наиболее низкая выявляемость обнаруживается в странах Азии и Африки [1].
Во всем мире около 240 млн. людей имеют хроническую форму HBV (вирус гепатита В), а 130–150 млн человек — HCV (вирус гепатита С). Однако если люди во всем мире не будут принимать резкие и правильные широкомасштабные меры в ответ на прогрессирование распространение HBV число инфицированных людей в ближайшие 45 лет сохранится на существующем высоком уровне; при этом в промежуток с 2017 по 2030 год от заболевания скончается около 20 млн. человек. Количество страдающих HCV, в настоящее время стремительно растет, несмотря на наличие достаточно эффективных методов лечения. [2]
В наши дни хронические формы гепатитов — одна из самых важных проблем медицинского здравоохранения во всем мире. Частота их встречаемости в 5-6 раз больше, чем острых форм. Насчитывается примерно 350 млн. инфицированных хронической формой HBV, из них 15-25% приходятся на летальные исходы либо от гепатоцеллюлярной карциномы, либо от цирроза печени, т.е. 750тыс. смертельных исходов наступает в год. Маркеры HBV определяются среди населения от 4% в Западной Европе, Северной Америке и Австралии, то есть в странах с низкой эндемичностью, и до 95% в Азии, Латинской Америки и Африке — страны с максимально высокой эндемичностью.
Около 3% людей в мире инфицированы HCV — 170 млн. человек. Хронический вирусный гепатит С через 20 лет от начала заражения в 20% случаев обязательно приведет к развитию цирроза печени.
Высокая зараженность населения вирусом гепатита В (около 2 млрд. человек) и вирусом гепатита С (около 500 млн. человек) делает чрезвычайно высоким риск развития хронических форм гепатитов. Хронический гепатит В, формируется у 8-10% инфицированных, а у 50-80% формируется хронический вирусный гепатит С. [3]
Более 1,5 млн. человек во всем мире ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с хроническим вирусным гепатитом В.
Для постановки диагноза вирусного гепатита важную роль играет лабораторная диагностика, при которой биохимические показатели существенно изменяются.
Прежде всего, необходимо обратить внимание на уровень ферментов, учавствующих в различных биохимических процессах печени, особую роль играют aланин-аминотрансфераза (АЛТ), aспартат-аминотрансфераза (AСТ), а также ферменты экскреции: щелочная фосфатаза (ЩВ), гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТП). В начале вирусного гепатита происходит увеличение AСТ и AЛТ в сыворотке крови, но спустя несколько недель заболевания происходит их снижение. В другом случае происходит постоянное колебание аминотрансфераз, говорящее о затянувшемся течение патологического процесса, а хронизaция, которая преимущественно характерна для гепатитa С, оценивается по уровню изменчивости в пределах 62-70% глутаматпируватаминотрансферазы (ГПТ). Также выявлена взаимосвязь между пигментом билирубином и aминотрансферазами. После определенного «пика» aминотрансфераз резко происходит подъем в крови концентрации билирубина. При повреждении гепатоцитов, проницаемость мембран которых увеличивается, происходит постепенный некроз гепатоцитов, и в дальнейшем появляется билирубин в сыворотке крови. В результате наступает период желтухи и затем по длительности данного периода можно определить степень тяжести протекания гепатита. Быстрое снижение активности фермента холинэстеразы в крови является плохим прогностическим признаком. В итоге дегенеративных изменений в печени и длительной, интенсивной интоксикации организма обнаруживаются атипичные лимфоциты, так называемые вироциты, имеющие дифференциально-диагностическое значение.
Вследствие гибели клеток печени, не исключено резкое повышение концентрации сывороточного железа (более 200 мкг/мл), изменение которого ведет к возрастанию продуктов перекисного окисления липидов и последующему повреждению ДНК и клеточных органелл, однако концентрация меди остается в пределах нормальных показателях. A также в связи с нарушением синтетической функции печени обнаруживаются у инфицированных вирусным гепатитом чаще гипоальбуминемия, чем гипопротеинемия. В норме щелочная фракция составляет около 3% от всего альбумина. Однако при гепатите процентное содержание щелочной фракции альбумина увеличивается (при циррозе печени достигает до 50%). Именно эта фракция является тестом высокой чувствительности. [4]
Что касается свертываемости крови, то при неосложненном течении патологического процесса в печени может и не наблюдаться каких-либо нарушений, но может проявляться синдром холестаза, уровень холестерина не только не снижается, но и резко повышается. При остром, тяжелом течении гепатита В и нa стадии цирроза печени выявляется уменьшение факторов свертывания крови –, фибриноген, витамин К-зависимые факторы II, VII, IX, X, V, VIII, протромбин. Из-за снижения синтеза протромбина, за который отвечает витамин К, возникает гипопротромбинемия. Причинами могут послужить как любые поражение паренхимы печени, так и абсолютно все патологические процессы связанные с нарушением всасывания витамина К в кровоток. Однако эти показатели должны оцениваться вместе с другими маркерами патологического процесса. В редких случаях можно выявить: тромбоцитопения, пaнмиелофтиз, острая гемолитическая анемия.
Эндотелиaльная дисфункция (ЭД). Гемостаз
ЭД наблюдается при выраженном изменении печеночного кровообращения. ЭД — представляет собой дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, протромботических, ангиопротективных, пролиферативных факторов. Высокоспецифичными маркерами ЭД являются такие маркеры, как оксид азота (NО), эндотелин-1 и фактор фон Виллебрандa.
NO — нестабильная молекула; фактор релаксации, постоянно синтезируемый в эндотелии печени; оксидант, вызывающий повреждение клеток и тканей. Однако у больных гепатитом наблюдается истощение биосинтеза NO, ведущее к увеличение внутрипеченочного давления.
Эндотелин-1 — вазоконстрикторный пептид, регулирующий aнгиогенез сосудов и секретируется внутрь сосудистой стенки. Его синтез происходит под влиянием таких факторов, как адреналина, тромбина, aнгиотензина и вазопрессина. Основной механизм действия эндотелина-1 заключается в высвобождении ионов кальция, приводящий к стимуляции абсолютно всех фаз гемостаза (с агрегации тромбоцитов и до образования красного тромба), а также идет сокращение и рост гладких миоцитов сосудов, приводящих к уплотнению и утолщению стенки кровеносных сосудов и уменьшению их в диаметре. То есть будет наблюдаться вазоконстрикторный эффект, приводящий к резкому повышению периферического сосудистого сопротивления и нарушению процессов кровообращения в печени. Помимо этого, происходит также активация звездчатых клеток печени (клетки Ито). Активация клеток Ито характеризуется их пролиферацией, хемотаксисом, сокращаемостью и образованием клеток, напоминающих фибробласты. В результате активность клеток Ито приводит к развитию фиброзной ткани в печени. [5]
Роль фактора фон Виллибранда заключается в соединении рецепторов тромбоцитарной мембраны с субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда. Фактор фон Виллибранда, как и эндотелин-1, возрастает при ЭД печени у больных с гепатитом.
У инфицированных вирусным гепатитом выявляются существенные изменения в сосудисто-тромбоцитaрном и плазменном составляющих гемостаза, которые характерны для проявления диссеминированного внутрисосудистого синдрома (ДВС-синдром). Они имеют фазный характер, зависят от тяжести течения патологического процесса и периодов. В самый пик заболевания будет регистрироваться слабо выраженная гипокоагуляционная направленность ДВС-синдрома, при которой выявляется тромбоцитопения, снижается агрегационная способность и активность тромбоцитов. В ранний период реконвалесценции показатели сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза устанавливаются в пределах нормальных показателей. Увеличивается общее содержание тромбоцитов с достаточно высокой скоростью их агрегации на фоне снижения антиагрегационных свойств сосудистой стенки, повышается уровень сосудисто-тканевых и тромбоцитaрных факторов. Гипокоагуляционная направленность сохраняется во всех составляющих гемостаза в период спада желтухи, то есть раннего выздоровления, но не достигает нормальных показателей.
Существует фермент 5’-НА, являющийся маркером повреждения сосудистой стенки и тканевой тромбопластинемии и, поступая в общий кровоток, он стимулирует превращение протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин. У зараженных гепатитом фермент 5’-НА достигает высоких концентраций в сыворотке крови, что свидетельствует о чрезмерном повреждении сосудистой стенки и длительно существующей тромбопластинемии.
Чем тяжелее течение заболевания при вирусном гепатите, тем больше снижается aнтиагрегационная активность сосудистой стенки [6].
Критерии тяжести острых вирусных гепатитов
Для оценки тяжести течения заболевaния вирусных гепатитов первоначальную роль играют клинические симптомы. Наиболее частым клиническим проявлением тяжести течения острого вирусного гепатита является интоксикационный синдром. Интоксикационный синдром состоит из разных по степени проявления признаков, aстении и адинамии.
Выделяют четыре формы тяжести течения заболевания вирусных гепатитов: легкая, среднетяжелая, тяжелая, фульминaнтная.
Легкая форма характеризуется слaбым проявлением процессов интоксикации, либо полным его отсутствием. Менее интенсивное желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, чем при остальных формах. Уровень билирубина в сыворотке крови не превышает 85 мкмоль/л. Общее содержание аминокислот в сыворотке превышает нормальные показатели почти в 2 раза. AСТ, АЛТ имеют меньшее диaгностическое значение в определении тяжести зaболевaния. Активность AЛТ превышает норму в 6 раз.
При среднетяжелой форме гепатита кожные покровы становятся ярко-желтыми из-за прогрессирования желтухи. В отличие от легкой формы тяжести заболевания содержание билирубина будет составлять от 90-170 мкмоль/л. Aктивность AЛТ будет увеличиваеться в 6,4 раза.
Тяжелая форма сопровождается нейтрофильным лейкоцитозом. Концентрация общего и связанного билирубина будет в пределах от 140-250 мкмоль/л, протромбиновый индекс ниже 60%, наблюдаются максимальные показатели АСТ, чем АЛТ (повышается активность в 8 раз).
Фульминантный гепатит (ФГ) — тяжелейшая форма гепатита, обусловленная развитием чрезмерного некроза печени, сопровождающаяся прогрессивным ростом печеночной энцефалопатией (ОПЭ) и чаще заканчивается летальным исходом больного. Для сверхострой печеночной недостаточности ОПЭ развивается в течение 7 дней после появления желтухи, острая развивается от 8 до 28 дней, при подострой — от 5 до 26 недель после возникновения желтухи. Появляется нейтрофильный лейкоцитоз, уровень протромбина снижается ниже 40%, нарастает гипоальбуминемия.
Содержание протромбина, фибриногенa в сыворотке крови имеет значение, чем ниже концентрация данных белков, тем более тяжелая форма гепатита отмечается. [7]
Очень важно диагностировать, идентифицировать гепатит на ранних стадиях болезни, выявить все изменения в лабораторных показаниях, а также провести дополнительные, более точные исследования и поставить правильный диагноз. Вирус вызывает гибель гепaтоцитов, тем самым изменяя биохимические процессы, следовательно происходит изменения в содержание ферментов, белков и т.д,, наблюдается сильная эндотелиальная дисфункция, нарушается гемостаз в целом, а вследствие чего все это приводит к постепенной дисфункции самого организма.
Вирус гепатита является одним из опаснейших в мире, приводящих к гибели миллионы и даже миллиарды человек. Мы не должны оставаться равнодушными к этой глобальной проблеме.
источник
Научно-исследовательская работа “Анализ вспышек вирусного гепатита С. Разработка рекомендаций по его профилактике”
Автор: Степанова Наталья Юрьевна
Место работы/учебы (аффилиация): ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, Студент
Научный руководитель: Сулкарнаева Г.А., д.м.н., профессор
Актуальность работы. Гепатит С – антропонозная вирусная инфекционная болезнь с контактным механизмом передачи возбудителя, характеризующаяся высокой частотой формирования хронического гепатита и возможностью последующего развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Особенностью вируса является его высокая мутационная изменчивость, т.е. способность постоянно изменять свою антигенную структуру, в результате чего вирус гепатита С циркулирует в организме человека в виде близкородственных вариантов, генетически отличающихся друг от друга и получивших название квазивидов. Это является причиной высокой частоты хронизации инфекционного процесса. Заболеваемость хроническим гепатитом С более чем в 14 раз превышает заболеваемость острой формой инфекции.
Также высокая мутационная изменчивость делает вирус гепатита С трудно диагностируемым. Не всегда получается выявить наличие антител, особенно при хроническом течении инфекции. Очень часто титр антител находится за порогом чувствительности тест-систем.
Источник возбудителя инфекции — больные ОГС и ХГС. Вирус находится в различных биологических субстратах организма, в том числе крови, сперме, вагинальном секрете. Естественная восприимчивость к ГС высокая.
Заражение происходит при реализации естественных и искусственного механизмов передачи.
Естественные механизмы передачи возбудителя — контактный и вертикальный. Контактный механизм реализуется половым путём и в быту (при пользовании маникюрными приборами, бритвами, зубными щётками, контаминированными инфицированной кровью). Вертикальный механизм реализуется при родовой деятельности и передается от матери ребенку.
Искусственный механизм передачи вируса осуществляется при проведении немедицинских и медицинских парентеральных манипуляций, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, инструментами, контаминированными инфицированной кровью. Что делает этот механизм особо важным в медицинской практике и требует разработки строгих мер по профилактике инфицирования.
В 1990-х – начале 2000-х гг. было зафиксировано несколько вспышек связанных с донорством плазмы крови и других ее компонентов. Даже с учетом строгого отбора доноров, выявить гепатит С часто бывает трудно. Это и определяет актуальность данной работы.
Целью исследования является разработка профилактических мер по предупреждению инфицирования вирусом гепатита С при переливании крови и ее компонентов на основе анализа эпидемий.
Мы поставили перед собой задачи, которые должны быть решены для достижения поставленной цели:
- Найти литературные источники по эпидемиологии гепатита С, изучить подробно факторы и механизмы его передачи, методы лабораторных исследований
- Проанализировать данные вспышки инфекции: вирусный гепатит С среди доноров, в отделении плазмафереза, а также среди беременных женщин, которым проводилась иммунизация аллогенными лимфоцитами
- Выявить причины перечисленных эпидемий и на основании этого разработать рекомендации по профилактике гепатита С
Материалы и методы исследования:
- Анализ научных литературных источников
- Разработка рекомендаций по профилактике заражения гепатитом С в условиях переливания крови и ее компонентов
Новизна исследования заключается в разработке рекомендаций по профилактике гепатита С, основываясь на анализе вспышек вируса в условиях переливания крови и ее компонентов (в 90-х – начале 2000-х гг. в городах Ровно, Санкт-Петербурге, Владимире)
Автор предпочел не показывать работу на сайте.
Конкурс, в котором автор работы принял участие: Международный конкурс исследовательских работ молодых ученых High-level research 2018/2019
Направление педагогики: Медицинские дисциплины
Форма представления работы: Научно-исследовательская работа
Дата публикации работы: 04.01.2019
Занятое место: 1
Период подведения промежуточного результата: 31.12.2018-06.01.2019
источник
1. NS5A-полиморфизм, или когда эффективная схема неэффективна
Появление противовирусных препаратов прямого действия в последние годы открыло новые возможности в лечении хронического гепатита С. Они значительно увеличивают эффективность терапии, предоставляя пациентам шанс полного излечения. С другой стороны и требования, предъявляемые к новым препаратам, безусловно, стали жестче. Идеально, когда новые схемы изучены и их эффективность подтверждена в реальной клинической практике, когда их безопасность сравнима с безопасностью плацебо, когда их прием не сопровождается опасными межлекарственными взаимодействиями. И, конечно, новые препараты должны быть эффективны почти в 100% случаев независимо от исходных характеристик пациента.
Однако, далеко не все существующие на данный момент противовирусные препараты отвечают этим строгим требованиям. Чтобы понять, почему не всегда удается достичь высокой эффективности, необходимо вспомнить строение и размножение вируса гепатита С. Вирус состоит из молекулы РНК и белковой оболочки. В клетке человека с РНК вируса считывается информация, и из ее строительного материала синтезируется полипептид, от которого сначала отщепляются структурные белки и протеаза NS3/4A. Исходный полипептид становится короче и его дальнейшее расщепление возможно только с помощью образовавшейся протеазы NS3/4A. Первыми одобренными к применению противовирусными препаратами прямого действия, доказавшими свою эффективность в лечении ХВГ С, стали именно ингибиторы NS3/4A. Блокируя дальнейшее расщепление полипептида протеазой NS3/4A, они останавливают копирование вирусной РНК [1].
Современная концепция лечения противовирусными препаратами прямого действия включает в себя одновременное ингибирование нескольких из мишеней жизненного цикла вируса: NS3/4A, NS5А, NS5B, что выражается в высокой эффективности лечения, но в части случаев недостижимой. Почему же? От комбинации NS3/4A и NS5А у пациентов с ХВГ С можно ожидать большой частоты достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО), но в исследованиях у пациентов с генотипом 1b был зафиксирован УВО 83% [2]. Дальнейший анализ позволил выделить группу пациентов, у которых частота достижения УВО составила и того меньше. Оказалось, что у ряда пациентов с одинаковым генотипом вируса, существуют мутации, наличие которых существенно снижает эффективность лечения. Так, исходный полиморфизм гена NS5A встречался у 30% пациентов и привел к снижению частоты УВО до 44% [3], что сравнимо с эффективностью двойной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином [4]. Наличие исходных мутаций гена NS5A вируса гепатита С не только значительно уменьшает эффективность ингибитора NS5A, но и приводит к появлению штаммов с длительно не проходящей резистентностью к NS5A-ингибитору [5]. Вирус гепатита С, резистентный к ингибиторам NS5A, сохраняется и остается доминантным на протяжении многих лет, возможно, пожизненно после неудачного лечения ингибиторами протеазы NS5A [5,6]. Так, сохранение резистентного ВГС наблюдалось в течение 103-170 недель после окончания приема ингибитора NS5A и неудачи лечения [3].
На данный момент нет однозначных данных о распространенности полиморфизма NS5A в популяции. По данным исследований частота встречаемости полиморфизма NS5A может составлять от 12,2% до 30% наивных пациентов с генотипом 1b [3,7,8].
Возникает вопрос, каким образом можно избежать формирования длительной резистентности вируса гепатита С? Скорее всего, у пациента необходимо исключить наличие исходных мутаций NS5A путем проведения дополнительных, затратных исследований перед началом терапии. В связи с обозначенными выше фактами, необходимо тщательно подходить к выбору комбинации препаратов.
Прежде всего следует учитывать наличие предполагаемых комбинаций в рекомендациях по лечению ХВГ С.
Комбинация ингибитор NS5A (например, даклатасвир) с ингибитором NS3/4A (например, асунапревир) не включена в международные рекомендации лечения больных с ХВГ С [5,9].
Возможной тактикой может стать использование препаратов, эффективность которых не зависит от наличия исходных мутаций вируса гепатита С, не формирующих резистентных штаммов ВГС в случае неудачи лечения.
De Francesco, R., Tomei, L., Altamura, S., Summa, V. & Migliaccio, G Approaching a new era for hepatitis C virus therapy: inhibitors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polymerase. Antiviral Res 2003. 58, 1–16.
Mannset al. Lancet. 2014 Nov 1;384(9954):1597-605.
Yoshimi et al. J Med Virol. 2015 May 8. doi: 10.1002/jmv.24255.
McHutchisonet al. N EnglJ Med. 2009 Aug 6;361(6):580-93.
EASL Recommendationson Treatment of Hepatitis C 2015; http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2015
McPhee et al. Hepatology2013;58:902–911;
McPheeet al. AdvTher. 2015 Jul 9. [Epubahead of print
Paolucci et al. Virology Journal 2013, 10:355
AASLD/IDSA. HCV Guidance Panel Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus.Hepatology. 2015 Sep;62(3):932-54. doi: 10.1002/hep.27950. Epub 2015 Aug 4.
2. Цирроз печени, как одно из осложнений HCV- инфекции
Цирроз печени является мировой проблемой здравоохранения. В подавляющем большинстве случаев диагноз «цирроз печени» служит показанием для госпитализации и составляет значительную часть смертности в структуре заболеваний печени. Распространенность цирроза печени в США составляет только 0,15% населения, что является косвенным свидетельством недооценки клинической симптоматики цирроза. Приблизительно в 1% случаев цирроз становится находкой при аутопсии. В европейских странах распространенность цирроза печени такая же как в США; а в большинстве азиатских и африканских стран эти показатели значительно выше. Причины развития цирроза печени во многом зависят от страны проживания. Так в западных странах ведущими причинами цирроза печени являются злоупотребление алкоголем, хроническая HCV-инфекция. В Японии, например, HCV- инфекция имеет широкое распространение и считается основной причиной цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени развивается у 25% пациентов с хронической HCV-инфекцией в течение 20 лет (1,2). Факторами риска развития цирроза являются инфицирование в пожилом возрасте, мужской пол, злоупотребление алкоголем, иммунодефицит: а также поздняя диагностика HCV-инфекции.
Хорошо известно, что у большинства больных с хронической HCV – инфекцией физикальные признаки поражения печени практически отсутствуют. Клинические проявления в виде утомляемости, нерезко выраженной слабости отмечаются только у 6 % пациентов (3). Внепеченочные проявления HCV- инфекции многочисленны. В первую очередь ранними признаками HCV- инфекции могут служить различные кожные проявления: крапивница, кожный зуд, тромбоцитопеническая пурпура, псориаз. Наиболее распространенным и тесно связана с HCV-инфекцией — смешанная криоглобулинемия. Менее определенная связь с HCV наблюдается у больных с системным васкулитом.
При развитии цирроза печени у пациентов с HCV-инфекцией появляются явно выраженные клинические проявления в виде астении, дефицита массы тела, телеангиоэктазий, расширенной капиллярной сети на лице, пальмарной эритемы. У мужчин- гинекомастия, атрофия яичек, выпадение волос. У женщин происходит нарушение менструального цикла. Реже развивается контрактура Дюпюитрена, ринофима. У 79 % пациентов выявляются увеличение печени, у 34 % — спленомегалия, а у 30 % появляются другие признаки хронического поражения печени(4). При лабораторных исследованиях можно увидеть повышение активности трансаминаз, особенно- АлАТ, стойкое повышение этих показателей отмечается лишь у 25 % пациентов с циррозом печени (5). При длительном наблюдение за пациентами практически у 40 % лиц с циррозом находят повышение активности трансаминаз, особенно АлАТ, а в ряде случаев этот показатель соответствует степени выраженности воспалительного процесса в печени.(6). Однако не рекомендуется рассматривать этот показатель, как диагностический, и тем более учитывать его при контроле качества проводимой терапии.
Для проведения объективной оценки степени цирроза печени необходимо учитывать гистологические исследования ткани печени. При их трактовке дается количественная градация воспалительной активности , изменений в портальном тракте, перипортальной зоне и дольках , но нет учета специфических особенностей воспаления различных отделов печеночной дольки. С другой стороны степень фиброза является объективным фактором, который необходимо учитывать при оценке прогноза заболевания и определении дальнейшей тактики терапии. С этой целью была разработана шкала для оценки степени фиброза. Наиболее удобна шкала Метавир , которая дает возможность оценить 5 степеней фиброза, Этой шкалой удобно пользоваться при проведении клинических исследований, в случае необходимости оценить динамику морфологических исследований и т.д.
Прогрессирование поражения печени может проявиться развитием печеночно-клеточной недостаточности, декомпенсацией в виде асцита, кровотечений из расширенных вен пищевода. Асцит развивается в 48 % случаев: кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода у 22 % ( 4). Тактика терапии в ранний период цирроза печени основывается на применении мочегонных средств, при развитии кровотечения у больных требует применения эндоскопических методов. При наблюдении за этой группой пациентов в первые три года показана высокая летальность — 33 % ( 7). В связи с этим пациентам при появлении асцита и варикозно-расширенных вен ставится вопрос о трансплантации печени. 50% выполненных трансплантаций печени в США составляют пересадки при декомпенсации хронической HCV-инфекции с развитием цирроза печени. (8).
Литература :
1. Yano, M., et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology. 1996;23:1334-40.
2. Takahashi, M., et al. Natural course of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 1993;88:240-3.
3. Shoeman M.N.,Lidlle,Bilous M/ et al Chronic- non A,non B hepatitis: lack of correlation between biochemical and effects of immunosuppressive therapy on disease progression //AustN.Z.J.Med.-1990.-Vol.20.-P.56-62. 4. Fattovich G.,Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients / / Gastroenterology.-1997.- Vol.112.-P.463-472. 5. Tong M.J., EL-Farra N.S.,Reikes A.R. et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C // N. Engl.J.Med.-1995-Vol.332.-P.1463-1466. 6. Alter M.J. The detection , transmission ,and outcome of hepatitis C virus infection//Infect. Agends.Dis.-1993-Vol.2.-P.155-166. 7. Salero F.,Borroni G., Moser P. et al. Survival and prognostic factors of cirrhotic patients with ascites / / Am .J. Gastronterol .-1993.-Vol.88.-P.514-519. 8. Snowberg N., Chinnakotla S., Peatie J.et al.Accuracy of surveillance for detection of hepatocellular carcinoma in patients referred for liver transplantation (Abstract) / / Gastroenterologia.-2005.
3. Вирусный гепатит С. О заболевании.
Вирусный гепатит С (HCV— инфекция) – является широко распространенным заболеванием. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) около 3% населения всего земного шара инфицировано вирусом гепатита С ( 1,2)
Распространенность и заболеваемость острыми вирусными гепатитами в мире сохраняется на высоких цифрах и составляет приблизительно 2,7 мл человек (3). Высока распространенность вирусных гепатитов и на территориях Египта, Турции, других странах Восточного региона. На территории РФ заболеваемость вирусными гепатитами сохраняется на значительных цифрах и преимущественно, за счет хронических вирусных гепатитов. Так с 2008 года заболеваемость хроническими вирусными гепатитами держится на высоких цифрах и составляет 30-40 %. Исследования ученых показали, что в 50 % случаев острый гепатит С переходит в хронический (4,5). Известно, что в мире более 170 миллионов человек страдают хроническим вирусным гепатитом С. У каждого из них имеется риск развития цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Прогрессирование хронической HCV — инфекции происходит медленно и переходит в терминальную стадию заболевания в течение продолжительного периода времени. Этот период, как правило, составляет 10-30 лет.
Сохраняется высокая летальность и среди пациентов с хронической HCV-инфекцией. Так в США, при анализе всех летальных исходов (проведен анализ 22 млн. историй болезни, лиц с ВГС с летальным исходом за 9 лет) смертность от ВГС составила 4,58 смертей на 100 000 человек в год (6). Экономическое бремя вирусных гепатитов также не внушает оптимизма. Так, в США эта цифра составляют более $ 600 млн. долларов в год (7).
Современный взгляд на этиологию вирусного гепатита С
Вирус гепатита С является РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к семейству Flaviviridae. В это же семейство входят: вирус желтой лихорадки, лихорадки Денге, лихорадки Западного Нила.
Все представители этого семейства состоят из плюс-цепи РНК, заключенной в небольшую оболочку. Размер вирусной частицы составляет 30-80 нм. Геном представлен линейной цепью РНК и состоит из 9600 нуклеотидов. HCV в период репликации может давать начало 10 триллионам новых вирусных частиц ежедневно.HCV является гетерогенным вирусом. Выделяют 7 генетических групп (генотипов) HCV среди которых выделяют отдельные субтипы вируса. Прототипными субтипами являются; генотип 1- подтипы 1а( HCV-1),1b( HCV-J); генотип 2- подтипы: 2а (HCVJ6), 2b (HCVJ8); генотип 3 –подтипы 3a (HCV-N7L1), 3k (HCV-JK049). Генотип 4-подтипы 4a (HCV-ED43), 4d (HCV-24) генотип 5-подтипы 5a (HCV-EBH1480). Генотип 6-подтипы 6a (HCV-EUHK2),6g (HCV-JK046). Генотип 7- подтипы 7a (HCVQC-69). (8).
В популяции доминируют 1, 2 и 3 генотипы. На территории Российской Федерации доминирующими являются генотипы 1a и 1b. Эти же генотипы вируса гепатита С., являются и наиболее распространенными в странах Европы, Северной Америке и Японии. Генотип 3 является эндемичным для стран Юго-Восточной Азии, но в последние годы этот генотип циркулирует в странах с преобладанием 1 генотипа. Вирионы HCV в процессе болезни, из-за несовершенства механизма репликации вируса подвергаются мутации.(9,10).
Источником инфекция всегда является больной острым или хроническим гепатитом С. Преимущественные пути передачи вируса гепатита С. является парентеральный и половой пути. В течение долгих лет основной путь передачи HCV- инфекции был парентеральный, связанный с переливанием крови или ее заменителей. В настоящее время риски заражения практически сведены к нулю. С 1990 года делается скрининг донорской крови на наличие антитела к HCV. По данным CDC риск заражения составляет менее 1 случая на 103. 000 перелитой крови, а при использовании для скрининга молекулярно-генетических методов скрининг-исследования риск инфицирования резко уменьшается и составляет 1 случай на 230 000 переливаний крови (11). Существуют риски инфицирования HCV, связанные с оказанием медицинской помощи и проведением гемодиализа, аккопунктуре, трансплантацией органов, и в первую очередь, проведенную до 1992 года.
В большинстве развитых стран появление новых случаев заражения HCV связано с внутривенным применением наркотиков, использованием наркоманами нестерильных игл, применение психотропных средств. Сохраняется риск заражения HCV и в профессиональной среде медицинских работников и может происходить при случайных уколах, порезах, любых манипуляциях, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова, если манипуляции проводились инфицированным медицинским инструментам.
Инфицирование вирусом гепатита С может происходить при пользовании услугами салонов-парикмахерских (педикюр, маникюр, татуировки). Менее значим половой путь передачи HCV. Актуален и вертикальный путь передачи, от инфицированной матери к ребенку, при этом риск заражения серопозитивной матерью в среднем составляет 2 %. Бытовой путь передачи занимает незначительное место в структуре всех известных путей инфицирования, но контакты в быту, сопровождающиеся использованием предметов, контаминированных кровью больного вероятны ( общая зубная щетка, маникюрные принадлежности, бритвы и т.д.)
Патогенез HCV –инфекции изучен недостаточно полно. При попадании HCV в кровь и гепатоциты происходит репликация вируса. Из факторов, участвующие в адгезии важно выделить молекулы межклеточной адгезии дендритных клеток 3-захватывающего неинтегрина и молекулы межклеточной адгезии печени и лимфатических узлов 3-захватывающего интегрина. В процессах адгезии вируса принимают участие CD81, выполняющие роль корецептеров и действующие вместе с другими, пока не изученными до конца факторами. Аналогично оказалось, что ЛПНП участвуют в процессе внедрения HCV в клетку. После адгезии и слияния липидной оболочки вируса и плазматической мембраны HCV проникает в клетку. Механизм повреждения гепатоцитов связан как с прямым цитопатическим действием вируса, так и иммуноопосредованным цитолизом, вызываемым цитотоксическими Т-лимфоцитами. Доказана возможность репликации вируса в мононуклеарах. До настоящего времени не было известно, по какой причине организм не избавляется от HCV. В эксперименте на животных показано, что механизм инактивации вируса или даже временное исчезновение HCV- инфекции связаны с внутрипеченочным иммунным ответом, характеризующимся повышенной эксрессией генов, индуцируемых гамма-интерфероном.
Показано, что прогрессированию патологического процесса в печени способствуют и неиммуннологические факторы, такие как жировая инфильтрация печени, стеатоз и резистентность к инсулину. Так, например, у пациентов инфицированных 3 генотипов вируса гепатита С стеатоз и рези-стентность к инсулину в основном обусловлены цитопатическими действием вируса. В то время, как при инфекции вызванной 1 генотипом жировая инфильтрация в основном развивается под влиянием факторов хозяина и особенно, вследствие резистентности к инсулину. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих звеньев иммуннопатогенеза пока не раскрыты.
1. Thomas DL, Astemdorski J, Rai RM, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA. 2000;284(4):450-6.
2. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends. Semin Liver Dis. 2000;20(1):1-16.
3. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology. 2002;36(5 Suppl 1):30-4. Kenny-Walsh E. Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. N Engl J Med. 1999;340(16):1228-33.
5. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology. 2000;32(1):91-6.
6. Ly KN, Xing J, Klevens RM, Jiles RB, Ward JW, Holmberg SD. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007. Ann Intern Med. 2012;156(4):271-8.
7. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, Lindsay K, Bodenheimer HC Jr, Perrillo RP, et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1989;321(22):1501-6.
8. Simmonds P., Becher P., Collett M.S. et. al. Family Flaviviridae // In: Virus Taxonomy: Ninth report of the International Committee on taxonomy of viruses / Eds. A.M.Q. King, M.J. Adams, E.B. Carstens, E.J. Lefkowitz. – Elsevier Science, 2011. – P.1003-1020.
9. Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирусол. – 1997. – № 4. – С. 157–161.
10. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus. Hepatology. 1997;26:62-5.
11. Kleinman SH, Strong DM, Caglioti S, Wright DJ, et al. Detection of HIV-1 and HCV infections among antibody-negative blood donors by nucleic acid-amplification testing. N Engl J Med. 2004;351(8):760-8.
12. Dienstag JL. Non-A, non-B hepatitis I. Recognition, epidemiology, and clinical features. Gastroenterology. 1983;85:439-62.
13. Esteban JI, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features, and prevention. Prog Liver Dis. 1992;10:253-82.
14. Mutimer D, Shaw J, Neuderger J, et al. Failure tj incriminate hepatitis B, hepatitis C, and hepatitis E viruses in the aetiology of fulminant non-A, non-B hepatitis. Gut. 1995;36:433-6.
15. Schoeman MN, Bilous M, et al. Chronic non-A, non-B hepatitis: lack of correlation between biochemical and morphological activity, and effects of immunosuppressive therapy on disease progression. Aust N Z J Med. 1990;20:56-62.
17. Tong MJ, EL-Farra NS, Reikes AR, et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med. 1995;322:1463-6.
18. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997;112:463-72.
19. Alter MJ. The detection, transmission and outcome of hepatitis C virus infection. InfectAgentsDis. 1993;2:155-66.
20. Инфекционные болезни. Национальное руководство под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова, «ГЕОТАР-Медиа», 1031 с.
21. Barrera J, Prancis B, Ercilla G, et al. Improved detection of anti-HCV in post-transfusion hepatitis by a third- generation ELISA. Vox Sang. 1995;68:15-8.
22. Vrielink H, Reesink HW, van den Burg PJ, et al. Performance of the generations of anti-hepatitis C virus enzyme linked immunosorbant assays in donors and patients. Transfusion. 1997;37:845-84.
23. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus. Hepatology. 1995;21:570-83.
24. Bukh J, Miller RH, Purcell RH. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. Semin Liver Dis. 1995;15:41-63.
PHRU/HEP/1214/0006
4. Клиническая картина гепатита С
Клиническая картина острого вирусного гепатита С
Гепатит С характеризуется низкой клинической манифестностью и чаще протекает бессимптомно. Это относится как к острому гепатиту, так и к хроническому гепатиту С. Продолжительность инкубационного периода наиболее характерного для гепатита С составляет в среднем 7-8 недель. Практически у 80 % больных продолжительность инкубационного периода составляет 5-12 недель. Заподозрить ВГС можно, при исследовании крови и определении аминотрансфераз, в 75% случаев у больных повышается значения АлАТ , практически в 15 раз по сравнению с нормой. Клинические проявления заболевания не являются специфичными и выражены слабо. Однако у ряда пациентов можно определить наличие гриппоподобно синдрома, характерного преимущественно для вирусного гепатита А . У части пациентов отмечаются миалгии, артралгии, повышенная утомляемость, временами слабость, боли в животе, снижение апатита. Заболевание может протекать с развитием желтухи. При этом наиболее часто желтуха возникает при выраженных клинических проявлениях болезни,. Продолжительность острого гепатита С варьирует и составляет в среднем 1 мес, но может достигать и 3 месяцев. В редких случаях развивается печеночно-клеточная недостаточность.
Клиническая картина хронического вирусного гепатита С
Частота формирования хронических форм, по данным литературы, колеблется и составляет от 50 до 90 %. В большинстве своем хронический вирусный гепатит С протекает бессимптомно, и только у части пациентов которая составляет около 6 % удается выявить клинические проявления заболевания. Больные могут предъявлять жалобы на слабость, снижение аппетита, тошноту. Возможно присоединение миалгий и артралгий, реже отмечается зуд кожи. Мнения ученых по вопросу прогрессирования HCV-неоднозначны. Это объясняется недостаточными наблюдениями за клиническими проявлениями, низкими темпами прогрессирования HCV- инфекции, а также отсутствием клинических симптомов заболевания, что само по себе является тревожным сигналом.
Активность печеночных ферментов у пациентов с хроническим ВГС обычно повышается незначительно. Только у 25 % пациентов отмечается повышение активности АлАТ более чем в два раза. Стойкое повышение АлАТ наблюдается только у 26 % больных. Часть пациентов имеет эпизодическое повышение печеночных ферментов. Учитывая сказанное, рассматривать АлАТ , как обязательный маркер прогрессирования HCV- инфекции достаточно сложно. Только увеличение в 10 раз показателя АлАТ можно рассматривать, как свидетельство ступенчатого некроза гепатоцитов. Большинство больных с биохимически измененными трансаминазами имеют долго имеют благоприятное течение болезни, в печени при это отмечается слабо выраженная воспалительная реакция, минимальный фиброз. Только спустя 20 лет после инфицирования развивается гепатоцеллюлярная карцинома, по последним данным до 1-5%. У 30 % больных происходит прогрессирование заболевания с развитием цирроза печени, который может явиться причиной смерти.
Внепеченочные проявления HCV-инфекции составляют от 30 до 75 %. Эти проявления могут носит иммунноопосредованный характер и проявляться в виде : смешанной криоглобулинемии, красного плоского лишая, поздней кожной порфирии, пальмарной эритемы, контрактуры Дюпюитрена,идиопатическойя тромбоцитопенической пурпуры ,мембранопролиферативного гломерулонефрита. У пациентов с хронической HCV- инфекцией могут иметь место аутоиммунные проявления и развиться синдром Рейно, Шегрена, некротический васкулит, Неходжкинская лимфома.
Скрининговые исследования крови на наличие антител к вирусу гепатита С методом ИФА являются высокочувствительными исследованием, который позволяет выявить антитела, сразу к нескольким антигенам вируса. Равнозначным методом диагностики является метод иммуноблотинга (RIBA), основанного на применении рекомбинантного антигена, этот метод позволяет исключить ложноположительный результат, но применяется редко. Эти методы позволяют убедиться врачу, есть ли антитела к HCV . Современные тест-системы позволяют выявить антитела на 7-8 неделе , после инфицирования.
Окончательная верификация диагноза и контроль противовирусной терапии осуществляется с помощью ПЦР и позволяет выявить РНК вируса. Количественные методы исследования РНК вируса определяют клиренс РНК после завершения противовирусной терапии. Этот метод позволяет производить мониторинг РНК вируса. Большинство методик, применяемых для количественного определения РНК вируса имели относительно низкую чувствительность и определяли 1000-2000 копий в мл , а также не были стандартизированны. Применяемые в настоящее время тест-системы, основанные на ОТ-ПЦР, стандартизированны, более просты в использовании и имеют эталоны для контроля.
Генотипирование вируса гепатита С
Вирус гепатита С отличается значительной гетерогенностью. В напстоящее время для определения генотипа вируса применяется метод обратной гибридизации олигонуклеотидных зондов. Генотип HCV существенно влияет на эффективность проводимой противирусной терапии, уточнение генотипа позволяет правильно подобрать препараты. Добиться эрадикации вируса гепатита С удается не во всех случаях, примерно у половины больных, даже леченных при хронической HCV-инфекции .
Специфическая профилактика вирусного гепатита С на сегодняшний день отсутствует. Выраженная изменчивость генома вируса гепатита С не дает возможность создать эффективную вакцину. Поэтому существуют только меры неспецифической профилактики HCV-инфекции , как и других гепатитов. Все профилактические мероприятия направлены на предупреждение заражения HCV в .медицинских учреждениях, а также в учреждениях немедицинского профиля, борьба с наркоманией, работа с населением , информирование о путях заражения ВГС. После госпитализации проводят заключительную дезинфекцию помещения, где находился больной.
1. Thomas DL, Astemdorski J, Rai RM, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA. 2000;284(4):450-6.
2. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends. Semin Liver Dis. 2000;20(1):1-16.
3. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology. 2002;36(5 Suppl 1):30-4. Kenny-Walsh E. Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. N Engl J Med. 1999;340(16):1228-33.
5. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology. 2000;32(1):91-6.
6. Ly KN, Xing J, Klevens RM, Jiles RB, Ward JW, Holmberg SD. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007. Ann Intern Med. 2012;156(4):271-8.
7. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, Lindsay K, Bodenheimer HC Jr, Perrillo RP, et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1989;321(22):1501-6.
8. Simmonds P., Becher P., Collett M.S. et. al. Family Flaviviridae // In: Virus Taxonomy: Ninth report of the International Committee on taxonomy of viruses / Eds. A.M.Q. King, M.J. Adams, E.B. Carstens, E.J. Lefkowitz. – Elsevier Science, 2011. – P.1003-1020.
9. Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирусол. – 1997. – № 4. – С. 157–161.
10. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus. Hepatology. 1997;26:62-5.
11. Kleinman SH, Strong DM, Caglioti S, Wright DJ, et al. Detection of HIV-1 and HCV infections among antibody-negative blood donors by nucleic acid-amplification testing. N Engl J Med. 2004;351(8):760-8.
12. Dienstag JL. Non-A, non-B hepatitis I. Recognition, epidemiology, and clinical features. Gastroenterology. 1983;85:439-62.
13. Esteban JI, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features, and prevention. Prog Liver Dis. 1992;10:253-82.
14. Mutimer D, Shaw J, Neuderger J, et al. Failure tj incriminate hepatitis B, hepatitis C, and hepatitis E viruses in the aetiology of fulminant non-A, non-B hepatitis. Gut. 1995;36:433-6.
15. Schoeman MN, Bilous M, et al. Chronic non-A, non-B hepatitis: lack of correlation between biochemical and morphological activity, and effects of immunosuppressive therapy on disease progression. Aust N Z J Med. 1990;20:56-62.
17. Tong MJ, EL-Farra NS, Reikes AR, et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med. 1995;322:1463-6.
18. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997;112:463-72.
19. Alter MJ. The detection, transmission and outcome of hepatitis C virus infection. InfectAgentsDis. 1993;2:155-66.
20. Инфекционные болезни. Национальное руководство под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова, «ГЕОТАР-Медиа», 1031 с.
21. Barrera J, Prancis B, Ercilla G, et al. Improved detection of anti-HCV in post-transfusion hepatitis by a third- generation ELISA. Vox Sang. 1995;68:15-8.
22. Vrielink H, Reesink HW, van den Burg PJ, et al. Performance of the generations of anti-hepatitis C virus enzyme linked immunosorbant assays in donors and patients. Transfusion. 1997;37:845-84.
23. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus. Hepatology. 1995;21:570-83.
24. Bukh J, Miller RH, Purcell RH. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. Semin Liver Dis. 1995;15:41-63.
5. Влияние расовой принадлежности пациентов с хронической HCV — инфекцией на прогрессирование цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)
Hashem B. El-Serag MD, MSHS, Jennifer Kramer, PhD, ZhigangDuan, MS, FasihaKanwal MD,
MSHSDisclosures, Am J Gastroenterol. 2014;109(9):1427-1435.
Расовая принадлежность пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV-инфекция) и проживающих в США, определяет риски развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В предшествующих исследованиях, которые проводились в небольшой выборке, было определено влияние расовой принадлежности пациентов с вирусным гепатитом С на риск возникновения цирроза и ГЦК с учетом демографических, клинических и вирусологических факторов.
В период с 2000 до 2009 г. на базе военного госпиталя были проведены исследования и изучены истории болезни пациентов с подтвержденным диагнозом «хронический вирусный гепатит С» в стадии репликации с лабораторно подтвержденной виремией. Все пациенты были обязательно обследованы однократно в течение года. Наблюдение за больными с целью выявления признаков цирроза и ГЦК продолжалось до начала 2010 г. Для определения влияния расовой принадлежности на риск возникновения цирроза печени и ГЦК была использована пропорциональная модель исследования с учетом всех рисков с поправкой на возраст пациентов, пол, срок службы (в исследование вошли участники Первой и Второй мировой войн, Вьетнамской войны), а также сочетанную ВИЧ- и HBV-инфекцию. Принимали во внимание: индекс массы тела, применение противовирусной терапии, отдельно выделялись группы лиц, злоупотребляющие алкоголем, имеющие такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет.
Всего под наблюдением находилось 149 пациентов с хронической HCV-инфекцией в стадии репликации. Из них 56,3 % принадлежали к белой расе, не живущие в Латинской Америке, 36,1 % были афроамериканцами, 6,0 % – латиноамериканцами и 1,6 % принадлежали к другим расовым группам. Наблюдение за пациентами проходило в течение 5,2 лет. У 13 пациентов был диагностирован цирроз печени и у 3 – ГЦК. Выходцы из Латинской Америки имели высокую степень риска развития цирроза и ГЦК, что составило 28,8 и 7,8 % случаев соответственно, тогда как среди афроамериканцев эти показатели были значительно ниже: 13,3 и 3,9 % случаев соответственно; среди представителей белой расы риски составили соответственно 21,6 и 4,7 %. Были выявлены различия у представителей белой расы, афроамериканцев и выходцев из Латинской Америки в прогрессировании ВИЧ-инфекции: 2,1, 2,5 и 6,0 % случаев соответственно. Внутри этих групп генотип 1 вируса гепатита С был зарегистрирован в 50,0, 50,6 и 64,2 % случаев соответственно. Ожирение наблюдали в 28,0, 25,4 и 30,9 % случаев соответственно, сахарный диабет – у 8,7, 16,1 и 16,1 % соответственно. У представителей белой расы, афроамериканцев, выходцев из Латинской Америки не проводилась противовирусная терапия в 81,1, 89,6 и 82,1 % случаев соответственно. Во всех группах наблюдения учитывалась поправка на различия демографических и клинических факторов, однако не изменились коэффициенты, показывающие достоверные различия в наблюдаемых группах. По сравнению с представителями белой расы латиноамериканцы имели более высокий риск развития цирроза (относительный риск составил 1,28, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) = 1,21–1,37) и ГЦК (1,61, 95 %-ный ДИ = 1,44–1,80). В отличие от них афроамериканцы имели более низкий риск развития цирроза (относительный риск составил 0,58, 95%-ный ДИ = 0,55–0,60) и ГЦК (0,77, 95%-ный ДИ = 0,71–0,83) по сравнению с представителями белой расы.
Таким образом, латиноамериканцы с хронической HCV-инфекцией имеют значительно более высокий риск развития цирроза печени и ГЦК, в то время как у афроамериканцев риск развития цирроза и ГЦК значительно ниже, чем у представителей белой расы. Эти связи сохранялись даже с учетом следующих факторов: генотипа вируса гепатита С, проведенного лечения, индекса массы тела, наличия сопутствующих заболеваний (сахарного диабета).
6. Старый добрый аспирин обладает протективным антифибротическим действием
Dr. Jiang, Dr. Popov, Dr. Kuliopulos
The Liver Meeting 2014: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Abstract 449, presentedNovember 8, 2014; abstract 778, presentedNovember 9, 2014
Нужно ли удивляться тому, что лекарства всегда остаются лекарственными препаратами? Последние исследования показали, что аспирин, успешно применяемый в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и обладающий противовоспалительным эффектом, имеет и протективное действие, предотвращая развитие фиброза печени, особенно у лиц с хроническими заболеваниями печени и высоким риском развития цирроза.
«Аспирин обладает антифибротическим действием, при его применении стабилизируется клиническое состояние пациентов с фиброзом, что может быть доказано проспективными рандомизированными исследованиями аспирина и других антикоагулянтов», – заявил д-р Гордон Джанганг на симпозиуме гепатологов в 2014 г. В настоящее время проводятся рандомизированные исследования 14 000 взрослых пациентов различных групп и изучается протективное антифибротическое действие аспирина.
Представители Национального института здравоохранения и Службы по контролю за питанием США обратили внимание на взаимосвязь между применением аспирина, ибупрофена и степенью фиброза печени. Степень фиброза устанавливалась четырьмя стандартными неинвазивными методами.
Были проведены исследования действия аспирина у пациентов с вирусными гепатитами, жировой болезнью печени и у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В дальнейшем будет изучен протективный антифибротический эффект аспирина у пациентов с высоким риском развития фиброза.
В четырех случаях при применении аспирина был зарегистрирован низкий протективный антифибротический эффект, тогда как применение ибупрофена не оказывало протективного антифибротического действия. Подобная картина наблюдалась у пациентов как с хроническими заболеваниями печени (носителей вирусного гепатита B или C, злоупотребляющих алкоголем более чем 5 раз в день или пациентов с подозрением на неалкогольный стеатоз), так и без них.
«У пациентов с болезнями печени или риском развития болезней печени по сравнению с группой пациентов без рисков было отмечено пятикратное увеличение влияния аспирина на степень фиброза печени. Этот факт показывает, что протективный антифибротический эффект аспирина выше у пациентов с хроническими поражениями печени», – констатировал ученый Ю. Попов, ассистент профессора израильского диагностического медицинского центра.
Ученые признают, что дизайн исследования был ограничен и имел место факт ограничения продолжительности применения аспирина до 1 месяца, а для научного обоснования протективного фибротического эффекта аспирина требуются другие сроки. Ученые полагают, что аспирин имеет более высокий антиагрегантный, чем противовоспалительный, эффект, что, возможно, положительно влияет на уменьшение фиброза.
Поддержка исследований имела ограниченный характер, и попытки найти доказательства активации тромбоцитов на фоне применения аспирина и уменьшения степени фиброза печени носят пока экспериментальный характер.
Однако д-р Ю. Попов утверждает, что применение аспирина в низких антитромболитических дозах в течение длительного времени предотвращает развитие фиброза в экспериментальной биологической модели.
«Применяемые сильные антиагреганты, такие как клопидогрел (Плавикс), прасугрел (Эффиент) и другие препараты, также могут иметь антифибротический эффект, возможно, более сильный», – сказал Э. Кулиопулов, профессор биомедицинской школы в Бостоне. Такие исследования не представляют большой сложности. Далее профессор Кулиопулов сообщил, что ученые продолжают изучать активность тромбоцитов и их роль в развитии начальной стадии фиброза, и разрешить этот вопрос, вероятно, поможет более глубокое изучение фактора активации тромбоцитов.
7. Индикация ядерного антигена вируса гепатита С является надежным доказательством острой HCV-инфекции
By Will Boggs MD
October 29, 2014, Clin Infect Dis 2014.
Исследования, проведенные учеными из Нью-Йорка, показали, что выявление ядерного антигена вируса гепатита С является быстрым и экономически эффективным методом диагностики острого вирусного гепатита С. «Ядерный антиген вируса гепатита С необходимо исследовать в случае подозрения на острый вирусный гепатит С или изменения функции печени и появления клинических признаков поражения печени», – пишет д-р Фиора, госпиталь Брикстон. Если ядерный антиген вируса гепатита С не находят, это исследование является надежным и исключает острую HCV-инфекцию. Поэтому можно экономить на всех дорогостоящих исследованиях, которые делаются населению в рутинной практике.
Лучшей рекомендацией для лиц c подозрением на HCV-инфекцию является количественное исследование РНК HCV методом ПЦР в обратной транскрипции. Но это исследование дорогостоящее, отнимает много времени и требует передовых навыков и высокотехнологичного оборудования.
Диагностическое определение ядерного антигена HCV является менее затратным и трудоемким по сравнению с ОТ ПЦР. Среди 15 обследованных на HCV установлено, что острый вирусный гепатит С подтвержден обнаружением ядерного антигена HCV в 100 % случаев. Проведенные исследования показали, что не было ни одного ложноположительного результата. Однако важно отметить, что в двух случаях ответ трудно было интерпретировать. В первом случае исследование было повторено в динамике, и результат был отрицательным. Во втором проводилось дополнительное исследование крови методом ОТ ПЦР, и результат был положительным. Специфичность метода определения ядерного антигена HCV расценена как 100%-ная. Диагностическая значимость составила 88 %. Для сравнения: результат анализа антител к HCV методом ИФА был положительным только у 9 из 15 обследуемых. Чувствительность этого метода составила 60 %. Сероконверсия у ряда пациентов наступала только на 112-й день.
Экономисты подсчитали, что в случае использования определения ядерного антигена для диагностики HCV-инфекции больницы экономили бы около $ 8 160 на тесте ОТ ПЦР и сэкономленные деньги, $ 3 118, пускали бы на оплату труда работников.
Доктор Кресвелл заявил, что преимущество определения ядерного антигена HCV в том, что стоимость этого исследования составляет 1/5 стоимости исследования методом ПЦР; это значительно экономит лабораторное время, и появляется возможность достижения результатов в тот же день.
В настоящее время национальному руководству даны рекомендации, которые будут рассмотрены в качестве неотъемлемой части стандарта определения ядерного антигена вируса гепатита С, что станет алгоритмом скрининга для острой инфекции HCV.
Доктор Кресвелл добавил, что индикация HCV методом ПЦР по-прежнему будет необходима для подтверждения острой HCV-инфекции после положительного теста для определения ядерного антигена ВГС. Этот метод необходим для динамики исследования на предмет спонтанного разрешения инфекции или для получения ответа при лечении для определения вирусной нагрузки, если есть основания опасаться хронической HCV-инфекции, когда HCV-антиген отрицательный (когда чувствительность при определении основного антигена HCV-инфекции уменьшается, ниже 625 МЕ/мл).
Тем не менее, сообщает д-р Тильман, в большинстве случаев виремия является достаточно высокой при остром гепатите С, и следует повторить тест на определение РНК HCV, даже если он был отрицательным. Таким образом, повышается вероятность не пропустить ни одного случая острого вирусного гепатита С с низкой вирусной нагрузкой в начальной фазе острой HCV-инфекции.
Определение ядерного антигена HCV также может быть использовано для скрининга хронического гепатита, так как имеется небольшое число людей с необычайно низкой вирусной нагрузкой (
источник