Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему: Нарушение гемостаза у больных тяжелой формой вирусного гепатита В
Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушение гемостаза у больных тяжелой формой вирусного гепатита В
ЦЕНТРАЛЬНЫ И ИЛУЧПО-ИССЛЕЛОНЛТЕЛЬСКИН ИИСТИ ГУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ
НАРУШЕНИЕ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ТЯЖЁЛОЙ ФОРМОЙ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА. Е
14. 00. Ю-Нифскциойпые болезни
диссертации на соискании учёной степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена е Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии.
Научные руководители: доктор медицинских наук, академик Российской АМН, профессор Покровский В. й.
кандидат медицинских наук Кузнецова Е.Н. , .
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Ильинский Ю. к.,
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Пак С. Г.
Ведущая организация — Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН.
Защита состоится . 1992 г. з «^’час
да заседании специализированного совета Л 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте , эпидемиологии (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3-а)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии.
Автореферат разослан 1992 г-
Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук
Серьезной проблемой здравоохранения в ряде стран и республиках Средней Азии является вирусный гепатит Е (ранее называвшийся ни А ни В с фекально-оральным механизмом передачи инфекции), характеризующийся высокой заболеваемостью, развитием тяжелых и фульминантных форм среди беременных женщин (Е. С. Кетиладзе, Н.А.Фарбер, 1990, М.0.Фаворов, 1986,1989).
Клиника и эпидемиология этого заболевания изучены достаточно хорошо за период эпидемий в Индии, Непале, Бирме, Пакистане, Японии, странах Латинской Америки
Сотрудниками института вирусологии АМН СССР им. Д. И. Ивановского подробно изучалась эта нозоформа, регистрируемая в ряде областей Туркмении и Узбекистана (Е. С. Кетиладзе, М.0.Фаворов, 1985,1988). Особенностью вспышки 1984 года по данным М. О.Фаворова было наличие большого числа тяжелых форм и летальных исходов у беременных женщин. Так показатель летальности составил 16,5%, причем умершие были женщины во второй половине беременности (К. А. Мартынов, Н. А. Фарбер, 1990).
Патогенез вирусного гепатита Е, в отличие от гепатитов А и В исследован мало. Разработка патогенетических методов лечения гепатита Е и его осложнений о : нарушений в системе гемостаза и на основании этого обоснование принципов их коррекции, прогнозирование осложнений, течения и исхода заболевания у больных с тяжелой формой вирусного гепатита Е.
1. Провести анализ частоты и клинических проявлений геморрагического синдрома у больных тяжелой формой гепатита Е.
2. Выявить особенности динамики показателей плазменного коагуляционного, тромбоцитарного я фибринолитического звеньев гемостаза при тяжелом течении вирусного гепатита Е.
3. Оценить изменения в системе регуляции агрегатного состояния крови в зависимости от наличия геморрагического синдрома.
4. Построить математические модели для определения тяжести состояния и степени ОПЭ, прогнозирования возникновения геморрагического синдрома, течения заболевания и его исхода.
5. Обосновать принципы коррекции нарушений в системе гемостаза для совершенствования профилактики геморрагического синдрома и лечения больных при развившемся геморрагическом синдроме.
Представлен патогенез геморрагического синдрома, выявлены изменения в системе гемостаза у больных тяжелой формой вирусного гепатита Б.
Построение математических моделей позволяет определить тяжесть состояния пациентов, а также прогнозировать развитие геморрагических явлений, течение и исход заболевания.
Практическая значимость работы: Оценка характера изменений системы гемостаза позволяет обосновать принципы коррекции его нарушений, совершенствовать профилактику геморрагического синдрома и лечение больных.
Использование построенных математических моделей в практическом здравоохранении позволяет наряду с определением тяжести состояния прогнозировать развитие кровотечений, течение и исход заболевания у больных тяжелей формой вирусного гепатита
Результаты работы использованы в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ММСИ им. Е А. Семашко.
Апробация работы: Материалы диссертации доложены на межинститутской конференции по вирусному гепатиту ни А ни В с фекально-оральшш механизмом передачи инфекции (Москва, 1985 г.), на объединенной научно-практической конференции ЦНИЙЭ, 2 КИБ, кафедры ММСИ им.Н.А.Семашко (Москва, 1989 г.), на конференции молодых ученых института эпидемиологии им. Габричевского «Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики и клиники инфекционных заболеваний» (Москва, 1991г.)
Диссертационная работа апробирована на заседании комиссии по апробации диссертаций ЩШЗ 25.02.1992 г. По материалам диссертации опубликовано 2 научные работы.
Структура и объем работы: Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора . литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа документирована 34 таблицами, 9 рисунками и 12 выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 86 отечественных и 91 иностранных научных работ.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
Обследование больных вирусным гепатитом Е проводилось в условиях отделения интенсивной терапии, реанимации и ГБО, развернутом на базе Ташаузской областной больницы во время эпидемии этого заболевания в Северной Туркмении в
Гепатит Е диагностировали, учитывая данные эпиданамнеза, клинико-биохимические признаки, отсутствие этиологической роли, вирусных гепатитов А и Б. Острые вирусные гепатиты А и В исклвчались на основании отсутствия маркеров, определяемых специфическими серологическими методами верификации вирусных гепатитов.
Тяжесть состояния больных оценивалась на основании критериев, изложенных в приказе N 752 от 1981 года. Под наблюдением находились 113 больных острой желтушной формой ВГЕ. Из них 11 (9,7%) мужчин, 102 (90,3%) женщины в возрасте от 13 до 45 лет, средний возраст — 25 лет. 70 женщин были беременными, 1- кормящей матерью, 10 находились в раннем послеродовом периоде. По срокам беременности больные распределялись следующим образом: в первой половине — 15 (21,5%) больных, во второй половине — 55 (78,5%).
У всех больных было тяжелое течение болезни, осложненное
дистрофией печени. Из них 36 человек ( 32%) поступили без явлений ОПЭ,1 66 человек (58,5%) — в прекоме и 9 человек (8%) — в коме, 2 (1,5%) женщины были переведены из районного стационара в посткоматозном периоде. В дальнейшем у ряда пациентов явления ОПЭ прогрессировали и по максимальной степени тяжести они распределялись следующим образом: тяжелая форма без ОПЭ — 25 (22,1%) человек; прекома — 49 (43,4%) человек, кома — 37 (32,7%). Умерли 25 (22,1%) больных, вышли из комы — 12 (10,6%).
Обследование больных проводилось при поступлении больных в отделение, во время нарастания интоксикации и ОПЭ, на высоте ОПЭ, на спаде при выходе из критического состояния и, далее, в среднетяжелом, а затем удовлетворительном состояниях в день выписки из стационара.
Контроль составили 16 беременных женщин и 18 здоровых
мужчин и небеременных женщин из местного населения в возрасте от 16 до 33 лет. Распределение по срокам беременности соответствовало распределению у больных.
Материалом для исследования явилась венозная кровь.
Плазменное звено гемостаза было исследовано у 63 больных ВГЕ по 11 тестам: время Квика, тромбиновое время, количество фибриногена, содержание плазменных факторов II,V,VII,VIII,X,XII, наличие ФМК и ПДФ с помощью наборов реактивов и прибора «Fibrintimer» производства Австрийской фирмы «Boeringer Mannheim».
Количество тромбоцитов подсчитывалось под микроскопом фазово- контрастным методом у 49 пациентов. Агрегационную способность тромбоцитов иод влиянием АДФ (2×10 м) с вычислением суммирующего индекса агрегации определяли по методу Howard et al, дополненного и модифицированного В. Г. Лычевым.
Фибринолитическая система была оценена у 97 больных по 4 параметрам: количество плазминогена (PI), al-антитрипсина (al-AT), а2-антиплазмина (а2-АП), AT III кинетическим спектрофотометрическим методом с применением хромогенных субстратов фирмы «Boehringer Hannheim» и микроанализатора FP-900 (Coagulation Anal izer, Labsistems, Финляндия). Работа проведена совместно со старшим научным сотрудником А. М. Поляковой.
Статистическая обработка материала проводилась методами вариационной статистики. Математические модели строились на основе регрессионного анализа.
Результаты собственных исследований и их обсуждение.
Проведенный анализ позволил установить, что характер ГС при данной нозологической форме вирусного гепатита имел некоторые
отличия от подробно изученного и описанного ранее ГС при других вирусных гепатитах. У обследованных пациентов довольно редко встречались носовые (9,5% случаев), десневые кровотечения, геморрагическая сыпь и кровоизлияния под конъюнктиву (12% случаев). При других же нозоформах вирусного гепатита, в частности, при тяжелом течении вирусного гепатиа В, как известно из литературы, ГС начинается обычно с кровотечений на микроциркуляторном уровне (В. Е. Козулин, 1983,
Е. Н. Кузнецова, 1983,1934). При ВГЕ геморрагический синдром начинался, как правило, сразу с массивных(до нескольких литров), профузных кровотечений: из желудочно-кишечного тракта (у 69% больных с ГС), маточных (36%), почечных (24%), почти у половины пациентов с ГС имело место сочетание кровотечений различной локализации, что наиболее часто прослеживалось в группе выживших после комы (87,5%). Кровотечения с трудом купировались переливаниями теплой донорской крови и медикаментозной терапией. При анализе причин летального исхода было выявлено, что ГС стал непосредственной причиной смерти у 36% погибших с острой печеночной недостаточностью.
Частота возникновения, длительность и интенсивность ГС нарастали по мере ухудшения состояния больных и углубления степени ОПЭ. Однако заслуживает внимания тот факт, что достоверных различий по частоте развития ГС между беременными и небеременнымя не было выявлено. Возможно, такое тяжелое течение заболевания вызывает настолько грубые нарушения в системе гемостаза, что нивелируются исходные физиологические различия и колебания гемокоагуляции, связанные с беременностью, полом, возрастом и т. д. И хотя в дальнейшем, применив современные чувствительные и информативные методы исследования отдельных факторов гемокоагуляции и фибринолиза, мы смогли убедиться в том, что некоторые различия между беременными и небеременными
имеются во всех группах больных, но результирующие клинические проявления, а именно, характер ГС от этого не зависел.
При оценке прокоагулянтного звена в группе с тяжелой формой заболевания, не осложненного ОПЭ, было отмечено более чем в два раза снижение активности факторов протромбинового комплекса (II,VII,X), теста Квика, увеличение содержания фактора VIII, снижалась концентрация плазминогена и AT III (р Особенности клиники, патогенеза и интенсивной терапии тяжелых форм вирусного гепатита ни А ни В с фекально-оральным механизмом передачи инфекции /В. И. Покровский, С. М. Матвеева, Е. Н. Кузнецова, Н. К Шалыгина, Д. И. Габрилович, 0.0. Сизякова, Е. К Новоженина и др. //Патогенетические основы лечения острых инфекционных болезней: Сб. научных трудов ММСИ. — М., 1989.- С. 63-81.
А • Новоженина Е. Б. Состояние системы гемостаза у больных с тяжелым течением вирусного гепатита ни А ни В с фекально-оральным механизмом передачи инфекции //Актуальные проблемы эпидемиологии, диагностики и клиники инфекционных заболеваний: Труды конференции. — М., 1991.- Зарегистр. в ВИНИТИ — М — 21474.
Подписано к печати 3 апреля 1992г. З.Н. 130 — уч.
источник
21.1. Нарушения гемостаза при заболеваниях печени
ОПРЕДЕЛЕНИЕ , ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗ наверх
Прогрессирующая замещение печеночной паренхимы приводит к снижению концентрации в плазме всех факторов гемостаза за исключением: фибриногена (его концентрация снижается при запущенном билиарном циррозе), vWF (продуцируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах), а также фактора VIII, концентрация которого может даже увеличится (также продуцируется в эндотелиальных клетках. Гиперспленизм может привести к тромбоцитопении. Приводит также к дисфибриногенемии и дисфункции тромбоцитов. При заболеваниях печени сосуществуют протромботические и геморрагические нарушения гемостаза. Способствуют увеличению риска тромбоза увеличенная активность vWF и фактора VIII, а также снижение активности ADAMTS‑13, антитромбина, белка C и белка S. Увеличение активности t-PA и PAI, а также уменьшении активности ингибиторов плазмина и плазминогена приводит к чрезмерному фибринолизу. Тенденция к кровотечениям, которая часто наблюдается у больных с декомпенсированным циррозом печени, также может возникать из-за сопутствующих механизмов: портальной гипертензии, дисфункции эндотелия, бактериальных инфекций, почечной недостаточности. Также наличие типичных факторов риска тромбоэмболических осложнений может усилить протромботические механизмы.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕнаверх
При острой печеночной недостаточности или токсическом повреждении печени обычно не наблюдают увеличения склонности к кровотечениям, за исключением молниеносного течения заболевания. При хронических заболеваниях печени появляются кровотечения из носа и десен, кровотечения из верхнего отдела ЖКТ (чаще всего из варикозно расширенных вен пищевода), экхимозы, обильные менструации, макрогематурия. Повышенный риск развития венозного тромбоза (напр., тромбоза портальной вены), также может развиваться артериальный тромбоз (инсульт, инфаркт миокарда).
Постановка диагноза основана на изучении анамнеза и результатов лабораторных исследований. Одновременно наблюдается удлинение ПТВ, АЧТВ удлиненное или в пределах нормы, тромбоцитопения, часто увеличенная концентрация фибриногена, часто тромбоцитопения, удлиненное время окклюзии PFA, сниженная активность фактора V и фактора VII с нормальной или повышенной активностью фактора VIII, увеличенная активность vWF, нормальная или слегка повышенная концентрация D-димера, другие лабораторные особенности цирроза печени или острой печеночной недостаточности. Обычно у данных пациентов результаты рутинных исследований системы гемостаза не указывают на склонность к развитию тромбоза.
1) ДВС-синдрома — дополнительно дефицит фибриногена и увеличенная концентрация продуктов деградации фибриногена и фибрина (FDP и D-димер) в плазме;
2) дефицита витамина К — сниженная активность факторов VII, IX, X при концентрации факторов V и VIII в пределах нормы.
Лечение начинайте в случае активного кровотечения. Наиболее частое кровотечение при циррозе печени (из варикозных вен пищевода) в основном происходит из-за нарушений коагуляции. Поскольку нарушения гемостаза имеют комплексный характер, терапию данных нарушений не начинают у больных без склонности к чрезмерным кровотечениям. Исключением является подготовка к инвазивной процедуре — число тромбоцитов должно составлять ≥50 000–60 000/мкл, с другой стороны трудно указать минимальные «безопасные» параметры ПТВ и концентрации фибриногена, при которых гарантированно не развиваются геморрагические осложнения.
1) трансфузии СЗП (10–15 мл/кг массы тела каждые 12–24 ч) и ТМ ;
2) криопреципитат 1–2 ЕД/10 кг массы тела или концентрат фибриногена 1–2 г — если концентрация фибриногена составляет витамин K (фитоменадион) 10 мг в/в — у больных с подозрением на его дефицит (напр. при холестазе);
4) PCC или (очень редко) рекомбинованный фактор VIIa (рVIIa) — в случае массивных кровотечений; увеличивают риск развития тромбоза у больных с тяжелым повреждением печени
5) антитромботическая терапия , в том числе профилактическая, согласно общепринятым правилам →разд. 2.34, учитывая риск кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода.
источник
- Инна Леонидовна Гуляева ФГБОУ ВО «ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера» МЗ РФ
- Л. Д. Пестренин ФГБОУ ВО «ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера» МЗ РФ
- А. В. Логунов ФГБОУ ВО «ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера» МЗ РФ
- И. А. Булатова ФГБОУ ВО «ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера» МЗ РФ
Резюме. Гепатит В представляет собой одну из актуальных социально-медицинских проблем здравоохранения во
всем мире в связи с прогрессивным увеличением заболеваемости, инвалидизации и смертности. Изучение патогенеза этого заболевания и его осложнений остается важной задачей фундаментальной и клинической медицины.
В статье представлен обзор литературы по вопросам гемостаза и эндотелиальной дисфункции при гепатите B.
Приводятся доказательства и описание характера нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Установлена зависимость выраженности патологии гемостаза от тяжести поражения печени. Для
легкого течения инфекции характерны тромбоцитопения и активация коагуляционного звена, в то время как при более тяжелом течении наблюдается неустойчивое равновесие системы гемостаза с возможностью перехода как в гипокоагуляцию, так и в гиперкоагуляцию.
Наиболее изученным маркером эндотелиальной дисфункции при гепатите B является оксид азота. Повышение
его содержания в крови соответственно тяжести заболевания доказано в нескольких исследованиях. Уровни васкуло-эндотелиального фактора роста и эндотелина-1 также увеличивались. Предложено применение допплерографии
и допплерофлоуметрии для оценки выраженности дисфункции эндотелия при гепатите B. Дальнейшее изучение эндотелиальной дисфункции и состояния системы гемостаза при гепатите В представляется актуальным и необходимым.
1. Блинова Е. И., Перетрухина А. Т. Сравнительный анализ распространения парентерального вируса гепатита В и гепатита Д в Мурманске и Мурманской области. Успехи современного естествознания. 2011; 8: 23–4.
2. Павлов Ч. С., Бакулин И. Г. Вирус гепатита В — основной этиологический фактор хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. РМЖ. 2008; 16 (4): 157–60.
3. Бердиярова Н. А., Мухаметалина У. М., Имангалеева Э. К. Вирусные гепатиты — категория наиболее опасных и распространенных инфекционных заболеваний; гепатит В.Вестник Алматинского государственного института усовершенствования врачей. 2012; 18 (2): 50.
4. Кожанова Т. В., Клушкина В. В., Гордейчук И. В. и др. Оценка иммунологической эффективности массовой вакцинации против гепатита В.Труды института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН. Медицинская вирусология. 2014; 28 (1): 16–25.
5. Pol S., Couillin I., Michel M. L. et al. Immunotherapy of chronic hepatitis B by anti HBV vaccine. Acta Gastroenterolog Belg. 1998; 61: 228–33.
6. De Groot P. G., Derksen R. H. Pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. J Thromb Hemost. 2005; 5: 1854–60.
7. Булыгин В. Г., Дударев В. А., Булыгин Г. В.Структурно-метаболические параметры ткани печени и показатели системы гемостаза у детей при хроническом гепатите В.Сибирское медицинское обозрение. 2013; 5: 38–43.
8. ТатариноваЕ. А., ФазыловВ. Х.Состояние гемостаза при вирусном гепатите В. Казанский медицинский журнал. 2005; 86 (4):
322–8.
9. Билалова А. Р., Макашова В. В., Астрина О. С. Система гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени. Обзор литературы. Инфекционные болезни. 2015; 13 (3): 35–44.
10. Морозов Ю. А., Медников Р. В., Чарная М. А.Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика. Научно-практическая конференция с международным участием «Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии»: сборник научных трудов. Киров. 2014: 162–71.
11. Chen J., DuanZ. P., Bai L. et al. Changing characteristic of blood coagulation factors and their correlation with blood coagulation status in different hepatic diseases. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2012; 20 (3): 206–10.
12. ВойцеховскийВ. В., ЛандышевЮ. С., ЦелуйкоС. С., ЗаболотскихТ. В. Геморрагический синдром в клинической практике. Благовещенск: Одеон. 2014: 254 с.
13. VanhoutteP. M.Endothelium-derived free radicals: for worse and for better. J Clin Invest. 2001; 107: 23–5.
14. Vanhoutte P. M.Say NO to ET. J Auton Nerv Syst. 2000; 81 (1–3): 271–7.
15. Булатова И. А., Щекотова А. П., Третьякова Ю. И.Дисфункция эндотелия при хронических диффузных заболеваниях печени. Казанский медицинский журнал. 2009; 90 (1): 46–8.
16. КоркоташвилиЛ. В., РомановаС. В., Колесов С. А.Оксид азота, его метаболиты и система глутатиона у детей с хроническим вирусным гепатитом В и С. Вестник РАМН. 2013; 68 (10): 26–30.
17. Мироджев Г.К, АвезовС. А., ГиясовМ. М. и др. Интерлейкин-6 и оксид азота в патогенезе портальной гипертензии и декомпенсации цирроза печени. Клиническая медицина. 2012; 1: 47–9.
18. КасьяноваТ. Р., ЛевитанБ. Н., ТитаренкоЮ. Б.Маркеры эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях печени. Кубанский научный медицинский вестник. 2012; 3: 70–4.
19. Amarapurkar A. D., Amarapurkar D. N., Vibhav S. et al. Angiogenesis in chronic liver disease. Ann Hepatol. 2007; 6 (3): 170–3.
20. Остроумова О. Д., Дубинская Р. Э. Старение и дисфункция
Гуляева Инна Леонидовна — д.м.н, доцент, зав. кафедрой патологической физиологии ФГБОУ ВО «ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера» МЗ РФ.
Адрес: ул. Петропавловская, 26, Пермь, Россия, 614990.
источник
ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии»
Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей
и благополучия человека Российской Федерации
14.01.09 – инфекционные болезни Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Макашова В.В.
СОДЕРЖАНИЕ………………………………………………………………………..2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………………..4 ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………….6 Глава 1 Обзор литературы. Современная клинико-лабораторная характеристика хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии
1.1. Современное течение хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии
1.2. Состояние системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различного генеза………………………………. 20 Глава 2. Материалы и методы исследования…………………………. 32 Клиническая характеристика больных хроническими гепатитами и 2.1.
циррозами печени различного генеза…………………………. 32 Лабораторные методы исследования……….……………. ……….37 2.2.
Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами различной этиологии
3.1. Вирусологическая характеристика хронических гепатитов микст-этиологии (ВГС+алкоголь)
3.2. Клинико-биохимические особенности хронического гепатита микст этиологии (ВГС+алкоголь) и хронического гепатита алкогольной этиологии
3.3 Состояние системы гемостаза у больных хроническими гепатитами различного генеза
Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика больных циррозами печени различной этиологии
4.1. Вирусологическая характеристика циррозов печени сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь)
Клинико-биохимические особенности цирроза печени микст 4.2.
(ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии ……
4.3. Состояние системы гемостаза у больных циррозами печени различного генеза
Глава 5. Корреляционный анализ биохимических и гемостазиологических показателей у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ……………………………………………………………………133 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………………153 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМАНДАЦИИ…………………………………………154 ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ОПРОСНИК CAGE………………………………..………..155 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ………………………………………156 Список сокращений АБП – алкогольная болезнь печени А-ВГС – антитела к вирусу гепатита С АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза АТ – агрегация тромбоцитов АЧТВ – активированное частичной тромбопластиновое время АЭ – агрегация эритроцитов Бобщ – общий билирубин Бпр – прямой билирубин ВГВ – вирус гепатита В ВГС – вирус гепатита С ВН – вирусная нагрузка ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ГГТП – гамма-глютамилтранспептидаза ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома ДВС-синдром – синдром внутрисосудистого свертывания крови ДД – Д-димеры ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ИФА – иммуноферментный анализ МНО – международное нормализованное отношение ПВТ – противовирусная терапия ПТИ – протромбиновый индекс ПЦР – полимеразная цепная реакция РНК – рибонуклеиновая кислота СЗП – свежезамороженная плазма УЗИ – ультразвуковое исследование ФВ – фактор Виллебранда ХВГ – хроничексий вирусный гепатит ХГ – хронический гепатит ХГА – хронический гепатит алкогольной этиологии ХГВ – хронический вирусный гепатит В ХГМ – хронический гепатит микст (ВГС+алкоголь) ХГС – хронический гепатит С ЦП – цирроз печени ЦП-ХГА – цирроз печени в исходе хронического алкогольного гепатита ЦП-ХГМ – цирроз печени в исходе хронического гепатита микст (ВГС+алкоголь) ЩФ – щелочная фосфатаза ЭКГ – электрокардиограмма eNOS — эндотелиальная синтаза оксида азота ET-1 – эндотелин-1 HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В iNOS — индуцибельная синтаза оксида азота nNOS — нейрональная синтаза оксида азота NO — оксид азота NOS — синтаза оксида азота NOх – суммарная концентрация нитратов и нитритов
Актуальность Хронические вирусные гепатиты в России и в мире отнесены к наиболее социально-значимым заболеваниям. Это обусловлено их широким распространением среди трудоспособного населения, прогредиентным течением, недостаточной эффективностью противовирусной терапии. Среди вирусных гепатитов вирус гепатита С (ВГС) обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом. Хронический гепатит С (ХГС) представляет собой серьезную проблему для здравоохранения и наносит значительный ущерб экономике страны в связи с высокой стоимостью лечения осложнений, ранней инвалидизацией и преждевременной смертью больных. Так, по данным ВОЗ вирусом гепатита С ежегодно инфицируются 3–4 миллиона человек [7, 16, 23, 41, 89, 96, 116].
Согласно отчету референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора за 2014 г. в РФ отмечаются стабильно высокие уровни заболеваемости впервые выявленными хроническими формами гепатитов (51,7 на 100 тыс.), прежде всего хроническим гепатитом С (39,9) и хроническим гепатитом В (11,3). Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) по г. Москве в 2014 г. составила 73,5 на 100 тыс. населения и превысила среднероссийский показатель (51,7) в 1,4 раза. Зарегистрировано 8756 случаев ХВГ, в том числе ХГВ
– 1421 случаев (11,9), ХГС – 7279 случаев (61,1) с превышением среднероссийского показателя в 1,5 раза [66].
По данным ВОЗ около 2 миллиардов человек на земном шаре употребляют спиртные напитки и 76,3 миллионов имеют заболевания, связанные с употреблением алкоголя. У 15-20% людей, длительно злоупотребляющих спиртными напитками, развивается гепатит или цирроз печени [3].
Исследования ВОЗ национального бремени болезней показали, что цирроз печени как причина смерти занимает 10-е место в мире и 6-е место в России. За период с 2002 по 2013 г. в России ежегодная смертность от алкогольной болезни, включая алкогольный цирроз печени (ЦП), составила 16,3%, что в 3,5 раза выше, чем в США и других экономически развитых странах. Частота ЦП алкогольной этиологии по результатам аутопсии за 2010–2013 гг. в 2 раза выше, чем ЦП другой этиологии [19].
Как полагают многие исследователи, гепатотропные вирусы, в частности ВГС, в первую очередь способствуют развитию тяжелых форм алкогольной болезни печени (АБП) [54, 56]. По данным исследований Хазанова А.И.
летальность чаще регистрировалась в исходе полиэтиологических ЦП по сравнению с моноэтиологическими: при ЦП в исходе ХГС в 27,3%, ЦП алкогольного генеза – в 39%, ВГС + алкоголь – в 76,9%. По мнению автора, токсические дозы алкоголя, употребляемые значительной частью населения страны, являются существенной причиной депопуляции. [85, 88].
В патогенезе хронических гепатитов и прогрессировании их в цирроз печени большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки синусоидов и дисфункцией эндотелия. [92].
Вместе с тем, известно, что поражение ткани печени влияет на функцию системы регуляции агрегатного состояния крови, так как все факторы свертывания и фибринолиза, в основном, синтезируются в печени. Характер нарушений системы гемостаза при патологии печени сложен, часто непредсказуем и касается всех звеньев гемостаза. При хронических диффузных заболеваниях печени нередко наблюдается состояние гипокоагуляции крови в системном кровотоке с риском развития геморрагического синдрома и состояние гиперкоагуляции, что может привести к внутри- и внепеченочным тромбозам, легочной эмболии, портопульмонарной гипертензии, спонтанному бактериальному асцит-перитониту [67, 79, 152].
В связи с этим является целесообразным исследование гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии.
Цель исследования Выявить особенности клиники и нарушений в системе гемостаза и определить их взаимосвязь с биохимическими изменениями при гепатитах и циррозах печени сочетаннной (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии.
1. Дать сравнительную характеристику клинико-биохимических показателей у больных хроническими гепатитами микст (ВГС+ алкоголь) и алкогольной этиологии.
2. Выявить клинико-биохимические особенности у пациентов с циррозами печени микст (ВГС+алкоголь) и алкогольного генеза и дать их сравнительную оценку.
3. Определить изменения в системе гемостаза у больных хроническими гепатитами сочетанной (ХГС+ алкоголь) и алкогольной этиологии.
4. Выявить нарушения в системе гемостаза у пациентов с циррозами печени различного генеза.
5. Провести корреляционный анализ и установить корреляционные взаимосвязи между биохимическими показателями, основными параметрами системы гемостаза при хронических гепатитах и циррозах печени микст (алкоголь+ВГС) и алкогольной этиологии.
Научная новизна Впервые в динамике получены комплексные сравнительные данные по клиническим, биохимическим и гемостазиологическим показателям у больных хроническими гепатитами и циррозами печени сочетанной (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии, находившихся на стационарном лечении.
Впервые проведенное сравнение распространенности генотипов у больных хроническими гепатитами и циррозами печени смешанной этиологии (ВГС+алкоголь) выявило более частое обнаружение вируса гепатита С 3 генотипа и низкой степени его репликации.
Впервые проведен детальный анализ в зависимости от степени активности каждого биохимического и гемостазиологического показателя у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии, который выявил максимальную степень их выраженности при циррозе печени класса В сочетанной этиологии и при циррозе печени класса С алкогольного генеза.
Практическая значимость Определены гемостазиологические критерии течения хронических гепатитов: значимо высокая активность фактора Виллебранда при хронических гепатитах сочетанной этиологии, достоверно низкая агрегация эритроцитов при алкогольном генезе.
Разработан дополнительный прогностический критерий течения хронического гепатита микст этиологии.
Разработан дифференциально-диагностический критерий определения класса цирроза печени алкогольной этиологии.
Внедрение результатов работы в практику Результаты работы планируются внедрить в научную и практическую работу клинико-диагностического отделения ФБУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, ГКУЗ Инфекционная клиническая больница №2 ДЗ г. Москвы.
Апробация работы и публикации Основные положения работы были представлены и обсуждались на Международном конгрессе хирургов и гастроэнтерологов Евразии (Баку 2011 год), на V Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики»
По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 — в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Работа апробирована на заседании апробационной комиссии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора 25 июня 2015 года.
Личный вклад Автор принимала непосредственное участие в сборе анамнеза, осмотре и ведении больных, сама определяла количество Д-димеров, а также частично определяла агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.
Автором лично проведена оценка клинико-биохимических, вирусологических и гемостазиологических показателей; подготовлен аналитический обзор зарубежной и отечественной литературы, осуществлен отбор методов исследования и статистическая обработка полученных результатов; проведен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, пять глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 102 отечественных и 91 зарубежных источников. Материалы проиллюстрированы 48 таблицами, 5 рисунками, 12 выписками из истории болезни.
Глава 1. Современная клинико-лабораторная характеристика хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии
1.1. Современное течение хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии Эпидемиологическая ситуация по хроническим гепатитам изменилась с начала 1980–х годов. Если раньше преобладала заболеваемость вирусным гепатитом В, то в генезе поражения печени на современном этапе является ВГС, а также сочетанное действие вируса и алкоголя /или опиатов [4, 10].
Около 3% населения планеты инфицировано вирусом гепатита С, большинство из которых – молодые люди трудоспособного возраста [118].
Согласно оценкам ВОЗ ежегодно от связанных с гепатитом С болезней печени умирают 350 000-500 000 человек [23].
Связь употребления алкоголя с развитием цирроза печени впервые установлена в 1793 г. M. Baillie и несмотря на открытие в последние десятилетия множества этиологических факторов заболеваний печени, на сегодняшний день одним из ведущих из них остается алкоголь [58]. После острых и хронических вирусных заболеваний печени второе место занимает патология печени алкогольного генеза [18]. По другим данным злоупотребление алкоголем является основной причиной хронических заболеваний печени в экономически развитых странах. Заболевание печени, возникающее на фоне длительного и систематического употребления алкоголя, называется алкогольная болезнь печени (АБП) [11, 58, 138, 166].
По данным Роспотребнадзора, вклад случаев смерти от АБП в причины смерти от всех болезней печени составляет 53,0% [9].
Большинство исследователей считает, что прием 40-80 г этанола в день на протяжении 10-12 лет может привести к развитию алкогольной болезни печени (АБП). Тем не менее, есть данные о том, что от тяжелых поражений печени (гепатита и цирроза) страдает менее 50% лиц, злоупотребляющих алкоголем. Это свидетельствует о вовлеченности в патогенез АБП наследственных и средовых факторов [43, 18].
По данным Барышниковой Н.В., у лиц, потребляющих крепкие спиртные напитки или смешанный алкоголь, риск развития АБП выше, чем у людей, потребляющих преимущественно красные сухие вина [9].
АБП проявляется в виде 4 нозологических форм: алкогольный стеатоз, алкогольный гепатит, алкогольный фиброз печени, алкогольный цирроз печени [1, 11, 18, 19, 65, 89,]. Выделяют 4 варианта течения алкогольного гепатита:
бессимптомное, желтушное, холестатическое, фульминантное. Наиболее часто встречаемая форма – желтушная. Больные при этой форме АБП предъявляют жалобы на тошноту, рвоту, метеоризм, желтуху, повышение температуры тела.
Достаточно редко (в 13% случаев) развивается холестатическая форма, которая является самой тяжелой (летальность около 50–60%). Эта форма характеризуется появлением жалоб на кожный зуд, желтуху, потемнение мочи, обесцвечивание кала. Фульминантная форма носит молниеносный характер и является следствием массивного некроза гепатоцитов, прогностически крайне неблагоприятна. Клиника характеризуется быстрым нарастанием желтухи, высокой лихорадкой, спутанностью сознания, проявлением печеночного запаха изо рта, нарастанием отечно-асцитического синдрома [1, 19, 30, 56, 62, 87, 188].
При объективном осмотре у больных алкогольным гепатитом обнаруживаются стигмы длительного злоупотребления алкоголем:
телеангиоэктазии, выпадение волос на теле, пальмарная эритема, снижение мышечной массы тела, атрофия яичек, контрактура Дюпюитрена, признаки феминизации, увеличение околоушных слюнных желез, расширение капиллярной сети, одутловатость лица [2, 35, 51, 112].
К характерным лабораторным признакам алкогольного гепатита относится повышение уровня сывороточных трансаминаз.
Течение и прогноз алкогольного гепатита зависят от тяжести нарушений функции печени и выраженности гистологических изменений. Клиническими показателями плохого прогноза служат энцефалопатия, асцит и почечная недостаточность. Подтвержденная инфекция вируса гепатита С существенно ухудшает функцию печени. 4-летняя выживаемость больных с отрицательными вирусными маркерами составляет 49%, а при наличии антител к ВГС выживаемость снижается до 24% [56].
Алкогольная болезнь печени является третьей по частоте причиной развития ГЦК. Например, в США в 15% случаев ГЦК наблюдается у лиц, длительно и регулярно злоупотребляющих алкоголем, а именно – при употреблении более 80 г в день на протяжении 10 лет [76].
Азжаргал Б. и соавторы, обследовав 26 больных алкогольным гепатитом, 39 пациентов с ВГВ, 11 с ВГС, выявили, что в группе пациентов с алкогольным гепатитом показатели активности АСТ, AЛT, соотношение AСT/AЛT, ГГТП, и содержание общего билирубина были существенно выше, а уровень альбумина ниже по сравнению с группами ВГВ и ВГС. У большинства больных с заболеванием печени соотношение AСT/AЛT составляло 1 или ниже, тогда как у группы с алкогольным гепатитом этот показатель достигал 2 и более [3].
По результатам исследований Попова С. С., который анализировал биохимические параметры крови у 50 больных ХГА в стадии обострения при проведении базисной и комбинированной терапии с эпифамином, уровень АЛТ у больных при поступлении в стационар был выше в среднем в 1,3 раза, АСТ – в 1,2 раза, содержание общего билирубина – в 1,4 раза по сравнению с нормой. [70].
Интересные данные получены в исследовании J.S. Tolstrup и соавторов [175], под наблюдением которых в течение 10 лет находились 26909 мужчин и 29626 женщин в возрасте 55-65 лет. Авторы выявили, что однократный прием в неделю (например, в выходные дни) больших доз спиртных напитков более опасен, чем прием этой же суммарной дозы в течение нескольких дней.
В последнее время все чаще встречается сочетание ХГС с АБП [6, 73, 114]. В России у больных с АБП частота инфекции ВГС составляет более 40% [55]. По другим данным у 25-30% больных ХГС имеется хроническая интоксикация алкоголем [77] Масштаб распространенности хронического гепатита сочетанной этиологии (ВГС + алкоголь) в РФ оценить крайне трудно, из-за отсутствия регистрации.
По мнению многих авторов, прием «опасных» доз алкоголя ухудшает течение и прогноз ХГС [6, 30, 34, 84, 87, 132, 147]. Результаты влияния нетоксических и токсических доз алкоголя для человека приведены в табл. 1 [87].
По данным Белобородовой Е.В. [10], сочетанная вирусно-алкогольная этиология заболевания у подавляющего большинства пациентов (ВГС — 82,4%, ВГB
–58,3%) обусловливала развитие синдрома цитолиза. Злоупотребление алкоголем в высоких дозах (в среднем 70 г этанола в день) и продолжительное по времени (в среднем 11 лет) значительно отягощало течение ХГС и ХГВ, вызывая развитие более тяжелого фиброза печени, высокую частоту цирроза (ВГС — в 3 раза, BГВ — в 2 раза чаще) и быстропрогрессирующий вариант течения заболевания у большинства больных (57%) с сокращением сроков формирования цирроза печени почти в 2 раза (11,7 лет). Употребление малых доз этанола не влияло на тяжесть фиброза и активность процесса в печени при хроническом течении вирусных гепатитов.
Знойко О. О. [32] в результате морфологического исследования пунктата печени у 380 больных ХГС (из них 34 пациента, злоупотребляющих алкоголем) выявила, что фиброз печени 3-4 степени (по критериям Knodell) регистрируется
По результатам исследований Маевской М.В. и соавторов [55], куда были включены больные гепатитом сочетанной этиологии (ВГС + алкоголь, медиана для среднего количества принимаемого в день алкоголя 65,4 г чистого этанола), биохимические показатели, отражающие воспалительную активность печеночного процесса, были выше, чем при ХГС. При этом достоверных различий в уровне АЛТ не получено, а активность АСТ, ГГТП у больных гепатитом сочетанной этиологии были достоверно выше. Коэффициент де Ритиса при гепатитах сочетанной этиологии был выше, чем при ХГС. Несмотря на отсутствие достоверных различий в степени выраженности фиброза у больных гепатитом сочетанной этиологии (1 группа) и ХГС (2 группа), их распределение по тяжести заболевания показало, что в первой группе фиброз II и III степени диагностировался достоверно чаще, чем во второй группе (46,7% против 26%). Автор делает вывод, что при сочетанном действии алкоголя и ВГC наблюдается более тяжелое повреждение печени [55].
По данным диссертационной работы Пурлик И. Л. [72], который изучал клинико-патоморфологические особенности у 520 больных хроническими вирусными гепатитами, (из них хронический гепатит сочетанной этиологии (ВГС+алкоголь) – 76 случаев), желтуха, желудочная диспепсия, проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни наиболее часто регистрировались при ХГС в сочетании с алкогольной болезнью печени. Алкогольная зависимость у больных ХГС определяла более высокую частоту ожирения, миокардиодистрофии, полинейропатии, энцефалопатии, а также способствовала утяжелению цитолиза, иммуно-воспалительного синдрома, гипербилирубинемии и холестаза в сравнении с больными ХГС.
Таким образом, в литературе имеется достаточно много исследований, посвященных хроническим гепатитам вирусной (ВГС, ВГВ), сочетанной (ВГС+алкоголь, ВГВ+алкоголь) и алкогольной этиологии. Практически отсутствуют клинико-лабораторные данные у больных ХГ сочетанного (ВГС+алкоголь) и алкогольного генеза в сравнительном аспекте и в динамике заболевания – в остром периоде и в стадии ремиссии.
Наиболее частыми причинами развития ЦП являются хроническая интоксикация алкоголем (по разным данным от 40–50% до 70–80%) и вирусные гепатиты (прежде всего гепатит С), а также неалкогольный стеатогепатит и аутоиммунные процессы (первичный билиарный цирроз) [12, 28, 56, 59].
Клинические проявления ЦП чрезвычайно многообразны. Заболевание может манифестировать как острый гепатит или как хроническое активное воспалительное поражение печени, или же в течение нескольких лет и даже десятилетий может оставаться абсолютно бессимптомным и впервые проявляться осложнениями (например, кровотечениями из варикозных вен пищевода или развитием ГЦК). Примерно у 20% больных диагноз ЦП первично устанавливается посмертно на аутопсии [14, 56].
Около половины больных ЦП предъявляют неспецифические жалобы.
Классическая клиническая картина с типичными печеночными знаками (лакированный язык, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена, заеды в уголках рта, гинекомастия) выявляется у больных с манифестными формами ЦП. Одним из часто встречающихся симптомов при ЦП является варикозное расширение вен желудочно-кишечного тракта, кровотечение из которых в связи с частотой смертельных исходов служит наиболее серьезным его осложнением. Может наблюдаться рефлюкс-эзофагит, возникающий вследствие повышенного внутрибрюшного давления при асците и хронический гастрит, обусловленный воздействием токсичных продуктов и рядом факторов, возникающих при портальной гипертензии. Поражение поджелудочной железы у больных ЦП часто протекает по типу панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью (стеаторея, слабость, похудение) и гипергликемией. Всегда при ЦП наблюдаются психические расстройства, обусловленные длительной интоксикацией ЦНС и развитием токсической энцефалопатии. [14, 56, 68].
В биохимическом анализе крови примерно у 40% больных уровень билирубина остается в пределах нормы. Активность трансаминаз в большинстве случаев умеренно повышена или же в норме. Уровень ГГТП в сыворотке, как правило, повышен. Характерна гипоальбуминемия. В ОАК наблюдается тромбоцитопения и, нередко, постгеморрагическая анемия [56, 102].
Цирроз печени – частая причина снижения и потери трудоспособности, а также летальности в молодом возрасте [28, 56, 59, 75, 102 ].
M. Wiese в своей работе изучал течение циррозов печени вирусной этиологии (ВГС) у 420 женщин в течение 20 лет. Через 20 лет у 70% из них были обнаружены анти-HCV, почти у 50% – РНК HCV, но только у 0,4% – ЦП [189].
Некроз гепатоцитов при ЦП алкогольной этиологии обусловлен непосредственным токсическим действием ацетальдегида (метаболита метанола).
При хроническом употреблении алкоголя наблюдается персистенция повышенных уровней ацетальдегида, обусловливающая накопление жирных кислот и триглицеридов в гепатоцитах, что ведет к развитию жировой дистрофии печени.
Этот процесс сопровождается стимуляцией синтеза коллагена и разрастанием фиброзной ткани, что в конечном итоге приводит к ЦП [28].
Клиническая картина алкогольного цирроза печени существенно не отличается от цирроза другой этиологии. Прогноз определяется, в первую очередь, дальнейшим поведением пациента: при продолжении приема алкоголя 5-летняя выживаемость при компенсированном циррозе снижается с 89 до 68% [163].
Гепатоцеллюлярная карцинома развивается в 5–15% случаев алкогольного цирроза печени [137].
По данным исследований Маевской М. В. [54] из 51 больного ЦП алкогольного генеза более чем у 70% манифестация болезни произошла на стадии ЦП, который до этого протекал скрыто. Сопутствующая инфекция вирусами гепатитов В и С не влияла на клиническую картину алкогольного ЦП, однако приводила к более высоким показателям активности сывороточных трансаминаз.
Случаи ГЦК были выявлены только у больных ЦП в исходе хронического гепатита сочетанной этиологии (вирус+алкоголь) и пациентов с вирусным ЦП. Среди обследованных пациентов именно алкоголь, независимо от вирусной инфекции, приводил к декомпенсации заболевания, он же служил причиной смерти в короткие сроки от его начала вследствие печеночной недостаточности.
Этиологический профиль ЦП с летальным исходом у 947 стационарных больных в период 1996 – 2005 гг. изучал Бобров А.Н. с соавторами. Авторы выявили, что среди умерших алкогольные циррозы составили 63,4%, вирусные – 18,3%, криптогенные – 9,7%. Наименьшая средняя продолжительность жизни отмечалась при ЦП алкогольной этиологии – 54,9 года. Средняя продолжительность жизни у 213 больных вирусным ЦП (ВГС) – 73,5±3,5 т. е. была больше, чем при алкогольном циррозе. Наименьший показатель летальности (2,8%) и наибольшая продолжительность жизни при ЦП вирусной этиологии (ВГС), что свидетельствует о более медленном прогрессировании фиброза и цирроза у таких пациентов [13].
Toshikuni N. и соавторы в своих исследованиях наблюдали за 75 пациентами с алкогольным ЦП и 152 больных ЦП в исходе ХГС. Риск развития ГЦК был ниже при алкогольном ЦП, чем при вирусном ЦП. По их мнению, воздержание от алкоголя имеет важное значение для улучшения выживаемости больных алкогольным ЦП [177].
Bedogni G и соавторы, обследовав 139 больных ХГС и 61 пациента с ХГВ, выявили, что прием более 30 г этанола в день предрасполагает к ЦП в группе ХГС и увеличивает риск летальности в обеих группах (ХГС и ХГВ) [109].
Аналогичные данные получены в результате исследований Poynard T, который изучал темп развития ЦП у 2235 больных ХГС. Автор выявил, что у мужчин перенесших гепапит С в возрасте старше 40 лет и употреблявших более 50 г этанола в день, цирроз печени развивался в течение 13 лет, в то время, как при ХГС трансформация в ЦП происходила в среденем в течение 30 (28-32) лет. [164].
В настоящее время большинство авторов признают, что алкогольновирусные ЦП относятся к наиболее быстро прогрессирующим вариантам заболевания, они превосходят по показателям летальности моноэтиологические формы в среднем на 50%. У больных этой группы наиболее часто развивается первичный рак печени [49, 86, 131, 164].
Таким образом, в литературе имеется достаточно много исследований, посвященных циррозам печени (ЦП) в исходе алкогольной болезни печени, меньше работ по ЦП в исходе вирусных и совсем мало в исходе микст-гепатитов.
Практически отсутствуют клинико-лабораторные данные у больных ЦП различной этиологии в сравнительном аспекте. Все это обусловливает дальнейшее изучение клинико-лабораторных особенностей хронических гепатитов и циррозов печени микст (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии.
1.2. Состояние системы гемостаза при хронических гепатитах и циррозах печени различного генеза В последние годы были достигнуты значительные успехи в изучении системы гемостаза при многих патологических состояниях. Однако эти данные недостаточно активно используются в клинической практике и во многих случаях исследуются лишь определенные рутинные показатели системы гемостаза.
Печень является главным компонентом системы гемостаза, так как все факторы свертывания и фибринолиза, в основном, синтезируются в печени и постоянно циркулируют в плазме крови в неактивной форме зимогенов.
Следовательно, выраженность нарушений коагуляциянной системы зависит от степени поражения ткани печени [64, 67, 91, 136, 144, 182].
При патологии печени отмечается нарушение микроциркуляции в виде изменения просвета артериол, венул или синусоидов печени, агрегации эритроцитов, потери фенестр, синусоидальной капилляризации, что способствует ее дисфункции и приводит к значительным нарушениям печеночного кровообращения, развитию ишемии и некроза печеночной ткани с последующим фиброзированием печени. [40, 93, 97, 143].
В литературе имеется много работ, описывающих увеличение содержания эндотелиальных маркеров — оксида азота и эндотелина-1 в крови при хроническом гепатите и циррозе печени различной этиологии [20, 37, 117, 119, 157, 158, 174, 190].
A. Curgunlu вместе с соавторами выявили увеличение содержания суммарной концентрации нитратов и нитритов (NOx) и эндотелина-1 (ET-1) в крови у всех больных ЦП различного генеза – (ВГВ-11 человек, ВГС-4, алкогольный генез – у 4, аутоиммунная этиология — у 9 пациентов) по сравнению с показателями здоровых лиц. Уровень ET-1 у больных ЦП увеличивался от класса А к классу С по ЧайлдПью, а концентрация NOx значимо не различалась между классами по Чайлд-Пью.
Более того, уровень данных показателей регистрировался выше у пациентов с ЦП в стадии декомпенсации (наличие асцита) по сравнению с ЦП в стадии компенсации (без асцита) и обнаружилась сильная корреляционная связь между ET-1, NOx и степенью варикозного-расширения вен пищевода [117].
A.E. Parvu и соавторы [157], изучавшие содержание NOх у 92 пациентов с хроническими заболеваниями печени, выявили незначительное повышение уровня данного показателя при ХГС по сравнению с алкогольным стеатогепатитом и ХГВ.
Среди больных ЦП класса А по Чайлд-Пью наибольшие значения NOх регистрировались в группе ЦП алкогольной этиологии, чем при ЦП в исходе ХГС и ХГВ. Однако в группе пациентов ЦП класса В и С по Чайлд-Пью уровень NOх был выше при ЦП в исходе ХГС, чем при ЦП в исходе алкогольного и вирусного гепатита В.
Следует отметить, что в литературе имеются противоречивые данные о снижении концентрации NOx и эндотелина-1 при хронических гепатитах и циррозах печени [94, 113, 153].
Щекотова А.П. в своей диссертационной работе изучала функциональное состояние эндотелия у 180 больных (ХГС – 100 человек, ЦП в исходе ХГС – 50, желчнокаменная болезнь – 30). Автор выявила достоверное снижение при ХГ и ЦП уровни выработки оксида азота в сочетании с повышением концентрации эндотелина-1, причем этот дисбаланс был более значимым при ЦП [93].
Есть интересные исследования, проведенные Oekonomaki E. с соавторами [153], в которых изучался уровень оксида азота после употребления 80 г алкоголя у 13 больных ХВГ, 8 пациентов с компенсированным вирусным ЦП, 15 больных компенсированным ЦП алкогольного генеза и у 7 здоровых лиц. Уровень оксида азота определялся до и через 2, 12, 24 ч после употребления алкоголя. Авторы выявили увеличение содержания оксида азота через 12 часов у всех больных хроническими заболеваниями печени и у здоровых лиц. Однако у больных ХВГ и здоровых лиц уровень оксида азота возвращался к исходному уровню через 24 часа, а у пациентов с ЦП алкогольной этиологии данный показатель оставался на стабильно повышенном уровне.
Данные о корреляционных связях между маркерами эндотелиальной дисфункции и активностью хронических заболеваний печени в литературе немногочисленны и противоречивы. Положительная корреляционная связь между содержанием оксида азота в крови и активностью АЛТ описывается в работах Wang H.M. [186] и Tong Q. [176]. Щекотова А.П в своей работе выявила достоверные отрицательные корреляционные взаимосвязи оксида азота c активностью АЛТ у больных ХГ и ЦП [93]. М. Гиясова и соавт. [24] отрицают взаимосвязь уровня оксида азота с активностью воспалительного процесса в печени.
Функциональное состояние эндотелия отражает и активность фактора фон Виллебранда (ФВ), принадлежащего к семейству адгезивных белков, который выступает в качестве реологического клея, своеобразного моста, соединяя рецепторы тромбоцитарной мембраны с субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда, выполняя тем самым главную посредническую роль во взаимодействии компонентов плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [5, 8, 16, 29, 141].
По результатам работ Щекотовой А.П., Булатовой И.А., Armando Tripodi известно, что у большинства больных ХГС наблюдается увеличение уровня фактора Виллебранда в плазме крови как свидетельство повреждения эндотелия сосудов. Более выраженное его повышение установлено при ЦП в исходе ХГС [16, 38, 95, 178].
Богушевич С. А. в своих исследованиях выявила повышение уровня ФВ при ЦП вирусной, алкогольной, вирусной+алкогольной и вирусной этиологии с сопутствующим хроническим описторхозом (ХО) в два раза по сравнению с нормой. Наиболее высокая активность ФВ наблюдалась у больных ЦП только вирусной этиологии. Статистически значимых отличий по данному показателю у больных ЦП смешанной этиологии, вирусного и алкогольного генеза не выявлено.
T. Lisman повышение активности ФВ при заболеваниях печени объясняет «феноменом компенсации» для улучшения контакта тромбоцитов с сосудистой стенкой в условиях тромбоцитопении, так как у больных ЦП параллельно увеличению уровня ФВ, наблюдалось снижение активности связывания тромбоцитов с коллагеном и ристоцетином. [139].
Патогенетическая роль ФВ хорошо изучена у пациентов с поражением сердца и сосудов, много работ по его изучению при острых и хронических заболеваниях печени [107, 128, 134, 135, 139, 145]. Однако исследования активности ФВ в сравнительном аспекте у больных алкогольными гепатитами и гепатитами сочетанной этиологии и ЦП в исходе этих гепатитов в доступной литературе единичны.
Таким образом, оксид азота и фактор Виллебранда могут служить косвенными критериями функции эндотелия. Определение в крови этих показателей является одним из важных методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции [74].
Наиболее частым проявлением патологии тромбоцитарного звена гемостаза при заболеваниях печени является снижение количества клеток в периферической крови, нарушение агрегационной способности тромбоцитов и функционирования отдельных систем внутриклеточного аппарата.
При наличии спленомегалии у больных хроническим гепатитом С и В зарегистрировано более выраженное снижение количества тромбоцитов, чем у пациентов без спленомегалии, что может быть следствием усиления секвестрации кровяных пластинок в селезенке. Есть данные об уменьшении селезеночного объема тромбоцитов с увеличением их количества в крови после проведения частичной эмболизации селезеночной артерии или трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования у больных ЦП [103, 105, 151].
Большов А.В., Третьяк С.И. [15] провели изучение гемостазиограмм 30 пациентов с ЦП, перенесших удаление селезенки. Авторы отмечали, что после спленэктомии у больных ЦП с 1-х по 14-е сутки происходит постепенное увеличение числа тромбоцитов, нормализация их агрегационных свойств, а также достоверное повышение показателей ретракции и гемостатической полноценности сгустка.
Причинами тромбоцитопении может являться гипопродукция тромбопоэтина печеночной тканью [173] и иммунные процессы, в частности, повышенная продукция антитромбоцитарных антител, приводящих к сокращению времени жизни клеток [61, 120, 149, 160, 161, 169, 193]. Есть и противоречивые данные об отсутствии взаимосвязи антитромбоцитарных антител с тромбоцитопенией при патологии печени [123, 156].
Имеются сведения о наличии взаимосвязи генотипа ВГС и высокой виремии со снижением количества тромбоцитов, что может свидетельствовать о возможном прямом влиянии вируса на тромбоцитопоэз [38, 40, 39, 150]. Также установлена отрицательная корреляционная связь между степенью фиброза печени и снижением количества тромбоцитов. [103, 125, 130, 148, 183].
Известно, что снижение количества тромбоцитов в периферической крови при хронических заболеваниях печени максимально выражены при цирротическом процессе [14, 39, 40, 41, 93, 110, 133, 155].Имеются данные, что этиология ЦП (вирусная, алкогольная) или тип гепатотропного вируса не влияют на уровень снижения тромбоцитов в крови, что косвенно характеризует определяющую роль в этом процессе печеночной дисфункции [39, 98, 99, 100, 154, 155]. Однако есть сведения о том, что тромбоцитопения при алкогольном ЦП может быть обусловлена прямым токсическим воздействием этанола на мегакариоциты, либо непосредственно на тромбоциты. Причиной тромбоцитопении при алкогольном ЦП может быть дефицит фолиевой кислоты, возникающий на фоне алкогольной интоксикации, а также уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов под влиянием этанола [36, 122, 191]. В пользу этого свидетельствует восстановление содержания клеток после прекращения употребления алкоголя [154].
Манифестация тромбоцитопении по данным некоторых авторов в виде геморрагического синдрома проявляется редко [168]. S.K. Rajan и соавт. в течение 4,5 лет наблюдали за пациентами с хронической тромбоцитопенией: у 76 (30%) больных из 250 был диагностирован ХГС. У 25% пациентов с хроническим гепатитом с ВГС-ассоциированной тромбоцитопенией выявили наличие симптомов кровоточивости [165].
При заболеваниях печени изменения тромбоцитарного звена гемостаза касаются также адгезивной и агрегационной способности клеток.
Как правило, при патологии печени наблюдается ослабление адгезивноагрегационных и ретрактильных свойств тромбоцитов. Оно может быть обусловлено, например, репликацией ВГС или ВГВ в клетках костномозгового микроокружения или их присутствием в тромбоцитах [27, 42, 50, 57, 78].
По данным исследований С.Н. Соринсона и В.Е. Козулина [80], у 220 обследованных больных вирусным гепатитом дисфункция тромбоцитарного звена гемостаза заключалась в значительном уменьшении количества клеток, снижении интенсивности и удлинении времени адгезии и агрегации.
Ягода А. В. с соавт. [101], обследовав 99 больных ХВГ и 26 больных ЦП, показали взаимосвязь между снижением агрегации тромбоцитов и степенью гепатоцеллюлярной дисфункции, которая имела максимальную степень отклонения от нормы при прогностически тяжелых вариантах цирроза печени.
Имеются аналогичные данные по выявлению корреляции между изменениями агрегации тромбоцитов в ответ на АДФ и степенью ухудшения гепатоцеллюлярной функции, что подтверждает факт взаимосвязи между функцией печени и агрегацией тромбоцитов [161, 167].
Исследования Богушевич С. А., под наблюдением которой находились 37 больных ЦП вирусной этиологии, 51 больной ЦП вирусной+алкогольной этиологии и 17 пациентов с ЦП вирусной этиологии+хронический описторхоз, показали, что при ЦП смешанной (вирусной и алкогольной) этиологии изменения агрегационных свойств тромбоцитов менее выражены, по сравнению с алкогольным и вирусным ЦП. При изучении индуцированной агрегации тромбоцитов самые значительные изменения отмечались в группе больных ЦП алкогольной этиологии вне зависимости от вида и концентрации индуктора [14].
А. А. Макаревич и соавторы изучали активность тромбоцитов у 65 больных ЦП с учетом гиперспленизма и портальной гипертензии. Авторы отмечали влияние активности цирротического процесса на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов. По их данным, адгезивность клеток значительно возрастала в фазе обострения цирроза и понижалась вне активности цирротического процесса. При параллельном определении адгезивноагрегационных свойств в периферической и печеночно-воротной крови было выявлено преобладание функционально активных тромбоцитов в печеночноворотной крови при ЦП с гиперспленизмом, в то время как у больных ЦП без гиперспленизма разница была менее существенна [57].
Есть данные о наличии отрицательной корреляционной связи АТ (с АДФ) с оксидом азота и количеством тромбоцитов и положительной – с ФВ, десквамированными эндотелиацитами [93].
Свой вклад в систему гемостаза вносят и эритроциты, благодаря своим реологическим свойствам [60]. Так как эритроциты занимают существенную часть объема крови (
45 %), от их концентрации и реологических свойств зависит вязкость крови в целом. Участвуя в транспорте кислорода к тканям и выводя углекислый газ из организма, эритроциты играют важную роль в нормальном функционировании организма. Повышенная агрегационная способность эритроцитов наряду с изменением деформационных свойств клеток способствует нарушению тока крови в сосудах микроциркуляторного русла и может быть одной из причин уменьшения числа функционирующих артериол и капилляров. Утрата целостности эндотелиального слоя создает дополнительные условия для прогрессивного ухудшения реологических свойств крови [17, 82].
Агрегация эритроцитов – обратимое взаимодействие клеток в виде монетных столбиков (агрегаты), приводящее к их временному совместному передвижению.
Процесс агрегации-дезагрегации в норме происходит непрерывно, обуславливая нормальную текучесть крови [45, 47, 60].
При патологии печени происходит изменение структур мембран эритроцитов изменение проводимости, снижение интегрального заряда на поверхности мембраны эритроцитов. Электростатическое отталкивание между эритроцитами при снижении величины заряда уменьшается, легче возникают агрегаты между условно положительными и отрицательными эритроцитами. Они агрегируют по схеме: один положительный эритроцит агрегирует с 1–10 отрицательными [45, 47].
При алкогольном поражении печени (АПП) в основе развития синдрома внутрисосудистой клеточной агрегации лежит снижение отрицательного заряда эритроцитов. Данные литературы говорят о взаимозависимости электрических, вязкоупругих характеристик эритроцитов и структуры мембран. Основными компонентами мембран эритроцитов в норме являются свободный холестерин и фосфолипиды. По данным Кручининой М. В. и соавторов, мембраны эритроцитов при алкогольном поражении печени характеризуются увеличением относительного содержания холестериновой фракции, насыщенных жирных кислот, и более низким уровнем общих липидов и фосфолипидов, триглицеридов и эфиров холестерина и ненасыщенных жирных кислот. Снижение содержания триглицеридов в мембранах эритроцитов у больных с алкогольной патологией печени по их мнению связано с недостаточностью ферментных систем печени, в которой синтезируется большинство липидов. А в результате встраивания холестерина в мембрану эритроцитов увеличиваются их размеры, изменяется форма с резким снижением фильтрационной способности, что обуславливает затруднение движения эритроцитов по микроциркуляторному руслу и соответственно происходит нарушение процессов переноса кислорода, что может быть причиной возникновения ишемических состояний. При алкогольной патологии печени изменения эритроцитов приводят к ухудшению микрореологических свойств крови, в связи с повреждением эндотелия сосудов эритроцитарными агрегатами [22, 45, 44, 146, 185].
Индекс агрегации эритроцитов и склонность к гемолизу по результатам работы Кручининой М. В. с соавторами (всего 160 больных с диффузной патологией печени) были наиболее высокими при хронических гепатитах смешанного генеза (вирус+алкоголь), аналогичные данные регистрировались при хроническом злоупотреблении этанолом. При HCV-инфекции эритроциты были более склонны к деструкции по сравнению с HBV-инфекцией. Степень выраженности отклонений нарастала от стадии гепатита к стадии цирроза [45].
Кроме того, авторы выявили, что склонность к образованию агрегатов значительно возрастала по мере нарастания вирусной нагрузки [46].
Бурдули Н.М., Крифариди А.С., изучая влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на гемокоагуляционные показатели у 120 больных хроническим гепатитом, обнаружили гиперагрегацию эритроцитов у большинства пациентов (60%) с хроническими гепатитами, у меньшего числа больных (30%) была гипоагрегационная кривая эритроцитов и лишь у небольшого числа пациентов (10%) авторы регистрировали нормоагрегацию эритроцитов. По их данным низкоинтенсивное лазерное излучение оказывает положительное нормализующее влияние на показатели системы гемостаза независимо от исходного состояния (гиперкоагуляция или гипокоагуляция), не ухудшая исходно нормальные гемокоагуляционные показатели в этих группах, а также оказывает корригирующее действие на агрегационную способность и деформируемость эритроцитов [17].
Как уже было сказано, печень является местом синтеза большинства факторов свертывания крови и их ингибиторов, следовательно, степень нарушения коагуляции зависит от тяжести дисфункции печени [40, 128, 136, 182] Однако при ХГ и ЦП нет ясной картины в отношении динамики показателей коагуляционного гемостаза.
По данным исследований Ghumlas A.K., где под наблюдением находились 258 пациентов с заболеваниями печени (25 человек с острым гепатитом, 128 — с хроническим вирусным гепатитом, 25 — носители вируса гепатита В, 67 – с циррозом печени, 13 – с гепатоцеллюлярной карциномой), АЧТВ было значительно увеличено во всех группах, протромбиновое время – при остром гепатите, циррозе печени и ГЦК, а тромбиновое время – только у больных ГЦК [124].
По результатам работ Gursoy S., у 10 пациентов с ХГС и 5 больных ХГВ показатели фибриногена, протромбинового и тромбинового времени регистрировались в пределах нормы, в группе 35 больных ЦП различной этиологии (аутоиммунная этиология – у 5 человек, ВГС – у 20, ВГВ – у 10) – фибриноген отмечался выше нормы у 37% пациентов, протромбиновое время – у 94%, тромбиновое время наблюдалось в пределах нормы у всех больных. [126].
По данным исследований Tripodi A [180], где под наблюдением находились 87 пациентов с ЦП, отмечалось увеличение показателей протромбинового времени и АЧТВ.
Afifi O.A. в своих исследованиях (25 больных ХГС с тромбоцитопенией, 15 – без тромбоцитопении) выявил пролонгирование протромбинового времени у больных ХГС, особенно у пациентов с тромбоцитопенией [104].
Таким образом, нет однозначного ответа на вопрос об изменении длительности тромбинового времени при патологии печени, хотя, по мнению Корой П.В. [40], описанная функциональная неполноценность фибриногена при хронических заболеваниях печени в работах Caldwell S.H., Senzolo M. [115, 171] теоретически должна приводить к ее пролонгированию. Вопрос об изменении уровня фибриногена также остается открытым: отмечается либо нормальный уровень, либо повышение данного показателя при хронических заболеваниях печени [14, 40, 159, 171].
Следует отметить, что работ, изучавших влияние выраженности клиникобиохимических синдромов патологии печени на коагуляционные показатели, в доступной литературе не обнаружено.
«МЕДИЦИНСКАЯ ГЕОЛОГИЯ: СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ В РОССИИ И СТРАНАХ СНГ Е.Г. Фаррахов, И.Ф.Вольфсон Российское геологическое общество (РосГео) MEDICAL GEOLOGY: STATUS AND PROSPECTS IN RUSSIA AND NIS Evgeny G. Farrakhov, Iosif F. Volfson Russian Geological Society (RosGeo) e-mail: rosgeo@yandex.ru; geo@rosgeo.org УДК55:61(47+57)СНГ Broadly defined, medical geology examines the impact of geologic materials and geologic processes on living organisms. Though medical geology is an emerging discipline. »
«Всероссийское общество развития школьной и университетской медицины и здоровья РОШУМЗ УТВЕРЖДЕНЫ УТВЕРЖДЕНЫ Профильной комиссией на XVII Конгрессе Минздрава России педиатров России по гигиене детей и подростков Москва, 15 февраля 2014 г. 15-16 февраля 2014 г. протокол № 2 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ОБУЧАЮЩИМСЯ КОНТРОЛЬ ЗА СОБЛЮДЕНИЕМ САНИТАРНО-ГИГИЕНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К УСЛОВИЯМ ВОСПИТАНИЯ И ОБУЧЕНИЯ В ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ОРГАНИЗАЦИЯХ Р РОШУМЗ-10-2014 (версия 1.1) ФЕВРАЛЬ 2014. »
«1. Профсоюз сегодня Председатель первичной профсоюзной организации РостГМУ Харламов Евгений Васильевичдоктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник здравоохранения Российской Федерации С 1964 по 1970 год проходил обучение в Ростовском государственном медицинском институте. Закончив аспирантуру, в 1975 году успешно защитил кандидатскую диссертацию. В период обучения и работы в Ростовском государственном медицинском университете активно совмещал профессиональную, педагогическую. »
«Под редакцией Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняевой УЧЕБНИК ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ ВУЗОВ И З Д А Т Е Л Ь С К А Я ГР УППА «ГЭОТАР-Медиа» ПРОПЕДЕВТИКА i ДЕТСКИХ I БОЛЕЗНЕЙ Под редакцией Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняевой УЧЕБНИК ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ ВУЗОВ C D ®) Рекомендуется Учебно-методическим объединени ем по медицинскому и фармацевтическому образо ванию вузов России в качестве учебника для сту дентов медицинских вузов Москва ИЗД АТЕЛЬСКАЯ ГРУППА «ГЭОТАР-Медиа» УДК 616-053.2(075.8) Б Б К 57.33я73 П81 Авторский. »
«Министерство здравоохранения Российской Федерации Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (НП «НАСКИ») ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Оптимизация обеспечения эпидемиологической безопасности при использовании медицинского оборудования и медицинских изделий в режимных и специализированных отделениях медицинских организаций УДК ББК Оптимизация обеспечения эпидемиологической безопасности при использовании медицинского оборудования и. »
«ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Серия «Учимся у Учителей: храня благодарную память» А. З. Вафин, А. Н. Айдемиров, М. И. Маланка ЮРИЙ СЕМЁНОВИЧ ГИЛЕВИЧ Выпуск 1 Под общей редакцией ректора Ставропольского государственного медицинского университета, профессора В. Н. Муравьевой Ставрополь УДК 61(092)(041) ББК 5я43 В21 Кафедра. »
«МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М. СЕЧЕНОВА ТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА № 7 г. МОСКВЫ И.П. Соловьева, Ф.А. Батыров, А.Б. Пономарев, Д.Н. Федоров ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГРАНУЛЕМАТОЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Москва 2005 Коллектив авторов: Соловьева Ирина Павловна Доктор медицинских наук, профессор, ЦПАО клиник ММА им. И.М. Сеченова, специалист в области патологии туберкулеза и его дифференциальной диагностики Батыров Фарит Ахатович Кандидат. »
«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С ПОСЛЕДСТВИЯМИ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ С АТОНИЧЕСКИ-АСТАТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ Главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Академик РАН А.А. Баранов _ 2015 г. ОГЛАВЛЕНИЕ МЕТОДОЛОГИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОДЫ МКБ-10 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЭТИОЛОГИЯ ПАТОГЕНЕЗ КЛАССИФИКАЦИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ДИАГНОСТИКА ЛЕЧЕНИЕ ПРИМЕРЫ ДИАГНОЗОВ. »
«УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ «ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» УДК 619:616.995.1.636.7. СУББОТИН АЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ ПАРАЗИТАРНЫЕ СИСТЕМЫ ДИКИХ КОПЫТНЫХ И ПЛОТОЯДНЫХ И ОСНОВЫ ПРОФИЛАКТИКИ ПАРАЗИТОЗОВ НА ТЕРРИТОРИИ БЕЛАРУСИ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 03.02.11 – паразитология Витебск, 2011 Работа выполнена в УО «Витебская ордена «Знак Почета» государственная академия ветеринарной медицины». »
«План выполнения проектов улучшения Уровень совершенства EFQM «СТРЕМЛЕНИЕ К СОВЕРШЕНСТВУ» ПЛАН ВЫПОЛНЕНИЯ ПРОЕКТОВ УЛУЧШЕНИЯ Наименование организации: Акционерное общество «Медицинский университет Астана» Version 2010 ДАННЫЕ ОБ ОРГАНИЗАЦИИ Акционерное общество Наименование организации «Медицинский университет Астана» (АО МУА) Город Астана, улица Сарыарка, 95 Адрес Жумашева Закира Сраждиновна Контактное лицо Номер телефона +77172539527 Номер факса +77172539453. zakjs@mail.ru E-mail Дата. »
«Российское общество психиатров // psychiatr.ru СОГЛАСОВАНО УТВЕРЖДАЮ (Профессор Е. В. Макушкин) (Профессор Н.Г.Незнанов) Клинические рекомендации по диагностике и лечению органического психического расстройства в детском возрасте Клинические рекомендации (протокол лечения) Организации-разработчики: ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П.Сербского» Минздрава России ФГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России. »
«Круглый стол «Россия без табака» ОПЫТ СВЕРДЛОВСКОЙ ОБЛАСТИ ПО ОГРАНИЧЕНИЮ ТАБАКОКУРЕНИЯ Андриянова О.В. ГУЗ «Свердловский областной центр медицинской профилактики», г. Екатеринбург Актуальность работы по ограничению табакокурения не вызывает сомнений. По заключению экспертов ВОЗ курение является ведущим поведенческим устранимым фактором риска неинфекционных заболеваний, которые в большей степени обусловливают смертность взрослого населения. В течение последних лет в Свердловской области. »
«Кафедра госпитальной хирургии организована в сентябре 1939 г. на базе областной клинической больницы. Со дня основания вплоть до 1947 года ею заведовал профессор Ян Мартынович Буне. После того как в марте 1937 года первого директора института В.И. Дешевого отозвали в распоряжение отдела школ ЦК ВКП(б), Наркомздрав РСФСР утвердил в этой должности Яна Мартыновича Буне, оставив за ним также обязанности руководителя хирургической кафедрой. Профессор Ян Мартынович Бунэ Ян Мартынович Бунэ родился в. »
«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГБОУ ВПО «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» БОНДАРЕНКО Анна Сергеевна РОЛЕВОЙ СТАТУС И ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ВРАЧА И ПАЦИЕНТКИ В ПРОФИЛАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 14.02.05 – Социология медицины Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук, профессор Мингалева Наталия Вячеславовна Научный консультант – Доктор социологических наук, профессор Щекин Геннадий. »
«НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Р.С.КАРПОВ, В.А.ДУДКО АТЕРОСКЛЕРОЗ ПАТОГЕНЕЗ КЛИНИКА ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛЕЧЕНИЕ Томск 1998 УДК 612.12 008.318 : 612.018 : 615.22 : 615.212.7 : 616.45 001.1/3 : 616.12 005.4 092 : 613.863 К 21 Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, К 21 клиника, функциональная диагностика, лечение. – Томск: STT, 1998. –672 с. ISSN 5 93629 005 В книге рассмотрены. »
«МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА Горбунова В. Н. УЧЕБНИК для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования Оглавление Предисловие Введение. Предмет медицинской генетики Часть I. ОБЩАЯ ГЕНЕТИКА Глава 1.1. Законы Менделя Глава 1.2. Хромосомная теория наследственности Глава 1.3. Спонтанный и индуцированный мутагенез Глава 1.4. Цитогенетические карты генов Глава 1.5. Типы наследования признаков Глава 1.6. Генетика популяций Глава 1.7. Структура вещества наследственности – ДНК Глава 1.8. »
«ОТЧЁТ Счтной палаты Республики Татарстан о результатах аудита эффективности использования медицинского оборудования, закупленного для государственных и муниципальных учреждений здравоохранения в целях реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» в 2006-2009 годах и I квартале 2010 года Казань 2010 год Аудит эффективности использования медицинского оборудования, закупленного для государственных и муниципальных учреждений здравоохранения в целях реализации приоритетного национального. »
«Общероссийская общественная организация медицинских сестер «Ассоциация медицинских сестер России» МАТЕРИАЛЫ ВСЕРОССЙСКОГО ФОРУМА МЕДИЦИНСКИХ СЕСТЕР 11–13 октября 2012 г. Санкт-Петербург БУДУЩЕЕ ПРОФЕССИИ СОЗДАДИМ ВМЕСТЕ: открытость, доступность, информированность Санкт-Петербург Материалы Всероссийского форума медицинских сестер Общероссийская общественная организация медицинских сестер «Ассоциация медицинских сестер России» Санкт-Петербург © РАМС, 2012 © Атика, 2012 Уважаемые коллеги. »
«2. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ 2.1. Цель и задачи освоения дисциплины Производственная практика является неотъемлемой частью подготовки будущего врача, в течение которой наиболее полно реализуется принцип индивидуального обучения студента у постели больного. Путем личного участия в лечебном процессе под контролем преподавателей и наиболее опытных врачей каждый студент расширяет и закрепляет основные знания по диагностике и лечению заболеваний, усваивает наиболее важные лечебно-диагностические манипуляции. »
«Введение Самообследование краевого государственного образовательного учреждения среднего профессионального образования «Бийский медицинский колледж» (колледж) представляет собой процесс самостоятельного изучения, анализа оценки результатов деятельности образовательного учреждения, на основании проведенного внутреннего аудита. Самообследование колледжа проведено в соответствии с пунктом 3 части 2 статьи 29 Федерального закона от 29 декабря 2012г. № 273ФЗ «Об образовании в Российской Федерации». »
2016 www.nauka.x-pdf.ru — «Бесплатная электронная библиотека — Книги, издания, публикации»
Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.
источник