Новые рекомендации европейской ассоциации по изучению печени (EASL) по лечению гепатита С препаратами прямого противлвирусного действия
Диагностическим тестом при гепатите С служит определение антител к вирусу методом ИФА (анти-HCV). Если антитела к HCV обнаружены, необходимо определять РНК HCV чувствительным методом молекулярной диагностики.
В случае положительного результата на антитела и отрицательного результата определения РНК-HCV необходимо выполнять повторные исследования для подтверждения выздоровления.
Цель лечения – полное удаление вируса и предупреждение заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-дегенеративные поражения, фиброз, цирроз, рак печени и тяжелые внепеченочные проявления.
Устойчивый вирусологический ответ (УВО) – отсутствие вируса (определяемой РНК-HCV) через 12 и 24 недели после окончания лечения. Исследование необходимо проводить чувствительным методом молекулярной диагностики с нижним порогом определения 15 МЕ/мл и менее.
Результаты исследований с долгосрочным наблюдением показали, что УВО соответствует окончательному излечению от гепатита в 99% случаев.
У пациентов с циррозом и выраженным фиброзом исследования РНК-HCV следует продолжать и после получения УВО.
Исключение других причин поражения печени
Прежде всего необходимо исключить другие факторы, влияющие на течение заболевания: наличие гепатотропных вирусов – гепатита В, ВИЧ, алкоголизма, аутоиммунного заболевания печени, поражение печени генетическими и метаболическими заболеваниями: гемахроматоз, сахарный диабет или ожирение, токсическое поражение печени и другие.
Оценка степени поражения печени.
Поскольку от стадии фиброза зависит вероятность выздоровления, прежде всего, необходимо выявление цирроза или выраженного фиброза. В настоящее время убедительно показана возможность оценки степени фиброза не инвазивными методами:
эластометрия / эластография (на аппарате фиброскан),
фибромакс и фибротест (по показателям крови)
Наиболее информативным является совместное определение степени фиброза (по крови и на аппарате фиброскан), что полностью заменяет биопсию.
Пациентам с циррозом необходимо исключать гепатоцеллюлярную карциному (первичный рак печени), а также осложнение цирроза – выраженную портальную гипертензию с расширением вен пищевода и желудка. С этой целью важно до начала терапии провести ЭГДС (гастроскопию).
Для оценки состояния печени проводится биохимическое обследование крови с определением структурных (АЛТ, АСТ, ГГТ) и функциональных показателей (альбумин, общий белок, белковые фракции, фракции липидов), а также общий клинический анализ крови.
Определение характеристик вируса.
Для назначения противовирусной терапии необходимо определить вирусную нагрузку и генотип вируса.
Количественное определение вируса должно проводиться чувствительным методом.
Генотипы устанавливаются методами, позволяющими достоверно определить подтип вируса (например, 1а и 1в), так как они влияют на выбор терапии.
Определение генетических характеристик пациента.
Определение генотипа интерлейкина 28В не потеряло своего прогностического значения.
Противопоказания для применения препаратов прямого противовирусного действия.
Абсолютных противопоказаний к применению препаратов прямого противовирусного действия нет.
Следует соблюдать меры предосторожности при лечении препаратом софосбувир пациентов с заболеваниями почек и сердца.
Пациентам с декомпенсированным циррозом класса В и С противопоказана комбинация препаратов Викейра Пак.
Продолжается исследование безопасности препарата симепревир для пациентов с декомпенсированным циррозом.
Показания к лечению: кого следует лечить?
Все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим гепатитом С являются кандидатами на лечение, если они не имеют противопоказаний.
Не имеет значения, получали они ранее терапию или нет.
Приоритет в лечении определяется стадией фиброза. В первую очередь следует назначать терапию пациентам с фиброзом F3-F4 по шкале METAVIR.
Пациентам с декомпенсированным циррозом (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) лечение должно быть назначено незамедлительно. Желательно проводить его в условиях отделения трансплантологии.
К группе высокого приоритета относятся также пациенты, коинфецированные ВИЧ и гепатитом В, а также с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, такими как васкулит, сопровождающийся криоглобулинемией.
Пациентам с умеренным фиброзом F2 назначение лечения оправдано, однако при необходимости оно может быть отложено (например, по материальным соображениям).
Время начала терапии у пациентов без проявлений или с легким течением заболевания (F0-1) и без внепеченочных симптомов определяется индивидуально.
Препараты прямого противовирусного действия, доступные в Европе.
СОФОСБУВИР – следует принимать в дозе 400 мг (1 таблетка) один раз в сутки.
Софосбувир выводится в основном (80%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.
Возможны межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться к сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.
ЛЕДИПАСВИР – доступен в комбинации с софосбувиром (400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.
Так как ледипасвир может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности, с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентом статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии.
СИМЕПРЕВИР – следует принимать 1 капсулу 150 мг 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим симепревир, противопоказаны некоторые препараты, в том числе антиретровирусные.
ДАКЛАТАСВИР – 1 таблетка 60 мг 1 раз в сутки. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответственно контроля при его применении.
ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир).
Рекомендуемая дозировка 1 раз в сутки во время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия и класс цирроза.
Варианты лечения различных групп пациентов.
Для лечения хронического гепатита С противовирусными препаратами прямого действия существует несколько различных схем, эффективность и безопасность которых проверена во многих клинических испытаниях.
Выбор комбинаций лекарственных средств осуществляется врачом и зависит от генотипа и подтипа вируса, тяжести заболевания печени, результатов предшествующей терапии.
Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс терапии – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.
Возможно назначение дополнительно к схеме лечения препарата рибавирин у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение, например, при содержании тромбоцитов менее 75х10^3/мкл.
Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:
Для лечения пациентов с генотипом 2 существует только одна безинтерфероновая схема: софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель.
Пациентов с циррозом, ранее уже получавших или не получавших терапию, следует лечить также 12 недель.
Для лечение пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, пока существует только одна схема безинтерфероновой терапии: софосбувир +даклатасвир. Ледипасвир в отношении HCV генотипа 3 значительно менее эффективен, чем даклатасвир, поэтому схемы с применением ледипасвира для этого генотипа не рекомендованы.
Пациентам с HCV генотипа 3 с циррозом, получавшим или не получавшим ранее терапию, следует назначать эту схему лечения с добавлением рибавирина и длительностью курса 24 недели.
Контроль лечения
В процессе лечения необходимо контролировать эффективность и безопасность (побочные нежелательные эффекты).
Контроль эффективности лечения основан на регулярном определении уровня РНК HCV с использованием чувствительных количественных методов.
РНК HCV следует определять до начала терапии, через 2 недели, а затем через 4, 8 и 12 недель, а также через 12 и 24 недели после окончания курса лечения.
Прекращение терапии вследствие ее бесперспективности при лечении препаратами прямого противовирусного действия правилами НЕ предусмотрено.
Контроль безопасности лечения
Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хорошо переносятся. Случаи выраженных нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, отмечены редко.
Однако, во время терапии необходимо контролировать проявления токсичности других препаратов, применяемых для лечения сопутствующих заболеваний, а также проявления лекарственных взаимодействий. При лечении схемами, содержащими софосбувир, необходимо контролировать состояние почек.
Наиболее часто отмечаются утомляемость и головная боль.
Лечение следует безотлагательно прекратить при обострении гепатита (АЛТ выше нормы в 10 раз).
При выявлении у пациентов с HCV сопутствующего поражения печени в результате метаболического синдрома (неалкогольная жировая болезнь печени — стеатоз) необходимо провести дополнительное обследование на показатели обменных и гормональных нарушений, характерных для этого заболевания.
Рекомендуется для оценки степени поражения печени использовать исследование крови – Фибромакс, которое дает возможность оценить отдельно степень поражения печени вирусом и отдельно метаболическим синдромом.
Тактика лечения зависит от степени поражения печени в целом, и отдельно каждым повреждающим фактором. Лечение противовирусными препаратами может быть назначено сразу, а дальнейшее лечение метаболического синдрома после получения УВО.
Если степень поражения печени вирусом значительно меньше, чем метаболическим синдромом, возможно начинать противовирусную терапию после лечения метаболического синдрома.
В случаях наличия сопутствующих заболеваний печени необходимо ставить целью лечения не только получение УВО, но и сохранение и восстановление печени, пострадавшей от других патологических факторов.
источник
Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 г.
Введение
Вирус гепатита С (HCV) является основной причиной заболеваний печени в США, включая цирроз и гепатоклеточную карциному (ГЦК), для лечения которых необходима трансплантация органа. В настоящее время более 4 миллионов человек в стране инфицированы HCV. В 1974 г. заболевание было отнесено к категории «ни А, ни В», т.к. были известны лишь возбудители гепатита А и В. С 1989 г. эта группа инфекционных болезней получила название гепатита С в связи с идентификацией HCV. В 1997 г. Национальным институтом здоровья США (NIH) были разработаны рекомендации по ведению больных гепатитом С, которые на протяжении последних лет являлись стандартом.
К настоящему времени накопилось значительное количество новых данных, касающихся гепатита С, что требует пересмотра рекомендаций прошлых лет. В этой связи Национальный институт по изучению диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек (NIDDK) предложил организовать конференцию, целью которой явилась бы разработка консенсуса, касающегося режимов ведения больных гепатитом С, а также расширения спектра потенциальных лечебных препаратов.
С 10 по 12 июня 2002 г. Национальным институтом здоровья США была проведена конференция-консенсус по гепатиту С, генеральными спонсорами которой являлись NIDDK и Отделение прикладных медицинских исследований (OMAR) NIH. В качестве коспонсоров выступили Национальный институт детского здоровья и развития (NICHD), Национальный институт канцерогенеза (NCI), Национальный центр комплементарной и альтернативной медицины (NCCAM), Национальный институт алкогольной зависимости и алкоголизма (NIAAA), Национальный институт наркомании (NIDA), Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), Национальный институт заболеваний сердца, легких и крови (NHLBI), Центр медицинского обслуживания (CMS). Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Американский комитет по пищевым и лекарственным веществам (FDA), Американский ветеринарный департамент (VA).
Агентство по изучению здоровья и качества жизни населения (AHRQ) обеспечило поддержку проведения NIH конференции-консенсуса с помощью программы Центра практической помощи. Благодаря контракту с AHRQ Центр практической помощи Университета им.Джона Хопкинса провел анализ современных данных, послуживших основой для дискуссии на конференции.
В течение двух с половиной дней на конференции обсуждались вопросы, касающиеся ведения больных гепатитом С, а также основные направления в области изучения этой инфекции. Были представлены результаты последних исследований, которые позволили сформулировать следующие основные вопросы:
— Каковы основные характеристики гепатита С?
— Какие подходы являются оптимальными для диагностики и мониторинга заболевания у пациентов?
— Что является наиболее эффективной терапией ?
— Кому из больных гепатитом С показано лечение?
— Какие существуют рекомендации для предупреждения инфицирования HCV?
— Каковы основные направления исследований?
В заключительный день конференции членами оргкомитета был представлен проект решения для обсуждения аудиторией. Затем прошла пресс-конференция для средств массовой информации.
Результирующий документ конференции представлен на Web-сайте consensus.nih.gov от 12 июня 2002 г.
7. Каковы основные характеристики гепатита С?
Вирус
HCV является РНК-содержащим вирусом из семейства Flaviviridae, имеющим 6 генотипов и более 50 субтипов. Нуклеотидные последовательности генотипов различаются в диапазоне 30-50%. HCV обладает выраженными мутационными способностями. Отсутствие активного Т-клеточного иммунного ответа на инфицирование приводит к высокой частоте формирования хронической инфекции. Генетическая гетерогенность HCV создает диагностические и клинические трудности, осложняет создание вакцин и эффективных лечебных препаратов. Для генотипа 1 HCV, являющегося в 70-75% случаев причиной гепатита С в США, характерен крайне низкий ответ на проводимую терапию.
HCV реплицируется в основном в гепатоцитах, приводя к персистирующей инфекции, однако не обладая прямым цитопатогенным действием. Показано, что уровень вирусных геномов/мл плазмы или сыворотки крови при острой инфекции составляет 105 -107. Уровни РНК HCV при хронической инфекции весьма вариабельны и варьируют от 50000 до 5 млн. Однако у конкретного пациента уровни РНК HCV относительно стабильны.
Эпидемиология
В соответствии с результатами исследований Национального института здоровья и службы питания (NHANES) за 1988-1994 гг. 3,9 млн американцев инфицировано HCV, из них 2,7 млн имеют хроническую форму инфекции. Однако данные NHANES в основном базируются на изучении состояния здоровья лиц из благополучных семей, без учета заболеваемости заключенных, бездомных или лиц, страдающих душевными расстройствами.
Несмотря на некоторые статистические погрешности, установлено, что инцидентность HCV-инфекции резко уменьшилась в конце 80-х годов. Инфицирование через кровь и ее компоненты при медицинских манипуляциях стало фактически невозможным в связи с внедрением чувствительных тестов выявления анти-HCV в середине 1992 г. В настоящее время инцидентность острой HCV-инфекции составляет примерно 35000 случаев в год. В связи с высокой степенью хронизации процесса ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической HCV-инфекцией к 2015 г. Превалентность гепатита С в настоящее время составляет 1,8%, что свидетельствует о лидирующем положении этой инфекции среди заболеваний, передающихся через кровь. С наибольшей частотой HCV выявляется в возрастной группе 40-59 лет, особенно у афроамериканцев(6,1 %).
Как правило, HCV передается с зараженной кровью при использовании наркотиков, гемотрансфузии, трансплантации органов, при наличии большого числа гетеросексуальных партнеров, а также ребенку при рождении от инфицированной матери. Высокий показатель серопревалентности (15-50%) установлен для определенных групп, таких, как бездомные лица и больные гемофилией, а 70-90% для инъекционных наркоманов.
Острая инфекция
РНК HCV может быть обнаружена в крови через 1-3 недели после инфицирования. Анти-HCV выявляются с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) лишь у 50-70% больных при появлении симптомов, достигая 90% спустя 3 месяца. Через 2-8 недель о поражении печени свидетельствует повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Острая инфекция может протекать тяжело, но фульминантные формы встречаются крайне редко. Симптомы заболевания не являются специфичными, могут отмечаться слабость, анорексия и небольшая желтушность, исчезающие через несколько недель после снижения уровня АЛТ.
Хроническая инфекция
Диагноз хронической инфекции ставят на основании выявления РНК HCV в крови качественными или количественными тестами как минимум в течение 6 месяцев. Проспективными исследованиями установлено, что у большинства лиц, инфицированных HCV, развивается хроническая форма инфекции. Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости. Спонтанное исчезновение HCV реже встречается у афроамериканцев.
Наиболее серьезными последствиями хронической HCV-инфекции являются фиброз печени, прогрессирующий в цирроз, терминальная стадия заболевания печени (ТСЗП) и ГЦК. Частота развития цирроза печени через 20 лет после острой инфекции составляет 17-55% при ретроспективных и 7-16% при проспективных исследованиях. Не установлено существенного влияния на риск прогрессирования заболевания печени таких вирусологических факторов, как вирусная нагрузка, генотип и число квазивидов. В то же время риск развития тяжелых осложнений возрастает при инфицировании лиц пожилого возраста, мужского пола и наличии иммунодефицитных состояний, например, ВИЧ-инфекции. Гепатит В также увеличивает риск прогрессирования заболевания печени. Важную роль в развитии осложнений играет регулярное употребление более 60г/день алкоголя (соответствует 6 кружкам пива, 4 бокалам вина или 3 коктейлям) для мужчин и 40г/день для женщин. Другие факторы, включающие повышенное содержание железа, неалкогольный стеатоз печени, шистосомальную коинфекцию, прием потенциально гепатотоксических препаратов, наличие загрязнения окружающей среды, также могут оказывать негативное влияние.
В США летальные исходы при хронической HCV-инфекции чаще связаны с ТСЗП, чем с ГЦК. В 1999 г. в стране было зарегистрировано около 4000 случаев смерти, связанной с HCV-инфекцией. Единственным подходом к лечению больных с ТСЗП (декомпенсированным циррозом) является пересадка печени. В настоящее время хроническая HCV-инфекция является наиболее частой причиной трансплантации в США. Практически отсутствуют данные о течении хронического гепатита С у больных, инфицированных более 20 лет назад.
HCV ответственен за треть всех случаев ГЦК в США. ГЦК редко развивается без предшествующего цирроза или прогрессирующего фиброза печени. Во всем мире продолжается рост инцидентности HCV-обусловленной ГЦК в связи с увеличением числа хронически инфицированных в течение десятилетий лиц, наличием отягощающих факторов и удлинением срока жизни больных за счет лечебных мероприятий. Факторы риска развития ГЦК у пациентов с хронической HCV-инфекцией в основном те же, что и при формировании декомпенсированного цирроза печени.
Внепеченочные проявления НСУ-инфекции
У больных хроническим гепатитом С могут присутствовать иммуно-опосредованные внепеченочные проявления, такие, как ревматоидные симптомы, кератоконъюнктивит, красный плоский лишай, гломерулонефрит и смешанная криоглобулинемия. Криоглобулины определяются в сыворотке крови у трети пациентов с хронической HCV-инфекцией, но клинические проявления заболевания встречаются значительно реже. Хронический гепатит С также связан с поздней кожной порфирией.
2. Какие подходы являются оптимальными для диагностики и мониторинга заболевания у пациентов?
Существуют различные методы для диагностики и мониторинга HCV-инфекции. К тестам, с помощью которых определяют антитела к вирусу, относится метод ИФА, включающий наборы, содержащие антигены HCV из core и неструктурных генов, и рекомбинантные иммуноблот методы (RIBAs). Одни и те же антигены используются в ИФА и RIBA. Тесты направленной амплификации, включающие полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА), разработаны для выявления РНК HCV. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать HCV-инфекцию.
Серологические методы диагностики НСУ-инфекции
Методы ИФА являются воспроизводимыми, недорогими и одобренными FDA для диагностики НСV-инфекции. Они пригодны для скрининга групп риска и рекомендованы как тесты первичной диагностики для пациентов с клиническими признаками заболевания печени. Высокая чувствительность и специфичность методов ИФА третьего поколения (чувствительность выше 99%, специфичность 99%) позволили отказаться от проведения подтверждающих тестов при постановке диагноза у лиц из групп риска. Отрицательные результаты в ИФА являются достаточными для исключения диагноза НСV-инфекции у иммунокомпетентных лиц. Редко ложноотрицательные результаты встречаются у больных с иммунодефицитами и лиц, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, ложноположительные результаты ИФА отмечаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами, что свидетельствует о необходимости выявления РНК HCV. RIBA остается полезным дополнительным методом при проведении массового скрининга продуктов крови.
Качественные методы определения HCV
У пациентов с положительными результатами в ИФА наличие персистирующей НСV-инфекции необходимо подтвердить методом качественного определения РНК HCV. Автоматизированный, одобренный FDA, метод имеет лимит выявления, равный 50 МЕ/мл. Недавно был разработан новый транскрипционно-опосредованный метод амплификации с лимитом выявления, сопоставимым с ПЦР. Для использования теста еще требуется разрешение FDA. Специфичность методов составляет 98%. Наличие единственного положительного результата выявления РНК HCV подтверждает активную репликацию вируса, а отрицательный результат не является свидетельством отсутствия виремии у пациента. Требуется последующее определение РНК HCV качественным методом для подтверждения отсутствия активной репликации HCV. При наличии хронической НСV-инфекции повторное тестирование в ПЦР не имеет смысла у больных, не получающих лечения. Практически у всех пациентов сохраняется виремия, а негативный результат может отражать транзиторное снижение титров вируса по отношению к порогу чувствительности метода.
Количественные методы определения HCV
Тестирование уровней РНК HCV (или вирусной нагрузки) с помощью таких методов, как количественная ПЦР (кПЦР) или тест амплификации разветвленной ДНК, дает точную информацию. Внедренный стандарт выявления РНК HCV определяется в международных единицах (ME). Количество ME не является точным числом вирусных частиц в исследуемом материале. Отмечаются существенные различия при сравнении данных различных методов. Необходимо динамическое наблюдение с помощью каждого теста и соответствующие разведения в образцах для получения точных количественных результатов. Клиническая значимость титров вируса в динамике основывается на использовании одного и того же метода. Несмотря на слабую корреляцию между тяжестью и прогрессированием заболевания с уровнем РНК HCV, количественное определение вируса дает важную информацию об эффективности проводимого лечения.
Определение уровней АЛТ является наиболее дешевым и неинвазивным методом оценки активности течения гепатита С. Однако однократно полученные данные дают ограниченную информацию о тяжести заболевания. В большинстве исследований отмечается слабая корреляция между повышением уровня АЛТ и тяжестью гистопатологических изменений при биопсии печени. Определение концентрации АЛТ в динамике может предоставить более важную информацию относительно поражения печени, однако точность этого подхода пока не подтверждена. У пациентов с изначально нормальными значениями АЛТ необходимо проводить ее определение в течение нескольких месяцев для подтверждения данных о нормальных уровнях фермента. Несмотря на то, что редукция РНК HCV является первым признаком ответа на антивирусную терапию, снижение повышенного уровня АЛТ является также важной характеристикой эффективности лечения. Рекомендуется динамическое наблюдение за содержанием АЛТ в сыворотке крови при мониторинге больных, однако этого недостаточно при оценке прогрессирования заболевания в цирроз печени.
Имеется большое число неинвазивных тестов для наблюдения пациентов с хронической HCV-инфекцией. К ним относятся такие рутинные методы, как биохимические, подсчет числа тромбоцитов и определение протромбинового времени, а также оценка специфичных сывороточных маркеров фиброза и воспаления, которые не всегда доступны. Не существует специальных тестов для точного определения промежуточных стадий фиброза печени. Количественные методы оценки функции печени и ее рентгенографических проявлений применимы для диагностики прогрессирования фиброза, но бесполезны на его начальных стадиях.
Биопсия печени
Биопсия печени позволяет получить информацию о степени фиброза и гистологических данных, недоступную при других методах исследования. Различные неинвазивные методы, основанные на биохимических или серологических реакциях, необходимо проводить в динамике. На основании данных об уровнях печеночных ферментов трудно прогнозировать развитие фиброза. Экстрацеллюлярные матрикс-тесты позволяют определять финальные стадии фиброза, но с их помощью нельзя классифицировать промежуточные стадии. Более того, только биопсия печени предоставляет информацию о содержании железа, наличии стеатоза и сопутствующем алкогольном поражении печени, ведущем к прогрессированию HCV-инфекции в цирроз. Данные, полученные при биопсии печени, позволяют принять решение в пользу начала или отмены противовирусной терапии. У пациентов взрослого и детского возраста с нормальными или незначительно повышенными уровнями АЛТ и отсутствием фиброза, подтвержденным биопсией печени, может быть благоприятный прогноз и принятие решения об отсрочке антивирусной терапии. Поскольку положительный ответ на лечение у больных, инфицированных генотипами 2 и 3 HCV, отмечается в 80% случаев, требуется дальнейшее изучение необходимости проведения предварительного лечения перед биопсией печени. Оценка основных данных гистологической картины печени предполагает стандарт принятия дальнейших решений. Это небольшая информация, однако она дает необходимый интервал времени для последующих выводов.
Скрининг ГЦК
ГЦК является осложнением цирроза печени, обусловленного HCV. Установлено, что ГЦК встречается в 0-3% случаев после развития цирроза. В некоторых исследованиях изучена стратегия скрининга пациентов с ГЦК при хронической HCV-инфекции. Определение содержания альфафетопротеина (АФП) и УЗИ раз в 6 месяцев были использованы при проведении исследования больных циррозом печени, обусловленным HCV. Выявление ГЦК в этой популяции не было существенно выше. Требуются дальнейшие исследования в области идентификации новых маркеров и протоколов тестирования ГЦК.
3. Что является наиболее эффективной терапией ?
Начиная с проведения в 1997 г. конференции-консенсуса под эгидой NIH, наметились серьезные сдвиги в тактике лечения больных гепатитом С, особенно после внедрения ПЭГ-интерферона в сочетании с рибавирином. Комбинированное лечение дает больший эффект, чем монотерапия. Наибольшая эффективность зарегистрирована при применении ПЭГ-интерферона в комбинации с рибавирином. В настоящее время определение генотипа вируса диктует тактику лечения. Методы генотипирования включают основанный на ПЦР метод и менее дорогой тест серотипирования. Устойчивый вирусологический ответ (УВО), определяемый как отсутствие детектируемого содержания РНК HCV в сыворотке крови при использовании ОТ-ПЦР спустя 24 недели после окончания лечения, является лучшим индикатором эффективности проводимого лечения.
Первичное лечение больных
В трех основных масштабных исследованиях была изучена эффективность применения ПЭГ-интерферона в сочетании с рибавирином для лечения пациентов с хронической HCV-инфекцией. В исследование не были включены больные с декомпенсированным циррозом печени и другими отягощающими заболеваниями. Полученные результаты свидетельствуют о том, что комбинация ПЭГ-интерферона с рибавирином является более эффективной, чем стандартное сочетание интерферон-рибавирин или монотерапия ПЭГ-интерфероном. Устойчивый вирусологический ответ встречался с одинаковой частотой при применении обеих форм ПЭГ-интерферона (альфа 2а и альфа 2Ь) в сочетании с рибавирином. Факторами, обусловливающими эффективность лечения, являлись генотип «не I», низкая вирусная нагрузка и незначительные гистологические изменения при биопсии печени. Во всех трех исследованиях большая частота УВО (42-46%) при инфицировании генотипом 1 HCV отмечалась при использовании высоких доз ПЭГ-интерферона и рибавирина в течение 48 недель. Высокая степень УВО (76-82%) установлена при лечении пациентов со 2 и 3 генотипами HCV. Показано, что применение в течение 24 недель низких доз рибавирина достаточно для адекватной терапии больных с генотипами 2 или 3. Ранний вирусный ответ (РВО), регистрируемый как снижение вирусной нагрузки на 2 логарифма в течение первых 12-24 недель лечения, рассматривается в качестве хорошего прогностического признака. У лиц с отсутствием РВО имеется лишь небольшой шанс достигнуть УВО, даже в случае продолжения лечения в течение всего года.
Несмотря на то, что УВО не имеет тесной корреляции с выживаемостью больных из-за необходимости длительного наблюдения, отсутствие выявляемой РНК HCV свидетельствует о снижении тяжести поражения печени, уменьшении фиброза и сведении к минимуму риска возникновения повторного заболевания. Кроме того, в двух масштабных исследованиях, проведенных в Японии, показано, что лечение интерфероном связано с уменьшением риска развития ГЦК, что является важным для лиц, достигших УВО.
Повторное лечение больных
Больным, у которых не удалось достичь УВО, назначается повторный курс лечения. Решение об этом базируется на следующих основных позициях:
(1) — характер предыдущего ответа, (2) — вид предыдущей терапии и потенциальные возможности нового типа лечения, (3) — степень тяжести поражения печени, (4) — генотип вируса и наличие других прогностических факторов и (5) — толерантность к предшествующей терапии.
Пациенты с ремиссией достигают предварительного окончания ответа на лечение (ПОЛ), но не полного УВО. У неотвечающих на терапию больных никогда не отмечается РВО, ПОЛ или УВО. Среди нонреспондеров существует субпопуляция лиц, имеющих постоянную редукцию РНК HCV (от 1 до 2 логарифмов или более) в процессе лечения, которых можно характеризовать как частично отвечающих на лечение. Даже при отсутствии ПОЛ эффективность терапии может быть связана с улучшением гистологических показателей.
Предварительные результаты исследований позволяют предположить, что только 15-20% нонреспондеров, получавших лечение интерфероном/рибавирином по стандартной схеме, достигают УВО при повторной терапии ПЭГ-интерфероном в сочетании с рибавирином. Показатели УВО у пациентов с генотипами 2 и 3 были выше, чем при 1 HCV.
В настоящее время обсуждается возможность достижения УВО у больных, получающих повторное лечение ПЭГ-интерфероном в комбинации с рибавирином после монотерапии, или при применении стандартной схемы лечения интер-фероном/рибавирином. Однако продолжение повторной терапии без корректировки схемы лечения может привести к снижению показателя эффективности терапии.
Серьезную проблему представляют собой больные, не ответившие на терапию ПЭГ-интерфероном/рибавирином в оптимальных дозах, особенно при наличии фиброза или цирроза печени. В настоящее время поддержка пациентов, находящихся на лечении ПЭГ-интерфероном, с прогрессирующим циррозом печени, клинической декомпенсацией или развитием ГЦК находится в фокусе проблем здравоохранения США. До получения окончательных результатов исследований роль длительного применения ПЭГ-интерферона (или рибавирина, или их комбинации) следует рассматривать как эксперимент, требующий подтверждения.
Данные о тяжести осложнений при заболевании печени свидетельствуют о необходимости проведения повторного курса лечения. Пациенты с прогрессирующим фиброзом или циррозом являются группой повышенного риска развития декомпенсации печени и должны рассматриваться как лица для повторного лечения, особенно при неэффективности монотерапии. Больным со средней стадией фиброза и активности заболевания печени должно быть назначено повторное лечение в соответствии с рекомендациями, представленными выше.
Побочные эффекты лечения
При проведении испытаний по оценке эффективности лечения больных ПЭГ-интерфероном и рибавирином побочные эффекты были зарегистрированы примерно в 20% случаев. В большинстве они состояли из гриппоподобных симптомов, отклонениях в формуле крови и нейропсихологическом состоянии. Одной из важных составляющих лечения является разъяснение пациентам и их окружению возможности возникновения побочных эффектов. Необходим постоянный мониторинг действенности лечения. Применение антидепрессантов, в частности ингибиторов серотонина избирательного действия, может оказать положительный эффект для уменьшения побочных явлений, связанных с антивирусной терапией. Лечение цитопении гемопоэтическими факторами роста также является полезным и может предотвратить снижение дозы или отмену лекарственных препаратов. Тяжелый гемолиз встречается у пациентов с почечной недостаточностью. Редким осложнением комбинированной терапии является молочный ацидоз.
4. Кому из больных гепатитом С показано лечение?
Все больные хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для проведения антивирусной терапии. Лечение рекомендуется пациентам с повышенным риском прогрессирования заболевания в цирроз печени. Для этих лиц характерны определяемые уровни РНК HCV, наличие гистологической картины портального или междолькового фиброза или воспаления слабой степени и некроза, повышенные уровни АЛТ. У некоторых больных не совсем ясны факторы риска и степень эффективности проводимой терапии, что требует проведения дополнительных исследований.
Многие из пациентов не включаются в исследование из-за применения наркотиков, алкоголизма, возраста и сопутствующих соматических и нейропсихических заболеваний. Необходимо приложить усилия для лечения этих групп населения. Поскольку большое число HCV-инфицированных лиц находится в заключении, требуется специальный подход для их профилактики, диагностики и лечения.
Нормальное содержание АЛТ
Примерно у 30% больных с HCV-инфекцией отмечается нормальный уровень АЛТ, а у 40% показатели содержания фермента в 2 раза превышают верхний уровень нормы. Несмотря на умеренные гистологические изменения, у большинства из этих пациентов отмечается тенденция к прогрессированию заболевания в фиброз и цирроз печени.
Существует целый ряд факторов, позволяющих рекомендовать лечение, — таких как генотип вируса, наличие фиброза, внутренний настрой пациента, симптомы, отягощающие заболевания, и возраст. Частота УВО не зависит от уровня содержания АЛТ при проведении монотерапии. Исследования, предпринятые для оценки влияния уровней АЛТ при применении комбинированной терапии ПЭГ-интерфероном и рибавирином, еще не завершены.
Заболевание печени умеренной выраженности
У больных с постоянно повышенными уровнями АЛТ, но при отсутствии фиброза и с минимальными некровоспалительными изменениями в ткани печени отмечается медленное прогрессирование цирроза; этих пациентов необходимо периодически обследовать.
Прогрессирующее заболевание печени
Проведен анализ результатов большого числа исследований, посвященных изучению эффективности применения интерферона (стандартного или пегелированного) в виде моно- или комбинированной с рибавирином терапии. Установлено, что УВО ниже у больных с активным фиброзом, чем у лиц без цирроза печени. Огромный вклад влечение пациентов с прогрессирующим циррозом внесен исследованиями NIH, спонсируемыми HALT-C.
Лица с декомпенсированным циррозом печени должны незамедлительно подвергаться терапевтическому лечению или трансплантации органа. У пациентов с ТЗСП единственным методом лечения является пересадка печени. Имеются данные о проведении антивирусной терапии у больных, ожидающих трансплантацию, однако этот подход ограничен из-за наличия угрожающих жизни побочных эффектов.
Повторная инфекция после трансплантации
HCV-инфекция часто встречается после проведения трансплантации печени, и степень ее прогрессирования зависит от иммунного статуса больного. При появлении аллографта риск возникновения осложнений выше улиц с иммунодефицитными состояниями. Частота повторной HCV-инфекции коррелирует с вирусной нагрузкой на момент проведения операции, возрастом донора и выраженностью иммуносупрессии у конкретного индивидуума в послеоперационном периоде.
Дети
Имеются единичные данные, и требуется проведение дальнейших исследований для оценки эффективности лечения хронической HCV-инфекции у детей и подростков. Большая часть опытов носила неконтролируемый характер со статистически небольшой выборкой пациентов. Уровень УВО был сходным или несколько выше, чем в группе взрослых (33-45%), при варьировании от 26% для лиц, инфицированных генотипом 1 HCV, до 70% — при наличии других генотипов. В настоящее время изучаются различные подходы к лечению детей.
Острый гепатит С
Острый гепатит С диагностируется довольно редко. Исследования, посвященные этому заболеванию, носят разрозненный характер и статистически недостоверны из-за отсутствия репрезентативной выборки, рандомизации, данных о длительности лечения, схемах применения препаратов и пр. Несмотря на немногочисленные данные о наличии УВО при проведении монотерапии интерфероном, рекомендации по необходимости назначения лечения и схемам применения препаратов остаются пока не принятыми.
Внутривенные наркоманы
Результаты последних исследований продемонстрировали эффективность лечения лиц, известных как внутривенные наркоманы, принимающих инъекционные запрещенные препараты. Это является весьма важным обстоятельством, т.к. инъекционные наркоманы составляют в США большинство больных гепатитом С, и успешное лечение этой группы лиц позволит существенно снизить распространение HCV-инфекции. Основные усилия должны быть направлены на сотрудничество экспертов в области гепатита С и специалистов по наркомании. Антивирусная терапия эффективна даже при отсутствии абстинентного периода и при ежедневном приеме метадона.
Коинфекция ВИЧ
Всех ВИЧ-инфицированных лиц необходимо проверять на наличие HCV-инфекции. У пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующей ВИЧ-инфекцией отмечается быстрое прогрессирование заболевания. Несмотря на отсутствие специальной тактики ведения этих больных, все они подлежат консервативному медикаментозному вмешательству. В проведенные исследования были включены лица с хронической ВИЧ-инфекцией и компенсированным заболеванием печени. У коинфицированных пациентов УВО был достигнут с помощью препаратов для лечения гепатита С. Предварительные данные свидетельствуют о том, что большая эффективность достигнута при применении ПЭГ-интерферона в сочетании с рибавирином, чем при терапии стандартным интерфероном с рибавирином.
Алкоголь u HCV
Алкоголь является важным кофактором прогрессирования HCV-инфекции в цирроз или ГЦК. Наличие в анамнезе алкоголизма не является противопоказанием к назначению лечения, однако прием спиртных напитков во время проведения медикаментозного курса способствует усилению побочных эффектов. Терапия гепатита С должна проводиться одновременно с попытками прекратить алкогольную зависимость. Прием более 80г/день алкоголя серьезно осложняет лечение. Безопасный уровень употребления алкогольных напитков остается неуточненным.
5. Какие существуют рекомендации для предупреждения инфицирования HCV?
Большое число лиц, инфицированных HCV, представляет собой мощный источник заражения. Инъекционное введение наркотических препаратов является основным путем передачи HCV, на его долю приходится более 2/3 всех случаев острой инфекции. Разработанные программы по обмену игл и шприцев и проведение повсеместных образовательных семинаров, зарекомендовавших себя положительно в предупреждении ВИЧ-инфекции, весьма полезны и для профилактики гепатита С. HCV редко передается при гемотрансфузиях или трансплантации органов в США и других странах, где налаженная система скрининга позволяет выявлять инфицированных доноров.
К другим путям передачи вируса относятся половой и связанный с постоянным контактом с кровью медицинских работников в силу профессиональной необходимости, однако их роль в развитии гепатита С значительно меньше. Данные, касающиеся вклада полового пути передачи в заражение HCV, не являются точными из-за наличия других путей инфицирования, например при употреблении наркотиков. Генотип HCV не влияет на частоту передачи возбудителя.
В США серопревалентность HCV-инфекции составляет 2-3% у сексуальных партнеров лиц, инфицированных HCV, при моногамных отношениях и 4-6% — среди лиц, имеющих множественные половые связи, и гомосексуалистов (т.е. находящихся в группе риска по ЗППП). Для гетеросексуальных моногамных пар риск инфицирования HCV составляет 0-0,6% в год, при этом у женщин он в 3 раза выше, чем у мужчин. Благодаря низкой степени риска заражения HCV у половых партнеров нет необходимости пользоваться кондомами, однако они должны знать, что использование защитных мер снижает вероятность инфицирования вирусом. Для лиц, входящих в группу риска по ЗППП, риск инфицирования HCV составляет 1% в год. Носители HCV, имеющие множественные половые контакты, должны использовать кондомы для предупреждения заражения своих партнеров. Такие предметы домашнего обихода, как бритвы, зубные щетки и пр., также могут являться источником инфицирования. Не существует подтверждения о том, что поцелуи, объятия, чихание, кашель, пища, вода, общая посуда или др. могут служить причиной заражения.
У медицинского персонала превалентность HCV несколько выше, чем у населения. Известны случаи инфицирования больных медицинскими работниками, однако они встречаются довольно редко.
Риск заражения при уколе инфицированной иглой оценивается в 2%. После инцидента не требуется проведение антивирусной профилактики, а рекомендуется тестирование на наличие анти-HCV. При наличии положительных результатов в ИФА для лица, являющегося источником инфекции, требуется определение РНК HCV в ПЦР. У пострадавшего лица необходимо проводить тестирование на наличие анти-HCV и уровень АЛТ с интервалом 4-6 месяцев. При сероконверсии надо следовать рекомендациям в отношении лечения острого гепатита С.
Проведение таких немедицинских манипуляций, как пирсинг или татуировка, также может привести к инфицированию HCV при использовании контаминированных инструментов. Однако частота заражения этими способами составляет менее 1%.
Документирована перинатальная передача HCV. Высокая вирусная нагрузка у матери связана с более высоким риском инфицирования ребенка. В среднем риск заражения ребенка серопозитивной матерью составляет 2% и возрастает до 7% при выявлении РНК HCV во время беременности, до 10%, если мать является внутривенным наркоманом, и до 20% при коинфицировании женщины ВИЧ и HCV. Отсутствуют данные о возможности использования кесарева сечения для предупреждения передачи вируса от матери ребенку. Также отсутствует информация об использовании антивирусной терапии для снижения риска инфицирования ребенка. Рибавирин и интерфероны противопоказаны при беременности.
HCV не передается при грудном вскармливании. Дети и обслуживающий персонал с HCV-инфекцией не исключаются из детских учреждений. Универсальные меры предосторожности должны использоваться в любой ситуации, где имеет место контакт с кровью или ее продуктами.
6. Каковы основные направления исследований?
Заключение
Инцидентность HCV-опосредованных заболеваний в США уменьшилась после повсеместного введения тестирования в службе переливания крови. Вирус передается через кровь, чаще всего при внутривенном употреблении наркотиков, активных половых контактах, выполнении профессиональных обязанностей. Большая часть острых инфекций переходит в хроническую форму, вот почему распространенность HCV-инфекции резко увеличилась за последнее десятилетие, достигнув в США 4 млн человек. В настоящее время с HCV связывают большую часть заболеваний печени, прогрессирующих в цирроз или ГЦК. Спектр клинических проявлений HCV-инфекции чрезвычайно широк. На основании проведенных исследований высказано предположение, что у 3-20% инфицированных пациентов через 20 лет разовьется цирроз печени. У пожилых лиц, больных алкоголизмом и пациентов, коинфицированных ВИЧ, терминальная стадия поражения печени развивается более стремительно. С другой стороны, у молодых европейских женщин с установленным диагнозом HCV-инфекции заболевание может протекать бессимптомно, без прогрессирования и с нормальными показателями функции печени в течение длительного времени.
Диагноз HCV-инфекции устанавливается на основании отклонений от нормы в уровнях АЛТ, положительных результатов в ИФА, подтвержденных выявлением РНК HCV. В настоящее время разработано несколько автоматизированных чувствительных и специфичных тестов количественного определения вирусной нагрузки. Несмотря на слабую степень корреляции между вирусной нагрузкой и тяжестью заболевания, эти тесты полезны для выявления лиц с высоким риском инфицирования, пациентов с хорошими прогностическими признаками эффективности лечения и, особенно, эрадикации вируса, о чем свидетельствует УВО. Биопсия печени показана для оценки гистологических изменений в органе и принятия решения относительно проведения антивирусной терапии. Неинвазивные тесты не позволяют получить подобную информацию. Диагностическим методом, имеющим прогностическую ценность, является определение генотипа вируса. При инфицировании генотипом 1 HCV, наиболее распространенным в США, отмечается меньшая эффективность лечения, чем при других генотипах. Вот почему при клинических исследованиях требуется проведение генотипирования для правильной стратификации пациентов.
Результаты последних исследований убедительно продемонстрировали, что комбинированное лечение интерфероном и рибавирином является более эффективным, чем монотерапия. Более того, применение ПЭГ-интерферона чаще приводит к УВО и уменьшает выраженность нейропсихологических побочных эффектов. Показано, что при генотипе 1 HCV снижается частота УВО, отмечаются более высокие уровни РНК HCV и выраженные фибротические изменения. При инфицировании генотипом 1 длительность лечения должна составлять 48 недель, в то время как для генотипов 2 или 3 HCV возможен укороченный курс. Ранний вирусологический ответ (снижение уровня РНК HCV > 2 log) свидетельствует об улучшении клинической картины заболевания. УВО ниже у больных с прогрессирующим заболеванием печени, чем у пациентов без цирроза.
Значительное число исследований посвящено изучению эффективности комбинированной терапии среди различных групп больных. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что ответ на лечение является примерно одинаковым среди внутривенных наркоманов, лиц, коинфицированных ВИЧ, детей и других специфических групп пациентов. При наличии острого гепатита С рекомендации по необходимости проведения лечения и срокам его начала могут быть даны только после определения возможной элиминации вируса.
Основными превентивными мерами при HCV-инфекции, кроме безопасной практики в службе крови, являются выявление инфицированных лиц, предупреждение перинатальной передачи вируса, проведение безопасных инъекционных процедур и проведение обучения по поведенческому риску заражения. Некоторые из этих мер были успешно использованы при контроле за ВИЧ-инфекцией, и есть веские основания предполагать, что они окажутся успешными для снижения частоты передачи HCV.
Дальнейшие достижения в области диагностики и лечения больных гепатитом С связаны с повышенным вниманием к распространению этой инфекции, расширению контингентов, которым показано лечение, и внедрению новых эффективных терапевтических подходов.
Рекомендации
источник
Лечение инфекции вируса гепатита С для взрослых и детей: Обновленные рекомендации по консенсусу Швеции
* Дополнительные участники в Шведской консенсусной группе: Кристина Аггефорс, Администрация здравоохранения Стокгольма, Пер Бьоркман, Департамент инфекционных заболеваний, Университетская больница Сконе, Мальмё, Энн-Софи Дуберг, Департамент инфекционных заболеваний, Университетская больница Эребру, Эребру, Бьорн Фишлер, Астрид Детский госпиталь Линдгрена, Стокгольм, Хенрик Гьерцен, Отделение хирургии трансплантации, Университетская больница Каролинска, Стокгольм, Мартин Каберг, Департамент инфекционных заболеваний, Каролинская университетская больница, Стокгольм, Лиза Ландерхольм, Агентство стоматологических и фармацевтических льгот, TLV, Стокгольм, Карин Линдаль , Отделение инфекционных заболеваний, Университетская больница Каролинска, Стокгольм, Магнус Линд, Департамент инфекционной медицины, Институт биомедицины Академии Салгренска, Гётеборг, Питер Розенберг, Агентство медицинских продуктов, Уппсала, Элизабет Руббетофт, Агентство медицинских продуктов, Уппсала, Роберт Шварц, Отделение инфекционных заболеваний, Каролинское унив. rsity Hospital, Стокгольм, Стефан Стенмарк, Департамент по контролю инфекционных заболеваний Västerbotten, Умео, Ханс Вербаан, Департамент гастроэнтерологии, Университетская больница Сконе, Мальмё, Йохан Вестин, Департамент инфекционных заболеваний, Университетская больница Салгренска, Гетеборг, Анджа Викстрём, The Dental and Агентство фармацевтических льгот, TLV, Стокгольм и Пернилла Örtqvist, Агентство медицинских продуктов, Уппсала.
На недавнем совещании экспертов были обновлены шведские рекомендации по лечению инфекции HCV. Рекомендуется использовать антивирусные агенты прямого действия, не содержащие интерферон, в качестве первой линии лечения неотложной помощи при хронической инфекции HCV. Интерферонную терапию следует рассматривать как вариант второй линии после индивидуальной оценки риска. Лечение настоятельно рекомендуется для инфицированных HCV пациентов с мостиковым фиброзом или циррозом (стадии Metavir F3-4) до и после трансплантации печени и при наличии внепеченочных проявлений. Кроме того, пациентам с умеренным фиброзом печени (этап F2), а также женщинам, нуждающимся в оплодотворении in vitro, следует уделять первоочередное внимание терапевтическому вмешательству. Также обсуждаются показания к лечению людей, употребляющих инъекционные наркотики, детей, хронических заболеваний почек и коинфекции ВИЧ.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается
170 миллионов инфицированных вирусом гепатита C (HCV). В Швеции оценочная распространенность составляет ≤ 0,5%, что соответствует 45 000 особей. Ежегодно сообщается около 2000 новых случаев заболевания в соответствии с Законом о Шведских инфекционных заболеваниях. В настоящее время внутривенное употребление наркотиков является преобладающим путем заражения в западном мире. По оценкам, 75% инфицированных HCV развивают хроническую инфекцию, которая, как правило, имеет медленную прогрессирующую скорость для развития заболевания печени [1,2]. Однако 20% пациентов с хронической инфекцией HCV развиваются до цирроза в течение 20 лет с начала заражения [3], и эта пропорция со временем увеличивается. Цирроз, вызванный HCV, влечет за собой значительный риск серьезных осложнений, таких как декомпенсация печени, включая портальную гипертензию с варикозом пищевода, асцит и печеночную энцефалопатию. Кроме того, цирроз HCV влечет за собой ежегодный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) в 1-4% [4], а хроническая инфекция HCV является основной причиной примерно четверти пересадок печени, проведенных в Швеции.
Ранее выбранным пациентам с острой HCV-инфекцией было рекомендовано лечение пегилированным интерфероном-α (peg-IFN) в течение 24 недель [5]. Это больше не пропагандируется, поскольку лечение хронической инфекции стало очень эффективным, и поэтому антивирусная терапия может быть отложена на более поздний момент времени, если спонтанное разрешение не происходит во время острой фазы (рекомендация класса A1, оценка рекомендаций шкала, адаптированная из системы GRADE, используемой EASL) Таблица 3. [6]
Конечной целью лечения ВГС является предотвращение цирроза, поскольку это влечет за собой повышенный риск ГЦК и / или декомпенсированного заболевания печени. Непосредственная вирусологическая терапевтическая цель определяется как устойчивый вирусологический ответ (СВР), то есть неопределяемая РНК HCV плазмы через 12-24 недели после прекращения лечения, что, вероятно, соответствует вылеченной инфекции.
Среди пациентов с циррозом, инфицированных HCV, годовой риск развития HCC может быть уменьшен с
4% до 1%, если SVR достигнут. Фиброзная фаза F3 (мостиковый фиброз) также влечет за собой повышенный риск развития HCC и переход от стадии физиса F3 к F4 (цирроз), а также прогрессирование от F2 (умеренный фиброз) до F3, часто трудно точно диагностировать. Поэтому лечение не следует откладывать для пациентов с стадиями фиброза F3-4 и, по возможности, следует начинать до достижения стадии F3. Следовательно, рекомендуется, чтобы лечение не откладывалось для пациентов с стадией фиброза F2 или выше.
Для пациентов с внепеченочными проявлениями, например. вызванный криоглобулином васкулит, порфирия cutanea tarda или гломерулонефрит, антивирусная терапия также оправдана, поскольку она в целом улучшает эти иммунные опосредованные заболевания.
В дополнение к уменьшению или устранению риска вызванного HCV серьезного заболевания печени и / или внепеченочных проявлений, успешное лечение также устраняет риск передачи, например, от матери к ребенку во время беременности или родов (риск 1-5%), через секс или второстепенными для совместного использования принадлежностей для инъекций среди людей, употребляющих инъекционные наркотики (PWID).
В каждом отдельном случае важно оценить, нуждается ли пациент в немедленной необходимости лечения, или если терапия может быть отложена. Помимо степени поражения печени, следует учитывать и другие факторы, такие как возраст пациента, общее состояние здоровья, общая продолжительность жизни, собственные пожелания и способность придерживаться лечения. У пациентов с продолжающимся злоупотреблением психоактивными веществами, когда могут возникнуть проблемы с соблюдением, вспомогательный уход особенно важен до начала антивирусного лечения.
Оценка стадии фиброза должна проводиться у всех пациентов с хронической инфекцией HCV (рекомендация класса A1). Раньше это достигалось с помощью биопсии печени. В настоящее время считается, что неинвазивные методы, такие как комбинация проверенных биомаркеров крови и измерения эластичности печени (например, FibroScan®), обеспечивают достаточную оценку. [7,8] С помощью этих методов, в частности с использованием измерения эластичности печени, отсутствие фиброза а также наличие цирроза можно диагностировать с достаточно высокой точностью. Неинвазивные оценки фиброза используют те же стадии, что и биопсия печени. протоколы, предложенные Бэттсом и Людвигом [9] и Метавиром [10] из F0 (нормальная печень без фиброза) до F4 (цирроз печени). Однако эти методы менее точны, чем биопсия печени, особенно при дифференциации стадий фиброза F2 и F3. Включая пациентов со стадией F2 (умеренный фиброз) среди рекомендованных к лечению, риск снижается с задержкой терапии для тех, чей уровень фиброза был недооценен.
Следует отметить, что биопсия печени может предоставить больше информации, чем просто оценку стадии фиброза, и может быть полезна, если неинвазивные методы вызывают сомнительные результаты или не могут и когда подозреваются другие причины заболевания печени. Опытный патологоанатом печени, который может судить о достаточности материала, должен выполнить оценку биопсии печени, и риск ошибки выборки всегда должен учитываться.
Регулярное, двухгодичное ультразвуковое исследование печени для наблюдения за возможным развитием HCC рекомендуется для пациентов с циррозом, как до, так и после лечения (рекомендация класса B2), и эндоскопия должна проводиться для оценки наличия варикоза. Для пациентов с HCV-индуцированным циррозом, лишенным варикоза, нет необходимости выполнять дополнительные гастроскопии, если SVR достигается. Если и когда необходимы дополнительные гастроскопии, следует оценивать индивидуально с учетом других факторов риска прогрессирования цирроза (рекомендация класса C2).
Все пациенты с хронической инфекцией HCV имеют право на лечение, а недавно исландское правительство объявило, что все инфицированные HCV будут получать бесплатные лекарства в дополнение к образованию и последующим наблюдениям, тем самым инициируя первую национальную программу ликвидации HCV [11].
Если необходима приоритизация, следует рассмотреть степень тяжести заболевания и риск прогрессирования заболевания. Пациенты, которые отвечают одному или нескольким из следующих четырех критериев, должны быть приоритетными для лечения: Пациенты с фиброзом 2-4 стадии (F2-4). Если присутствует мостиковый фиброз (этап F3) или цирроз (F4), пациент должен лечиться при первой же возможности. Чтобы избежать перехода на стадию фиброза F3, пациенты с умеренным фиброзом (F2) также должны быть приоритетными (рекомендация класса A1).
Получатели пересадки печени следует лечить как можно скорее (рекомендация класса A1). Другие реципиенты трансплантата твердых органов и стволовых клеток следует лечить аналогичным образом из-за увеличения скорости прогрессирования фиброза, вызванного иммуносупрессивной терапией (рекомендация класса A1).
Если присутствуют внепеченочные проявления, т.е. вызванный криоглобулином васкулит, порфирия cutanea tarda или гломерулонефрит, лечение рекомендуется независимо от стадии фиброза (рекомендация класса A1).
Женщины ждут экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Другими конкретными факторами, которые следует учитывать, являются: женщины, которые хотят забеременеть, следует лечить до беременности, чтобы избежать риска передачи во время родов, если по какой-либо причине это не является неуместным (рекомендация класса A1). Если это возможно, рибавирина следует избегать в этих случаях (рекомендация класса A1). Из-за ограниченного опыта лечение во время беременности не рекомендуется.
У отдельных пациентов, у которых HCV-инфекция оказывает сильное негативное влияние на их качество жизни или психосоциальную ситуацию, лечение может рассматриваться независимо от стадии фиброза (рекомендация класса B2).
Стадии фиброза F0-1 указывают на отсутствие или незначительный фиброз, и для этих пациентов лечение может быть отложено с продолжением мониторинга прогрессирования заболевания (рекомендация класса B2). Если пациент не лечится из-за легкой стадии фиброза печени, повторная оценка фиброза должна проводиться в течение 1-2 лет (рекомендация класса A2).
При определении приоритетности лечения также разумно учитывать продолжающийся риск передачи, вызванный продолжающимся злоупотреблением психоактивными веществами, поскольку это не является противопоказанием для лечения ВГС.
При имеющихся доступных вариантах лечения вероятность СВР высока, независимо от базовых демографических, клинических и вирусологических характеристик, при условии, что предоставляется соответствующий режим и продолжительность.
Вирусный генотип и наличие или отсутствие цирроза являются основными факторами, определяющими рекомендации по лечению: генотип HCV следует определить до начала терапии, поскольку он влияет на выбор и продолжительность лечения, а также вероятность достижения СВР. Кроме того, генотип HCV следует повторно оценить до повторной обработки после предшествующего рецидива, чтобы исключить (i) первоначальную необнаруженную коинфекцию с множественными генотипами HCV, из которых не все были искоренены, и (ii) повторное инфицирование другой генотип.
Стадия фиброза влияет на продолжительность лечения и на некоторые режимы, следует ли добавлять рибавирин или нет.
Другими факторами, которые могут повлиять на вероятность достижения УВО после терапии противовирусными агентами прямого действия (ДАА), особенно если продолжительность лечения является субоптимальной, включают мужской пол (более низкий шанс для СВР), базовую вирусную нагрузку на плазму (большая вероятность СВР на более низких уровнях), показатели более развитого цирроза (например, низкие тромбоциты и низкий альбумин) и генетические факторы хозяина [12-14], например IL28B (более высокая вероятность СВР среди пациентов с IL28B CC, чем CT / TT). Однако имеющиеся в настоящее время методы лечения настолько эффективны, что эти базовые характеристики уменьшаются по клинической значимости.
Естественно встречающиеся варианты вирусов, которые влекут за собой снижение чувствительности к ингибиторам NS5A или ингибиторам протеазы NS3 / 4A, также могут влиять на вероятность достижения СВР [15]. Тем не менее, стандартное тестирование чувствительности в настоящее время не рекомендуется.
Перед началом терапии важно, чтобы пациенты были хорошо информированы и полностью понимали важность соблюдения, а также необходимость тщательного мониторинга. Тщательный анализ сопутствующих лекарств необходим, чтобы избежать потенциальных взаимодействий между лекарственными средствами. Рибавирин является потенциальным тератогеном, и, если это предусмотрено, потребность в контрацепции жизненно важна независимо от пола. Беременность следует избегать при всех режимах лечения ВГС, поскольку опыт лечения во время беременности ограничен.
Базовая оценка, включая оценку других причин повышения трансаминаз, должна проводиться в соответствии с местными практиками до начала лечения. До начала терапии HCV рекомендуется следующая выборка: количественная оценка РНК HCV, генотипирование HCV, гемоглобин, количество тромбоцитов, сывороточный альбумин, билирубин сыворотки, PK-INR, AST, ALT, креатинин сыворотки для расчета креатинин-клиренса, теста на беременность и оценка стадии фиброза.
Из-за относительно высокой стоимости схем DAA и ограниченного терапевтического опыта за пределами центров высшей помощи лечение в настоящее время должно осуществляться специализированными клиниками. Следующие рекомендации относятся к пациентам с компенсированным заболеванием печени, а в таблице 1 представлен обзор зарегистрированных DAAs, активных против HCV-инфекции.
Таблица 1. Противовирусные лекарственные средства прямого действия против HCV-инфекции, одобренные для использования в терапии без интерферона в ЕС.
Комбинированная терапия, включая интерферон, не рекомендуется в качестве терапии первой линии из-за более низкого профиля безопасности по сравнению с лечением на основе DAA (рекомендация класса A1). Тем не менее, интерферон-α по-прежнему одобрен в качестве второй линии терапии для лечения HCV-инфекции, и у выбранных пациентов с HCV-генотипом 2 или 3 инфицированные пациенты имеют высокую вероятность достижения СВР с помощью всего лишь 12 недель терапии на основе интерферона, например. если возраст ниже 40 лет, или РНК ВГС ниже 1000 МЕ / мл достигается к 7-му дню. [16-19] Таким образом, терапию на основе интерферона следует давать только после оценки индивидуального риска.
Следующие рекомендации применяются для пациентов, ранее не получавших ДАА.
Рекомендуется один из следующих вариантов лечения (рекомендация класса A1): Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir (фиксированная комбинация) + дасабувир 12 недель. Рибавирин следует добавлять для генотипа 1а, но не для генотипа 1b [20-22]
Sofosbuvir + daclatasvir 12 недель. [23]
Sofosbuvir / ledipasvir (фиксированная комбинация) в течение 12 недель. [24-28] Лечение в течение 8 недель можно рассматривать у пациентов с благоприятными прогностическими факторами для достижения СВР, например. стадию фиброза 99%, и поэтому необнаружимая РНК HCV при отборе проб, по крайней мере, через 3 месяца после прекращения лечения, может рассматриваться как эквивалент лечения.
Несмотря на достижение УВО, пациенты будут продолжать иметь антитела, направленные против ВГС, и, таким образом, не могут сдавать кровь или органы. Тем не менее, органы от HCV-положительных доноров могут быть приняты, если получатель заражен HCV. Пациентам, получающим СВР, следует сообщить, что они не защищены от повторного инфицирования ВГС.
Годовой риск развития ГЦК снижается с
4% до 1% после достижения УВО у пациентов с компенсированным циррозом [4]. До тех пор, пока не будет создано больше данных, постоянный эпиднадзор с двухгодичным исследованием ультразвука печени рекомендуется пациентам с циррозом из-за остаточного риска HCC (рекомендация класса B2).
Во время неудачи терапии на основе DAA обычно выбирают резистентные варианты (RAV) с пониженной восприимчивостью к одному или нескольким препаратам. Софосбувир, однако, представляется исключением, поскольку RAV NS5B только временно наблюдались в отдельных случаях. Таким образом, Sofosbuvir является единственным зарегистрированным DAA, который сохраняет полное влияние на повторное лечение.
Выбранные RAVs NS3 / 4A, как правило, возвращаются к полностью чувствительному вирусу дикого типа в течение 1-3 лет. Хотя все еще не формально изучены, NS3 / 4A ингибиторы протеазы, вероятно, могут быть повторно использованы в последующих схемах повторного лечения, при условии, что прошло достаточно времени, чтобы обеспечить возвращение к вирусу дикого типа.
Напротив, реверсия оказывается менее вероятной, если происходит выбор RAV NS5A, поскольку эти варианты кажутся более стойкими. Однако ингибиторы NS5A могут сохранять частичную активность даже при наличии резистентных вариантов и, таким образом, могут, возможно, способствовать повторной обработке.
Пациенты с неудачной терапией на основе DAA представляют собой гетерогенную группу, и данные, касающиеся повторного лечения, ограничены. Поэтому такие пациенты должны обрабатываться индивидуально в консультации с экспертом со следующими факторами: новый генотипирование следует проводить до повторного лечения, как обсуждалось ранее.
Пациенты, не получающие DAA-содержащие режимы, независимо от наличия или отсутствия RAV, по определению являются трудноизлечимыми. Это необходимо учитывать при планировании повторного лечения путем продления продолжительности и / или увеличения общей антивирусной активности нового режима, например. добавлением рибавирина.
В настоящее время все схемы повторного лечения должны включать sofosbuvir, независимо от того, был ли пациент ранее обработан софосвивиром или нет (рекомендация класса B1).
Если возможно, режим повторной обработки должен состоять из комбинации софосвивира с новым классом DAA, к которому пациент не подвергался воздействию, например, ингибитор протеазы NS3 / 4A, если пациент ранее получил ингибитор NS5A и наоборот (рекомендация класса A1).
Если переключение класса DAA невозможно или если RAV против нескольких классов DAA могут быть заподозрены, тестирование резистентности может быть ценным до повторной обработки.
Peg-IFN следует рассматривать как часть режима повторного лечения, если ожидается несколько RAV класса. после отказа от комбинированной терапии омбитавир / паратипревир / ритонавир. Это также относится к рецидиву после комбинации sofosbuvir и daclatasvir для инфекций генотипа 3, где устойчивость NS5A наблюдалась у большинства пациентов с рецидивом в исследовании ALLY-3. Лечение с помощью sofosbuvir, peg-IFN и рибавирина в течение 12 недель для инфекций генотипа 3 привело к высокой вероятности достижения СВР в исследовании BOSON (рекомендация класса A1) [42].
Этих пациентов следует лечить одинаково, независимо от того, находятся ли они в списке ожидания трансплантации. Выбор выбора лечения должен основываться на генотипе HCV.
В первую очередь рекомендуется один из следующих вариантов лечения: Sofosbuvir / ledipasvir (фиксированная комбинация) + рибавирин в течение 12 недель (рекомендация класса A1).
Sofosbuvir + daclatasvir + рибавирин в течение 12 недель (рекомендация класса B1).
Для пациентов с непереносимостью рибавирина 24 недели лечения одной из вышеуказанных комбинаций ДАА являются альтернативой (рекомендация класса С2).
Софосбувир + рибавирин в течение 16-24 недель (рекомендация класса B1).
Sofosbuvir + daclatasvir + рибавирин в течение 24 недель (рекомендация класса B1).
Как указано выше, добавление рибавирина рекомендуется во всех режимах для пациентов с декомпенсированным циррозом, несмотря на более низкую толерантность к рибавирину. Если анемия присутствует на исходном уровне, следует учитывать начальную суточную дозу 600 мг, которая, если она переносится, может быть увеличена до дозирования на основе обычного веса (1000 или 1200 мг). Если стандартное дозирование рибавирина используется при инициировании терапии, быстрое снижение дозы должно проводиться в случае анемии.
Этим пациентам следует управлять в сотрудничестве с специалистом по печенке, связанным с центром трансплантации, и есть немедленное указание на терапию. Если возможно, все пациенты с инфекцией HCV, которые находятся в списке ожидания для трансплантации печени, должны получать противовирусное лечение.
Эти пациенты можно разделить на две группы: (i) пациентов с компенсированным циррозом и HCC, где опухоль является основным показанием к трансплантации печени; и (ii) пациентов с декомпенсированным циррозом, где тяжелая печеночная недостаточность мотивирует трансплантацию. Если после трансплантации необходимо продолжить лечение ВГС, следует избегать лечения паритетаревиром / ритонавиром из-за риска взаимодействия лекарств с иммунодепрессантами. Это также может применяться для схем, содержащих симепревир, если планируется использование циклоспорина.
Количественное определение РНК ВГС в начале терапии, а затем один раз в неделю до недели после первого образца с необнаруживаемой РНК HCV.
После этого количественная оценка РНК ВГС должна проводиться каждые 4 недели до трансплантации.
Количественное определение РНК ВГС через 1, 2, 3 и 4 недели после лечения.
После этого количественная оценка РНК ВГС каждые 4 недели до трансплантации была выполнена.
Информация о уровнях РНК ВГС должна постоянно сообщаться в клинику трансплантации, так как это влияет на то, следует ли продолжать лечение ВГС в период пери- и послеоперационного периода.
Прекратить лечение при трансплантации, даже если полная продолжительность лечения не была назначена.
Продолжайте лечение без перерыва в течение 12 недель после трансплантации. Рассмотрите прекращение или уменьшение дозы рибавирина, если почечная недостаточность возникает после трансплантации.
Все пациенты, которые являются виремическими во время трансплантации, будут рецидивировать при реперфузии трансплантированной печени. Кроме того, HCV-ассоциированное заболевание печени прогрессирует быстрее у реципиентов печени, чем непересаженные пациенты. Таким образом, получателям, получающим HCV-инфицированные печеночные трансплантаты, следует предлагать лечение, независимо от стадии фиброза, в самый ранний подходящий момент времени после трансплантации.
Выбор терапии следует тем же принципам, что и у непересаженных пациентов с учетом генотипа ВГС и стадии фиброза. Из-за потенциальных взаимодействий с лекарственными средствами схемы, в том числе паритепревир / ритонавир, не следует назначать в качестве терапии первой линии. Если циклоспорин включен в режим иммунодепрессантов, концентрации симепревира, вероятно, будут увеличиваться и, следовательно, могут потребовать мониторинга. Если до трансплантации пациент рецидивирует, несмотря на полный курс лечения на основе DAA, это следует рассмотреть до начала повторного лечения.
Доза корректировки такролимуса, циклоспорина или эверолимуса / сиролимуса не требуется до начала софосбувира в сочетании со ледиспавиром, даклатавиром или симепревиром. Рекомендуется вторичное взаимодействие с потенциальным лекарственным средством и ожидаемые улучшения функции печени, включая повышенный метаболизм, тщательный мониторинг уровней иммунодепрессантов при антивирусной терапии.
На основании клинического опыта в отделениях трансплантации в больницах Каролинского и Салгренского университета [48] дозу рибавирина, назначаемую два раза в день, можно рассчитать по следующей формуле:
Доза Рибавирина (мг) = 0,244 × целевая концентрация × T × (0,122 × клиренс креатинина + 0,0414 × масса тела)
Клиренс креатинина рассчитывается как формула Кокрофта-Голта на основе креатинина сыворотки, массы тела, пола и возраста, а мишень с концентрацией рибавирина составляет 10 мкмоль / л. Интервал дозировки (Т) составляет 12 ч, так что рассчитанная доза рибавирина назначается два раза в день.
Мониторинг параметров лаборатории во время лечения аналогичен мониторингу лабораторных параметров, рекомендованных для непересаженных пациентов.
Пациентам, проходящим оценку трансплантации органов, отличных от печени, следует лечить так же, как и все другие пациенты с выбором лечения на основе генотипа HCV и стадии фиброза печени.
Потенциальное взаимодействие лекарственного средства с иммунодепрессантами, используемое у реципиентов трансплантаций органов, отличных от печени, следует обрабатывать, как описано выше.
Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью такие же варианты лечения применяются, как и для пациентов с нормальной функцией почек. Воздействие невирусного неактивного основного метаболита sofosbuvir (GS331007) увеличивается с уменьшением почечной функции. Несмотря на это, дозировка sofosbuvir не нуждается в корректировке при наличии легкой или умеренной почечной недостаточности.
источник