Хронический вирусный гепатит и туберкулез

Туберкулез и гепатиты, как вирусные, так и токсические, сочетаются довольно часто. Второй тип патологии часто развивается на фоне тубинфекции, так как бактерии в процессе своей жизнедеятельности выделяют продукты распада и провоцируют сильную интоксикацию печени. Негативно влияют на орган также сильнодействующие противотуберкулезные средства.

Учитывая эти негативные воздействия на печень, а также общую ослабленность организма, иммунитет не в состоянии бороться с инфекциями. В результате чего организм становится более восприимчив к любого рода патогенам, в том числе и гепатитам В, С и D.

Гепатиты В, С, Д имеют вирусную природу, поэтому туберкулез не может спровоцировать ни один из них. Если говорить о гепатитах, спровоцированных туберкулезом, то это может быть или токсический, или лекарственный гепатит. В условиях стационара заболеть вирусом гепатита больной может в результате сильнейшей интоксикации при лечении заболевания. Тяжелые медикаменты, которые используются в лечении, поражают клетки печени и могут спровоцировать развитие гепатита.

Но это не значит, что вирусные заболевание печени при туберкулезе невозможны, наоборот, такая ситуация встречается довольно часто.

Вирусы В, С и D возникают вследствие заражения ослабленного больного. Причинами могут быть:

переливание крови;
неоднократное использование шприцов;
половые контакты с инфицированным;
использование средств гигиены больного (бритвы, зубные щетки);

косметические и медицинские манипуляции.

Применение противотуберкулезной химиотерапии может спровоцировать развитие молниеносного гепатита, который является иммуноаллергической реакцией организма на препараты.

Вирусным гепатитам присущи свои особенности в зависимости от типа:

При гепатите С снижается липидный обмен и метаболизм. Его еще называют «ласковым убийцей», так как заболевание у туберкулезников протекает бессимптомно и выявляется только методом диагностирования. За несколько лет гепатит С способен полностью разрушить печень.

При вирусе В проявляется длительная желтуха. Она гораздо продолжительней, чем у больных без туберкулеза.

Для вируса D характерен безжелтушный и субклинический продолжительный период.

У больных с гепатитами туберкулез протекает особенно остро. Патология поддается лечению очень тяжело. Причиной является поражение печени и развитие ее дисфункции. Врачи стараются уменьшать дозы препаратов, чтобы печень могла справляться с интоксикацией, и тем самым удлиняется период выздоровления.

Если гепатит прогрессирует в стадию цирроза печени, шансы излечиться от двух заболеваний значительно уменьшаются. Повышается риск летального исхода.

Вирусы В, С и D относят к гемоконтактным формам. Гепатиты и туберкулез чаще всего выявляются среди представителей социально уязвимых слоев населения. В группу риска входят:

больные, требующие переливания крови;
пациенты после гемодиализа;
пациенты, нуждающиеся в пересадке органов;
наркоманы;
заключенные в тюрьмах;
люди, любящие татуировки;
гомосексуалисты.

Также факторами риска являются:

некачественная дезинфекция медицинских инструментов;
игнорирование мер безопасности: работа в медучреждениях без перчаток, халатов, масок;
люди, которые ухаживают за больными с сочетанной инфекцией. В ходе исследований в мокроте пациентов был обнаружен вирус гепатита С.

Симптоматика коинфекции имеет свою специфику – возникают одновременно проявления обеих патологий, что существенно осложняет диагностику. У больного возникают такие симптомы, характерные для вирусной инфекции:

тошнота и рвота;
потеря аппетита;
привкус горечи во рту;
желтуха.

Одновременно проявляются симптомы, характерные для туберкулеза:

боли в грудной клетке;
нарушение дыхания;
повышение температуры.

Общие симптомы для обоих заболеваний следующие:

слабость;
повышенная утомляемость;
сильные головные боли;
сонливость;
дрожание рук и ног.

В основном у больных туберкулезом патологии печени выявляют при обследовании биохимическими тестами (показатели билирубина, активность АСТ/АЛТ, ЩФ и ГТП). Также, чтобы выявить вирусное заболевание, необходимо провести такие исследования:

УЗИ печени, которое позволяет выявить пораженные участки;
ультразвуковое обследование других органов, которое позволяет оценить общее состояние организма пациента.

Для выявления туберкулеза следует провести следующие исследования:

рентген легких – позволяет определить очаги поражения и состояние легких;
пробу Манту – введение минимальной дозы туберкулина (вещество, которое состоит из фрагментов микобактерий) подкожно для определения наличия палочки Коха в организме;
Диаскинтест – самый современный, быстрый и надежный способ. Подкожно вводят «белки», схожие на туберкулин, но отличительной особенностью от пробы Манту является то, что эти «белки» не реагируют на ранее проведенную вакцину БЦЖ и не дают ложноположительный результат;
бактериологический анализ мокроты – при проведении анализа можно выделить палочки Коха, что 100% гарантирует наличие инфекции в организме.

Лечение туберкулеза при гепатите требует особенного внимания. Следует лечить одновременно оба заболевания. При этом необходимо учитывать наличие других патологий, которые имеются у пациента.

При вирусе В у больных долгое время держится желтуха. Опасность заболевания – быстрый его переход в хроническую форму, а также вирус устойчив к низким температурам и дезинфицирующим средствам. Вирусы тормозят выздоровление от туберкулеза. Поэтому особенность терапии заключается в том, чтобы разгрузить печень и уменьшить ее интоксикацию.

Обычно специалисты применяют следующие препараты:

введение внутривенно солевых растворов и глюкозы;
капельницы с физраствором;
введение внутримышечно витаминов В1, В6;
прием комбинированных препаратов (Фосфонциале, Гепатрин, Сирепар);
ПТП – Этамбутол, Пиразинамид, Стрептомицин и др.

После перенесенного заболевания у пациентов вырабатывается стойкий иммунитет.

При сочетании данного вируса и туберкулеза в начале лечения все силы направлены на подавление вирусной инфекции. Гепатит С тяжело поддается лечению, велика опасность перехода заболевания в хроническую стадию.

Для снижения интоксикации печени и восстановления гепатоцитов применяют гепатопротекторы (Гепатосан, Эссенциале Форте).
Для подавления вирусной активности назначают комбинацию Софосбувира+Даклатасвира. Препараты достаточно эффективны, позволяют излечиться в течение 6-12 месяцев. Однако следует отметить, что они имеют высокую стоимость и существуют сложности по приобретению (покупают препараты под заказ в интернете или лично при поездке за границу).

Обязательным моментом в терапии является диета, которая помогает разгрузить печень:

Запрещена жирная пища. Следует употреблять в пищу постные продукты (рекомендовано для обоих заболеваний).
При туберкулезе необходимо повышенное употребление белковых продуктов. При гепатите его потребление должно быть ограниченным. Поэтому налегать необходимо на рыбные блюда и молочные продукты.
Питание должно быть дробным, небольшими порциями. Интервал между приемами пищи должен составлять не менее четырех часов.
Жареное также запрещено. Разрешено употреблять вареные, тушеные, запеченные и приготовленные на пару продукты питания.
Курение и алкогольные напитки исключаются.

Данный тип считается одним из самых тяжелых. Инфекция – быстропрогрессирующая, нередко приводящая к смерти пациента. Сама по себе вирусная инфекция не встречается, она возникает только на фоне гепатита В. Лечение туберкулеза в данном случае схоже с терапией вируса В.

Но кроме этого, пациентам вводят противовирусные препараты – раньше назначались препараты, содержащие пегилированные интерфероны (Пегасис, Альгерон), на протяжении полугода для подавления вируса, сейчас они заменяются менее агрессивными препаратами прямого действия: Софосбувиром, Даклатасвиром и их дженериками. В некоторых тяжелых случаях к данным препаратам добавляют еще Рибавирин.

Особенностью является то, что лечение вирусной инфекции затягивается из-за токсического влияния на печень противотуберкулезных препаратов (Изониазида, Рифампицина и др.).

Поскольку при данном заболевании поражаются желчные протоки, в дополнение к другим методам терапии назначаются желчегонные и фосфолипидные препараты. Залогом излечения от туберкулеза является правильная диета, содержащая необходимое количество белка.

Нередко фтизиатры при составлении схемы лечения туберкулезным больным с вирусными гепатитами не проводят сразуполноценную терапию, предпочитая лечить патологии по очереди. Из-за высокой токсичности ПТП повышается риск развития серьезных осложнений. Происходит транзиторное повышение трансаминаз в печени. Это вызывает еще большую ее интоксикацию. Поэтому предпочтительно осуществлять противотуберкулезную терапию, как описано выше.

Дать положительный прогноз при коинфекции не сможет ни один специалист. Все зависит от ряда внешних и внутренних факторов. Препараты при туберкулезной терапии полностью не будут метаболизироваться больной печенью. При развитии лекарственного гепатита излечение маловероятно. Вирус В несложно выявить, благодаря продолжительному желтушному периоду, но вылечить его сложно, так как заболевание быстро приобретает хроническую форму.

Вирус D латентен, он поражает желчные протоки и незаметно прогрессирует. Выздоровление зависит от стадии заболевания, терапии и общего состояния больного.

Вирус С победить возможно, однако лечение не всем доступно из-за высокой стоимости препаратов.

Так как зачастую гепатиты обнаруживаются не своевременно, то возможен риск развития цирроза печени при туберкулезе. Прогноз при таком сочетании крайне неблагоприятен, в большинстве случаев наступает летальный исход.

Для предупреждения вирусных гепатитов и туберкулеза разработаны вакцины. Первые прививки делают новорожденным детям в течение 48 часов после рождения. Своевременная вакцинация защищает организм человека и уменьшает риск заражения. Вирусная инфекция и палочки Коха отличаются особой стойкостью, поэтому необходимо придерживаться строгих профилактических мер:

Вирусы передаются не только через кровь, но и через биологические жидкости. Поэтому при сексуальных контактах с новым партнером необходимо использовать надежные барьерные методы контрацепции.
Туберкулез передается воздушно-капельным путем. Попадая в ослабленный организм, микобактерии провоцируют развитие патологии. Поэтому, необходимо укреплять организм и повышать защитные силы.
Использование личных предметов гигиены.
Ведение здорового образа жизни, отказ от вредных привычек.

Группу риска составляют медработники тубдиспансерных учреждений. Поэтому необходимо обращаться с кровью больных пациентов, согласно установленным инструкциям по безопасности. Следует пользоваться элементарными методами защиты – надевать перчатки, маски, халаты.

Нельзя использовать нестерилизованные медицинские инструменты дважды. В обязательном порядке нужно пользоваться одноразовыми шприцами и инструментами. А при их отсутствии – кипятить инструменты многоразового использования их в автоклаве.

Сочетание туберкулеза и вирусных гепатитов – сложная комбинация для лечения. Поскольку прогноз обычно негативный, следует больше времени уделять методам защиты от таких серьезных заболеваний.

источник

Туберкулез и гепатит – такое сочетание с каждым годом регистрируется все чаще. По данным Всемирной организации здравоохранения около трети населения всего земного шара инфицировано туберкулезной палочкой, а у 100 млн человек отмечается сочетание туберкулеза и вирусных гепатитов. Огромное количество таких пациентов является ВИЧ-положительными, то есть инфицированными вирусом иммунодефицита человека.

В специальной литературе сведения о клиническом течении этих инфекционных процессов противоречивы, но все авторы отмечают сложности терапии таких пациентов и высокий процент развития побочных эффектов.

Сочетание туберкулеза и вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи (В, С и D) отмечается в определенных социальных группах. К ним относятся такие категории лиц:

без определенного места жительства;
пребывающие в местах лишения свободы;
инъекционные наркоманы;
страдающие врожденным или приобретенным иммунодефицитом.

У таких пациентов отмечается снижение иммунологической реактивности, истощение многих метаболических процессов, что оказывает непосредственное влияние на клиническое течение болезни. Нередко инфицирование парентеральными вирусными гепатитами происходит в процессе лечения во фтизиатрических клиниках, при этом пациент не подозревает о заражении.

Туберкулез легких развивается у пациентов всех возрастных групп, в том числе и у пожилых лиц и у детей первого года жизни. Все чаще регистрируются другие (внелегочные) формы туберкулезной инфекции – поражение пищеварительного канала, вещества головного мозга и его оболочек, лимфатических узлов. Внелегочные формы туберкулеза сложно диагностируются, поэтому нередко лечение назначается поздно.

Микобактерия туберкулеза (палочка Коха) широко распространена в природе. Она устойчива к воздействию факторов окружающей среды, уничтожается только после длительного воздействия определенных дезинфектантов.

Бесконтрольный прием антибиотиков, которыми лечат любые инфекционные процессы, приводит к росту мультирезистентных форм туберкулезной инфекции. Именно этот вариант туберкулезного процесса – самый тяжелый, так как традиционные противотуберкулезные препараты неэффективны, а альтернативных вариантов лечения нет.

Вакцинация живой вакциной БЦЖ малоэффективна, что подтверждается высоким процентом инфицирования населения и большим количеством сочетанных форм инфекции.

Возбудители парентеральных вирусных гепатитов также широко распространены в природе. Они длительно сохраняются в крови, а также ее препаратах. Для развития инфекционного процесса необходимо небольшое количество вируса, что обуславливает легкость передачи вируса гепатита от больного человека здоровому. Еще одна особенность парентеральных вирусных гепатитов – склонность к хронизации и бессимптомному течению.

Разработаны средства специфической профилактики только против гепатита б, они внедрены в широкую практику только на протяжении 10-15 лет, поэтому значительная часть взрослого населения лишена иммунитета против этой инфекции.

Сочетание туберкулеза и вирусных парентеральных гепатитов связано с низким уровнем материального достатка, плохими санитарно-гигиеническими условиями быта и труда, неполноценным питанием, употреблением инъекционных наркотических средств и алкогольных напитков, а также недостаточным вниманием к собственному здоровью. Нередко такая сочетанная инфекция выявляется случайно при проведении медицинского осмотра. Такие пациенты живут среди других людей, подвергая риску их жизнь и здоровье.

Клиническая симптоматика вирусных гепатитов и туберкулезного процесса известна давно. Среди критериев диагноза парентеральных вирусных гепатитов наиболее значимы:

ухудшение аппетита, эпизоды тошноты и повторной рвоты;
желтизна склер и кожных покровов;
потемнение мочи и осветление кала;
кожный зуд различной степени интенсивности;
контакт с кровью на протяжении полугода до начала клинической симптоматики (переливание крови, оперативное вмешательство, употребление инъекционных наркотиков, незащищенный половой акт с инфицированным партнером).

Клиническая симптоматика туберкулезной инфекции во многом связана с локализацией патологического процесса. Наиболее часто регистрируется туберкулез легких, для которого типичны такие признаки:

слабость и утомляемость, не связанные с повышенной физической нагрузкой;
потливость, преимущественно в ночные часы;
кашель различной интенсивности;
повышение температуры тела чаще в пределах 37-37,5°С.

Сочетание туберкулеза и парентеральных вирусных гепатитов, а также СПИДа может проявляться по-разному. Сведения в специальной медицинской литературе противоречивы.

С одной стороны, возможно взаимное отягощение патологических процессов. И туберкулезная инфекция, и парентеральные вирусные гепатиты протекают бурно и тяжело, с высоким процентом осложнений и летальных исходов. Традиционные средства терапии не всегда эффективны.

С другой стороны, длительно существующая инфекционная болезнь, в частности, туберкулезная инфекция, приводит к истощению защитных сил и развитию анергии. То есть организм пациента (иммунная система) не в состоянии отреагировать на проникновение еще одного или нескольких патогенов. В такой ситуации течение туберкулеза и парентеральных вирусных гепатитов стертое, клиническая симптоматика скудная, диагноз основывается на результатах лабораторных и инструментальных исследований.

Диагноз сочетанной туберкулезной инфекции и парентеральных вирусных гепатитов обосновывается так же, как и при моноинфекции. Диагностический поиск начинается с опроса и объективного осмотра пациента. Ориентировочный план лабораторного и инструментального обследования пациента при подозрении на туберкулез и парентеральные вирусные гепатиты удобно представить в виде таблицы.

Исследования при подозрении на туберкулез

Исследования при подозрении на парентеральные гепатиты

общеклинический анализ крови;
рентгенограмма (обзорная) органов внутри грудной клетки;
при необходимости бронхоскопия с биопсией;
УЗИ, томография компьютерная или магнитно-резонансная для выявления внелегочных форм туберкулеза;
посев мокроты на палочку Коха;
квантифероновый тест;
ПЦР для выявления ДНК микобактерии в крови или другой биологической жидкости.

общеклинические анализы крови и мочи;
функциональные пробы печени (билирубин, ферменты АлАт, АсАт);
серологические маркеры парентеральных вирусных гепатитов;
ПЦР для определения ДНК – ВГВ, РНК – ВГС, РНК – ВГD;
УЗИ органов внутри брюшной полости;
Фибротест или эластография печения для определения степени фиброза.

Необходимость проведения того или иного исследования оценивает лечащий врач. Он же оценивает результаты в комплексе с другими критериями диагноза.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, пациент с подтвержденной туберкулезной инфекцией получает комбинацию 4, 6 или 8 противотуберкулезных антибиотиков на протяжении 6 месяцев на фоне комплексной патогенетической терапии. После завершения курса лечения рекомендуется санаторно-курортное лечение. В целом длительность курса лечения составляет 10-12 месяцев.

Проведение полноценной противовирусной терапии парентеральных гепатитов и противотуберкулезного лечения одновременно невозможно. Это обусловлено тем выраженной лекарственным взаимодействием, а также высоким риском развития побочных эффектов.

Для лечения гепатита С эффективна комбинация 2 или 3 препаратов с прямым противовирусным эффектом, например, софосбувир + даклатасвир + рибавирин. Однако, сочетание этой комбинации с противотуберкулезными препаратами (рифампицином) приводит к снижению противовирусной активности. Международные протоколы не рекомендуют сочетанное применение этих лекарственных средств. Приоритет противовирусной или противотуберкулезной терапии устанавливается в индивидуальном порядке.

Для лечения гепатита В также рекомендуется «безинтерфероновая» схема, включающая только лекарственные средства с прямым противовирусным эффектом. Это может быть телбивудин, тенофовир, энтекавир. Сочетанное применение противовирусных лекарств и противотуберкулезных средств может негативно сказаться на функции почек (нефротоксичность). Поэтому, одновременное применение этих групп лекарственных средств нежелательно, приоритет лечения устанавливается в индивидуальном порядке.

Терапия гепатита D представляет значительные сложности, так как на сегодняшний день не разработаны эффективные средства для устранения именно этого дефектного вируса. Пациенты получают такое же лечение, как и при вирусном гепатите В.

Прогноз в случае сочетанной инфекции (туберкулез и парентеральные гепатиты) при отсутствии противомикробной терапии неблагоприятный. Вероятность летального исхода в течение ближайших месяцев увеличивается, если пациент поздно обратился к врачу или не выполняет его назначения.

Продолжительность жизни у пациентов, получающих специфическую терапию, значительно повышается. Нередки случаи полного выздоровления при завершении полного курса противовирусной и противотуберкулезной терапии.

Профилактика развития туберкулеза при гепатите заключается в соблюдении врачебных рекомендаций и тщательном соблюдении графика приема всех лекарственных препаратов. Дополнительная прививка БЦЖ пациенту любого возраста нецелесообразна и неэффективна.

Инвалидность вследствие перенесенного (или продолжающегося инфекционного процесса), вызванного туберкулезом или парентеральным вирусным гепатитом устанавливается комиссией ВТЭК по результатам комплексного обследования. Пациенту может быть присвоена 2 или 3 группа инвалидности.

Лекарственный гепатит – это одна из самых серьезных и неразрешимых проблем в случае сочетанной инфекции (туберкулеза и парентеральных вирусных гепатитов). Применение противотуберкулезных препаратов, особенно в течение нескольких месяцев, вызывает токсическое повреждение печени.

Клиническая картина токсического гепатита сходна с таковой при вирусном повреждении печени, усиливается интенсивность всей клинической симптоматики. Одним из главных критериев диагноза является повышение активности АлАт и АсАт (внутриклеточных печеночных ферментов).

Полное устранение токсичного эффекта невозможно, некоторое его уменьшение возможно с помощью гепатопротекторов.

Календарь иммунизации многих стран мира, в том числе и РФ, предполагает обязательное проведение специфической профилактики гепатита В и туберкулеза.

Всем новорожденным в первый же день жизни вводится 1 доза вакцины против гепатита В. В дальнейшем проводится ревакцинация в возрасте 1 и 6 месяцев. На 3-5 день жизни новорожденный получает 1 дозу вакцины БЦЖ, в 6-7 лет показана однократная ревакцинация.

Сочетание туберкулеза и парентеральных гепатитов – угрожающая жизни пациента комбинация. Одновременная терапия противовирусными и противотуберкулезными препаратами практически невозможна вследствие высокого риска побочных эффектов и лекарственного взаимодействия.

Правильный приоритет в проведении лечения увеличивает продолжительность жизни пациента и способствует полному выздоровлению. Чем раньше будет выявлена такая комбинация, тем больше шансов на благоприятный исход болезни. Все пациенты с туберкулезом являются особой группой риска по развитию парентеральных вирусных гепатитов.

источник

Туберкулезный гепатит обычно обнаруживается при аутопсии или лапароскопии у больных с абдоминальным туберкулезом. Туберкулез печени сопровождает туберкулез кишечника в 79-99% случаев.

Изолированное поражение печени встречается достаточно редко, чаше в специфический процесс вовлекается одновременно несколько анатомических образований. Однако в клинической картине болезни преобладают симптомы, характерные для поражения какого-либо органа, что позволяет выделить заболевание в самостоятельную нозологическую единицу.

Туберкулезные микобактерии проникают в печень гематогенным или лимфогенным путем; возможно также распространение процесса по желчным ходам.

Чаще наблюдаются гранулематозный специфический гепатит, милпарный и очаговый туберкулез печени, туберкулезный холангит и туберкулезный пилефлебит. При длительном течении туберкулеза развиваются стеатоз печени и амилоидоз.

Основным морфологическим субстратом служит гранулема. После ее распада происходит заживление без образования рубцовой ткани, реже наблюдаются очаговый фиброз и кальцификация.

Возможно образование псевдоопухолевых туберкулом печени. Туберкуломы представляют собой белые неоднородные казеозные массы, окруженные фиброзной капсулой. Туберкуломы могут быть множественными.

Редко наблюдается туберкулезный холангит, вызванный попаданием казеозных масс из портальных трактов в желчные протоки. Туберкулезный пилефлебит развивается в результате прорыва казеозных масс в воротную вену. Как правило, он быстро приводит к летальному исходу, хотя иногда может быть причиной развития хронической портальной гипертензии Туберкулезное поражение лимфатических узлов в воротах печени в редких случаях может привести к стриктуре желчных протоков.

Клинические проявления туберкулезного гепатита чаше бывают скудными или отсутствуют. У больных могут отмечаться анорексия, общее недомогание, слабость, повышенная потливость, субфебрилитет, боль в правом подреберье. Печень увеличена, край ее плотный, в ряде случаев поверхность неровная (при гранулематозной форме) или удается прощупать узел на ее поверхности (туберкулому). Нередко увеличена селезенка.

Туберкулез печени может быть и проявлением милиарного туберкулеза. В литературе описано развитие фульминантной печеночной недостаточности туберкулезной этиологии, в том числе у больных, находящихся на лечении гемодиализом.

Клинические признаки туберкулезного гепатита многолики, патогномоничные симптомы отсутствуют. Он протекает, как правило, под маской других заболеваний и обнаруживается лишь у некоторых больных, а у большинства пациентов остается нераспознанным.

В современных условиях туберкулез органов брюшной полости у детей наблюдается на фоне общих симптомов, связанных с интоксикацией.

Туберкулезное поражение печени может проявиться в виде лихорадки, желтухи, возникающей при тяжелом течении милиарного туберкулеза. В редких случаях множественные казеозные гранулемы приводят к массивной гепатоспленомегалии и смерти больного от печеночной недостаточности.

В сыворотке крови наблюдаются снижение отношения альбумин/глобулины и повышение активности щелочной фосфатазы.

Поражение печени при внепеченочном туберкулезе

Хронический туберкулез может осложниться амилоидозом печени. Жировая дистрофия печени может быть вызвана истощением и токсемией. После окончания лечения может развиться лекарственная желтуха, особенно при применении изониазида, рифампицина.

источник

При туберкулезе существует высокий риск развития вирусных гепатитов В, D и С. Этот процесс проявляется в высокой частоте обнаружения маркеров вирусного инфицирования каждым типом недуга. Данный показатель варьируется 10% до 36,5%, что существенно выше, чем у здоровых пациентов.Гепатит В, С, и D на фоне туберкулеза развивается по причине:

Значительного количества бессимптомных носителей инфекции
Продолжительным пребыванием в стационарных условиях, характеризующихся повышенной парентеральной нагруженностью
Прогрессирования иммунодепрессивного состояния, что обусловлено течением туберкулеза или же проводимой лечебной терапией.

Сочетание туберкулеза и гепатита сперва не удается обнаружить, так как болезнь протекает в безжелтушной и субклинической форме по сравнению с больными, у которых гепатит не осложнен иными недугами.

Характерным признаком развития гепатита В-типа у пациентов с симптомами туберкулеза является длительный желтушный период и продолжительное выявление HBsAg. У таких больных чаще происходит переход болезни в хроническую форму, определяется носительство вируса.

Подробная информация о туберкулёзе находится здесь.

Возбудитель гепатита В устойчив к пониженным температурам, а также различным дезинфицирующим растворам

Заболевание передается перкутанным, перинатальным, а также половым путем. Восприимчивость к данному вирусу у людей довольно высока. Он проникает в организм через кожный покров, а также слизистые оболочки, после чего происходит его внедрение в гепатоциты. Патологические изменения при В-форме протекают внутри желчных ходов. При активном процессе есть высокий риск развития цирроза печени.

Носителями гепатита С являются пациенты, страдающие заболеваниями печени острой или же хронической формы, при анализе крови которых определяется наличие анти-HCV. Гепатит С передается обычно гемоконтактным путем. Заражение происходит при переливании крови или же использования зараженных медицинских инструментов. Не исключено перинатальное, бытовое, а также половое инфицирование.

Стоит отметить, что HCV может присутствовать внутри клеток и тканей на протяжении нескольких лет, не вызывая при этом соответствующего иммунного ответа. При длительном воспалении болезнь резко прогрессирует, развивается цирроз, формируются гепатокарциномы. Клинико-лабораторные методики диагностики выделяют острую, а также хроническую форму течения С-формы недуга.

Стоит отметить, что хронический гепатит, а также цирроз печени могут проявляться практически одинаково. Обнаружить заболевание удается при биопсии печени с дальнейшим проведением гистологического исследования биоптатов.

Стоит также учитывать внепеченочные признаки, которые свидетельствуют о гепатите С:

Анемия апластического типа
Периартрит узелковый
Тромбоцитопения
Ухудшение работы щитовидной железы
Дерматомиозит
Макроглобулинемия
Кардиомиопатия.

Довольно часто гепатит D развивается на фоне В-типа. Заболевание характеризуется тяжестью течения, обычно имеет неблагоприятный прогноз для пациента.

Носителями D-формы являются пациенты, страдающие острой или же хронической формой HDV.

При парентеральном вмешательстве кровь может быть источником заражения практически в любой фазе развития HDV. При выздоровлении наблюдается постепенное выделение вируса из клеток печени, исчезают анти-HDV IgM, происходит снижение анти-HDV IgG.

Если гепатит протекает на фоне туберкулеза органов дыхания, существует высокая вероятность того, что болезнь будет выявлена несвоевременно. Обычно диагностируется случайно – в результате проведения лабораторных анализов. Прогрессирование недуга и его перерастание в хроническую форму оказывает негативное влияние на протекание такого заболевания как туберкулез, усложняя его лечение.

Трудности проявляются в невозможности проведения непрерывной противотуберкулезной терапии. Лечение основного заболевания может быть не столь эффективным, как ожидалось.

Патогенетическое лечение гепатита в острой или хронической форме на фоне течения туберкулеза требует выполнения ряда правил охранительного режима, соблюдение особого рациона, применение различных препаратов при функциональных патологических нарушениях работы печени.

Вирусная репликация может быть подавлена гамма-интерфероном. Его применение показано курсом до полугода в дозировке 3 000 000 ME трижды на протяжении недели (предусмотрено подкожное и внутримышечное введение).

Такое лечение не может проводиться при явно выраженном циррозе печени, а также тяжелых сопутствующих недугов, психических нарушениях, лейкопении, чрезмерном употреблении спиртных напитков, тромбоцитопении.

Если же проведенное ранее лечение не дало ожидаемый эффект, рекомендуется провести повторный курс терапии. Комбинированное лечение с применением гамма-интерферона и рибавирина может быть более эффективным. Гамма-интерферон назначается в той же дозировке, а рибавирин рекомендуется использовать в суточной дозе 1000—1200 мг. Лечение хронического заболевания на фоне туберкулеза должно быть обязательно согласовано с инфекционистом.

Комплексное лечение позволит снизить риск летального исхода.

Вирусный гепатит на фоне течения туберкулеза довольно трудно вылечить, но его можно предупредить. Меры профилактики в туберкулезных отделениях мед. учреждений подразумевают осуществление стерилизации мед. инструментов, использование одноразовых шприцев, повышенный контроль за процессом переливания крови, а также иных ее компонентов.

Профилактика недуга осуществляется также путем вакцинации. Пассивная иммунизация проходит с применением донорского гипериммунного иммуноглобулина. Такое профилактическое лечение будет эффективно только в том случае, если оно начнется не позже 2 суток с момента инфицирования.

Соблюдение правил профилактики позволит уберечь себя и родных от таких трудноизлечимых заболеваний как гепатит и туберкулез.

источник

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5

ТУБЕРКУЛЁЗ ЛЁГКИХ В СОЧЕТАНИИ С

ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ:

ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

14.00.10 – инфекционные болезни

диссертации на соискание ученой степени

Работа выполнена в Новосибирском научно-исследовательском институте туберкулёза Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «___»______2008 года в ___часов на заседании Диссертационного совета Д 208.062.01 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «___»__________2008 года

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Туберкулёз лёгких (ТЛ) – одна из важнейших современных медико-социальных проблем вследствие широкой распространенности, сохраняющейся тенденции роста числа больных, их высокой инвалидизации и смертности, ограниченных возможностей и токсичности противотуберкулёзной терапии ( и соавт., 2003; , 2003; , 2005; , 2007). В последние годы регистрируют возрастание заболеваемости сочетанными инфекциями с участием различных вирусов. Развитие инфекционного заболевания определяется многообразием факторов: воздействие ксенобиотиков при несостоятельности механизмов детоксикации, нарушение внутренней среды организма и системы иммунитета, истощения резервов компенсации у лиц с сочетанной патологией ( и соавт., 2007). Изменения гомеостаза, характера метаболических и иммунных реакций в условиях персистирующих вирусных инфекций обуславливают новые качественные характеристики туберкулёза.

В наступившем столетии туберкулёз, вирусные гепатиты В и С признаны ведущей патологией (ВОЗ, 2002). Вопрос о взаимном влиянии двух инфекций – ТЛ и хронического вирусного гепатита (ХГ) представляет большой интерес из-за высокой частоты их сочетания ( и соавт., 2005) и в связи с ведущей ролью печени в иммунном ответе, в детоксикации и метаболизме противотуберкулёзных препаратов (, 2007).

Угнетение монооксигеназной системы печени (МОС) приводит к увеличению частоты токсических реакций на лекарственные препараты, инактивация которых осуществляется печенью (, , 1997; , , 2004). Один из наиболее информативных показателей активности МОС – антипириновый тест, который рассматривают как отражающий «окислительный метаболизм лекарств печени» (Gurley B. J. et al., 1997), и как «общую метаболическую пробу» (Matzke G. R. et al., 2000). Несмотря на значительное число работ, посвящённых метаболизму антипирина при различных заболеваниях, лишь в единичных оценивается активность МОС у больных ТЛ (Hamide A. et al., 1990), не определена зависимость состояния МОС от способов и кратности приема противотуберкулёзных препаратов.

Традиционная многомесячная ежедневная бактериостатическая терапия туберкулеза часто вызывает у больных побочные (особенно гепатотоксические) реакции, лекарственную болезнь, и может явиться причиной смерти пациента (, 2002; Decocq G. et al., 1996; Ungo J. R. et al., 1998). В связи с ростом лекарственно-устойчивых форм ТЛ эксперты ВОЗ рекомендуют назначать 6–8 противотуберкулёзных препаратов (ПТП) ежедневно без учета сопутствующей патологии и активности МОС. Такое лечение вызывает появление побочных реакций на основные ПТП в 17 % случаев ( и соавт., 2003), а на препараты 2-го ряда – в 73 % ( и соавт., 2004). Развитие побочных реакций ограничивает возможности химиотерапии и снижает эффективность лечения больных ТЛ по таким критериям, как сроки прекращения бактериовыделения и закрытия каверн (, 2007).

В Новосибирском НИИ туберкулеза с 70-х годов разрабатывается и внедряется в практику бактерицидная внутривенная химиотерапия больных ТЛ в интермиттирующем режиме с первых дней лечения ( и соавт., 1979). В эксперименте показано, что внутривенное лечение 2 и 3 раза в неделю по сравнению с ежедневным пероральным или внутривенным введением ПТП существенно уменьшает выраженность структурных и обменных нарушений в печени ( и соавт., 1982). В условиях клиники режим внутривенного лечения 2 или 3 раза в неделю высокоэффективен, значительно сокращает количество побочных реакций (, 1983, , 1998). Однако внедрение данной методики химиотерапии в широкую практику противотуберкулёзных учреждений затруднено в связи с приказом № 000 Министерства Здравоохранения РФ от 01.01.2001, регламентирующим назначение 4-х и более ПТП внутрь ежедневно в течение 2-х и более месяцев. Обоснованием служит общепринятое мнение о том, что прерывистость противотуберкулёзной терапии приводит к развитию вторичной лекарственной устойчивости (ВЛУ) возбудителя. Но это не было доказано в случае назначения ПТП внутривенно 2 или 3 раза в неделю, когда концентрации лекарственных веществ в крови в несколько раз выше их минимальной ингибирующей концентрации, а лечение является контролируемым.

Одна только этиотропная химиотерапия, без воздействия на механизмы патологического процесса, часто не позволяет достичь хороших результатов лечения. Накоплены убедительные факты, свидетельствующие об угнетении иммунитета у больных с деструктивными формами ТЛ (, 2004), хроническими гепатитами В и С (, 2002). Негативные изменения иммунитета и при туберкулёзе, и при гепатите проявляются в снижении количества Т-клеток, изменении их субпопуляционной структуры, в пролиферативном характере ответа Т-лимфоцитов на митогены, в нарушении функциональной активности моноцитов, дисбалансом в цитокиновой системе (Ройт А. и соавт., 2000; и соавт., 2007; Lai C. K. et al., 1997). Наличие иммунодепрессии и сопряженность степени её выраженности с тяжестью сочетанной инфекционной патологии (туберкулёза легких и вирусного гепатита) диктует необходимость поиска эффективных средств иммунокоррекции как важного компонента терапии. В настоящее время одним из перспективных направлений биологической терапии в клинической медицине является применение цитокинов, таких как интерферон-a. Действие его, как инициатора сбалансированной продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, показано ранее при различных видах инфекционной патологии ( и соавт., 1998; , 1999; и соавт., 2003; Zein N. N., 1998). Требуется разработка универсальной терапии, направленной на саморегуляцию организма, имеющую сигнальный характер, что достигается выбором доз препаратов, по возможности максимально сниженных, и способов введения (, 2001; и соавт., 2007). Указанные аргументы послужили планированию цели и задач настоящего исследования, посвященного важным вопросам диагностики, лечения и прогноза при сочетанной инфекционной патологии.

Цель работы. На основании изучения особенностей диагностики, закономерностей течения, сравнения режимов противотуберкулёзного лечения и определения факторов, влияющих на прогноз, разработать терапевтическую тактику ведения пациентов с сочетанной инфекционной патологией – туберкулёзом лёгких и хроническим гепатитом В и/или С.

1. Определить частоту выявления и спектр диагностических маркеров HBV — и HCV-инфекции у пациентов противотуберкулезных стационаров с разными сроками течения туберкулёза лёгких.

2. Выявить медико-социальные факторы, ассоциированные с неблагоприятным течением туберкулеза легких (у пациентов с хроническими вирусными гепатитами в сравнении с больными без гепатитов).

3. Определить связь морфологической активности патологических процессов в печени с иммунологическими характеристиками и ответом на противотуберкулёзную терапию у пациентов с сочетанной инфекционной патологией.

4. Дать оценку состояния монооксигеназной системы печени больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких в процессе внутривенной интермиттирующей в сравнении с ежедневной традиционной противотуберкулёзной терапией.

5. Изучить частоту, сроки развития и спектр вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких, получавших внутривенную интермиттирующую химиотерапию.

6. Проанализировать результаты лечения туберкулёза лёгких у больных моно — и микст-инфекцией с учетом разных режимов терапии (внутривенной интермиттирующей и ежедневной традиционной).

7. Разработать эффективную терапевтическую тактику стационарного ведения больных туберкулёзом лёгких в сочетании с хроническими вирусными гепатитами с включением реаферона в противотуберкулёзную терапию.

8. Оценить влияние интерферонотерапии на особенности тканевых реакций у больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С.

Научная новизна. Впервые были исследованы закономерности ответа пациента на одновременное поражение нескольких систем макроорганизма различными инфекционными агентами, изучено влияние патологических процессов разной этиологии друг на друга и на успешность лечения каждого из них.

Впервые определен маркерный профиль хронических гемоконтактных гепатитов у пациентов туберкулёзных стационаров с разными сроками течения ТЛ. Показано, что впервые выявленный туберкулёз лёгких ассоциирован с повышенным относительным риском HBV-инфицирования, а длительно текущий, в том числе хронический ТЛ – HCV — и HCV + HBV-инфицирования.

Установлены факторы, ассоциированные с выявлением хронического вирусного гепатита у больных ТЛ. Выявлены клинические особенности течения микст-инфекции, а также иммунологические, морфологические, биохимические параметры, неблагоприятно влияющие на прогноз туберкулёза лёгких. Показано, что наличие сочетанной инфекционной патологии негативно сказывается на результатах лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом лёгких.

Установлено, что для прогнозирования и мониторинга токсических осложнений химиотерапии, для определения скорости метаболических процессов в печени больного туберкулёзом лёгких оптимальным методом исследования является легкая в интерпретации, простая в исполнении, атравматичная для пациента антипириновая проба (Патент на изобретение «Способ определения антипирина в слюне» № /15 от 01.01.2001).

Впервые показано, что активность монооксигеназной системы печени у пациентов с туберкулёзом легких на протяжении ежедневного лечения противотуберкулёзными препаратами снижается в сравнении с больными, получавшими внутривенную интермиттирующую химиотерапию, что свидетельствует о более агрессивном характере ежедневной химиотерапии ТЛ в отношении метаболической функции печени.

Установлено, что для пациентов туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С предпочтителен высокоэффективный метод лечения, предупреждающий возникновение токсических реакций, — внутривенная интермиттирующая химиотерапия 2 раза в неделю.

Впервые была изучена частота возникновения вторичной лекарственной устойчивости у пациентов, получавших внутривенную интермиттирующую химиотерапию, в сравнении с группой ежедневного перорального лечения. Выявлено, что частота развития вторичной ЛУ в группах больных была одинакова, а множественная ЛУ при интермиттирующем лечении развивалась реже. В процессе внутривенной интермиттирующей химиотерапии вторичная ЛУ появлялась медленнее, чем при ежедневном приеме химиопрепаратов, в среднем через 3 месяца от начала химиотерапии.

Разработан и применен показатель «плотности доз» противотуберкулезных препаратов с целью объективного разделения пациентов на группы ежедневного и интермиттирующего лечения и беспристрастной оценки результатов лечения ТЛ у них. Этот показатель позволил выявить промежуточную группу «проблемных» больных, регулярность режима приема препаратов у которых по различным причинам нарушена, и проанализировать у них неблагоприятные прогностические факторы течения туберкулёза лёгких.

Впервые для лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С применен реаферон (интерферон-a), назначаемый в дозе 3 млн. МЕ ректально капельно в дни проведения внутривенной интермиттирующей противотуберкулёзной терапии (Патент на изобретение № /14 от 01.01.2001). Показано, что в группе пациентов, получавших реаферон, было больше больных, достигших прекращения бактериовыделения и закрытия полости(тей) распада на терапевтическом этапе, причем в более ранние сроки, чем в группе сравнения. Установлено, что комбинированное лечение реафероном в сочетании с внутривенной интермиттирующей химиотерапией 2 раза в неделю приводило к уменьшению сроков восстановления показателей гемограммы, к увеличению количества лимфоцитов крови и их субклассов, к снижению проявлений цитолиза и холестаза.

Впервые получены морфологические признаки противовоспалительного действия реаферона (при включении его в терапию больных с ТЛ) как непосредственно в зоне специфического воспаления, так и в окружающих тканях легкого.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования позволяют расширить существующие представления о взаимодействии микст-инфекции (ТЛ + ХГ) в организме больного, о влиянии гепатотропных вирусов на течение, лечение и прогноз туберкулёза лёгких.

Разработана система обследования больных туберкулёзом лёгких, позволяющая выявлять у них хронические вирусные гепатиты в зависимости от их этиологии, биохимической и морфологической активности, и, с учетом этого, планировать лечебные мероприятия.

Выявленные особенности клинического течения сочетанной инфекции, характеризующиеся слабой выраженностью симптомов каждого из заболеваний в отдельности, свидетельствующие о недостаточной активности метаболических и иммунных реакций макроорганизма, определяют поиск дополнительных диагностических и лечебных мероприятий, направленных на полное клиническое излечение пациента от туберкулёза лёгких в условиях персистенции вирусов.

Для прогнозирования течения и исходов туберкулёза лёгких и хронических гепатитов В и С, а также побочных реакций у больных ТЛ предложен весьма простой, неинвазивный, легкий для интерпретации антипириновый тест, проводимый в динамике на протяжении противотуберкулёзной терапии.

С целью объективного разделения пациентов на группы по режиму лечения и оценки эффективности химиотерапии предложен показатель «плотности доз» противотуберкулезных препаратов.

Применение антипиринового теста и показателя «плотности доз» наряду с традиционными клинико-лабораторными методами исследования позволило продемонстрировать, что внутривенная интермиттирующая химиотерапия предпочтительна у пациентов ТЛ с сопутствующими ХГ, как эффективный и предотвращающий токсические реакции способ лечения в условиях скомпрометированной вирусом печени.

Полученные клинико-биохимические, иммунологические и морфологические данные свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности реаферона у больных ТЛ с сопутствующими ХГ и позволяют рекомендовать его к практическому применению.

Разработанная тактика ведения больных микст-инфекцией позволяет улучшить верификацию диагноза хронического вирусного гепатита во фтизиатрической практике на 89 %, повысить эффективность лечения туберкулёза лёгких: уменьшить сроки прекращения бактериовыделения на 1,8 месяца, закрытия каверн – на 1,4 месяца.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексное иммуно-биохимическое обследование пациентов фтизиатрических стационаров Новосибирска позволяет выявлять диагностические маркеры HBV — и HCV-инфекции в 32 – 48 % случаев. У пациентов с длительно протекающим туберкулёзом легких повышены относительные риски HCV — и HCV + HBV-инфицирования, а с впервые выявленным туберкулёзом – HBV-инфицирования.

2. У социально дезадаптированных пациентов туберкулёзом лёгких повышен относительный риск выявления хронических вирусных гепатитов. Сочетание туберкулёза легких и хронических гепатитов В и С характеризуется: преимущественно слабовыраженными симптомами туберкулёзной интоксикации с отсутствием температурной реакции; малосимптомным течением гепатитов с повышенными уровнями АЛТ, АСТ и ГГТП; снижением вероятности раннего (до 3-х месяцев) прекращения бактериовыделения в 2 раза с относительным риском развития лекарственной устойчивости к этамбутолу и канамицину; снижением в 2,3 раза вероятности благоприятной рентгенологической картины при выписке из стационара. В условиях отсутствия явных клинических признаков сочетанной патологии (ТЛ + ХГ) возрастает роль дополнительных методов обследования (лабораторных, морфологических), которые важно учитывать в совокупности для разработки оптимальных подходов к лечению и прогнозу.

3. Факторами неблагоприятного течения туберкулёза лёгких у пациентов с сочетанной патологией являются: а) наличие ХГС или ХГВС в сравнении с ХГВ; б) слабовыраженный фиброз печени в сравнении с умеренным или выраженным; в) низкая степень морфологической активности гепатита в сравнении с умеренной или высокой; г) нормальные уровни АЛТ и АСТ в сравнении с повышенными; д) выраженный нейтрофилез в синусоидах и липофусциноз гепатоцитов в сравнении с отсутствием или слабой выраженностью этих параметров; е) уровень всех лимфоцитов менее 1000 в мкл и уровень CD4+ менее 400 клеток в мкл в сравнении с бóльшим их уровнем.

4. Внутривенная интермиттирующая химиотерапия имеет ряд преимуществ перед ежедневной: а) более частое закрытие полостей распада, б) отсутствие подавления монооксигеназной системы печени и редкое развитие токсических осложнений, в) отсутствие нарастания частоты вторичной ЛУ, а в случаях её появления – развитие в более поздние сроки.

5. Результатами иммуномодулирующего действия реаферона в комплексе с внутривенной интермиттирующей (2 раза в неделю) химиотерапией у больных туберкулезом с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами являются: а) укорочение сроков прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада, б) снижение признаков цитолиза и холестаза, в) уменьшение морфологических проявлений специфического и неспецифического воспаления в лёгочной ткани.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 7 Российском съезде фтизиатров «Туберкулёз сегодня» (Москва, 2003), на международном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Глазго, 2004), на международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний» (Новосибирск, 2004), на внутренней научно-практической конференции ННИИТ (Новосибирск, 2005), на заседании Ученого Совета ННИИТ (24 июня 2005), на международном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Копенгаген, 2005), на областном обществе фтизиатров (г. Новосибирск, 31 мая 2006 г.), на международном конгрессе Европейского Респираторного Общества (Мюнхен, 2006), на II Российско-Германской конференции «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты» (Томск, 2007), на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Современное здравоохранение: проблемы и перспективы» (Новосибирск, 2007).

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации, её выводы и рекомендации используются в учебном процессе кафедры туберкулёза факультета повышения квалификации и кафедры патологической анатомии Новосибирского государственного медицинского университета. Разработанная тактика ведения больных микст-инфекцией внедрена в клиническую практику работы клиник Новосибирского НИИ туберкулёза, Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии, Екатеринбургского НИИ фтизиопульмонологии, специализированой туберкулезной больницы № 3 (г. Новосибирск).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 1 монография, 3 патента на изобретение, 11 статей в ведущих рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, 4-х глав, включающих аналитический обзор литературы, описание методов исследования и характеристику больных, результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста, включает в себя 58 таблиц и 32 рисунка. Указатель использованной литературы содержит 120 отечественных и 157 иностранных источников.

Личное участие автора. Работа выполнена на базе клиники Новосибирского НИИ туберкулёза (директор – профессор ), на кафедре патологической анатомии НГМУ (зав. кафедрой — акад. РАМН, профессор ), в Институте клинической иммунологии СО РАМН (директор – акад. РАМН, профессор ), ДИКБ № 3 г. Новосибирска (гл. врач – к. м.н. ), туберкулёзной больнице № 3 г. Новосибирска (гл. врач – ).

Автор самостоятельно собрал, статистически обработал и проанализировал все полученные данные. Проведенное клиническое исследование одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского научно-исследовательского института туберкулёза Росмедтехнологий.

Автор выражает искреннюю благодарность коллегам по совместным исследованиям: доценту кафедры патологической анатомии НГМУ, д. м.н. , зав. лабораторией клинической иммунологии ИКИ СО РАМН, д. м.н., проф. , научному сотруднику лаборатории иммунологии ННИИТ, к. м.н. , врачам клинико-биохимической лаборатории ННИИТ, к. м.н. и , зав. отд. ДИКБ № 3 к. м.н. , сотрудникам ННИИТ и туберкулёзной больницы № 3 г. Новосибирска. Особую благодарность автор выражает своим учителям – проф. , проф. и научным консультантам – д. м.н., проф. , д. м.н., профессору .

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика пациентов, включенных в исследование, понятие показателя «плотности доз». Всего обследовано 566 больных, находившихся с различными формами туберкулёза лёгких в клинике ННИИТ и в туберкулёзной больнице № 3 г. Новосибирска в 2000 – 2007 гг.

На рисунке 1 схематично представлены этапы исследования.

Рисунок 1. Схема исследования

Структура исследования. На 1-м этапе исследования – решение проблемы коинфекции, вызванной возбудителями туберкулёза и вирусного гепатитаВ и/или С. Определяли частоту выявления и спектр диагностических маркеров HBV- и HCV-инфекции у 188-ми пациентов, последовательно поступавших в ННИИТ в 2002 – 2003 гг. и у 154-х больных, госпитализированных в туберкулёзную больницу № 3 г. Новосибирска в 2003 – 2004 гг. с разными сроками течения туберкулёза легких. К длительно болеющим ТЛ относили пациентов, срок диспансерного наблюдения которых во фтизиатрической службе составлял от 1 года и более.

Изучали медико-социальные факторы, обуславливающие неблагоприятное течение туберкулёза лёгких (у пациентов с хроническими вирусными гепатитами в сравнении с больными без гепатитов). Обследовали и проспективно наблюдали в клинике ННИИТ 224 больных, из них у 95-ти пациентов гепатитов не было (группа 1), у 129-ти выявлены хронические гепатиты В и С (группа 2): В (ХГВ) – у 58-ми больных, С (ХГС) – у 29-ти, В + С (ХГВС) – у 42-х. Больные с ХГВ были старше (36,3 ± 12,2 лет), чем с ХГС (26,6 ± 5,6 лет, р = 0,0003) и ХГВС (29,7 ± 8,7 лет, р = 0,005). Средний возраст пациентов, не имевших гепатита, составил 30,9 ± 11,2 лет. Пациентов в 1 группу отбирали методом случайных чисел. Критерии исключения: очаговый и фиброзно-кавернозный туберкулёз, казеозная пневмония, первичные формы туберкулёза, генерализованный туберкулёз, возраст пациентов менее 17 и более 70 лет.

На 2-м этапе исследования – оценка у больных с сочетанной инфекционной патологией связи морфологической активности патологических процессов в печени с иммунологическими характеристиками и ответом на противотуберкулёзную терапию. В течение первых 2-х недель нахождения в стационаре 84-м пациентам туберкулёзом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С была выполнена пункционная биопсия печени. У этих пациентов определяли связи между клинико-биохимическими, морфологическими и иммунологическими показателями. Кроме того, сравнили результаты иммунологического обследования и стационарного лечения этих пациентов и 49-ти больных ТЛ, не имевших гепатитов. Группы не различались по полу, возрасту, формам туберкулёзного процесса.

На 3-м этапе исследования – изучение реакции макро — и микроорганизма на различные режимы противотуберкулёзной терапии. Проводили оценку состояния монооксигеназной системы печени больных с впервые выявленным ТЛ в процессе внутривенной интермиттирующей терапии в сравнении с ежедневным традиционным приемом противотуберкулёзных препаратов. Исследовали антипириновый тест в течение первых 2-х недель пребывания в клинике НИИ туберкулёза и спустя 6 месяцев у 47-ми пациентов группы интермиттирующего лечения (на фоне внутривенной терапии 2 раза в неделю) и у 52-х впервые выявленных больных группы ежедневного лечения.

Определяли частоту и сроки развития, спектр вторичной лекарственной устойчивости (ВЛУ) микобактерий туберкулёза (МБТ) у впервые выявленных больных ТЛ (в том числе с сопутствующими ХГ), получающих внутривенную интермиттирующую химиотерапию. Проанализировали данные теста лекарственной чувствительности микобактерий у 76-ти пациентов – бактериовыделителей с впервые выявленным ТЛ, поступавших на лечение в клинику Новосибирского НИИ туберкулёза в 2004 – 2005 гг. Противотуберкулёзную терапию до поступления в стационар все эти больные не получали. Отбор больных в группы ежедневного и интермиттирующего лечения проводили рандомизированно. Сроки наблюдения больных составили 5–14 месяцев. Внутривенную интермиттирующую химиотерапию с первых дней лечения назначали 38-ми пациентам (основная группа); ежедневный прием ПТП – 38-ми больным, которые составили группу сравнения. Больных с сопутствующими туберкулёзу ХГВ и/или ХГС в основной группе было 11, в группе сравнения – 8. ВЛУ микобактерий туберкулёза определяли исходно и через каждые 2 месяца от начала лечения. Сроки наблюдения больных составили от 5 до 14 месяцев (в течение всего времени пребывания в стационаре).

На 4-м этапе исследования – анализ результатов лечения туберкулёза лёгких у больных моно — и микст-инфекцией с учетом разных режимов химиотерапии (внутривенной интермиттирующей и ежедневной традиционной) и разработка оптимальной терапевтической тактики. Сведения о клиническом, биохимическом, рентгенологическом, бактериологическом, серологическом, биохимическом, иммунологическом, морфологическом динамическом обследовании 224-х пациентов в динамике на протяжении курса стационарного лечения заносили в статистическую таблицу SPSS. При последующем анализе применённых схем лечения оказалось, что не всем пациентам удалось закончить режим противотуберкулёзной терапии в том виде, в котором он был назначен. Так, у некоторых пациентов наблюдали развитие необратимых или тяжелых побочных реакций на лечение, заставлявших на какое-то время отменять ПТП с последующим постепенным подбором лекарств и доз. У ряда других больных в процессе лечения была выявлена лекарственная устойчивость МБТ, сопровождавшаяся клинико-рентгенологическими признаками прогрессирования болезни, заставлявшая пересматривать схемы и режимы лечения. Мы разделили количество дней лечения ПТП (количество доз) каждого пациента на количество койко-дней, проведенных им в клинике, и получили показатель, который назвали «плотность доз». Это позволило выделить из 224-х пациентов группу больных (Х), которых нельзя отнести ни к группе интермиттирующего (2 раза в неделю), ни к группе ежедневного лечения.

Пациенты с «плотностью доз» от 0,22 до 0,3 были отнесены к группе А: 128 человек (за весь период нахождения в стационаре они соблюдали схему лечения 2 раза в неделю); менее 0,22 и от 0,31 до 0,6 – к группе Х: 45 больных (схему лечения изменяли по причинам, перечисленным выше); от 0,61 и более – к группе Б: 51 пациент (прием препаратов 5 – 7 раз в неделю). Пациенты, не закончившие курс стационарного лечения (выписанные досрочно за нарушение режима; их койко-день был от 8 дней до 3 месяцев), исключены из анализа результатов противотуберкулёзной терапии.

Для разработки эффективной терапевтической тактики стационарного ведения больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и С оценили результаты лечения реафероном-ЕС в составе комплексной внутривенной интермиттирующей химиотерапии у 134-х больных ТЛ, у 92-х (68,7 %) из них – в сочетании с ХГ В и/или С. Отбор больных в группы сравнения проводили согласно критериям проспективного когортного исследования: 67 человек получали реаферон и составили I группу, а 67 пациентов II группы реаферон не получали. Курс лечения реафероном был 6 месяцев и более.

Для выявления признаков влияния интерферонотерапии на особенности тканевых реакций при туберкулезе легких были отобраны 34 пациента с инфильтративным ТЛ в фазе распада, у которых ранее был проведен предварительный 5–6-месячный курс терапии ПТП в сочетании с реафероном, после чего выполнено хирургическое резекционное лечение. На момент проведения операции у 25-ти пациентов данной группы легочный процесс был представлен туберкуломами, у 9-ти – фиброзно-кавернозным туберкулезом. Группу сравнения составили 35 прооперированных пациентов с подобными изменениями в лёгких (туберкуломы – у 25-ти человек, фиброзные каверны – у 10-ти человек), которые лечились в тех же условиях, но без реаферона. При подборе пациентов в группу сравнения стремились к соответствию всех параметров: пола, возраста, характера туберкулёзного процесса на момент оперативного вмешательства, этиологии хронического вирусного гепатита.

Объектом исследования служил операционный материал легких. Микроскопическому исследованию подвергали кусочки ткани из стенок каверн, капсул очагов и туберкулом, макроскопически неизмененных участков, исследовали бронх у места его пересечения по краю резекции. Использовали окраску гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону в комбинации с фукселином, окраску по Цилю–Нельсену на МБТ.

Для объективизации морфологической характеристики легочной ткани у пациентов сравниваемых групп гистологические препараты изучали, не имея на этот момент никакой информации о пациенте. Основные структурные компартменты легких оценивали с помощью разработанной нами совместно с д. м.н. схемы полуколичественной морфометрии:

1. Инкапсулированные зоны казеозного некроза (очаги и туберкуломы)

a. Зрелость капсулы: зрелая – 0 (преобладают фиброциты, плотное расположение пучков коллагена без лимфоцитарной инфильтрации, лимфоциты только вокруг капсулы в виде редких небольших скоплений), незрелая – 1 (преобладают фибробласты, пучки коллагена рыхлые, отечные, капсула диффузно инфильтрирована мононуклеарами)

b. Признаки специфического поражения капсулы: нет – 0, есть – 1 (участки казеоза структур капсулы)

c. Воспалительная инфильтрация ткани вокруг капсулы: минимальная продуктивная – 0, выраженная продуктивная – 1, экссудативная – 2

2. Ткань легкого на отдалении от очагов специфического воспаления

a. Признаки хронического бронхита: нет – 0, ремиссия – 1 (очаговая мононуклеарная инфильтрация перибронхиальной ткани без признаков эпителиотропизма), обострение – 2 (диффузный, часто муфтообразный характер перибронхиальной инфильтрации, значительная примесь плазмоцитов и нейтрофильных гранулоцитов среди клеток инфильтрата, признаки повреждения бронхиального эпителия, отек стромы)

b. Обструктивный характер бронхита: нет – 0, есть – 1 (наличие в просвете бронхов слизистого и/или гнойного экссудата, десквамированных эпителиоцитов)

c. Очаговая пневмония: нет – 0, есть – 1 (безвоздушные участки, экссудат в просвете альвеол, нейтрофильная инфильтрация межальвеолярных перегородок)

d. Интерстициально-десквамативная пневмония (очаговое или диффузное утолщение межальвеолярных перегородок за счет инфильтрации мононуклеарами, гиперплазия и десквамация в просвет альвеол альвеолярных макрофагов и альвеолоцитов 2 типа): нет – 0, минимальная – 1, умеренная/выраженная – 2

3. Туберкулез бронха: нет – 0, есть – 1 (любые признаки казеификации стенки бронха с повреждением его эпителия)

4. Пневмофиброз (избыточное отложение масс коллагена, пролиферация фибробластов разной степени зрелости)

a. Периваскулярный и перибронхиальный: нет или минимальный – 0, умеренный – 1, выраженный – 2

b. Интерстициальный (вне видимой связи с сосудами и бронхами): нет – 0, минимальный – 1, умеренный/выраженный – 2.

Объем обследования больных туберкулёзом лёгких. Сведения о всех пациентах, включенных в исследование, заносили в специальную таблицу. Они охватывали паспортные данные, анамнез, жалобы и объективные признаки заболевания, сопутствующие болезни, осложнения туберкулёзного процесса, результаты лабораторного и других методов исследования, характер лечения и его результаты. Динамику клинических симптомов болезни оценивали на основании данных анамнеза и результатов ежедневных клинических осмотров обследуемых пациентов.

Рентгенологическое исследование включало обзорную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях, прицельную томографию зоны воспалительной реакции лёгочной ткани, по показаниям выполняли цифровую томографию и компьютерную томографию органов грудной клетки. Рентгенологический контроль динамики туберкулёзного процесса осуществляли ежемесячно. «Распространённым» считали туберкулёзный процесс, охватывающий 3 и более сегментов лёгких.

Бактериологическое исследование включало посевы мокроты на МБТ и люминесцентную микроскопию, которые выполняли трёхкратно при поступлении и двукратно ежемесячно в процессе проведения противотуберкулёзной терапии. Пациентам с бактериовыделением определяли тест лекарственной чувствительности МБТ ко всем противотуберкулёзным препаратам (1-го и 2-го ряда) и это исследование повторяли каждые 2 месяца в случае сохранения бактериовыделения на фоне проводимой химиотерапии.

Такой тщательный контроль позволил выявить первичную лекарственную устойчивость и констатировать появление вторичной лекарственной устойчивости МБТ, установить момент прекращения бактериовыделения, стойкость негативации мокроты, судить о времени закрытия полостей распада и рентгенологической динамике в сравниваемых группах.

Объем обследования для диагностики вирусного гепатита. Гепатиты у больных выявляли в процессе специального обследования, включавшего анамнез, жалобы, объективный осмотр, исследование биохимического анализа крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, метод иммуноферментного анализа, позволявший выявлять маркёры гепатита В (HBsAg, aHBs, aHBcIgG, aHBcIgM, HBeAg, aHBeIgG), гепатита С (aHCV сумм., aHCVIgM, aHCVcoreIgG, aHCVNS3IgG, aHCVNS4, aHCVNS5), гепатита D (aHDV сумм), полимеразную цепную реакцию крови и ткани печени, забираемой при пункционной биопсии, морфологическое исследование биоптатов печени.

источник