Лечение хронического вирусного гепатита в современной терапии

Учитывая высокий уровень заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности, лечение вирусного гепатита В приобретает важное медицинское и социально-экономическое значение. Вирусы, вызывающие гепатиты В, С и D, становятся причиной развития грозных осложнений — хронических гепатитов, цирроза печени и первичного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Эрадикация (полное уничтожение вирусов), приостановка прогрессирования заболевания и снижение риска развития осложнений — основная цель лечения хронических гепатитов.

Сегодня эффективная специфическая терапия гепатита В отсутствует. Интерферон альфа является единственным препаратом с доказанной эффективностью. Стойкий ответ на его применение достигается у 25 — 40% больных с хроническими формами гепатита В. Для лечения используются противовирусные препараты аналоги нуклеозидов. Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных. Стоимость лечения крайне высока. Не все пациенты в состоянии приобретать дорогостоящие препараты зарубежного производства на весь курс лечения.

Рис. 1. Желтушная фаза вирусного гепатита.

При удовлетворительном состоянии или средней тяжести лечение больных гепатитом В можно проводить в домашних условиях. Постельный режим назначается до улучшения самочувствия. Отказ от алкоголя и сбалансированное достаточно калорийное питание (стол № 5 или 5а) являются обязательным условием успешного излечения. При упорной анорексии больному показано введение растворов глюкозы, электролитов и витаминов.

При тяжелом течении гепатита больные полежат госпитализации. Актуальными и обязательными являются проведение в острый период следующих мероприятий:

Дезинтоксикация проводится от простого увеличения суточного объема потребления жидкости (минеральная вода) до внутривенной терапии 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, гемодеза и его аналогов, кристаллоидных растворов под контролем диуреза. Форсированный диурез применяется при развитии острой печеночной энцефалопатии.

Энтеросорбенты применяются с целью связывания и вывода из кишечника токсинов. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Лактофильтрум, Фильтрум-СТИ, Энтеросгель, Полифепан, Дюфалак, Нормазе и др.

Гепатопротекторы путем препятствия разрушения клеточных мембран и стимуляции регенерации гепатоцитов оказывают положительное влияние на функционирование печени. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Гептрал, Фосфоглив, Рибоксин, Хофитол, Легалон, Карсил, Дипана и др.

Показано назначение препаратов группы глутоксима (Глутоксим), моделирующие тиоловый обмен в клетках печени, от которого зависят генетические и метаболические тканевые процессы. Иммуномодулирующим и гепатопротективным действием обладает Моликсан.

Глюкокортикоиды применяются в случае обострений заболевания, протекающих с аутоиммунным компонентом. К их назначению необходимо подходить с осторожностью из-за высокого риска хронизации процесса.

При повышенной кровоточивости и кровотечениях, причиной которых является нарушение системы свертывания крови, применяются противогеморрагические препараты и ингибиторы протеаз.

В случае развития холестатического варианта течения гепатита В назначаются препараты урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк, Уросан). При нормализации цвета мочи и стула назначаются желчегонные препараты растительного происхождения.

В ряде случаев положительный эффект дают дуоденальные зондирования и плазмаферез. При фульминантном гепатите (самая тяжелая форма гепатита) требуется срочная госпитализация больного в медицинский специализированный центр, где производится трансплантация печени.

После выписки из стационара больному рекомендуется ограничение физических нагрузок, исключение занятиями разными видами спорта, перевод на легкий физический труд. Сроки ограничения устанавливаются врачом индивидуально.

Рис. 2. «Печеночные» ладони — признак хронизации вирусного гепатита.

Причиной повышенной кровоточивости является нарушение системы свертывания крови, что связано со снижением основных функций печени в результате заболевания.

Численность больных хроническим вирусным гепатитом В на Земле составляет более 400 млн. человек (1/3 всего населения). Диагноз хронического гепатита устанавливается не ранее, чем после 6 месяцев от начала болезни. Следует учитывать, что 30 — 40% больных хроническим гепатитом в прошлом не переносили манифестную форму острого гепатита В. Конечной целью лечения заболевания является повышение качества и продолжительности жизни больного, что достигается путем остановки прогрессирования гепатита (подавление репликации вирусов), предупреждение развития цирроза печени, декомпенсации органа и снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Переход острого гепатита в хроническую форму требует проведения противовирусного лечения. В периоды обострений лечение дополняется средствами патогенетической терапии (см. Лечение острого гепатита В).

При лечении хронического гепатита В используются:

• Препараты группы интерферонов: интерферон (ИФН) и пегилированный (продленного действия) ИФН (пег-ИФН).
• Аналоги нуклеозидов (нуклеозидные: Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин, Фамцикловир и нуклеотидные: Тенофовир, Адефовир).
• Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.

Противовирусное лечение гепатита В показано лицам с подтвержденной активностью инфекционного процесса, что доказывается наличием ДНК вируса в сыворотке крови, степенью активности АЛТ и тяжестью поражения печени с учетом возраста больного, его состоянием здоровья, внепеченочных проявлений инфекции и семейного анамнеза по риску развития цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы.

Маркеры активности инфекционного процесса:

• Показаниями к лечению хронического гепатита В является обнаружение маркеров репликации вирусов: уровень ДНК HBV в сыворотке крови более 2000МЕ/мл, появление HbeAg и Анти-Hbe IgM.
• Наличие выраженного воспалительно-некротического процесса и/или умеренно выраженного фиброза, выявляемых по результатам биопсии.
• Активность АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы. В случае наличия вышеперечисленных первых 2-х параметров лечение начинается даже при нормальных показателях АЛТ.

Абсолютными противопоказаниями к проведению противовирусной терапии являются беременность, алкоголизм, продолжение употребление наркотиков, заболевания системы крови и наличие аутоиммунных заболеваний у пациента.

HBе-негативный гепатит характеризуется невысоким уровнем активности трансфераз и ДНК HBV в сыворотке крови. Как правило, такие больные не подлежат противовирусной терапии. Их лечение направлено на предупреждение обострений, для чего используются диета и препараты патогенетической терапии.

Рис. 3. На фото вирусные частицы HBV.

Интерфероны являются гликопротеиновыми цитокинами, обладающими противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью. Они продуцируются клетками иммунной системы в ответ на антигены вирусов, замедляют и останавливают их репликацию. Под воздействием интерферонов увеличивается экспрессия антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируется созревание цитотоксических Т-клеток, усиливается активность натуральных киллеров — NK-клеток. Есть данные, что под воздействием интерферонов замедляется процесс фиброгенеза в печени, что происходит не только в результате уничтожения вирусов, но и в результате прямого воздействия ИФА на синтез коллагена.

Интерфероны подразделяются на 2 типа. ИФН-a и ИФН-b относятся к 1-у типу, ИФН-g — ко 2-му типу. ИФН-a наиболее эффективны при лечении хронических вирусных гепатитов. Из них наибольшее распространение получили рекомбинантные препараты ИФН-a. Препараты интерферонов применяются внутримышечно и подкожно.

• Молодой возраст больного.
• Короткий анамнез болезни (до 2-х лет).
• Низкий уровень ДНК HBV в сыворотке крови и превышение уровня АЛТ в 2 раза.
• Отсутствие приема иммуносупрессоров.
• ВИЧ-негативность, отсутствие инфицирования вирусами С, D и F.
• Отсутствие серьезной патологии внутренних органов.
• Отсутствие признаков развития цирроза печени.

• Цирроз печени в стадии декомпенсации.
• Серьезная патология внутренних органов.
• Психические заболевания, в том числе тяжелая депрессия.
• Тромбоцитопения (уровень менее 100 тыс./мл).
• Лейкопения (уровень менее 3 тыс./мл).
• Употребление алкоголя и наркотиков.

Больные с хроническим гепатитом В при развитии у них цирроза печени рассматриваются как кандидаты для лечения интерферонами в случае сохранения синтетической функции печени, числом тромбоцитов более 100 тыс./мл, лейкоцитов — более 3 тыс./мл, отсутствия в анамнезе осложнений цирроза: асцита, кровотечений, печеночной энцефалопатии.

• Развитие гриппоподобного синдрома.
• Снижение чиста лейкоцитов и тромбоцитов.
• Снижение аппетита и резкая потеря массы тела.
• Депрессия.
• Аутоиммунные осложнения.

Наибольшее распространение при лечении хронических вирусных гепатитов получили ИФН-a. Из них широко применяются рекомбинантные препараты ИФН-a.

• Интерферон альфа (Реаферон-ЕС).
• Интерферон альфа-2а (Роферон-А, Инталь).
• Интерферон альфа-2b (Альфарон, Интрон А, Реальдирон, Эберон альфа Р).
• Интерферон альфа натуральный (Альфаферон).

При лечении вирусного гепатита В применяются интерфероны пролонгированного действия (пег-ИФН). Они более длительно поддерживают нужную концентрацию лекарственного средства в организме больного.

• Пег-ИФН альфа-2a (Пегасис).
• Пег-ИФН альфа-2b (ПегИнтрон).

1. Интерферон по 5 млн. МЕ применяется 5 — 7 раз в неделю. Общая продолжительность лечения составляет 16 — 24 недели под контролем клинического состояния больного. Стойкий ответ на лечение отмечается у 30 — 40% больных. Его снижение отмечается при инфицировании мутантными штаммами HВV. В 7 — 11% случаев отмечается исчезновение HbsAg.
2. У больных с циррозом печени доза интерферона снижается до 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения составляет 6 — 18 месяцев.
3. В ряде случаев допустимо лечение более высокими дозами интерферонов — до 10 млн. МЕ. Препарат применяется ежедневно или через день 4 — 6 мес. При инфицировании вирусами гепатита В и D лечение продолжается до 12 мес. Однако ряд специалистов считает, что ударные дозы препарата оправданы только в начале лечения с целью предупреждения развития устойчивости к данному противовирусному препарату.
4. Пег-интерфероны используются в схемах лечения вместо препаратов интерферонов. Удобны в применении (вводятся 1 раз в неделю). Их главное преимущество — отсутствие развития резистентности. Используются при лечении HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных больных. Основными недостатками Пег-интерфероновой терапии является плохая переносимость препаратов, риск развития нежелательных явлений и подкожный метод введения лекарственных средств.
5. При лечении хронического вирусного гепатита В применяются сочетанные схемы лечения (сочетание препаратов интерферон-альфа с нуклеозидами):
   • Пег-ИФН + Зеффикс.
   • Пег-ИФН + Ламивудин (сегодня не рекомендуется).
   • Пег-ИФН + Телбивудин(сегодня не рекомендуется из-за риска развития тяжелой полинейропатии).

На ИФН-терапию реагирует около 50% больных. Полный положительный ответ регистрируется у 30 — 40% больных. Положительным ответом является исчезновение ДНК HBV, HBsAg и HbeAg, а также увеличение титров антител к HbeAg.

Первым положительным ответом на ИФН-терапию считается элиминация HbeAg и появление антител к Hbe-антигену. Одновременно в сыворотке крови исчезают ДНК HBV. На 2 — 3 месяцы лечения отмечается повышение по отношению к исходному в 2 — 4 раза уровня трансаминаз, что связано с развитием иммунологически обусловленной элиминацией HВV зараженных гепатоцитов. Чаще всего этот синдром протекает бессимптомно, реже — с клиническим ухудшением и развитием желтухи.

Ответ на ИФН-терапию бывает:

• Стойкий (отсутствие ДНК HBV и нормализация уровня АЛТ к концу лечения и в течение 6-и месяцев после его завершения. По истечении этого времени вероятность развития рецидива незначительна).
• Нестойкий (развитие рецидива заболевания в течение 6-и месяцев после завершения лечения. В таком случае проводится повторный курс лечения.).
• Частичный (сохранение маркеров репликации вирусов на фоне снижения уровня АЛТ).
• Отсутствие ответа (сохранение ДНК HBV и повышенного уровня АЛТ).
• При частичном эффекте или его отсутствии доза ИФН-препарата корректируется или осуществляется переход на комбинированные схемы лечения.

Рис. 4. Цирроз печени, как следствие поражения органа. На фото портальный цирроз печени. При заболевании в брюшной полости скапливается жидкость. О нарушении функции печени говорят множественные кровоизлияния и кровоподтеки.

Аналоги нуклеозидов обладают прямым противовирусным действием. Они обладают по отношению к пег-ИФН более выраженным противовирусным эффектом, хорошо переносятся, принимаются внутрь. К недостаткам АН-терапии относятся риск развития резистентности, неопределенная длительность терапии, отсутствие данных о безопасности длительного лечения.

В настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита В используются 4 нуклеозидных (Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин и Фамцикловир) и 2 нуклеотидных (Тенофовир и Адефовир).

Энтекавир и Тенофовир обладают мощным противовирусным действием и высоким генетическим барьером к развитию устойчивости. Препараты используются при монотерапии и являются препаратами первой линии при лечении хронического гепатита В. Остальные аналоги нуклеозидов применяются в случае недоступности к более мощным АН или при развитии непереносимости более активных препаратов.

Адефовир дороже Тенофовира и менее эффективен.

Ламивудин (Зеффикс) является недорогим препаратом, но его длительное применение часто приводит к развитию резистентности (в течение 5-и лет развитие резистентности достигает 60 — 70%). Курс терапии составляет 12 мес. В случае формирования устойчивости назначается прием Энтекавира (Бараклюд).

Телбивудин является мощным ингибитором репликации вирусов гепатита В. К препарату быстро развивается устойчивость у лиц с высоким уровнем ДНК HBV до начала лечения и отмечается относительно невысокая устойчивость у лиц с низким уровнем ДНК HBV до начала лечения.

Рис. 5. Цирроз печени (фото слева) и первичный рак печени — грозные осложнения вирусных гепатитов.

Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью:

• Беталейкин (интерлейкин-1 бета).
• Циклоферон.
• Глутоксим.
• Имунофан.
• Левамизол.
• Тимозин-альфа1.
• Комплекс цитокинов.

к содержанию ↑

Адекватное лечение обеспечивает:

• Высокую степень подавления репликации HBV (наличие отрицательных результатов ДНК HBV в течение года).
• Исчезновение HbsAg и появление антител к ядерному антигену (Анти-HBe).
• Нормализацию биохимических показателей.
• Улучшение гистологической картины печени: уменьшение воспаления и степени фиброза органа.
• Предотвращение развития осложнений.
• Улучшение качества жизни больного.

Рис. 6. Сосудистые звездочки, кровоизлияния и кровоподтеки при циррозе печени — свидетельство резкого снижения основных функций органа.

Важное место при лечении гепатита В занимает диета. При заболеваниях печени используется диета № 5 или 5а.

Питание при заболевании должно быть дробным (4 — 5 раз в сутки) и разнообразным. Из меню исключаются продукты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, 12-и перстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника.

• пряности;
• приправы (кетчупы, майонез, соусы, хрен, горчица, перец);
• уксус и блюда его содержащие;
• содержащие кислоты овощи, кислые ягоды и фрукты: щавель, томаты, томатная паста, квашеная капуста и др;
• овощи, содержащие эфирные масла — лук, чеснок и редис;
• запрещены к употреблению тугоплавкие жиры (свиной, гусиный, бараний) и копчености,
• жирные сорта рыбы, птицы, мяса, печень и почки;
• жареные блюда;
• цельное молоко, острые сорта сыра;
• соленая рыба, раки и крабы;
• исключаются бобовые и грибы;
• изделия из сдобного и слоеного теста;
• шоколад, кондитерские изделия с кремом;
• кофе, какао и чай;
• алкоголь в любом виде;
• продукты длительного хранения (консервы, супы, бульоны, соки, напитки, кондитерские изделия);

• Хлеб «вчерашний», подсушенные (не жареные) сухарики, сухое печенье.
• В небольшом количестве зеленый консервированный горошек, петрушка и укроп, тмин и лавровый лист.
• Яйца употреблять 3 раза в неделю.
• Молочные продукты пониженной жирности. Неострые сыры.
• Некислые фрукты и яблоки в натуральном виде. Компоты, кисели, желе и разбавленные соки.
• Небольшое количество орехов.
• Крупы и макаронные изделия мелкие (рубленные или вермишель) в отварном виде или в виде запеканок.
• Немного сахара, меда, варенья или джема. Разрешено употреблять мармелад, пастилу, зефир, ирис и карамель.
• Нежирные сорта мяса. Заливной язык, нежирная ветчина.
• Сельдь вымоченная. Икра черная ограничено.
• Сливочное масло (до 40 гр. в сутки) и растительные масла использовать при приготовлении пищи.

• При приготовлении блюд не следует пользоваться крепкими мясными и рыбными бульонами (следует сливать первый бульон).
• Продукты рекомендуется употреблять в вареном или запеченном виде, приготовленные на пару.
• Фарш дважды пропускать через мясорубку.
• Каши варить на молоке, разведенном водой.

Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных.

источник

Лечение данного контингента больных — очень сложная и ответственная задача. Больным противопоказаны:

2. физические и психические нагрузки;

3. тюбажи и желчегонные мероприятия, включая бальнеотерапию — т.к. возникает большая нагрузка на поврежденные гепатоциты;

4. физиопроцедуры, бани и сауна, переохлаждения, активные гидропроцедуры;

1. постельного режима (т.к. в горизонтальном положении улучшается печеночный кровоток и процессы репарации);

3. до минимума исключение всех химических, в т.ч. лекарственных воздействий на печень.

Терапевтические мероприятия направлены на-

1. Уменьшение интоксикации.

2. Уменьшение мезенхимального воспаления.

3. По возможности — на устранение этиологического фактора.

Проблема лечения как острых, так и хронических форм поражений печени далека от разрешения.

I. Базисная терапия включает в себя:

— щадящий, ограничивающий физическую нагрузку режим;

— полноценную диету — стол N 5;

— витаминотерапию — витамины группы В, С, Е;

— при наличии синдрома малых признаков, печеночно-клеточной недостаточности, интоксикации необходимо парентеральное введение дезинтоксикационных средств — гемодеза, глюкозы и физиологического раствора и т.д., назначение очистительных клизм и кишечных орошений с отварами трав — ромашки и других. Однако необходимо помнить, что гемодез и декстраны инактивируются в печени с высвобождением гистамина, что при гепатитах может вызывать побочные аллергические реакции. В отношении внутривенных вливаний глюкозы — печень обладает достаточным запасом гликогена и обильные вливания не целесообразны, так как ухудшается центральная гемодинамика в связи с нагрузкой на печень и сердце, что также может способствовать ухудшению функции этих органов;

— лечение дисбактериоза (направленное на нормализацию процессов гидролиза и всасывания, подавление роста кишечной микро флоры в верхних отделах кишечника). Это комбинации эубиотиков, антибиотиков, бактериальных препаратов с одновременным назначением ферментов, не содержащих желчные кислоты — до 8-10 таб./сутки (панкреатин, панкурмен, мезим форте, трифермент, креон, нео-пампур, нигедаза, ораза, панзитрат, пролипаза, сомилаза, солизим и т.д.). Необходимо помнить о гепатотоксических свойствах антибиотиков и ограничить их в арсенале лекарственной терапии больных хроническими гепатитами.

II. Этиотропная терапия хронических вирусных поражений печени.

Она на сегодняшний день еще очень не совершенна и малоэффективна. Этиотропная терапия представлена препаратами альфа-интерферона и назначается только в фазу репликации вирусов. По данным литературы, эффективность ИФ-терапии составляет менее 50%. Идеальными показаниями к ее назначению являются:

— высокий уровень трансфераз независимо от сроков инфицирования;

— недавние сроки инфицирования;

— отсутствие сопутствующей патологии и суперинфицирования вирусом дельта, (отсутствие ко-инфекции HCV, HDV);

— абсолютным показанием является наличие HBeAg при хроническом гепатите В; а также выявление других маркеров репликации (ДНК-полимеразы, ДНК HBV), при хроническом гепатите С — HCV Ab класса IgM и РНК-полимеразы, РНК HСV, при хроническом гепатите Д — HDV Ab класса IgM, РНК-полимеразы, РНК HDV. В подавляющем большинстве случаев противовирусная терапия не приводит к элиминации вируса гепатита В, а лишь влияет на его биологический цикл развития. К тому же высокий процент побочных эффектов препарата и очень большая цена лекарства ограничивают его широкое применение.

источник

Современные методы лечения хронических гепатитов
Современные методы лечения хронического гепатита

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

Диета. Необходимо довести суточное количество вводимого белка до 2 г/кг массы тела.
При портосистемной энцефалопатии количество вводимого белка минимизируется.
Рационально введение 50% животных и 50% растительных белков. Углеводы — до 4—6 г/кг массы тела.
Рекомендуется применение риса, овсянки, манной крупы, хлеба, сахара и меньше продуктов, содержащих клетчатку.
Жиры вводят в количестве до 1,5 г/кг массы тела.
Необходимо полноценное витаминное питание.

Лекарственная терапия.
При лечении неактивного гепатита можно обойтись назначением витаминов и гепатопротекторов.
Эти же препараты могут быть использованы в качестве фоновой терапии при активных гепатитах.
Витамины лучше давать энтерально, но возможно и проведение курсов парентерального введения.
Суточные дозы: витамин В2 — 5—15 мг, витамин В6 — 50—120 мг, фолиевая кислота — 15—20 мг, витамин В12 — 200 мкг.
Эту смесь, естественно, рекомендуется вводить не в одном шприце, через день.

Гепатопротекторы — комплексные препараты в основном растительного происхождения, предназначенные для повышения устойчивости печени к токсическим воздействиям, способствующие восстановлению ее функций, нормализующие или усиливающие активность ферментов клеток печени.
Основной функцией гепатопротекторов является предохранение клеток печени от повреждающего воздействия различных факторов.

Один из наиболее популярных гепатопротекторов — эссенциале, который вводят парентерально или принимают per os.
Это мембранопротектор, действующим началом которого являются эссенциальные ФЛ, представленные холинофосфатидами, ненасыщенными жирными кислотами.
Препарат улучшает функциональное состояние гепатоцитов, уплотняет патологически порозные мембраны клеток и их органеллы.
Выпускается в ампулах по 5 мл (250 мг активного вещества) и по 10 мл (1000 мг), в капсулах для перорального употребления по 175 и 300 мг.
Эссенциале можно назначать и при персистирующем гепатите, и даже при печеночной недостаточности.
Продолжительность приема — не менее 2 мес.

В настоящее время широко используется гептрал (адеметионин).

Относится к группе гепатопротекторов с антидепрессивной активностью. Обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифиброзируюшим и нейропротективным действием.
Адеметионин (b-аденозил-1-метионин) — биологическое вещество, встречающееся во всех тканях и жидких средах организма.
Его молекула включена в большинство биохимических реакций и как донор метиловой группы — метилирование фосфолипидов в составе липидного слоя клеточной мембраны (трансметилирование), и как предшественник физиологических тиоловых соединений — цистеина, таурина, глютатиона, одного из самых важных внутриклеточных антитоксических агентов, СоА и др. (транссульфурирование), и как предшественник полиаминов — путресцина, стимулирующего регенерацию клеток, пролиферацию гепатоцитов, спермидина, спермина, входящих в структуру рибосом (аминопропилирование).
Показания — внутрипеченочные холестазы: токсические (в том числе алкогольные), вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы), цирротические и прецирротические состояния; энцефалопатии вторичного генеза; депрессивный и абстинентный синдром.
Средняя доза гептрала в сутки составляет 1600 мг; так как эффект дозозависим, в некоторых случаях можно назначать гептрал в дозе 3200 мг, которая переносится нормально.

Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) обладает холелитолитическим, желчегонным, гепатопротектнвным, гипохолестеринемическим, иммуномодулирующим действием. УДХК, стабилизируя мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, оказывает прямое цитопротективное действие, уменьшает концентрацию гидрофобных желчных кислот в энтерогепатической циркуляции (тем самым предупреждается их токсическое воздействие на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков), а также снижает аутоиммунность процесса (препараты урсофальк, урсосан и др.).

Обладая высокими полярными свойствами, УДХК образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Иммуномодулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др.

Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и аткогольным стеатогепатитом, уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода.
Препараты применяются в дозе 10-15 мг/кг до разрешения холестаза, в дальнейшем показано длительное лечение в поддерживающих дозах.
При систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% общего количества желчных кислот в крови. Включается в систему желудочно-кишечной циркуляции.

Из других печеночных протекторов следует отметить хофитол — экстракт свежих листьев артишока полевого.
Хофитол кроме гепатопротективного и желчегонного действия обладает диуретическим эффектом и снижает содержание мочевины в крови.
Хофитол оказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и энергетическое воздействие.
Наиболее эффективен хофитол при лечении больных с токсическими формами поражения, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной сердечной недостаточностью, а также с поражением почек.

Силимарин (легалон, карсил) взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения, прерывая процесс перекисного окисления липидов; препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез СТруКТурНЫХ и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-лолимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки (трансаминаз), ускоряет регенерацию клеток печени.
Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксичных веществ (яды гриба бледной поганки).
Клинически действие проявляется улучшением общего состояния больных с заболеваниями печени, уменьшением субъективных жалоб, улучшением лабораторных показателей (снижение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, содержания билирубина).
Используется в виде таблеток (драже) по 35 или 70 мг.
Можно принимать и в растворе по 1/2 чайной ложки 3 раза в день.

Очень близок к ним по механизму действия отечественный препарат силибор, растительного происхождения.
Таблетки по 40 мг принимают трижды в день в течение 3—6 мес.

Катерген (Catergen). Тетраокси-5,7,3′,4′-флавонол-3.
Синонимы: Цианиданол, Ansoliver, Clanidanol, Cianidol, Hepanorm, Transepar и др.
Относится к группе природных флавоноидов и по химической структуре весьма близок к кверцетину и рутину, а также к силибинину.
Применяется в качестве гепатопротекторного средства для улучшения функции печени у больных вирусным гепатитом, при компенсированном циррозе печени вирусной этиологии, хронических поражениях печени алкогольной этиологии (умеренной степени) и при других токсических поражениях печени. Полагают, что механизм гепатопротекторного действия обусловлен связыванием токсичных свободных радикалов и стабилизацией клеточных мембран и лизосом (что свойственно и другим флавоноидам).
Назначают внутрь до или во время еды по J таблетке (0,5 г) 3 раза в день.
Применяют длительно (продолжительность курса около 3 мес).
Возможные побочные явления: тяжесть в области желудка, изжога, позывы на рвоту.
Форма выпуска: таблетки розового цвета по 0,5 г в упаковке по 40 штук. При холестазе целесообразно назначение липоевой кислоты, холестирамина и пр.
При алкогольном гепатите больным категорически запрещается алкоголь, рекомендуется покой (лучше — постельный режим), лицам физического труда — резкое уменьшение нагрузок, сбалансированная диета, богатая витаминами.
Лечение активного гепатита вирусного происхождения.

Сегодня главным направлением терапии является непосредственное воздействие на вирус.
Одновременно при этом реализуется антифибротический и иммуномодулируюший эффект.
Всеми этими тремя качествами обладают интерфероны (ИФН).
ИФН — это семейство неспецифических регуляторных белков, которые задерживают репликацию некоторых вирусов. В организме ИФН синтезируются лимфоцитами, фибробластами и другими клетками. Установлено, что их концентрация (в частности, ИФНсс) в крови у больных с ХАГ снижена.

В настоящее время существуют три основных коммерческих препарата ИФНа.
Очищенный нативный ИФНа (ИФНа-lns, Велферон) получают из лимфобластоидных клеток человека, подвергавшихся действию вируса Сендай.
Он представляет собой смесь различных подтипов ИФНа.
Два других препарата — ИФНa-2b (Интрон-А) и ИФНа—2а (Роферон-А) — получают рекомбинантным методом.
Все три препарата применяют только парентерально.
На длительное время ИФНа обычно назначают подкожно. Сочетание солей цинка с интерфероном значительно потенцирует действие последнего.

Ламивудин — второй препарат, который рекомендован для лечения ХГ.
Ламивудин представляет собой аналог цитозина, который фосфорилируется в трифосфат (ЗТС-ТР).
Последний обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Это происходит как во время обратной транскрипции первой, так и синтеза второй цепочки ДНК.
Эффективность ламивудина доказана в лечении различных групп пациентов ХГВ.
Наиболее важным прогностическим фактором положительного ответа калечение ламивудином считается исходный уровень АлАТ, превышающий норму в 5 раз. Стандартная доза — 100 мг/сут, длительность лечения — не менее (2 мес.
Ламивудин эффективен в лечении как Н BeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных больных хроническим гепатитом В, он подавляет репликацию вируса, приводит к нормализации сывороточных трансаминаз и улучшению гистологической картины ткани печени даже без достижения эрадикации HBV.
В целом полный ответ наблюдался у 76—96% больных, леченных в течение 6—12 мес.
Частичный вирусологический и биохимический ответ встречался в 65—90% и 60-96% случаев соответственно.
Эффективность ламивудина у HBeAg-позитивных больных составляет 47% при уровне АлАТ, превышающем норму более чем в 5 раз.

Хронический вирусный гепатит В (вирус в фазе репликации).
Основные цели лечения — достижение стойкого подавления репликации HBV и ремиссии заболевания печени.
В качестве критериев эффективности лечения используются следующие показатели: нормализация уровня АлАТ; исчезновение HBV ДНК и HBeAg (с формированием или без формирования НВеАЬ); улучшение гистологической картины печени.
Рекомендуется использование интерферона-a и ламивудина.
а-Интерферон (интрон-А, велферон, роферон и др.) вводится в/м 5 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес или 10 млн ME 3 раза в неделю в течение 3 мес.

В последние годы терапевтическая тактика дифференцируется в зависимости инфицирования «диким» или мутантным по ргесоге-области генома вирусами.
В первом случае наиболее эффективен курс а-интерферона, в то время как во втором — длительное (в течение как минимум 1 года) назначение ламивудина.
Стандартная доза — 100 мг/сут, длительность лечения — не менее 12 мес. Такая терапия обусловливает снижение гистологической активности гепатита и индекса фиброза, останавливая или существенно замедляя прогрессирование болезни.

Разработан новый противовирусный препарат — адефовир, применяемый как в форме монотерапии, так и в сочетании с ламивудином.
Наибольший интерес вызывает последняя комбинация, хотя безопасность длительного курса адефовира еще предстоит уточнить.

Серьезные надежды возлагаются также на энтекавир, демонстрирующий противовирусную активность in vitro, в десятки раз превышающую таковую ламивудина.

Еще один специфический противовирусный препарат — видарабин (8-аденинарабинозид), обладает способностью длительно ингибировать репликацию вируса, что отчетливо проявляется снижением содержания в сыворотке крови ДНК HBV.
Видарабин в дозе 7,5—15 мг/(кг/сут) при первом 3-недельном курсе лишь транзиторно тормозит репликацию вируса В, но повторный курс дает стойкий эффект со снижением активности ДН К-полимеразы у 73% и исчезновение антигена HBeAg у 40% больных.
Базисная терапия: в/в капельно гемодез 200-300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30—40 мл/сут в течение месяца.
Дозы и схемы лечения зависят от активности процесса, уровня сывороточной ДНК HBV, препарата и многих других факторов.
При отсутствии эффекта после перерыва можно продолжить лечение а-интерфероном в вышеуказанных дозах после предварительного лечения преднизолоном в течение 4 нед (30—40 мг/сут).

Еще один новый эффективный противовирусный препарат — Бараклюд.
Показания к применению препарата Бараклюд:
Хронический гепатит В у взрослых с:
— компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (АЛТ или ACT) и гистологических признаков воспалительного процесса в печени и/или фиброза;
— декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания к лечению бараклюдом:
— повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;
— редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— детский возраст до 18 лет.
Недостатки — относительно высокая стоимость препарата.

Принципиально новым подходом к лечению хронического гепатита В явилась разработка лечебных вакцин.
Различают три вида вакцин:
1) рекомбинантные — содержат рге-S, pre-S, pre-S2 протеины HBV (аналогичны профилактическим вакцинам);
2) Т-клеточные — липопептид, содержащий эпитоп HBcorAg (мишень цитотоксических Т-лимфоцитов);
3) ДНК-вакцины — плазмидная ДНК, кодирующая антигены HBV. Эффективность первых двух видов вакцин уже показана в клинических исследованиях.
Эффект связывают со снижением исходной вирусной нагрузки (комбинация с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуностимуляцией благодаря комбинации с гамма-интерфероном и интерлейкином-12.

Хронический вирусный гепатит С.
Широко применявшаяся в первой половине 90-х годов монотерапия ХГС интерфероном-а (ИФНа) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в 1 нед) позволяла получить устойчивый вирусологический ответ в 16—25% случаев.
Сегодня имеется эффективный препарат для пероральной терапии ХГС — рибавирин (ребетол) — циклический нуклеозид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов.
Прием его per os ежедневно в дозе 1000-1200 мг(5-6 капсул) за два приема на протяжении 6 мес показал хорошие результаты.

Комбинированная терапия ИФНа в стандартном режиме в сочетании с рибавирином (до 10-12 мес— по рекомендации Интернациональной конференции по гепатиту С, Париж, 26—28 февр&тя 1999 г.) в 3 раза повысила эффективность лечения ХГС.

Сегодня можно говорить о том, что все больные ХГС и компенсированным циррозом печени в исходе ХГС (в случаях наличия в сыворотке крови анти-HCV и РН К-НСV) должны получать данную терапию.

Начало нового века ознаменовалось внедрением в клиническую практику комбинированной противовирусной терапии пегилированным ИФНа и рибавирином, что позволило при индивидуальном подборе доз препаратов, рассчитываемых по массе тела больного (в частности, ПегИнтрона (ИФНa-2b) — 1,5 мкг/кг/нед и рибавирина (ребетола) > 10,6 мг/кг/сут) достичь устойчивого вирусологического ответа более чем у 60% больных ХГС.

Успехи современных подходов к лечению ХГС позволяют говорить о фактической излечимости больных, инфицированных 2-м или 3-м генотипом HCV, и о потенциальной излечимости больных с 1-м генотипом HCV.
Успешность лечения ХГС определяется обязательным использованием комбинированной терапии, подбором оптимальных доз препаратов и длительности лечения в зависимости от генотипа HCV, коррекцией факторов неблагоприятного ответа на лечение (избыточная масса веса, стеатоз, холестаз, синдром перегрузки железом) и побочных эффектов противовирусной терапии (депрессия, гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, дисфункция щитовидной железы, гриппоподобный синдром).

Еще раз: терапия эффективна при использовании ПегИнтрона в фиксированной дозе 180 мкг/нед и рибавирина в дозе 1000-1200 мг/сут.
Предложены схемы тройной терапии хронического гепатита С, в которых наряду с а-интерфероном и рибавирином используются препараты амантадиновой группы — амантадин, ремантадин и др.

Базисная терапия: в/в капельно гемодез 200-300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30-40 мл в сутки в течение месяца.

И самые новые сведения по данному вопросу.
В фирме Boehringer Ingelheim разработано новое лекарство (фермент), который мешает вирусу С свободно размножаться.
Испытания, проведенные на восьми добровольцах, показали, что в течение 48 ч после приема нового препарата, названного BILN 2061, концентрация вируса в крови испытуемых упала в 100-1000 раз без каких-либо заметных побочных эффектов.
Впереди у лекарства еще многочисленные клинические испытания, однако потенциал нового препарата налицо.

Хронический вирусный гепатит D (при наличии в сыворотке крови HbsAg и/или НЬsАТ и РНК HDV).
Рекомендуется:
1) в/м а-интерферон (интрон-А, велферон, ро-ферон и др.) по 5 млн ME 3 раза в неделю, при отсутствии эффекта доза увеличивается до 10 млн ME 3 раза в неделю продолжительностью до 12 мес;
2) базисная терапия: в/в капельно гемодез 200—300 мл в течение 3 дней; внутрь лактулозу 30-40 мл/сут в течение месяца.

Недавние исследования выявили новые возможные точки приложения противовирусных препаратов.
Так, репликация вируса требует наличия Small-DAg, яатяющегося ядерным фосфопротеином.
Имеются свидетельства того, что для репликации очень важен сам процесс фосфорилирования.
Следующий шаг репликации требует «само-расщепления» и «само-связывания».
Интересно, что одна из групп антибиотиков — аминогликозиды — оказывает сильное подавляющее действие на рибозимную активность HDV.
На следующей стадии сборки вируса происходят 2 посттрансляционные модификации, а именно изопренилирование (isoprenylation) Large-D-Ag и гликозилирование HbsAg.
Вещества, способные блокировать эти 2 модификации, могут уменьшить образование вируса.

И все же, судя по данным литературы самых последних лет, сохраняется актуальность самостоятельной терапии преднизолоном.
Преднизолон рекомендуется для предварительного 4-8-недельного курса в дозе 40 мг/сут (метипред — 60 мг/сут) с последующим быстрым снижением дозы до поддерживающей.
Затем проводят курс лечения ИФНа (по описанной схеме) или видарабином в суточной дозе от 10 до 15 мг/кг парентерально на протяжении 25-28 дней.

Применяется вакцинотерапия.
Вакцина 2-го поколения — Engerix-B успешна в борьбе и против HDV. Создаются вакцины 3-го и 4-го поколения.

Аутоиммунный гепатит. Основная цель лечения обострения аутоиммунного гепатита заключается в попытке разорвать порочный круг: образование аутоантигена из пораженных гепатоцитов и аутоАТ.
Этот процесс сопровождается дальнейшим усилением отрицательного воздействия на печень, увеличением образования аутоантигена и т. д.
Методом выбора является терапия ГКС и иммунодепрессантами.
Рекомендуется преднизолон 30 мг/сут в течение месяца, далее ежемесячно суточную дозу уменьшают на 5 мг до уровня поддерживающей дозы (10 мг/сут), которая остается на несколько лет.
Лечение азатиоприном — первоначально 50 мг/сут, поддерживающая доза (в течение нескольких лет) 25 мг/сут.
В схему включены полиферментные препараты поджелудочной железы — креон или панцитрат ло 1 капсуле перед едой 3 раза в день в течение 2 нед ежеквартально.
Другие виды терапии назначаются с учетом вариантов течения болезни.

Такролимус. Ингибитор экспрессии рецептора ИЛ-2.
Считается «золотым» стандартом при поддерживающей терапии реципиентов печени.
Нарушает цикл клеточной пролиферации, в особенности цитотоксических Т-лимфоцитов. Такролимус в дозе 4 мг 2 раза в день значительно снижает уровни билирубина и аминотрансфераз.
Продолжительность терапии до 25 мес.
Такролимус значительно снижает уровни аминотрансфераз и улучшает гистологическую картину печени.
Его позиционируют как препарат для лечения больных с рецидивом АИГ после отмены глюкокортикоидов и пациентов, изначально резистентных к глюкокортикоидам.

Микофенолата мофетил (селлсепт) — производное микофеноловой кислоты. Ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, в результате чего блокируется превращение инозинмонофосфата в ксантозинмонофосфат, что значительно подавляет синтез днК и пролиферацию лимфоцитов.
Препарат в дозе 1 г 2 раза в день у больных АИГ, резистентных к ГКС, и у пациентов с рецидивом АИГ после отмены ГКС в большинстве случаев приводил к нормализации клинико-лабораторных показателей и улучшению гистологической картины.

Будесонид (буденофальк).
ГКС II поколения, характеризующийся быстрым метаболизмом в печени; метаболиты тоже обладают глюкокор-тикоидной активностью.
Препарат назначали больным с невысокой клинико-лабораторной активностью АИГ, резистентным к традиционной иммуносупрессивной терапии, в дозе 3 мг 3 раза в день.
Будесонид можно использовать как замену традиционных ГКС (метилпреднизолона, преднизолона).
Требования к результатам лечения — обеспечить ремиссию болезни. Первичная ремиссия — нормализация АсАТ и АлАТ в ходе лечения, подтвержденная повторными исследованиями с интервалом в 1 мес.
Стабильная ремиссия — нормальный уровень АсАТ и АлАТ удерживается в течение 6 мес после лечения.
Длительная ремиссия — нормальный уровень АсАТ и АлАТ удерживается в течение 2 лет после лечения.

Отсутствие ремиссии — случаи, при которых положительная динамика в отношении АсАТ и АлАТ отсутствует в ходе 3-месячного лечения.

Рецидив — повторное повышение уровня АсАТ и АлАТ после наступления ремиссии.

Лечение алкогольного гепатита.
Воздержание от приема алкоголя.
Интенсивная терапия:
а) в/в введение 300 мл 10% раствора глюкозы с добавлением в него 10—20 мл эссенциале (избегать при признаках холестаза), или 10 мл гептрала (особенно при холестазе), или 10 мл хофитола (при гиперазотемии); 4 мл 5% раствора пиридоксина или пиридоксальфосфата; 4 мл 5% раствора тиамина (или 100—200 мг кокарбоксилазы); 5 мл 20% раствора пирацетама (ноотропила) — 5 дней;
б) в/в гемодез 200 мл (или гемодез-Н, или глюконеодез).
Три вливания на курс — 10 дней;
в) витамин В12 (цианокобаламин, оксикобаламин) 1000 мкг в/м ежедневно в течение 6 дней;
г) панцитрат или креон внутрь (капсулы) или другой ферментный препарат с едой (10 дней);
д) фолиевая кислота 5 мг в сутки и аскорбиновая кислота 500 мг в сутки внутрь (10 дней).
2-месячный курс (проводится после окончания курса интенсивной терапии) включает: эссенциале 2 капсулы 3 раза в день после еды или хофитол 1 табл. 3 раза в день или гептрал 400 мг 2 раза в день; панцитрат или креон 1 капсула 3 раза в день с едой; пикамилон (2 таблетки 3 раза в день).

источник

Больной должен быть обследован на контагиозность. Это особенно важно, если он является HBeAg-положительным. Отдельно следует обследовать семью и сексуального партнёра больного на наличие HBsAg и анти-НВс, в случае отрицательных результатов исследований им рекомендуют вакцинацию против гепатита В.

Постельный режим не обязателен. Физическая нагрузка должна быть дозированной. Питание обычное. Приёма алкоголя следует избегать, так как это улучшает прогноз для носителей HBsAg. Однако 1-2 стакана вина или пива в день допустимы, если это является частью образа жизни больного.

Большинство больных с хроническим гепатитом В ведут нормальную жизнь. Необходима психологическая поддержка для предупреждения «ухода в болезнь».

Следует выяснить, насколько больной контагиозен, какова выраженность симптомов или печёночной недостаточности. Пункционная биопсия печени обычно предшествует назначению терапии. Наличие тяжёлого хронического гепатита с циррозом, очевидно, заставляет решать вопрос о лечении в срочном порядке. Подход к больным с высокой контагиозностью в репликативной фазе и больным с низкой контагиозностью в фазе интеграции вируса различен.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Лечение хронического вирусного гепатита В направлено на подавление контагиозности, уничтожение вируса, предотвращение развития цирроза печени и, возможно, гепатоцеллюлярной карциномы. Ни один метод лечения не избавляет больного от вируса, тем не менее успешная противовирусная терапия позволяет уменьшить выраженность процесса и обусловленный им некроз гепатоцитов.

Следует рассмотреть возможность применения интерферона-а (ИФН-а), как лимфобластоидного, так и рекомбинантного. Интерферон улучшает экспрессию белков HLA класса I и может увеличивать активность интерлейкина-2 (ИЛ-2) и, таким образом, разрушать поражённые гепатоциты.

Интерферон в лечении HBeAg-положительных больных: метаанализ (15 исследований)

Интерферон-а применяют только у больных с реплицирующимся HBV, что устанавливают по положительным тестам на HBeAg и HBV-ДНК и, если необходимо, HBeAg в гепатоцитах.

По схеме, принятой в США, вводят 5 млн ЕД ежедневно либо 10 млн ЕД 3 раза в неделю подкожно в течение 16 нед. Эти дозы выше принятых в Европе и вызывают множество побочных эффектов, в связи с чем высока частота прерывания лечения. Увеличение продолжительности лечения или применение более высоких доз препарата не сказываются на эффективности лечения.

Ранние системные побочные эффекты обычно имеют преходящий характер, возникают в течение 1-й недели лечения через 4-8 ч после инъекции и купируются парацетамолом. Поздние осложнения в виде психических расстройств, особенно на фоне уже существовавшего психического заболевания, являются показанием для прекращения лечения интерфероном. Наличие в анамнезе психических расстройств является противопоказанием к назначению интерферона. Аутоиммунные изменения развиваются через 4-6 мес от начала лечения и включают появление антинуклеарных, антимитохондриальных и антитиреоидных антител. Наличие антител к микросомам щитовидной железы до начала лечения является противопоказанием к назначению интерферона. Возможно также развитие бактериальной инфекции, особенно при циррозе печени.

Позитивный ответ характеризуется исчезновением HBeAg и HBV-ДНК и преходящим повышением активности сывороточных трансаминаз приблизительно на 8-й неделе, что обусловлено лизисом инфицированных гепатоцитов. Биопсия печени выявляет уменьшение воспаления и гепатоцеллюлярного некроза. Репликативные формы HBV исчезают из печени. Анти-НВе появляются примерно через 6 мес. HBsAg исчезает только у 5-10%, обычно когда лечение начинают в самые ранние сроки заболевания. Элиминация HBsAg может затягиваться на многие месяцы.

• Гриппоподобный синдром
• Миалгии, обычно преходящие
• Головная боль
• Тошнота

• Слабость
• Миалгии
• Раздражительность
• Тревожность и депрессия
• Уменьшение массы тела
• Диарея
• Алопеция
• Миелосупрессия
• Бактериальные инфекции
• Появление аутоиммунных антител
• Нейропатия зрительного тракта
• Обострение красного плоского лишая

Лечение интерфероном, несомненно, эффективно. По данным метаанализа 15 контролированных исследований эффективности интерферона, у HBeAg-положительных больных отмечается в 4 раза более частое исчезновение HBsAg и в 3 раза более частое исчезновение HBeAg по сравнению с контролем .

Больные с декомпенсированным циррозом страдают от побочных эффектов, особенно от инфекций, которые служат поводом для прекращения лечения интерфероном или снижения дозы. В группе А по Чайлду даже низкие дозы (например, 1 млн ЕД 3 раза в неделю) дробно вводимого интерферона-а могут оказаться эффективными, но в группах В или С результаты лечения плохие и наблюдается множество побочных эффектов.

Эффективность лечения интерфероном-а выражалась в длительной ремиссии заболевания печени у 8 из 15 больных с хронической HBV-инфекцией и гломерулонефритом. В течении заболевания почек обычно отмечается улучшение.

Эти результаты получены у взрослых больных белой расы с хорошим общим состоянием и компенсированным заболеванием печени. Менее благоприятные результаты получены у больных, китайцев по происхождению, среди которых обострения после ремиссии, достигнутой с помощью интерферона, наблюдаются у 25%, а HBV-ДНК перестаёт выявляться только у 17 % больных, у которых исчезает HBeAg.

Интерферон может быть эффективным у детей. Общая доза 7,5 млн ЕД/м 2 при введении 3 раза в неделю в течение 6 мес привела у 30% к развитию сероконверсии HBeAg в анти-НВе.

Низкий показатель успешных результатов в сочетании с высокой стоимостью лечения и побочными эффектами затрудняют подбор больных для лечения интерфероном. Оно показано медицинским работникам (хирурги, стоматологи, медсестры, студенты-медики, лаборанты) и лицам, часто меняющим полового партнёра. Наибольшая эффективность лечения наблюдается у лиц, перенёсших острый вирусный гепатит, имеющих высокую активность АлАТ и низкий уровень виремии.

В настоящее время исследуется эффективность аналогов нуклеозидов в лечении хронической HBV-инфекции. Аденин-арабинозид-5-монофосфат (АРА-АМФ) является синтетическим пуриновым нуклеозидом, обладающим противовирусной активностью в отношении HBV. Ранние наблюдения подтвердили этот эффект, но дальнейшие исследования не проводились из-за нейротоксичности (миалгии, периферическая невропатия), отмечавшейся на всем протяжении лечения. В недавних исследованиях было показано, что в результате лечения АРА-АМФ у 37% больных с хронической HBV-инфекцией в крови исчезает HBV-ДНК, но полный и стойкий ответ достигается только при низком уровне репликации HBV. Миалгии послужили причиной прекращения лечения у 47% больных.

Аналоги нуклеозидов не обладают собственной активностью против HBV и активируются энзимами, находящимися в клетках. Эти энзимы высокоспецифичны для каждого вида хозяина (человек или животное), каждого типа клетки и каждой стадии клеточного цикла. Это обусловливает трудности в сравнении данных экспериментальных исследований, проведённых, например, на культуре клеток животных, инфицированных гепаднавирусами, с данными, полученными при обследовании людей. Видовые особенности также могут обусловливать различия в токсичности этих соединений.

Новые пероральные аналоги нуклеозидов включают фиалуридин, ламивудин и фамцикловир. Профиль токсичности определяется их сродством к митохондриальной и ядерной ДНК. Если преобладает сродство к ядерной ДНК, то токсичность проявляется в течение нескольких недель. Однако если превалирует сродство к митохондриальной ДНК, симптомы токсического действия появляются лишь через несколько месяцев от начала лечения. Это можно объяснить большим функциональным резервом митохондрий и значительным количеством копий ДНК, приходящихся на одну митохондрию. Тяжёлые проявления токсического синдрома включают миопатию, невропатию, панкреатит, нарушения функции печени и лактацидоз.

В предварительном исследовании выявлены хорошие результаты лечения фиалуридином со значительным снижением уровня HBV-ДНК. Однако долгосрочное исследование было обоснованно приостановлено в связи с развитием тяжёлой митохондриальной токсичности и летальными исходами у добровольцев.

Ламивудин ингибирует обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-PHK в HBV-ДНК. Лечение в дозах 100-300 мг/сут в течение 12 нед даёт обнадеживающие результаты. HBV-ДНК исчезает. Контролированные исследования в настоящее время продолжаются. Особое внимание должно уделяться возможной митохондриальной токсичности. Отмена препарата может сопровождаться обострением гепатита.

Ламивудин и фамцикловир применялись для предотвращения реинфицирования после трансплантации у HBV-ДНК-положительных больных циррозом печени.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Кортикостероиды усиливают репликацию вируса, а после их отмены отмечается «иммунный рикошет» в виде падения концентрации HBV-ДНК. После кортикостероидов назначают полный курс лечения интерфероном. Но тяжёлым больным его не назначают, так как усиление иммунного ответа может приводить к печёночно-клеточной недостаточности. Более того, контролированное исследование, сравнивающее монотерапию интерфероном с лечением преднизолоном с последующим назначением интерферона, не выявило преимуществ комбинированной терапии. Однако у больных с исходной активностью сывороточных трансаминаз менее 100 МЕ/л добавление к лечению преднизолона улучшало его результаты.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Специфические мутации core-протеина препятствуют осуществлению Т-клетками своей функции при более поздней стадии хронической HBV-инфекции и способны снизить эффективность лечения интерфероном. Эти мутации развиваются на протяжении заболевания и влияют на способность иммунного распознавания организмом хозяина. Данные некоторых исследований о связи мутаций с плохим ответом на интерферон противоречивы и не подтверждены в других исследованиях. Появление рге-core-мутантов на фоне терапии обычно предвещает неудачу в попытках избавления от вируса, но изменения в core-области не влияют на исход заболевания в целом. Pre-core-мутанты могут обусловить тяжёлые рецидивы HBV-инфекции после трансплантации печени.

• Благоприятные
  • Женский пол
  • Гетеросексуальность
  • Приверженность лечению
  • Малая давность инфекции
  • Высокая активность трансаминаз сыворотки
  • Наличие гистологических признаков активности
  • Низкий уровень HBV-ДНК
• Неблагоприятные
  • Гомосексуализм
  • ВИЧ-инфекция
  • Давнее инфицирование
  • Восточное происхождение

При наблюдении в течение 3-7 лет за 23 больными, ответившими на лечение интерфероном, обострение выявлено у 3, в то время как 20 оставались HBeAg-отрицательными и бессимптомными, а 13 стали HBsAg-отрицательными.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53]

Для этих больных характерны более пожилой возраст и более поздняя стадия заболевания печени. Специфического лечения для этой категории больных нет, оно в основном симптоматическое и включает весь комплекс известных средств. Урсодезоксихолевая кислота — безопасная, нетоксичная гидрофильная жёлчная кислота — ослабляет действие токсичных жёлчных кислот, задерживающихся у больных с гепатоцеллюлярным поражением. В суточной дозе 500 мг она снижает активность сывороточных трансаминаз у больных с хроническим гепатитом. В некоторых случаях выявляются анти-НВе, но при наличии в сыворотке HBV-ДНК.

HBsAg-положительные больные, страдающие хроническим гепатитом или циррозом, особенно мужчины старше 45 лет, регулярно должны проходить профилактическое обследование с целью раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы, когда возможна резекция печени. Исследование сывороточного а-фетопротеина и ультразвуковое исследование проводят с 6-месячными интервалами

источник

Опубликовано в журнале:
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология №2, 2007.

Исаков В.А. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии ГУ НИИ питания РАМН, Москва

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

В последние 20 лет заболеваемость хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) в мире неуклонно снижалась в связи с осуществлением программ вакцинации населения против вируса гепатита В (ВГВ). Тем не менее в мире насчитывается около 350 млн инфицированных [8]. Полагают, что до 40% из этого числа умрут в ближайшие 50 лет вследствие прогрессирования ХГВ в цирроз печени, его декомпенсации и возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Опасность ХГВ в качестве предшественника цирроза печени и ГЦК всегда оценивалась специалистами как достаточно высокая. Однако, принимая во внимание значительные вариабельность и длительность течения заболевания, огромное количество кофакторов (со стороны макроорганизма и окружающей среды), влияющих на его течение, не было разработано критериев, которые помогали бы врачу определить риск неблагоприятного исхода заболевания у конкретного пациента. В последние годы были завершены крупные эпидемиологические исследования, созданы новые лекарственные препараты, эффективно подавляющие репликацию ВГВ, получены отдаленные результаты их использования, на основании которых были не только разработаны критерии прогрессирования ХГВ, но и изменилось представление о том, какие задачи должны решаться в процессе диагностики и лечения данного заболевания. Можно констатировать, что в начале XXI века была создана новая стратегия лечения ХГВ.

Если задаться вопросом, когда хронический вирусный гепатит В становится опасным и почему, то прежде всего следует вспомнить, откуда берутся больные ХГВ. Известно, что если взрослый заражается вирусом гепатита В, то в подавляющем большинстве случаев (около 90%) острая инфекция заканчивается выздоровлением, а в остальных 10% случаев течение заболевания напоминает таковое у лиц, заразившихся вирусом при рождении от инфицированной матери. Для них характерна фаза иммунной толерантности с медленной сероконверсией HBeAg и сохраняющимся умеренным уровнем ДНК ВГВ в крови (около 100 000 копий на мл). Именно такие пациенты и составляют большинство инфицированных ВГВ в мире на сегодняшний день [10]. Учитывая, что более чем у 80% из них заболевание протекает бессимптомно, а активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови флюктуирует, нередко принимая нормальные значения, такие больные выпадают из поля зрения врача, расценивающего их состояние как носительство, не предполагающее ни активного наблюдения, ни тем более проведения каких-либо лечебных мероприятий. Однако, как оказалось, у данных пациентов даже при стойко нормальном уровне АЛТ может развиваться цирроз печени [4]. Фактическое большинство случаев цирроза печени и ГЦК (&gt 75%) развиваются в позднюю фазу инфекции, то есть после сероконверсии HBeAg [13]. Также важно помнить, что ВГВ обладает значительным канцерогенным действием и может провоцировать возникновение ГЦК даже при отсутствии цирроза печени. Все это косвенно свидетельствует в пользу того, что пациенты с неактивным гепатитом имеют определенный и достаточно высокий риск неблагоприятного исхода заболевания при длительном течении.

Согласно опубликованным результатам нескольких эпидемиологических исследований, основным фактором, определяющим исход хронической инфекции ВГВ, является уровень вируса в крови пациентов, или вирусная нагрузка. Так, в исследовании REVEAL были проанализированы результаты наблюдения за 3653 пациентами (2925 из которых были HBeAg-негативными) в течение 11,4 лет [2]. Была выявлена прямая зависимость между уровнем вирусной нагрузки и заболеваемостью ГЦК (рис. 1). Кроме того, эта зависимость наблюдалась и среди лиц без HBeAg, нормальным уровнем АЛТ и без цирроза печени. Достоверность полученных результатов сохранялась после стандартизации по возрасту, полу, уровню потребления алкоголя и курения.

Рис. 1. Зависимость заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [2]

Интересно, что риск ГЦК был ниже у пациентов, у которых в процессе наблюдения вирусная нагрузка уменьшилась по сравнению с исходным уровнем, а у пациентов, вирусная нагрузка у которых увеличилась, была отмечена самая высокая заболеваемость ГЦК. Наибольший риск возникновения ГЦК был у пациентов с вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл или выше (отношение шансов — 10,1). Даже при уменьшении в процессе наблюдения вирусной нагрузки ниже уровня в 10 000 копий/мл риск возникновения ГЦК все еще оставался достаточно высок (отношение шансов — 3,8). Иными словами ГЦК возникает у пациентов с высокой вирусной нагрузкой в 10 раз чаще, а у больных с низкой вирусной нагрузкой примерно в 4 раза чаще, чем у лиц контрольной группы, то есть не инфицированных ВГВ. Эти данные не только убедительно доказывают, что ГЦК может развиваться при отсутствии цирроза печени и активного гепатита, но что частота ее возникновения напрямую зависит от вирусной нагрузки. Все это позволяет предположить, что уменьшение вирусной нагрузки в течение заболевания (в том числе и с помощью терапии) существенно снижает риск возникновения ГЦК.

Эта же группа исследователей представила анализ наблюдения за 3582 пациентов (2923 из которых были HBeAg-негативными на момент начала наблюдения) для проведения оценки риска возникновения цирроза печени [6]. В период наблюдения (40 038 человеко-лет) было зарегистрировано 365 случаев цирроза печени. Риск возникновения цирроза печени зависел от величины вирусной нагрузки в начале наблюдения и достоверно различался в подгруппах больных (рис. 2). Многофакторный анализ показал, что риск развития цирроза печени не зависел от наличия HBeAg и от исходной активности АЛТ.

Рис. 2. Зависимость заболеваемости циррозом печени от вирусной нагрузки ВГВ. Цит. по [в]

И, наконец, результаты исследования, в котором в течение 46,9 месяцев наблюдали 3233 пациента, инфицированных ВГВ, также доказали связь между содержанием ДНК ВГВ в крови и возникновением ГЦК и цирроза печени [13]. В отличие от вышеприведенных исследований в этом было продемонстрировано, что даже при практически нормальном уровне АЛТ (в 0,5-1 раз выше нормы) развивается цирроз печени. В 50% наблюдений он развился при низкой вирусной нагрузке (менее 10 000 копий/мл).

Все эти исследования ставят принципиально важный вопрос: какой уровень ДНК ВГВ считается безопасным? Иными словами, насколько необходимо подавлять репликацию вируса, чтобы кардинально снизить или совсем исключить риск возникновения цирроза печени и ГЦК? До последнего времени считалось, что риск развития осложнений ВГВ существенен, если вирусная нагрузка составляет 100 000 копий/мл или выше. Однако вышеприведенные результаты опровергают правильность данного положения. Так, в ретроспективном исследовании на 165 пациентах с гепатитом В ни уровень АЛТ, ни сероконверсия HBeAg не были достоверно связаны с вирусной нагрузкой [3]. Более чем у половины пациентов после сероконверсии HBeAg вирусная нагрузка составляла больше 100 000 копий/мл, в то же время у 45% больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом вирусная нагрузка была меньше 100 000 копий/мл. В другом исследовании при сравнении групп больных с циррозом печени (79 человек) и носителями ВГВ (158 человек) оказалось, что цирроз печени развился у 67,1% пациентов значительно позже сероконверсии HBeAg [12]. Интересно, что у пациентов, у которых развился цирроз печени, в 37,7% наблюдений вирусная нагрузка составляла более 100 000 копий/мл, а в 24,5% наблюдений — менее 10 000 копий/мл. В целом, у пациентов с циррозом печени исходный уровень вирусной нагрузки был достоверно выше, чем у пациентов без цирроза (р = 0,02). Таким образом, хроническая виремия ВГВ даже на низком уровне может сопровождаться прогрессированием поражения печени и развитием осложнений, что совпадает с результатами эпидемиологических исследований. Таким образом, очевидно, что безопасным уровнем виремии считается наиболее низкий. На сегодняшний день это предельно определяемое количество ВГВ в крови с помощью полимеразной цепной реакции — 300-400 копий/мл.

Итак, если эти выводы справедливы, тогда в результате лечения, снижающего вирусную нагрузку, у больных должны реже развиваться осложнения и хронический гепатит не должен прогрессировать. Метаанализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований показал, что снижение вирусной нагрузки в процессе терапии — единственно независимый прогностический фактор успешного лечения как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных пациентов [11]. В исследовании на 63 HBeAg-позитивных пациентах, получавших в течение 3 лет лечение ламивудином в 56% случаев индекс гистологической активности (ИГА) уменьшился на 2 балла, в 33% наблюдений не изменился и только у 11% пациентов ухудшился [5]. Важно, что индекс фиброза уменьшился на 1 пункт у 63% пациентов, в том числе и у 73% пациентов с циррозом печени. Только у 3 (9%) пациентов фиброз, по данным серийных биопсий печени, прогрессировал в мостовидный и у 1 (2%) больного развился цирроз. Главный вывод этого исследования заключается в том, что и удачное лечение, и прогрессирование заболевания зависели от вирусной нагрузки. В процессе лечения у 65% пациентов ВГВ приобрел YMDD мутацию, вследствие которой возникла резистентность к ламивудину, и препарат не подавлял репликацию вируса столь же эффективно, как в начале лечения. Дополнительно проведенный анализ показал, что у больных без YMDD мутации (и низкой вирусной нагрузкой) вышеописанное улучшение гистологической картины печени наступило в 77% случаев, а ухудшение лишь в 5%, в то же время, в подгруппе пациентов с YMDD мутацией (и, соответственно, более высокой вирусной нагрузкой) эти показатели составили 44 и 15% соответственно. У всех пациенты с прогрессированием заболевания (3 с фиброзом и 1 с циррозом печени) наблюдались YMDD мутация и более высокий уровень вирусной нагрузки по сравнению с остальными.

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 185 HBeAg-негативных пациентов, было показано, что у 71% пациентов, получавших адефовир в течение 96 недель, вирусная нагрузка составила меньше 1000 копий/мл, что сопровождалось уменьшением ИГА на 4,7 балла по сравнению с исходным уровнем. У них также достоверно уменьшился индекс фиброза. Характерно, что среди получавших плацебо такой же уровень вирусной нагрузки отмечался лишь в 8% наблюдений. Эти исследования показывают, что фиброз и даже цирроз являются обратимыми при стойком уменьшении вирусной нагрузки.

В другом исследовании была изучена связь между подавлением репликации вируса и осложнениями цирроза печени. В группе из 651 пациента (58% HBeAg-положительные) с гистологически подтвержденным выраженным фиброзом или циррозом печени изучали эффективность лечения ламивудином в сравнении с плацебо в течение 5 лет [9]. Исследование было завершено через 32 месяца в виду явного преимущества ламивудина. Гораздо меньше пациентов, принимавших ламивудин, умерло от осложнений цирроза печени или ГЦК (7,8 против 17,7%, р = 0,001). Прогрессирование цирроза печени (увеличение класса по классификации Чайлд-Пью) реже наступало в группе пациентов, получавших ламивудин (3,4 против 8,8%), также в этой группе снижался риск возникновение ГЦК (3,9 против 7,4%). И вновь, как и в предыдущих исследованиях, клинические показатели эффективности были обусловлены влиянием терапии на вирусную нагрузку. Среди лиц с прогрессированием цирроза печени на фоне приема ламивудина основную массу составили пациенты с YMDD мутацией, то есть вирусная нагрузка которых не контролировалась противовирусной терапией. Так, у пациентов с YMDD мутацией цирроз прогрессировал в 7% наблюдений, если же вирус оставался чувствительным к ламивудину и вирусная нагрузка контролировалась, цирроз прогрессировал менее чем у 1% пациентов.

Из вышепредставленных данных становится понятным, что основной задачей терапии хронического ВГВ является стойкое подавление репликации вируса в течение длительного времени, так как необходимы годы для регрессии воспалительного процесса в печени и ремоделирования сформировавшейся фиброзной ткани. Эта же задача стоит и при лечении циррозов печени, сформировавшихся вследствие хронического ВГВ. Только удержание репликации на как можно более низком уровне удлиняет ремиссию и уменьшает осложнения, включая возникновение ГЦК.

Очевидно, что для достижения этой цели в большей степени подходят аналоги нуклеозидов, как пероральные препараты с высоким профилем безопасности, которые могут применяться длительно и непрерывно. Недостаток, свойственный данному классу препаратов, резистентность вируса резистентности к ним.

Следует отметить, что частота возникновения резистентности связана с противовирусной активностью, так как при лечении препаратом с более выраженной противовирусной активностью резистентность возникает реже и в гораздо более поздние сроки. Данная закономерность отражена на рис. 3 и 4. Как видно из представленных на них данных, наиболее выраженным противовирусным действием и наилучшим профилем резистентности обладает энтекавир. За 2 года у пациентов, не получавших ранее терапию нуклеозидами, не были зафиксированы штаммы вируса, резистентных к энтекавиру. 3-летнее наблюдение показало, что вирусологический рецидив, обусловленный резистентностью к энтекавиру, наблюдался менее чем у 1% пациентов, не получавших ранее нуклеозиды [14]. Эти свойства и определяют клиническую эффективность препарата.

Puc. 3. Выраженность противовирусного действия различных препаратов на момент окончания курса терапии стандартными дозами в течение 48 недель

Рис. 4. Увеличение числа резистентных штаммов ВГВ на фоне терапии аналогами нуклеозидов. Цит. с изменениями по [14], а также Lai С. et at. Clin Infect Dis 2003; 36: 687-96 u Hadziyannis S. et al. Gastroenterology 2006 [in press]

В двух мультицентровых контролируемых исследованиях, в которые были включены как HBeAg-позитивные, так и HBeAg-негативные пациенты, энтекавир по всем клиническим показателям превосходил ламивудин в течение курса терапии длительностью 48 недель (табл. 1) [1, 7]. Увеличение терапии до 96 недель улучшило эти показатели в группе энтекавира. При HBeAg-позитивном хроническом гепатите количество пациентов с содержанием ДНК ВГВ было ниже порога чувствительности метода (менее 300 копий/мл) составил 80%, в то же время в группе, получавшей ламивудин, он составил всего лишь 39% (p &lt 0,001) [15]. Аналогично, при HBeAg-негативном хроническом гепатите на 96-й неделе лечения этот показатель составил 94% и 77% (p &lt 0,001) соответственно [17].

Таблица I. Результаты применения энтекавира и ламивудина в течение 48 недель у пациентов с активным хроническим гепатитом В

Таким образом, выраженная репликация ВГВ под действием энтекавира выразилась в более быстром уменьшении вирусной нагрузки, сопровождавшейся регрессией патологического процесса в печени у значительного числа пациентов. Результаты крупных мультицентровых исследований вновь подтвердили справедливость представлений о том, что вирусная нагрузка у больных ХГВ является не только важным критерием отдаленных исходов болезни, но и важным фактором клинической эффективности применяемой противовирусной терапии. Небольшое исследование, выполненное на группе из 47 больных с циррозом печени, также подтвердило правильность подобных выводов (рис. 5) [16]. Как видно из представленных на рис. 5 данных, энтекавир превосходил ламивудин как по числу пациентов с неопределяемой ДНК ВГВ, так и по регрессии воспалительного процесса в печени. Следует отметить, что энтекавир — первый из нового поколения аналогов нуклеозидов, созданных специально для лечения вирусного гепатита В и обладающий выраженным противовирусным эффектом. Ближайшие 5-7 лет ознаменуются появлением целого ряда аналогов нуклеозидов разнообразных по механизму действия и так же обладающих выраженной противовирусной активностью (табл. 2). Современная стратегия лечения ХГВ предполагает, что основой определения риска осложнений и отдаленных исходов заболевания является вирусная нагрузка, она же является критерием эффективности лечения. Невозможность элиминации вируса у большинства пациентов предполагает, что основным методом лечения является длительное подавление репликации вируса. Уже сейчас ясно, что такая стратегия, пусть и не идеальная, гарантирует отсутствие прогрессирования заболевания у подавляющего числа пациентов, а в случае ранней фазы таких осложнений, как цирроз печени может обеспечить его стабилизацию, уменьшение риска возникновения ГЦК, а в ряде случаев и регрессию фиброзных изменений. Существующий недостаток нуклеозидов — появление резистентных штаммов ВГВ с созданием новых, более интенсивно подавляющих репликацию вируса препаратов существенно уменьшен, а для пациентов, у которых вирус уже резистентен, в качестве терапии выбора может быть предложен переход на новый препарат или применение комбинации препаратов.

Рис. 5. Сравнительная эффективность лечения цирроза печени энтекавиром или ламивудином в течение 48 недель. Цит. по [16]

Таблица 2. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов, зарегистрированные в США/странах ЕС или на стадии клинических исследований

Статья подготовлена при поддержке компании Bristol-Myers Squibb

источник