Вирусные гепатиты представляют большую разнородную по этиологии, но схожую по клиническим проявлениям группу тяжелых по последствиям заболеваний, широко распространенных в мире. Многие вирусы могут вызывать среди прочих действий и поражения печени (например, некоторые серотипы ECHO- вирусов), однако имеется большая группа обладающих преимущественно гепатотропным действием вирусов. Они по эколого — эпидемиологическим особенностям могут быть разделены на две группы — с преимущественно фекально — оральным механизмом передачи (вирусы гепатитов А и Е) и с парентеральным (гемоконтактным) путем передачи (В, С, G, D). Вирус гепатита D (дельта) является дефектным вирусом — сателлитом вируса гепатита В, передаваемым парентерально и вертикально (от матери плоду). Вирус гепатита А — энтеровирус 72, В- гепадновирус, С и G- флавивирусы, D- неклассифицированный вирус, Е- калицивирус.
Вирус гепатита В (HBV) вызывает сывороточный гепатит, относится к семейству гепадновирусов — оболочечных ДНК — вирусов, вызывающих гепатиты у различных видов животных (сурков, уток и др.).
Гепатит В — серьезная проблема здравоохранения во всем мире. Этому способствует рост заболеваемости, частое формирование неблагоприятных исходов (хронический гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома, довольно высокая летальность).
Гепадновирусы поражают преимущественно клетки печени. Геном HBV представлен двуцепочечной кольцевой молекулой ДНК, наружная цепь длиннее внутренней.
Цикл репродукции HBV очень сложен и проходит через промежуточное звено — РНК ( ДНК РНК ДНК), т.е. с механизмом обратной транскрипции. При транскрипции вирусного генома в ядре гепатоцита клеточная ДНК — зависимая РНК — полимераза синтезирует два типа мРНК — большего размера (прегеном) и меньшего размера (для синтеза вирусных белков). Прегеном и вирусная ДНК — полимераза упаковываются в капсид и переносятся в цитоплазму. Под действием вирус — индуцированной обратной транскриптазы на матрице прегенома (РНК) синтезируется новая минус — нить ДНК. Вирионная ДНК — полимераза на минус — цепи синтезирует плюс -цепь. Если вирусная двухцепочечная ДНК не вступает в дальнейшую репликацию, сформировавшийся нуклеокапсид, проходя через мембрану клетки, покрывается суперкапсидом и отпочковывается от клетки.
Строение и антигенная структура.
Вирусные частицы размером 42 — 45 нм (частицы Дейна) имеют достаточно сложное строение и включают ДНК, ассоциированную с ней ДНК — полимеразу и четыре антигена — поверхностный (HBs Ag — “австралийский”), сердцевинный или коровский (HBc Ag или cor Ag), антиген инфекционности (HBe Ag, выявляемый в крови при активной репликации HBV) и наименее изученный HBx Ag.
Циркулирующие штаммы HBV отличаются по антигенной структуре HBs антигена. В его составе имеется общий антиген , обусловливающий перекрестный (между субтипами) иммунитет и четыре типоспецифических антигенных детерминанты и соответственно четыре субтипа HBs Ag ( и HBV).
С учетом сложной антигенной структуры вируса гепатита В, в диагностике данной инфекции используют целый ряд маркеров инфицирования, в т.ч. антигены (HBs Ag, HBc Ag, HВe Ag) и соответствующие им антитела (анти — HBs, анти — HBc и анти — HВe).
Важное значение для определения прогноза и тактики лечения больных гепатитом В имеет выделение двух качественно различных биологических фаз развития HBV — репликативной и интегративной. При репликативной фазе (т.е. массовом размножении вируса) вирусная ДНК — полимераза реплицирует ДНК HBV и все вирусные субкомпоненты и белки копируются в большом количестве. При интегративной фазе развития (т.е. когда вирусные частицы не подвергаются дальнейшей репликации) геном HBV встраивается в геном гепатоцита. В процессе интеграции основную роль играет фрагмент, несущий ген, кодирующий HBs антиген, поэтому при этой фазе идет преимущественное образование HBs Ag. Следовательно, биологические стадии HBV отличаются спектром выявления маркеров инфицирования. Для стадии репликации характерно выявление ДНК HBV, HBe Ag и (или) анти — HBc — IgM, возможно — HBs Ag. В стадии интеграции преобладает HBs Ag, анти — HBe, анти — HBc — IgG.
Вирус гепатита В распространяется эволюционно сложившимися естественными и искусственными путями распространения. Для эффективного заражения оказывается достаточным введение 0,0000007 мл инфицированной крови (искусственные парентеральные пути заражения — через медицинские манипуляции) . Среди естественных путей — вертикальный ( от матери — потомству), половой и контактный (семейный) — “гемоконтактный” (Л.М. Шляхтенко и др., 1990,1998). Передача возбудителя обеспечивается устойчивостью во внешней среде, вирус передается при контакте с кровью и другими биологическими жидкостями организма (слюна, сперма, содержимое носоглотки, вагины и др.). Факторами передачи могут быть различные предметы личной гигиены (зубные щетки, бритвенные и маникюрные приборы, мочалки, расчески и др.). В последние годы увеличилось значение наркозависимого и полового пути передачи.
Клинико — патогенетические особенности.
Орган — мишень для вируса гепатита В — печень. Поражение гепатоцитов напрямую не связано с непосредственным действием вируса (цитопатического эффекта нет), а с иммунными (аутоагрессивными) реакциями хозяина, связанными с модификацией клеточных мембран вирусными белками. Аутоагрессия реализуется Т — цитотоксическими лимфоцитами и другими киллерными клетками, выработкой аутоантител против тканей печени. Поражения печени могут быть в виде острой и хронической форм различной тяжести.
Постинфекционный иммунитет длительный, направлен против основного протективного HBs антигена, обусловлен вируснейтрализующими анти — HBs антителами.
В основе лабораторной диагностики — ИФА и ПЦР.
HBs антиген — основной и первый маркер инфицирования HBV. Его элиминация и появление анти — HBs — антител является непременным условием выздоровления. Анти HBs — антитела — показатель перенесенной инфекции.
HBc антиген — сердцевинный антиген, белок нуклеокапсида, выявляемый только в ядрах гепатоцитов, но отсутствующий в чистом виде в крови. Большое диагностическое значение имеет определение в крови анти- HBc — IgM. Эти антитела при остром гепатите выявляются раньше, чем антитела к другим вирусным антигенам. АнтиHBc -IgM выявляют у 100% больных острым гепатитом В, как HBs — позитивным, так и HBs — негативным. Анти HBc — антитела могут быть единственным маркером вируса гепатита В в фазу “окна”, когда в крови не удается выявить ни HBs антиген, ни антител к нему.
Выявление анти- HBc -IgM сочетается с выявлением ДНК вируса и ДНК — полимеразной активности (т.е. показателями продолжающейся репликации вируса) и активностью патологического процесса в печени. Анти HBc — IgG — маркер перенесенного инфицирования HBV.
HBe Ag — антиген инфекционности, циркулирует только при наличии HBs антигена. Его наличие в сыворотке крови коррелирует с выявлением ДНК вируса, полимеразной активностью и с продукцией полных вирусных частиц, т.е. с активной репликацией вируса. Длительность циркуляции HBe антигена — важный прогностический признак. Его выявление через два месяца с начала заболевания — признак вероятного развития хронического гепатита. В большинстве случаев происходит смена HBe Ag на антиHBe — антитела, что является маркером завершенной репликации вируса гепатита В.
Важную диагностическую информацию представляют методы выявления ДНК HBV. В ряде случаев при отсутствии в крови HBs антигена, а также серологических маркеров вирусной репликации (HBe Ag, антиHBcor — IgM), о продолжающейся репродукции вируса в печени можно судить по результатам молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот (МГНК) и ПЦР. Используя технику ПЦР, можно определить и подтип HBs антигена.
Специфическая профилактика в настоящее время осуществляется с использованием рекомбинантных вакцин (“Энжерикс В”, “Рекомбивакс В” и др.), полученных методами генной инженерии на культурах дрожжей Saccharomyces cerevisae. Рекомбининтный клон дрожжей вырабатывает поверхностный антиген HBV. Эффективность — 95% , продолжительность — не менее 5 — 6 лет. Предусмотрена трехкратная иммунизация — сразу после рождения, через 1 — 2 месяца, до конца первого года жизни ребенка. Для экстренной профилактики контактным может применяться донорский иммуноглобулин, содержащий антитела к HBV.
источник
Во всем мире заболевания печени занимают существенное место среди причин нетрудоспособности и смертности. Парадоксально, но факт, что Леонардо да Винчи в 15 веке описал явление цирроза печени, а чилийский поэт Пабло Нерудо посвятил оду печени – «Темный монарх».
Международная классификация болезней (МКБ-10)
• К.70. Алкогольная болезнь печени
• К.71. Токсическая болезнь печени
• К.72. Печеночная недостаточность
• К.73.Хронические гепатиты, не классифицированные в других разделах
• К.74. Фиброз и цирроз печени
• К.75. Другие воспалительные заболевания печени
• К.76. Другие заболевания печени
• К.77. Болезни печени при других заболеваниях, классифицированных в других рубриках
Хронический гепатит (ХГ) – воспалительное заболевание печени продолжительностью более 6 месяцев (определение экспертов ВОЗ).
ХГ – это полиэтиологический рецидивирующий диффузный деструктивно-воспалительныйпроцесс,морфологически характеризующийся персистенцией некрозов, воспалением, фиброзом при сохранении общей архитектоники печени.
Около 600 млн. человек на земле страдают ХГ. Распространение гепатитов по земле неоднородно. Так, в странах Европы частота ХГ снижается, в то время как в странах Средиземноморья растет. Хуже того, хронический гепатит «молодеет».
Вирусные гепатиты – наиболее частая причина развития заболеваний печени.
1. Вирус А – дает тяжелое течение острого гепатита, но только в 1% случаев переходит в хронический. Путь передачи – фекально- оральный.
2. Вирус В – у 20–40% больных острым вирусным гепатитом В происходит трансформация в хронический гепатит. Пути передачи: 1. Естественный путь (половой и вертикальный). 2. Парентеральный (кровь и ее продукты). 3. Контактно-бытовой.
3. Вирус С – в 50–80% случаев острый гепатит переходит в хронический гепатит и в 20% – в цирроз печени. Путь передачи – парентеральный.
4. Вирус D – самостоятельно данный вирус не вызывает гепатит, так как неполный геном, сочетается с вирусом В. Путь передачи – в основном парентеральный.
5. Вирус Е – в хронический гепатит переходит, если сочетается с В-инфекцией, и тогда летальность достигает 75–80%. Путь передачи – фекально-оральный.
• Лекарственные (около 200 лекарственных препаратов обладают гепатотоксическим действием, например, сульфаниламиды, антибиотики, аспирин и т. д.).
2. Эндогенные. Данные гепатиты возникают при патологии внутренних органов.
Алкоголь, он имеет особое значение в развитии ХГ, занимает второе место в ряду этиологических факторов. Печень здорового человека метаболизирует до углекислого газа и воды около 20 г/сут алкоголя без ее повреждения.
Идиопатический ХГ (аутоиммунный).
В зависимости от этиологических факторов возможно несколько вариантов патогенеза ХГ.
Биологический цикл развития вируса включает фазы его репликации и интеграции в геном печеночной клетки. Поражение гепатоцитов – следствие реакции цитотоксических лимфоцитов на антигены вируса (иммунный цитолиз).
Схематично данный патогенез можно представить следующим образом:
1 этап. Вирус, внедряясь в ядро клетки, становится ее частью, идет внутриструктурное повреждение. Накапливаясь в клетке, вирус вновь выходит во внешнюю среду и вновь повреждает близлежащие гепатоциты. На антигены вируса вырабатываются антитела (АТ). Антитела могут блокировать только антигенные структуры вируса, но не сам вирус, расположенный внутри клетки. В ответ на нахождение вируса в организме синтезируются Т-киллеры-лимфоциты, которые находят поврежденные гепатоциты и лизируют их с вирусом. Чем ниже супрессорная активность Т-лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем сильнее выражен их киллерный эффект.
При несовершенной иммунной реакции Т-лимфоциты способны разрушать инфицированные гепатоциты, но не могут предотвращать инфицирование вирусом здоровых клеток.
При взаимодействии вируса и иммунной системы возможны следующие исходы:
1. При отсутствии реакции человек становится вирусоносителем.
2. При чрезмерной иммунной реакции развивается тяжелая форма острого гепатита.
3. При нормальной иммунной реакции – выздоровление.
4. При несовершенной иммунной реакции – ХГ.
2 этап. Это процесс аутоагрессии. В среде появляются разрушенные гепатоциты, то есть гепатоцитарные АГ, которые являются ауто-АГ. Вырабатываются в ответ ауто-АТ. По мере интенсификации этого процесса усиливается аутоагрессивный процесс. Причина обострения ХГ – это наработка ауто-АТ. Образуются иммунные комплексы, освобождаются лизосомальные ферменты, развивается тканевая реакция: пролиферация лимфоцитов, ингибиция миграции лимфоцитов и моноцитов.
На этом этапе происходит развитие микротромбозов, что сопровождается микронекрозами. А наличие некроза индуцирует банальное вторичное реактивное воспаление.
На 2 этапе патогенеза реагируют иммунокомпетентные органы, селезенка.
Медикаменты, химические вещества оказывают прямое повреждающее действие на печеночные клетки.
Облигатные – индуцируются гепатотоксичными препаратами, с повышением дозы повышается их токсичность (хлороформ и др.).
Сюда относят препараты, способные вызывать индукцию печёночных ферментов (фенобарбитал) или жировую дегенерацию печени.
Факультативные – действие их обусловлено идиосинкразией, не является дозозависимым.
Развитие неспецифических реактивных гепатитов связывают с поступлением различных АГ и токсинов с током крови через систему портальной вены или печеночной артерии и их воздействием на печень.
При СПИДе изменения печени обусловлены либо воздействием ВИЧ-инфекции (по типу вирусного гепатита), либо проявлением сопутствующих заболеваний.
В слизистой оболочке желудка осуществляется первый этап метаболизма алкоголя при участии желудочной фракции алкогольдегидрогеназы (она относится к так называемому IV классу АлкДГ, которого нет в печени).
Печеночная АлкДГ – цитоплазматический фермент, который метаболизирует этанол, если его тканевая концентрация не превышает 10 ммоль/л (50 мг/дл).
Существуют три гена, кодирующих АлкДГ: АлкДГ 1, АлкДГ2, АлкДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых a, b и g. Эти субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что может объяснить различную переносимость алкоголя разными этническими группами. Полиморфизм выявлен среди АлкДГ2 и АлкДГЗ .
Альдегиддегидрогеназа имеет два изофермента: АлдДГ1 и АлдДГ2. Причем, АлдДГ2 регулирует окисление основного количества аце- тальдегида в ацетат. Ацетальдегид – потенциально токсический продукт окисления этанола. При снижении активности АлдДГ2 он кумулируется в системной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс.
АлдДГ2*1 – нормальный аллель, в то время как АлдДГ2*2 – аб- нормальный. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АлдДГ за счет наследования АлдДГ2*2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя. Гомозиготы по данному аллелю (АлдДГ2*2/2*2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями циркулирующего у них ацетальдегида. Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то у них алкогольная болезнь печени развивается при меньшей кумулятивной дозе алкоголя, чем в контрольной группе. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АлдДГ2*1/2*2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АлдДГ2*1/2*1.
В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АлдДГ 2*2 не выявлен.
При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме принимает на себя система этанолового микросомального окисления. Она является компонентом цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений, таких, как ацетаминофен, нитрозамины и т. д.
Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у хронических алкоголиков и прогрессированию поражения печени.
АлкДГ – цитоплазматическая алкогольдегидрогеназа АлдДГ – митохондриальная альдегиддегидрогеназа
Большинство исследователей считают, что прием 40–80 г этанола в день на протяжении 10–12 лет может привести к развитию алкогольной болезни печени (АБП). Однако от тяжелых поражений – гепатита и цирроза – страдает менее 50% лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах. Это свидетельствует о том, что в патогенезе алкогольной болезни, помимо прямого токсического эффекта этанола, существуют другие факторы, препятствующие или способствующие развитию заболевания.
У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя, за более короткий период и протекает более тяжело, чем у мужчин. Летальность от цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более низкой концентрацией желудочной фракции АлкДГ, из-за чего в печень женщин поступает большее количество этанола, чем у мужчин. На этот процесс влияют также гормональные факторы.
Ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска развития алкогольного поражения печени.
Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и более высокой летальностью, в сравнении с неинфицированными алкоголиками.
Патогенез алкогольного поражения печени своеобразен – происходит метаболическая перестройка гепатоцитов, которая проявляется в следующем.
Нарушается метаболизм жирных кислот, увеличивается синтез триглицеридов, происходит внутриклеточная триглицеридная интоксикация из-за блокировки выхода триглицеридов из гепатоцитов, возникает «внутриклеточная стадия гепатоза». Жировое перерождение печени приводит к изменению мембран гепатоцитов, ведет к появлению повышенного количества ферментов и триглицеридов в крови, возникает стеатоз. На фоне данного процесса идет синтез алкогольного гиалина (тельца Маллори). Накопление его и выход в строму печени ведет к выработке на него АТ, которые обладают цитотоксическим действием. При этом повреждается и соединительная ткань, возникает фиброз.
Аутоиммунный хронический гепатит является заболеванием, при котором патологические изменения связаны с аберрантной аутореактивностью, в связи с угнетением Т-супрессорной популяции лимфоцитов. В крови появляются антитела к ядрам, митохондриям, гладкомышечным клеткам и специфическому липопротеиду гепатоцитов. Эти антитела стимулируют цитолиз гепатоцитов лимфоцитами – киллерами печени.
Международная классификация болезней (МКБ-10) в настоящее время не устраивает клиницистов и морфологов. Так, например, в стадии ремиссии ХАГ не имел морфологических различий с ХПГ. Это обстоятельство существенно затрудняло дифференциальную диагностику. Далее, изучение хронического вирусного гепатита С привело морфологов к заключению, что при этом заболевании полностью утрачены различия между ХПГ и ХАГ. Таким образом, классификация потеряла морфологическое обоснование для выделения основных нозологических форм.
Сегодня подвергается критике сам термин «хронический персистирующий», так как сочетание определений «хронический» и «персисти- рующий» дублируют смысловую нагрузку. Персистенция означает постоянство, продолжительность, поэтому персистирующий процесс может быть только хроническим.
Не оправдалось и прогностическое значение терминов ХАГ и ХПГ. Предполагалось, что ХПГ является доброкачественным заболеванием. Тактически диагноз ХПГ был необходим, чтобы больного оставили в покое. Однако клинико-морфологическое изучение хронического вирусного гепатита С показало, что при многолетнем малосимптомном течении заболевания по типу ХПГ у больных развивались цирроз печени и гепато- целлюлярная карцинома.
Итак, термины ХАГ и ХПГ устарели.
Международная группа ведущих гепатологов мира разработала клас-сификацию хронических гепатитов, в основу которой заложен этиологический принцип. Эта классификация была обсуждена и принята на 10-м Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе в 1994 г.
Классификация ХГ (г. Лос-Анджелес, 1994 г.)
1. Хронический гепатит В – воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита В, с длительностью течения 6 месяцев и более, с потенциальным переходом в цирроз печени или ассоциированное с ним.
2. Хронический гепатит D- воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита D, сочетающееся с вирусным гепатитом В, с длительностью течения 6 месяцев и более, с потенциальной возможностью перехода в цирроз печени или ассоциированное с ним.
3. Хронический гепатит С- воспалительное заболевание печени, вызванное вирусом гепатита С, с длительностью течения 6 месяцев и более, с возможностью перехода в цирроз печени или ассоциированное с ним. Диагностируется на основании выявления антител к вирусу гепатита С. Необходимо помнить о коварности гепатита С. Его недаром называют «ласковым убийцей», т.к. у 75% больных острый гепатит С протекает бессимптомно, только с повышением уровня трансаминаз, но у 50% больных происходит переход в хронический гепатит С, а у 20–40% наблюдается развитие цирроза печени. Для сравнения: острый гепатит В приводит к развитию цирроза печени в 10% случаев. Доказан и канцерогенный эффект вируса гепатита С.
4. Хронический неспецифический вирусный гепатит – вос-палительное заболевание печени, вызванное неспецифическим, неинден- тифицированным или неизвестным вирусом, с длительностью течения 6 месяцев и более.
5. Аутоиммунные гепатиты (АИГ). Морфологически – преиму-щественно перипортальные гепатиты с гипергаммаглобулинемией и выработкой антител к ткани печени. Самые тяжелые по прогнозу. Характерна положительная динамика заболевания под действием глюкокортикосте- роидов и иммунодепрессивной терапии.
В зависимости от вида антител и клиники выделяют 3 типа АИГ:
• I тип-составляет 90% всех АИГ. Устаревшее название I типа АИГ – люпоидный гепатит, хронический гепатит с внепеченочными проявлениями. Характеризуется появлением антиактиновых антител.
• II тип – составляет 4% всех АИГ. Болеют преимущественно дети в возрасте от 2 до 14 лет. Характерны антитела к тиреоглобулину, островкам Лангерганса. Поэтому II тип АИГ часто сочетается с зобом Хаши- мото, сахарным диабетом. Этот тип АИГ быстрее прогрессирует в цирроз, чем I тип АИГ.
• III тип АИГ выделен недавно, составляет З% АИГ. Болеют пре-имущественно женщины в возрасте 30–60 лет. У больных выявляются антитела к цитоплазме гепатоцитов.
6. Хронический гепатит, не классифицированный как вирусный или аутоиммунный – воспалительное заболевание печени, вызванное гепатотропным вирусом и/или имеющее аутоиммунное происхождение (при невозможности точного разграничения этих этиологических факторов), с длительностью течения 6 месяцев и более.
7. Хронический гепатит неустановленной этиологии – вос-палительное заболевание печени неясной этиологии с длительностью течения 6 месяцев и более.
8. Хронический лекарственный гепатит – воспалительное заболевание печени, вызванное побочным действием лекарств, с длительностью течения 6 месяцев и более. Побочное действие может быть обусловлено:
• прямым токсическим действием препаратов или их метаболитов;
• идиосинкразией к препарату.
9. Первичный билиарный цирроз – хронический холестатиче- ский гранулематозный деструктивный процесс в междольковых и септаль- ных желчных протоках аутоиммунной этиологии с потенциальным развитием цирроза печени или им сопровождающийся.
10. Первичный склерозирующий холангит – хроническое про-грессирующее фиброзное воспалительное заболевание, поражающее как внепеченочную, так и внутрипеченочную систему желчных протоков, ведущее к вторичному билиарному циррозу печени. Этиология неизвестна.
11. Болезнь Вильсона-Коновалова – хроническое воспалительное заболевание печени, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, сопровождающееся нарушением метаболизма меди, ведущее к быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, хроническому гепатиту и циррозу печени или ассоциирующееся с этими осложнениями.
12. Болезнь дефицита ах-антитрипсина печени – хроническое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, сопровождающееся снижением содержания а1-антитрипсина в сыворотке крови, со склонностью к хронизации и переходу в цирроз печени.
Циррозы печени рассматриваются не как самостоятельное заболевание, а как исход гепатитов. С точки зрения морфологов, цирроз – это законченный процесс, конечная стадия воспалительно-некротического и дистрофического процессов в печени. Поэтому введено понятие: «хронический гепатит, ассоциированный с циррозом печени». Например, если цирроз печени развился в результате хронического гепатита С: хронический гепатит С в стадии обострения, ассоциированный с циррозом печени.
Необходимо обратить внимание, в данной классификации нет алкогольных гепатитов, алкогольных циррозов как самостоятельных нозологических форм. В силу своеобразия действия алкоголя на печень выделили особую самостоятельную нозологическую форму – Алкогольная болезнь печени. Выделяют следующие варианты (они же стадии) алкогольной болезни печени:
4. гепатоцеллюлярная карцинома.
Причем главную роль в прогрессировании алкогольной болезни печени играет острый алкогольный гепатит, который может протекать на фоне стеатоза, хронического гепатита или цирроза печени. Именно острый алкогольный гепатит определяет тяжесть процесса и прогноз.
Морфологические варианты ХГ коррелируют с его степенью активности.
1. Перипортальные и мостовидные некрозы
Слабо выраженные ступенчатые некрозы
Умеренно выраженные ступенчатые некрозы, захватившие не менее 50% периметра большинства портальных трактов
Выраженные ступенчатые некрозы, захватившие более 50% периметра большинства портальных трактов
Умеренно выраженные ступенчатые некрозы в сочетании с мостовидными некрозами
Выраженные ступенчатые некрозы в сочетании с мостовидными некрозами
II. Внутридольковые некрозы и дистрофии гепатоцитов
Слабо выраженные (ацидофильные тельца, баллонная дегенерация и/или рассыпанные фокусы некрозов в менее 1/3 долек или узлов)
Умеренно выраженные, захватывающие 1/3 -2/3 долек или узлов
Выраженные, захватывающие более 2/3 долек или узлов
III. Портальное воспаление
Нет портального воспаления
Слабо выраженное (единичные воспалительные клетки в менее 1/3 портальных трактов)
Умеренно выраженное повышенное количество воспалительных клеток в 1/3 -2/3 портальных трактов
Выраженное (плотно заполненные воспалительными клетками более 2/3 портальных трактов).
В зависимости от гистологического индекса можно выделить 4 степени активности.
Стадии ХГ выделяют на основании выраженности и распространенности фиброза и цирроза.
Описание стадий хронического гепатита
Порто-портальные септы (› 1 септы)
Порто-центральные септы (› 1 септы)
Активность АлАТ менее 3 норм
Умеренное течение процесса
Активность АлАТ от 3 до 10 норм
Активность АлАТ более 10 норм
Таким образом, с учетом рекомендаций Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994), предложений Desmet и соавт., (1995), современная классификация ХГ представляется в следующем виде.
Классификация хронического гепатита (Всемирный конгресс гастроэнтерологов, Лос-Анджелес, 1994 г. Desmet и соавт., 1995 г.)
1. Хронический гепатит с ми-нимальной активностью
2. Слабовыраженный хрониче-ский гепатит
3. Умеренный хронический гепатит
4. Тяжелый хронический гепатит
Морфологически под ХГ (в отличие от цирроза печени) подразумевается сохранение долькового строения печени.
Проявления ХГ чрезвычайно разнообразны и зависят от формы ХГ, стадии процесса (обострение или ремиссия) и определяются выраженностью основных клинических синдромов:
8. синдрома гиперспленизма.
Клиника ХГ с высокой активностью отличается полиморфизмом
Типичным является такой неопределенный симптом, как астеновегетативный. Для него характерны слабость, утомляемость, угнетенное настроение, нервозность, прогрессирующее похудание. Нередки артралгии и полиневрит.
Диспепсический синдром характеризуется потерей аппетита, тошно-той, которая усиливается после приема пищи и лекарственных препара-тов, чувством тяжести и полноты в животе после еды. У небольшой части больных преобладает боль в животе, области печени, усиливающаяся при небольшой физической нагрузке. Возможны также рвота, понос. Очень часто лихорадка. Синдром печеночной недостаточности проявляется в повышенной сонливости, кровоточивости, преходящей желтухе, похудании.
Желтуха, похудание, гинекомастия у мужчин, геморрагии на коже («сосудистые звездочки»), «печеночные ладони», иктеричность склер и желтушность кожи, увеличение печени, её уплотнение. Спленомегалия.
Системные проявления – узловатая эритема, плеврит, перикардит, геморрагический васкулит.
ХГ с умеренной степенью активности протекает с менее выраженной симптоматикой, а иногда и бессимптомно.
• нередко и к тромбоцитопении,
• редко выявляется анемия (аутоиммунная и постгеморрагическая).
2. Биохимический анализ крови:
• Повышение содержания билирубина в 1,2–2,5 раза, по сравнению с нормой (до 50–80 мкмоль/л).
• Повышены индикаторы цитолитического синдрома: увеличена активность АлАТ и АсАТ в 2–10 раз, другие ферменты (гамма-ГТП, глутаматдегидрогеназа, альдолаза) повышены в меньшей степени. При употреблении алкоголя (30–80 г водки) гамма-ГТП, АсАТ увеличены в большей степени, чем АлАТ.
• Индикаторы гепатодепрессии: уменьшена активность холинэсте- разы, снижено количество альбумина, снижен протромбиновый индекс, патологичны бромсульфалеиновая и антипириновая пробы.
• Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома: увеличивается тимоловая проба до 10–20 ЕД, уровень гамма-глобулинов до 3050%.
• Иммуноглобулины: при ХГ увеличены иммуноглобулины G и в меньшей степени иммуноглобулины М, при алкогольной этиологии увеличены иммуноглобулины А.
• Синдром шунтирования печени – Индикаторы: Амиак, фенолы, аминокислоты (триптофан, жирные кислоты и др.). Выявляются маркеры вирусных гепатитов фазы репликации.
Ультразвуковое исследование: Отмечается увеличение печени и селезенки, характерны диффузные изменения по типу акустической неоднородности. Начальные признаки портальной гипертензии.
Радиоизотопное сканирование: Увеличение печени, неравномерное распределение изотопа диффузного характера.
Лапароскопия: Печень увеличена, пестрая, красного цвета, усиление рисунка кровеносных сосудов, утолщение капсулы. При биопсии: участки дистрофии и некроза, лимфоцитарная инфильтрация портальных зон.
ХГ с холестатическим синдромом: По клинике отличается выраженным и стойким холестазом. У больных отмечается волнообразная, чаще не исчезающая желтуха (желтуха выявляется при уровне билирубина 34,2 мкмоль/л и отчетлива при 120 мкмоль/л). Содержание общего билирубина повышено, по сравнению с нормой, в 3–10 раз, преимущественно за счет коньюгированного билирубина. Изменены индикаторы холестаза: увеличена активность щелочной фосфатазы, гамма-ГТП, содержание холестерина, бета-липопротеидов, желчных кислот, 5- нуклеотидазы.
Развивается чаще у женщин, у молодых (реже в период менопаузы). Высока частота внепеченочных системных проявлений (полисерозиты, тиреоидит Хашимото, аутоиммунная гемолитическая анемия, острый хронический гломерулонефрит, синдром Рейно, миозиты). Очень редко ремиссии, течение непрерывно- рецидивирующее. В крови чаще всего положительны тканевые антитела.
Основные диагностические критерии (критерии Мак-Кея):
2. молодой возраст (репродуктивный период)
3. наличие антигенов гистосовместимости (HLA, -А1, -В8, -DR3, -DR4 и др.)
4. гиперпротеинемия (› 90 г/л)
6. повышение СОЭ – более 20 мм/ч
7. нарушения иммунного статуса
8. наличие иных аутоиммунных заболеваний: тиреоидит, ЯК, синдром Шегрена,
9. типичные морфологические синдромы: инфильтрация мононуклеарами перипортальных областей, регенерация с образованием розеток
10. положительный эффект иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды и цитостатики)
Ведущие синдромы – диспепсический, астеновегетативный. Жалоб, как правило, нет. В отдельных случаях могут быть жалобы на ощущение тяжести или тупые боли в правом подреберье, диспепсические признаки (тошнота, отрыжка, горечь во рту), астеновегетативный синдром (быстрая утомляемость, раздражительность, нарушение сна).
При осмотре: иктеричность склер у 1/5 больных, пальмарная эритема, незначительная гепатомегалия (печень уплотненная, с ровной поверхностью и закругленным краем), спленомегалия.
Изменения биохимических показателей незначительны и непостоянны. Повышение активности аминотрансфераз (в 1,5 – 2 раза), диспротеи- немия за счет уменьшения альбуминов, повышение величины тимоловой пробы. Небольшая гипербилирубинемия или нормальные показатели общего билирубина. Маркеры вирусных гепатитов (маркеры фазы интеграции).
При УЗИ отмечается умеренная гепатомегалия, иногда небольшое увеличение селезенки. Гистологическое исследование биоптатов печени: патологический процесс сосредоточен в портальных трактах.
Дифференциальный диагноз ХГ в первую очередь необходимо проводить с другими диффузными заболеваниями печени.
Гепатозы – это ряд болезней печени, характеризующихся первичным нарушением обмена веществ гепатоцитов и морфологически проявляющихся дистрофией их без существенной мезенхимально- клеточной реакции.
Наиболее часто встречается стеатоз, который характеризуется длительным накоплением триглицеридов в гепатоцитах. Основная его причина – злоупотребление алкоголем, а также сахарный диабет, ожирение, несбалансированное питание (белковая недостаточность), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта с нарушением всасывания, хронические истощающие заболевания (рак, анемия, сердечно-сосудистая и легочная недостаточность), бактериальные факторы. Протекает малосимптомно. Печень увеличена, умеренной плотности, край закруглен. Функциональные нарушения печени незначительны. Решающее значение в его диагностике отводится пункционной биопсии печени.
Пигментные гепатозы развиваются вследствие генетически детерминированных энзимопатий. Это синдром Жильбера (аутосомно- доминантный характер наследования, увеличение билирубина за счет свободного, без признаков гемолиза); синдром Криглера-Найяра (аутосомно-рецессивный, увеличение билирубина за счет свободного, носит семейный характер); синдром Дубинина-Джонсона (аутосомно- доминантный, билирубин увеличен за счет связанного, увеличивается бромсульфолеиновая проба); синдром Ротора (аутосомно-доминантный, увеличивается связанный билирубин).
Болезнь Гоше. Это наследственная болезнь, характеризующаяся накоплением глюкоцереброзидов в клетках ретикулоэндотелиальной системы, главным образом в селезенке, печени и костном мозге. Болезнь редка. Это заболевание относится к группе сфинголипидозов. Характеризуется увеличением печени, селезенки, пигментации кожи. Диагноз ставят на основе биохимического метода – выявление в лейкоцитах изменений фермента глюкоцереброзидазы и пункционной биопсии печени или костного мозга. При этом находят клетки Гоше – крупные клетки с небольшим ядром, расположенным эксцентрично, и широкой зоной фибриллярной, исчерченной светло-серой цитоплазмы.
Следующую большую группу обменных патологий печени составляют гликогенозы. Это наследственные энзимопатии, возникающие в связи с дефицитом ферментов, катализирующих процессы распада и синтеза гликогена, и характеризующиеся избыточным его накоплением в различных органах и тканях. Чаще других из них встречается болезнь Гирке (недостаток глюкозо-6- фосфатазы). Окончательный диагноз ставится на основании исследования активности ферментов.
Необходимо также проводить дифференциальный диагноз с амилоидозом печени. При амилоидозе, наряду с поражением печени, наблюдается поражение и других органов и систем. Амилоидоз – это нарушение белкового обмена, выражающееся в отложении и накоплении в тканях белковых веществ с характерными физико- химическими свойствами. Патология печени обычно не сопровождается функцио-нальными нарушениями. В плане дифференциальной диагностики имеет преимущество пункционная биопсия печени.
Наиболее сложна дифференциальная диагностика ХГ со злокачественной лимфомой. Против лимфомы говорят «сосудистые звездочки», поликлоновая гипериммуноглобулинемия, при лимфоме – моноклоновая. Иногда даже пункционная биопсия не облегчает дифференциальной диагностики.
При дифференциальной диагностике ХГ от начальных форм системных заболеваний соединительной ткани (СКВ, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева и др.) протекающих с поражением печени, в пользу хронического гепатита свидетельствуют «сосудистые звездочки» и данные пункционной биопсии.
Базисная терапия (при всех ХГ):
1. Диета №5. Питание должно быть полноценным, дробным, разнообраным, с достаточным количеством белков и витаминов. Рекомендуется жиров 1,5 г/кг массы, углеводов 4–6 г/кг массы, белков – 2 г/кг массы, 3 г/сут. соли. Общая энергетическая ценность пищи 20 002 800 ккал.
2. Щадящий режим с ограничением физических и нервных нагрузок.
3. Исключение бытовых и профессиональных вредностей, солнечной инсоляции, переохлаждения.
5. Лечение кишечного дисбиоза.
6. Дезинтоксикационная терапия: раствор глюкозы в/в капельно, витамины.
7. Лечение сопутствующих заболеваний.
Лечение ХГ в стадии обострения:
Базисная терапия. Медикаментозная терапия
1. Метаболические средства:
• витамины (В1, В6, В12, С, кокарбоксилаза, липоевая кислота в обычных суточных дозах в течение 20–30 дней)
• гепатопротекторы (Эссенциале-форте «Н», Хофитол, Тавамин, Силиверин, Адеметионин, Гепатофальк-планта, УДХК).
При тяжелом течении ХГ необходимо добиваться адекватного замещения утраченных функций: наиболее эффективной с целью детоксикации организма является гемосорбция. Кроме этого, используют форсированный диурез, обменное переливание крови, экстракорпоральную гемоперфузию через донорскую печень, культуру печеночных клеток, применяют также гипербарическую оксигенацию, при которой обязательным является внутривенное введение изотонического раствора альбумина в сочетании с препаратами калия для коррекции белкового гомеостаза.
Диета с ограничением жира до 40 г в сутки.
Медикаментозное лечение включает дополнительно жирорастворимые витамины (вит. А, D, Е, К в обычных суточных дозах), иммунодепрессанты. Препараты, устраняющие печеночный холестаз: УДХК, холестерамин; рифампицин, антагонисты опиатов (налоксон); антагонисты 5-НТ-серотониновых рецепторов (ондасетрон).
Показаны иммунодепрессанты, начинают с гормональных препаратов (преднизолон). Доза их решается по уровню гамма- глобулина и активности аминотрансфераз. При лечении надо добиваться нормальных показателей, активность АлАТ и АсАТ не должна быть больше нормы, чем в 2 раза. Если гормоны не эффективны, то добавляют цитостатики (азатиоприн).
Рекомендуются специфические противовирусные препараты. В настоящее время используют следующие противовирусные препараты.
1. I вид – альфа- и бета-интерфероны;
2. II вид – гамма-интерфероны.
Индукторы интерферона – интерлейкины и циклоферон.
Химиопрепараты – видарабин, рибавирин и др.
Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:
1. элиминация или прекращение репликации вируса;
2. купирование или уменьшение степени активности воспаления;
3. предупреждение прогрессирования хронического гепатита с развитием отдаленных последствий, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
Используется метод вакцинотерапии (имеются вакцины четырех поколений).
При лечении хронических вирусных гепатитов следует отказаться от симптоматических лекарственных средств, т. к. они не влияют на исход болезни.
Обычно эти больные в специальном медикаментозном лечении не нуждаются.
Все больные хроническими гепатитами должны находиться на диспансерном учете.
Методы первичной профилактики включают профилактику вирусных инфекций, алкоголизма, рациональное питание. И ни одно лекарство, кроме вакцин, не должно вводиться для профилактики!
источник
ЛЕКЦИЯ № 16. Острые и хронические вирусные гепатиты. Этиология, патогенез, клиника, дифференциальная диагностика, лечение
Вирусные гепатиты (болезнь Боткина) – заболевания вирусной природы, протекающие с симптомами общей интоксикации и преимущественным поражением печени. К ним относятся вирусный гепатит А, вирусный гепатит В, гепатит С, гепатит Д. Гепатит острый – воспалительное заболевание печени. Внедрение вируса гепатита А происходит через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. Вирус гепатита В проникает в организм во время переливания крови или препаратов крови (кроме альбумина и донорского иммуноглобулина), при медицинских манипуляциях, татуировке, контактах с кровью (у хирургов, лаборантов); имеет место половой путь передачи инфекции.
Этиология. Вирус гепатита А построен из белковых субъединиц, образующих полость, в которую плотно упакована молекула однонитчатой РНК диаметром 28 нм. Вирус длительно сохраняется в воде, почве и на предметах хозяйственного обихода. Вирус устойчив к эфиру, кислотам, хлору, чувствителен к формалину, при кипячении инактивируется в течение 5 мин. Выделяется с фекалиями с конца периода инкубации и в течение преджелтушного периода. С появлением желтухи вирус в кале обнаружить не удает-ся. Вирус гепатита В – сложноорганизованный вирус из нетаксономической группы, ДНК-содержащий вирус поражает преимущественно клетки печени. Вирус имеет двухцепочную ДНК-полимеразу, которая необходима для достройки внутренней цепи ДНК, и антигены (поверхностный, сердцевидный, инфекционный). Вирус устойчив во внешней среде, сохраняется при комнатной температуре до 6 месяцев, выдерживает нагревание до 60 °С до 10 ч. Он теряет способность вызывать заражение при температуре 120 °С через 45 мин, стерилизации сухим паром при температуре 180 °С – в течение 60 мин, кипячении – в течение 30 мин. Он нечувствителен к кислым значениям рН, но разрушается в щелочной среде. Губительно действуют на вирус перекись водорода, УФ-облучение, хлорамин, формалин, фенол, вирус устойчив к химическим факторам. В организме человека вирус может сохраняться нескольких лет. Наиболее часто острое поражение печени у человека происходит при вирусном гепатите. Острый гепатит могут вызывать энтеровирусы, кишечные микробы, возбудитель инфекционного мононуклеоза, септическая бактериальная инфекция. Существуют также острые токсические лекарственные гепатиты, вызываемые ингибиторами МАО-производными гидразина, ПАСК, производными изоникотиновой кислоты, экстрактом мужского папоротника и иными, промышленными ядами (фосфором, фосфорорганическими инсектицидами, тринитротолуолом и др.), грибными ядами несъедобных грибов (мускарином, афлотоксином и др.). Острый гепатит может возникнуть в результате лучевого (радиационного) поражения, при обширных ожогах тела, тяжелых инфекционных болезнях, токсикозах беременных.
Патогенез заключается в непосредственном воздействии повреждающего фактора на печеночную паренхиму или в иммунологических нарушениях, возникающих в ответ на первичное поражение печени, с последующим цитолизом пораженных и интактных гепатоцитов. В некоторых случаях имеют значение нарушения кровотока в печени и внутрипеченочный холестаз.
Клиника. Инкубационный период при вирусном гепатите А может колебаться от 7 до 50 дней (чаще 15—30 дней), при гепатите В – от 50 до 180 (чаще 60—120 дней). Вирусные гепатиты могут иметь желтушную, безжелтушную и субклиническую формы. По длительности различают острое (до 3 месяцев), затяжное (3– 6 месяцев) и хроническое (свыше 6 месяцев) течение вирусных гепатитов. Развитие болезни постепенное, преджелтушный период продолжается 1—2 недели. Выделяют гриппоподобный, диспепсический, астеновегетативный и артралгический варианты преджелтушного периода. В конце его моча темнеет, кал обесцвечивается, наблюдается увеличение селезенки, повышается активность печеночных ферментов, особенно АлАТ. Во время желтушного периода больные испытывают общую слабость, тошноту, снижение аппетита, тупые боли в области печени, зуд кожи. Желтуха может на-растать, но это не является критерием тяжести болезни, могут быть тяжелые формы при небольшой желтухе. Степень тяжести определяется выраженностью симптомов интоксикации. Нередко увеличена не только печень, но и селезенка. При вирусном гепатите А желтушный период длится 7—15 дней, а выздоровление наступает в течение 1—2 месяцев. Вирусный гепатит В может иметь затяжное и хроническое течение. При гепатите В может наблюдаться развитие острой печеночной недостаточности (печеночная кома, печеночная энцефалопатия). Признаки нарастания печеночной недостаточности: нарушение памяти, усиление общей слабости, головокружение, возбуждение, усиление желтухи, учащение рвоты, уменьшение размеров печени, появление геморрагического синдрома, асцита, лихорадки, нейтрофильного лейкоцитоза, уменьшение уровня холестерина (ниже 2,6 ммоль/л, коэффициента эстерификации ниже 0,2, сулемового титра менее 1,4, протромбинового индекса ниже 40%, фибриногена ниже 2,93 мкмоль/л, тромбоцитов менее 10 х 106 мкмоль/л. В легких случаях острый гепатит проте-кает практически бессимптомно, обнаруживаясь лишь при случайном обследовании. В более тяжелых случаях (при токсическом гепатите) клинические симптомы заболевания развиваются быстро, одновременно с признаками общей интоксикации и токсического поражения других органов и систем. Разгар болезни характеризуется желтушным окрашиванием кожи и слизистых оболочек, беловато-глинистым цветом стула, насыщенно-темным цветом (цвета пива) мочи, геморрагическими явлениями. Кожные покровы оранжевого или шафранового цвета. В легких случаях желтуха видна только при дневном освещении, наиболее рано появляется желтушное окрашивание склер и слизистой оболочки мягкого неба. Иногда появляются носовые кровотечения, петехии. Больных беспокоят кожный зуд, брадикардия, угнетенное психическое состояние, повышенная раздражительность, бессонница и другие признаки поражения центральной нервной системы. Увеличение печени и селезенки при пальпации слабо болезненно.
Диагностика. На основании клинических, эпидемиологиче-ских и лабораторных данных обнаруживают гипербилирубинемию (100—300 мкмоль/л и более), повышение активности ряда сывороточных ферментов (альдолазы, аспартатаминотрансферазы и особенно аланинаминотрансферазы (значительно выше 40 ед.), лактатдегидрогеназы), гипоальбуминемию, гиперглобулинемию. Отклонены от нормы показатели белково-осадочных проб (тимоловая, сулемовая и др.). Нарушается одна из функций печени – выработка фибриногена, протромбина, VII, V факторов свертывания, вследствие этого появляются геморрагические проявления. Лабораторным подтверждением диагноза является иммунофлюоресцентный метод, посредством которого обнаруживаются в сыворотке крови больного антитела к вирусу гепатита А. При гепатите В диагностическое значение имеет выявление поверхностного антигена вируса гепатита В или антител к нему.
Дифференциальный диагноз проводится с поражениями печени при других инфекциях (лептоспирозе, инфекционном мононуклеозе, псевдотуберкулезе, сальмонеллезе, орнитозе, сепсисе), с токсическими гепатитами (отравлением четыреххлористым углеродом, дихлорэтаном), медикаментозными желтухами (от аминазина, противотуберкулезных препаратов и др.), гемолитической и механической желтухами, функциональной гипербилирубинемией (синдромами Жильбера, Дубина—Джонсона). Большое значение имеют тщательный сбор анамнеза, выявление возможных профессиональных или бытовых интоксикаций, эпидемиологическая обстановка при обнаружении заболевания и выявлении его причины. В неясных случаях следует предположить наличие вирусного гепатита. Определение так называемого австралийского антигена является маркером для сывороточного гепатита В (он выявляется также у вирусоносителей). Механическая (подпеченочная) желтуха возникает обычно при желчнокаменной болезни в результате закупорки общего желчного протока камнем. Но в этом случае перед появлением желтухи возникает приступ желчной колики. В крови обнаруживается прямой билирубин, стул обесцвечен. При гемолитической надпочечной желтухе в крови присутствует свободный (непрямой) билирубин, окраска стула в норме, осмотическая резистентность эритроцитов обычно снижена. При ложной желтухе (вследствие окрашивания кожи каротином при длительном и обильном употреблении в пищу апельсинов, тыквы, моркови) склеры обычно не окрашены, гипербилирубинемия отсутствует.
Лечение. Обязательна госпитализация в специальные отделения инфекционных больниц, а в очаге инфекции проводятся санитарно-эпидемические мероприятия. Назначают постельный режим, щадящую диету с ограничением жиров и увеличением содержания углеводов, большое количество фруктовых соков. Основой лечения являются щадящий режим и питание (стол № 5). Жидкость – до 2—3 л в сутки в виде соков, щелочных минеральных вод. Назначают комплекс витаминов. При среднетяжелых формах в/в желательно вводить 5%-ный раствор глюкозы и раствор Рингера—Локка по 250—300 мл. В тяжелых случаях в/в вводят гемодез или реополиглюкин по 200—400 мл, и лечение продол-жается в палатах интенсивной терапии. Вводят в/в 10%-ный раствор глюкозы (до 1 л/сут.), раствор Лобари (в 1 л апирогенной воды содержится 1,2 г хлорида калия, 0,8 г сульфата магния, 0,4 г хлорида кальция и 100 г глюкозы) до 1—1,5 л/сут. При острой печеночной недостаточности вводят преднизолон (в/в или в/м по 60—90 мг/сут. Применяют 20%-ный раствор сорбитола (250—500 мл/сут.), 15%-ный раствор альбумина (200—300 мл/сут.), в/в 2—3 раза в сутки вводится по 10 000—30 000 ЕД контрикала (трасилола). Для подавления условно-патогенной кишечной микрофлоры внутрь принимается неомицин по 1 г 4 раза в сутки или канамицин по 0,5 г 4 раза в день. Ежедневно делают сифонную клизму с 2%-ным раствором гидрокарбоната натрия. Рекомендуется обменное переливание крови. Перспективной оказалась гипербарическая оксигенизация с режимом сеансов от 1,5 до 2,5 атм, длительностью 45 мин, а также гемосорбция с использованием активированных углей. В тяжелых случаях проводят дезинтоксикационную терапию.
Прогноз определяется этиологией заболевания, тяжестью поражения печени, своевременностью начатого лечения. Прогноз в отношении жизни в основном благоприятный. После перенесения гепатита В в ряде случаев возможно развитие хронического гепатита и цирроза печени.
Профилактика острых гепатитов заключается в соблюдении правил личной гигиены, проведении санитарно-эпидемиологических мероприятий, обеспечении соответствующего санитарно-технического надзора на предприятиях, предотвращающего возможность производственных отравлений гепатотропными ядами. Не следует употреблять в пищу неизвестные грибы. Для профилактики вирусного гепатита В необходимо обследование доноров (исключаются лица с наличием в крови антигена к вирусу гепатита В или антител к нему), нужна тщательная обработка инструментов.
Хронические гепатиты – полиэтиологические заболевания печени хронического характера, выражающиеся в воспалительно– дистрофических изменениях с умеренно выраженным фиброзом и в целом с сохраненной дольковой структурой печени, протекающие без положительной динамики не менее 6 месяцев. Клинически хронические гепатиты характеризуются астеновегетативным, диспепсическим синдромами, увеличением размеров печени, нарушением функций печени, морфологической персистенцией некрозов, воспалительным процессом, развитием фиброза при сохранении общей структуры печени.
Этиология. Наибольшее значение имеет вирусное, токсиче-ское и токсико-аллергическое возникновение поражения печени.
Патогенез. Непосредственное воздействие этиологического фактора (вируса, гепатотоксического вещества) на печеночную паренхиму вызывает дистрофию и некробиоз гепатоцитов и реактивную пролиферацию мезенхимы. Один из механизмов перехода острого вирусного и токсического гепатита в хроническую форму и дальнейшее прогрессирование процесса имеет иммунологиче-скую специфическую природу.
Клиника. Боль в области печени тупого характера, постоянная. Наблюдаются увеличение печени, боль или чувство тяжести, полноты в правом подреберье, диспепсические явления, реже выявляются желтуха, кожный зуд, субфебрилитет. Увеличение печени, увеличение селезенки отсутствует (или она увеличена незначительно). Вялость, утомляемость, снижение аппетита, отрыжка, тошнота, плохая переносимость жиров, метеоризм, неустойчивый стул, общая слабость. Кожные покровы бледные, суховатые, иног-да у некоторых больных выявляется нерезко выраженная (субиктеричность склер и неба) или умеренная желтуха.
Диагностика. На основании клинических и лабораторных данных определяется умеренная гипербилирубинемия. Положительные результаты белково-осадочных проб – тимоловой, сулемовой и др. В сыворотке крови больных увеличено содержание аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ и ЛДГ), при затруднении оттока желчи – щелочной фосфатазы. УЗИ печени и сканирование печени позволяют определить ее размеры. При гепатитах иногда отмечается уменьшенное или неравномерное накопление радиоизотопного препарата в ткани печени, в ряде случаев происходит повышенное его накопление в селезенке. Методы лапароскопии и пункционной биопсии печени позволяют точнее дифференцировать эти две формы гепатита и отличать их от других болезней печени.
Лечение. Соблюдение диеты с исключением острых, пряных приправ, тугоплавких животных жиров, жареной пищи, избытка мясных блюд. Рекомендуется употреблять творог (ежедневно до 100—150 г), неострые сорта сыра, отварную рыбу и мясо, хлеб. При токсических и токсико-аллергических гепатитах чрезвычайно важно полное прекращение контакта с соответствующим токсическим веществом. Применение гепатопротекторов (карсила, эссенциале и т. д.), цитостатиков, противовирусные препаратов, иммунокорректоров.
источник
Одесский национальный медицинский университет
Кафедра инфекционных болезней
на методическом совещании кафедры
“___” ______________ в 200__ г.
Зав. кафедрой ___________________ К.Л. Сервецкий
Лекция №8. ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
V курса медицинского факультета
Это группа антропонозных заболеваний, вызываемых гепатотропными вирусами. Механизм передачи может быть различным.
Проблема вирусных гепатитов остаётся наиболее актуальной, так как по распространенности эти заболевания уступают только острым респираторным и острым кишечным инфекциям. Вирусные гепатиты являются одной из наиболее частых причин хронического гепатита и цирроза печени, а у некоторых лиц могут заканчиваться летальным исходом.
Проблема вирусных гепатитов находится под пристальным вниманием многих ученых всего мира. На нынешнее время имеются определенные успехи в изучении этиологии, эпидемиологии, клиники, диагностики этого полиэтиологического вирусного заболевания.
Этиология.В настоящее время известны следующие вирусы, вызывающие гепатиты: вирус гепатита А (HAV); вирус гепатита В (HBV); вирус гепатита Е (HEV); вирус гепатита D (HDV), ассоциированный с HBV, вирус гепатита С (HCV), вирус гепатита F (HFV). Недавно открыт вирус гепатита G (HGV), а также вирусы TTV, SEN роль которых в поражении печени еще мало изучена. Поиски новых вирусов, вызывающих гепатиты продолжаются. В литературе можно встретить различные названия болезни, вызываемые этими вирусами: инфекционный гепатит, эпидемический гепатит, сывороточный гепатит, шприцевой гепатит. Указанные заболевания имеют много общего, однако выявлены и весьма существенные клинические, эпидемиологические, патогенетические и иммунологические особенности, требующие проведения дифференциального диагноза. Группа экспертов ВОЗ рекомендует различать следующие варианты вирусных гепатитов: гепатит А (ГА); гепатит В (ГВ); гепатит Е (ГЕ); вирусный гепатит С (ГС); гепатит Д (ГД).
Вирус гепатита А(HAV).Возбудитель впервые обнаружен в 1973 году. Feinstone. Это РНК — содержащий вирус. При электронной микроскопии обнаруживаются как полные, так и пустые его частицы размером 27-30 нм. На их поверхности обнаруживаются капсомеры. Нуклеопептид HAV не имеет поверхностных выступов и оболочки. В вирионе не выявлено сердцевидной структуры. Вирус содержит 4 пептида (VP 1-4). Участвующих в реакциях иммунной преципитации. Предполагается, что VР1 и VP3 находятся частично на поверхности, а VР2 и VP4 располагаются внутри вириона. Однако, до настоящего времени нет достоверных сведений об их значении в отношении антигенности и иммуногенности. У HAV установлен общий антиген, к которому в организме человека образуются антитела в классе Ig G и Ig M.
HAV устойчив при рН 3,0-9,0, чувствителен к формалину, может сохраняться в течение нескольких месяцев или даже лет при температуре +4°С, неделями — при комнатной температуре. Полная инактивация вируса происходит при 85°С в течение 5 минут. HAV устойчив к хлору, по сравнению с другими вирусами этой группы и может проникать через барьеры водоочистных сооружений. Полная инактивация вируса наступает при концентрации хлора 2,0-2,5 мг/л с экспозицией в течение 15 минут, хлорной извести — 10 мг/л через 15 минут.
Вирус гепатита А может репродуцироваться в человеческих или обезьяньих клеточных культурах, откуда и получают вирусный антиген. Необходимо отметить, что успешная адаптация HAV к культуре клеток крайне необходима для изучения биологических свойств, получения источника реагентов для диагностикумов (антигена, антисыворотки), а также для конструирования вакцин (живых, убитых).
Вирус гепатита В(HBV).
HBV в природных условиях выявлен у больных людей и носителей, у лесных сурков, земляных белок, пекинских уток. Это ДНК — содержащий вирус, патогенен для человека и некоторых видов приматов — шимпанзе, гориллы, орангутанга. HBV вызывает острую и персистентную инфекцию, поражает преимущественно печень.
Вирус состоит из ядра и оболочки. Различают следующую антигенную структуру HBV: HBsAg — поверхностный, HBcAg — внутренний, HBeAg — отражает инфекционность вируса.
К этим антигенам в организме больного вырабатываются антитела: анти-HBs; анти-HBc; анти-HВe в классе Ig G и Ig M.
Обнаруженный в организме человека HBsAg свидетельствует о наличии острой и латентно протекающей инфекции. Предполагается, что длительное сохранение в сыворотке крови больных HBsAg может свидетельствовать о переходе процесса в хроническую форму. HBcAg в крови практически не определяется и фиксируется косвенно по ДНК-полимеразной реакции, выпадающей положительной как в остром периоде болезни, так и спустя много месяцев и лет у больных хронической формой инфекции и вирусоносителей. Вскоре после обнаружения HBsAg в крови больных появляются анти-НВс. Чаще всего их обнаруживают при хроническом гепатите В и у носителей инфекции.
В ранние сроки болезни выявляется HBеAg, сменяясь затем анти-НВе. Весьма важную диагностическую информацию можно получить, используя методы определения специфической ДНК HBV. Для этой цели используют молекулярную гибридизацию нуклеиновых кислот и полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Геноспецифическая вирусная ДНК обнаруживается в сыворотке крови, биоптатах печени, лимфоцитах периферической крови. Приведенный метод позволят обнаруживать очень малые количества вирусной ДНК в исследуемых образцах, что значительно повышает надежность диагностики.
Вирус гепатита С (HCV).Вирион вируса гепатита С состоит из ядра и липидной наружной мембраны. Геном представлен одноцепочечной РНК. HCV довольно устойчив по внешней среде, особенно в биологических жидкостях, таких как препараты крови, сперма и др. Чувствителен к хлороформу, другим дезрастворам и высоким температурам (100°С и более).
Антигенная структура HCV мало изучена. Установлено, что к вирусу в организме больного вырабатываются антитела в классе Ig G и Ig M. Их обнаружение в сыворотке крови больного свидетельствует о наличии острого либо хронического заболевания. В сыворотке крови больных обнаруживаются также антитела к неструктурным белкам (aNS3, aNS4, aNS5), что свидетельствует о репликационной активности вируса в организме больного. Антитела могут сохраняться на определенном уровне в течение 6-9 месяцев, а затем их титры в сыворотке крови снижаются вплоть до полного исчезновения.
Вирус гепатита Д (HDV). HDV представляет собой дефектную вирусную частицу размером 30-35 нм, содержит внутренний антиген (HDАg), состоит из небольшой циркулярной РНК и поверхностной оболочки, которая является HBsAg HBV. Считают, что репродукция вируса возможна только при наличии HBsAg в организме больного, поэтому гепатит Д протекает всегда как коинфекция либо суперинфекция, присоединяющаяся к HBV.
На внутренний антиген VHD организм человека отвечает выработкой антител в классе Ig G и Ig M, что используется в диагностике заболевания.
Вирус гепатита Е (HEV).Вирус гепатита Е выделен из фекалий больных желтухой. Обнаружить сферические вирусоподобные частицы удалось, используя метод иммунной электронной микроскопии. Материал для исследования забирался от добровольцев, зараженных материалом от больных желтухой с предполагаемым диагнозом гепатита Е. Предполагается, что HEV может вызываться несколькими антигеноразличающимися штаммами вируса.
В настоящее время разработаны тест-системы, позволяющие иммунно-ферментным методом обнаруживать антигены вируса в фекалиях, используя для этого сыворотки реконвалесцентов. Имеются такеже тест-системы для обнаружения антител к антигену HEV.
Остальные вирусы в настоящее время изучены мало.
Эпидемиология. Гепатит А — антропоноз. Источником болезни является больной человек в преджелтушном периоде и 15-20 дней периода разгара болезни, вирусоноситель. Первичная локализация вируса — желудочно-кишечный тракт. Вирус из организма больного человека выделяется с фекалиями. Механизм передачи — фекально-оральный. Конечными факторами передачи вируса гепатита А являются пища и вода. Промежуточным фактором передачи являются мухи, переносящие вирус вместе с фекалиями на продукты питания, посуду. В пищевые продукты и на посуду вирус может вноситься и с помощью больных людей, руки которых загрязнены вирусом.
Восприимчивость к заболеванию высокая. Заболевают преимущественно дети и лица до 30 лет. Соотношения перенесших клинические формы болезни и лиц, имеющих аHAV составляет 1:22 — 1:125 в различных городах.
Повышение показателей заболеваемости ВГА наблюдается в осенне-зимнем периоде года.
Источником вируса гепатита В природе является больной острой или хронической формой человек, здоровый носитель. Естественный путь передачи — половой. Инфекция может передаваться и при поцелуях через травмированную слизистую, через молоко матери, через плаценту от больной матери плоду (вертикальный путь передачи). Существенное значение имеет также парентеральный путь передачи: переливание крови и ее препаратов, инъекции, манипуляции, оперативные вмешательства.
Восприимчивость к заболеванию высокая. Наиболее часто гепатитом В болеют наркоманы, гомосексуалисты, проститутки, медицинские работники (хирурги, стоматологи, акушеры-гинекологи, работники отделений гемодиализа, манипуляционные медицинские сестры, врачи-инфекционисты).
Профилактика ВГВ заключается, прежде всего, в использовании в медучреждениях одноразового инструментария, одноразовых систем для переливания крови, ее препаратов, инфузионных растворов, в строгом контроле при отборе доноров. Инструменты многоразового использования должны подвергаться термической обработке не ниже 100°С в течение 45 минут.
Эпидемиология гепатита Д изучена недостаточно. Полагают, что источником инфекции является больной человек, основной путь передачи — парентеральный. Восприимчивы к гепатиту Д лица, страдающие ГВ или HBsAg — носители.
Эпидемиология вирусного гепатита Е идентична эпидемиологическим закономерностям ВГА, а гепатита С — вирусному гепатиту В.
Патологическая морфология. Морфологические изменения в печени происходят во всех тканевых компонентах — паренхиме, соединительной ткани, ретикулоэндотелии, в меньшей степени в желчных путях, то есть имеется диффузное поражение органа. Степень поражения варьирует от несущественных дистрофических и единичных некротических изменений эпителиальной ткани дольки печени при легких формах до обширных субмассивных и массивных некрозов печеночной паренхимы. Различают 3 варианта острой формы болезни: острую циклическую, холестатическую и массивный некроз печени.
При острой циклической форме обнаруживают диффузное поражение эпителиальных и мезенхимальных элементов. Отмечается декомпенсация балочного строения с беспорядочным расположением гепатоцитов и их значительным полиморфизмом. Наряду с дистрофическими изменениями определяются выраженные процессы регенерации с фигурами митозов и обилием двухядерных клеток. Характерно наличие рассеянных по дольке некротизированных гепатоцитов. Изменения мезенхимальных элементов внутри дольки выражаются в пролиферации куппферовских клеток с превращением их в макрофаги. Цитоплазма этих клеток базофильна, содержит желчный пигмент и липофусцин. Капилляры в центре долек расширены. В портальном тракте отмечается пролиферация лимфогистоцитарных элементов с примесью плазматических клеток, эозинофилов и нейтрофилов. Наряду с этим, наблюдается ретикулярная гиперплазия селезенки и портальных лимфатических узлов.
Клинические проявления болезни соответствуют тяжести деструктивных изменений в паренхиме печени.
При холестатическом варианте вирусных гепатитов наибольшие морфологические изменения обнаруживаются со стороны внутрипеченочных желчных ходов с картиной холангита и перихолангита.
Патогенез. Патогенез вирусных гепатитов до конца еще не исследован вследствие больших трудностей, обусловленных отсутствием доступной экспериментальной модели болезни. В основе существующих представлений о патогенезе ОВГ лежат клинические наблюдения, прижизненные исследования ткани печени и сравнительное изучение вирусного гепатита у животных.
Общая схема без детализации определенных звеньев разработана Г.П.Рудневым (1966). Однако, в настоящее время в литературе накопилось много новых данных, значительно углубляющих современные знания патогенеза острых вирусных гепатитов. Поступление возбудителя болезни в организм больного происходит перорально (HAV, HEV), половым путем, (HBV, HCV), парентерально (HBV, HCV, HDV и не исключен для HAV и HEV), вертикальный путь передачи.
Внедрившись в организм человека, возбудитель достигает регионарных лимфатических узлов, где и происходит его массивная репродукция — вторая фаза патогенетической цепи. Репродуцируясь в лимфоузлах, возбудитель вызывает повреждение клеток и их гибель. Организм отвечает на это негативное воздействие иммунологической реакцией ретикулярной ткани лимфатических узлов, выполняя «барьерную» функцию. Это соответствует периоду инкубации. На этом уровне инфекционный процесс может приостановиться или при недостаточности «барьерной» функции наступает фаза генерализации инфекции (первичная вирусемия). Вирус из лимфатических узлов все в больших количествах поступает в кровь. Клинически эта фаза проявляется признаками интоксикации и началом поражения печени. В этой фазе вирусы гепатита оказывают влияние на тромбоциты, вследствие чего нарушается состав их фосфолипидной мембраны, усиливается метаболизм арахидоновой кислоты, что приводит к повышению их адгезивной и агрегационной активности. Вирусы гепатитов также оказывают повреждающее действие на клетки эндотелия мелких сосудов, нарушая структуру их биомембран. В результате такого воздействия из арахидоновой кислоты (обязательный компонент фосфолипидов мембран) образуются высокоактивные эндопероксиды, оказывающие мощное воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов, эритроцитов. По данным Б.К. Безпрозванного, вирусы гепатита в фазе вирусемии оказывают влияние и на эритроциты. Это, по нашим данным, снижает их осмотическую устойчивость, повышает их адгезивную и агрегационную функции. Такое воздействие вирусов гепатита на клетки крови, клетки эндотелия сосудов уже в фазе вирусемии оказывает существенное влияние на свертывающую и противосвертывающую системы крови, вызывая внутрисосудистое микросвертывание — развивается первая фаза ДВС-синдрома. Степень этих нарушений зависит от массивности вирусемии и во многом определяет тяжесть течения болезни.
Фаза вирусемии при вирусных гепатитах подтверждается обнаружением в крови больных DNA или RNA вирусов. Наряду с вирусемией происходит и паренхиматозная диффузия. Вирусы гепатита проникают в клетки печени, прежде всего, в гепатоциты. Вирус также обнаруживается в эритроцитах, тромбоцитах, клетках поджелудочной и щитовидной желез, ретикулоэндотелиальной системы, что также должно учитываться в оценке патологических процессов при этом заболевании, оказывающих существенное влияние на степень тяжести, течение и исходы болезни.
Механизмы поражения гепатоцитов, других клеток органов и систем до настоящего времени изучены мало. F. Dudleu, А.Ф. Блюгер в патогенезе синдрома цитолиза ведущее значение усматривают в реакциях макроорганизма, опосредованных Т-клетками. По мнению этих авторов, вирус, проникая в восприимчивые гепатоциты и репродуцируясь в них, накапливается в поверхностной мембране. Циркуляция в крови антигенов приводит к сенсибилизации Т-лимфоцитов. Последние распознают наличие чужеродных антигенов в мембране гепатоцитов. В месте нахождения инфицированных гепатоцитов происходит иммунная реакция, результатом которой является деструкция инфекционного агента и одновременно некроз гепатоцита, который стал «чужеродным» вследствие репродукции в нем вирусного белка. Если вирус репродуцируется в подавляющем большинстве гепатоцитов, то при нормальной реакции системы Т-клеток бурно возникает злокачественная (фульминантная) форма гепатита. При поражении части гепатоцитов развиваются иные клинические формы болезни. В случае отсутствия специфической реакции Т-клеток на возбудителя поражение клеток печени не происходит вовсе.
Однако данная теория не объясняет многие стороны патогенеза вирусного гепатита. Остается неясным, почему при аутоагрессии (наличие антител, Т-лимфоцитов, вируса) реализация их наступает только в единичных случаях. Неясно также, почему у погибших в печени не обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация. Ответ на поставленные вопросы сформулировал А.Ф. Блюгер, высказав мысль, что для реализации аутоагресии необходимы дефекты по генетическому типу в системе иммунологического гомеостаза. Этот аргумент, на наш взгляд, весьма неубедителен. Анализируя полученные нами данные, мы пришли к выводу, что механизмы цитолиза гепатоцитов и других клеток при вирусных гепатитах совершаются следующим образом. Вирус внедряется в гепатоцит, где осуществляется его репродукция с использованием субстантов клеточных компонентов, особенно таких, как субстрат ядерной субстанции, митохондрий, микросом. В результате такого, несвойственного для клетки процесса, в клетке в несколько раз повышается активность свободнорадикального окисления (СРО). Это стимулирует чрезмерное накопление активных форм кислорода. Активные формы кислорода приводят к окислению различных биологически активных веществ и структурных образований биологических мембран — фосфолипидов. В липидах перекисному окислению подвергаются преимущественно ненасыщенные жирные кислоты, что приводит к изменению их пространственного расположения, конфигурации, включению в интенсивные метаболические процессы. В меру адаптационной емкости интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ) нивелируется, прежде всего, ферментативной и неферментативной антиоксидантными системами (АОС). В случае невысокой активности ПОЛ и достаточной емкости АОС течение и исход болезни благоприятные. В случае крайне высокой активности ПОЛ происходит истощение АОС, а в целом это приводит к нарушениям активности клеточных ферментов, особенно гликолиза, гликогенолиза, разобщению фосфорилирования, в результате чего клетка теряет энергический потенциал, что само по себе приводит к гибели клетки, в частности, гепатоцита. Наряду с этим нарушается проницаемость как мембраны гепатоцита, так и его внутренних структурных компонентов. Происходит коррозия гепатоцита, теряется его синтетическая, дезинтоксикационная и другие функции. Нарушение проницаемости лизосомальных мембран способствует выходу в цитоплазму протеолитических ферментов, которые и завершают гибель гепатоцита. Обломки разрушившейся клетки становятся чужеродными для макроорганизма и обезвреживаются компонентами неспецифической иммунной системы.
Многие из положений данной теории доказаны нашими работами, а также работами Н.И. Нисевич и В.Ф. Учайкина. Верность такого взгляда на патогенез цитолиза гепатоцитов при вирусных гепатитах подтверждена положительными результатами терапии с использованием антиоксидантов.
При тяжелом течении вирусных гепатитов возможна и следующая фаза патогенеза — вторичная вирусемия, что может привести к хронизации болезни. Последней в патогенетической цепи вирусных гепатитов является резидуальная фаза. Что клинически соответствует периоду ранней реконвалесценции.
источник